KR102092068B1 - Crystallization device using non-solvent for drug crystal formation and method forming a drug crystal using the crystallisation device - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치 및 이를 이용한 약물 결정의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 비용매를 이용한 약물 결정의 제조를 위한 결정화 공정에서 성장 방향을 제어하여 균일하게 성장시킬 수 있는 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치 및 이를 이용한 약물 결정의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a crystallization apparatus using a non-solvent for the production of a drug crystal and a method for manufacturing a drug crystal using the same, more specifically, by controlling the growth direction in a crystallization process for the production of a drug crystal using a non-solvent It relates to a crystallization apparatus using a non-solvent for the production of drug crystals that can be grown, and a method for producing the drug crystals using the same.
Description
본 발명은 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치 및 이를 이용한 약물 결정의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 비용매를 이용한 약물 결정의 제조를 위한 결정화 공정에서 성장 방향을 제어하여 균일하게 성장시킬 수 있는 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치 및 이를 이용한 약물 결정의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a crystallization apparatus using a non-solvent for the production of a drug crystal and a method for manufacturing a drug crystal using the same, more specifically, by controlling the growth direction in a crystallization process for the production of a drug crystal using a non-solvent It relates to a crystallization apparatus using a non-solvent for the production of drug crystals that can be grown, and a method for producing the drug crystals using the same.
결정의 성장 방향은 결정화 공정에서 사용하는 용매, 비용매, 온도, 압력 등에 의해 영향을 받는데, 이들 조건이 설정된 이후에는 성장 방향을 쉽게 변경하기 어렵고 결정이 균일한 크기를 갖도록 조절하기 어렵다. 약물 결정이 큰 종횡비(aspect ratio)를 갖는 경우, 흐름성이 매우 나빠져서 가공성이 나쁜 문제가 있다. 즉, 큰 종횡비를 갖는 약물 결정의 포장, 여과와 같은 다운스트림(downstream) 공정이 까다롭기 때문에, 실제 산업에서는 결정화 디자인에서 이러한 문제점들이 중요하게 고려되고 있다.The growth direction of crystals is influenced by the solvent used in the crystallization process, non-solvent, temperature, pressure, etc. After these conditions are set, it is difficult to easily change the growth direction and it is difficult to control the crystals to have a uniform size. When the drug crystal has a large aspect ratio, there is a problem in that the flowability becomes very poor and the processability is bad. That is, since downstream processes such as packaging and filtering of drug crystals having a large aspect ratio are difficult, these problems are considered important in crystallization design in the actual industry.
이를 해결하기 위해서 다양한 변수를 통해서 약물 결정의 형태(habit)를 변화시키는 기술들이 개발되고 있는데, 그 중에 일 방법으로 용매를 변화시켜 결정의 크기와 종횡비의 변화를 주고, 약물 자체의 물성을 변화시키는 방법이 제안된 바 있다. 그러나, 용매의 선택은 용질의 특성이나 공정의 환경적 측면, 비용적 측면에서 제한 조건이 많아서 용매를 변경하는 방법은 한계가 있다.In order to solve this, techniques for changing the shape of the drug crystal (habit) through various variables are being developed. Among them, the solvent is changed in one way to change the size and aspect ratio of the crystal, and to change the properties of the drug itself. A method has been proposed. However, the selection of the solvent has many limitations in terms of solute characteristics, environmental aspects of the process, and cost, and thus the method of changing the solvent is limited.
여러 결정 모양 중에 종횡비가 높은 바늘모양(needles, acicular habit)이나 긴 막대형 모양(long rod) 등이 매우 기피하는 결정 모양이다. 다양한 변수를 통하여 약물결정의 형태(habit)를 변화시키는 기술들 중 용매를 변화를 통해 결정의 크기와 종횡비의 변화를 주고, 약물의 자체의 물성을 변화시켜 산업의 공정의 한계를 극복하기 위한 가능성을 보여주었다. 추가적으로 표면처리를 통한 표면적 변화를 통하여 약물 결정의 형태를 조절하는 연구도 진행되고 있다. 그러나 용매의 선택은 용질의 특성, 공정의 환경적 측면과 가격적 측면에서 제한 조건이 많아 다양한 용매를 사용할 수 없는 경우가 매우 많다. Among the various crystal shapes, a needle shape (needles, acicular habit) or a long rod having a high aspect ratio is a very avoided crystal shape. Among the technologies that change the shape of the drug crystal (habit) through various variables, the possibility to overcome the limitations of industrial processes by changing the size and aspect ratio of the crystal through changing the solvent and changing the properties of the drug itself Showed. In addition, studies are being conducted to control the shape of drug crystals by changing the surface area through surface treatment. However, the selection of the solvent is very limited in terms of the characteristics of the solute, the environmental aspects of the process, and the price, so that various solvents cannot be used.
또한, 최근에 상용화되어 있는 기술 중 하나인 쿠에트-테일러 반응기는 기존 반응기와 달리 축을 갖는 2개의 실린더 사이에 있는 유체가 내부 실린더의 회전에 의한 흐름을 이용하는 구조이다. 쿠에트-테일러 반응기의 구조는 균일한 흐름을 줄 수 있어 효과적인 물질 전달을 통해 균일하게 약물결정의 크기를 조절할 수 있고, 결정화의 핵생성 및 과포화도를 조절하여 결정의 크기를 제어할 수 있는 장점이 있는 반면, 특수한 결정화 장치비로서 고속 회전부를 포함하고 있어 용매의 투입과 회수 등이 복잡한 단점이 있다. 이러한 쿠에트-테일러 반응기는 일부 정밀 화학 산업에서만 적합하다.In addition, the Kuet-Taylor reactor, which is one of the recently commercialized technologies, is a structure in which a fluid between two cylinders having a shaft uses a flow by rotation of an inner cylinder, unlike a conventional reactor. The structure of the Kuet-Taylor reactor has the advantage of being able to uniformly control the size of drug crystals through effective mass transfer, and to control the size of crystals by controlling the nucleation and supersaturation of crystallization. On the other hand, since it includes a high-speed rotating unit as a special crystallization device ratio, there is a complicated disadvantage of input and recovery of the solvent. Such Kuet-Taylor reactors are only suitable in some fine chemical industries.
한편, 나프록센(Maproxen)은 비스테로이드성 소염 진통제(NSAID) 계열의 일종으로, 류마티스 관절염 및 통증 완화로 이용되고 있다. 나프록센은 주로 백색의 분말형태로 물에 대한 용해도가 낮은 난용성 약물이고, 결정은 주로 막대기 및 판형의 결정 형태를 나타내고 있다. 나프록센과 관련된 연구로, 고분자를 추가하여 결정 성장과 크기를 제어하는 연구가 있으나, 많은 연구들이 실험실 스케일로 진행된 결과이므로, 산업적으로 적용하기 어려운 문제가 있다. 아직까지 고분자와 같은 추가 물질을 이용하지 않고서 나프록센의 결정 성장을 제어하는 기술에 대해서는 아직 보고된 바 없다.On the other hand, naproxen (Maproxen) is a type of non-steroidal anti-inflammatory analgesic (NSAID), which is used for rheumatoid arthritis and pain relief. Naproxen is a white powder, a poorly soluble drug with low solubility in water, and crystals mainly show a stick and plate-like crystal form. As a study related to naproxen, there is a study to control crystal growth and size by adding a polymer, but since many studies have been conducted on a laboratory scale, it is difficult to apply industrially. No technique has been reported to control the growth of naproxen crystals without the use of additional materials such as polymers.
뿐만 아니라, 막대기 형태의 결정 형상을 갖는 플루비프로펜(Flurbiprofen)이나, 아데포비어 디포복실(Adefovir Dipivoxil), 이부프로펜(ibuprofen) 등도 널리 이용되는 약물 결정으로서, 이의 가공성 개선을 위해서 결정의 성장 공정에서의 종횡비 제어가 필요한 실정이다.In addition, flurbiprofen, adefovir dipivoxil, ibuprofen, and the like, which have a stick-shaped crystal shape, are widely used drug crystals, and are used in the growth process of crystals to improve their processability. It is a situation that requires aspect ratio control.
본 발명의 일 목적은 결정의 드라우닝-아웃(drowning-out) 방식(비용매를 이용한 결정화)의 성장 공정에서 결정 입자의 종횡비를 감소시키도록 용이하게 제어할 수 있는, 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치를 제공하는 것이다.One object of the present invention is for the production of drug crystals, which can be easily controlled to reduce the aspect ratio of crystal grains in the growth process of a drowning-out method of crystals (non-solvent crystallization). It is to provide a crystallization apparatus using a non-solvent.
본 발명의 다른 목적은 상기 결정화 장치를 이용한 약물 결정의 제조 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for producing a drug crystal using the crystallization apparatus.
본 발명의 일 실시예에 따른 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치는, 비용매 용액 또는 약물 용액 중 어느 하나를 포함하고 있는 반응부; 및 상기 반응부로 상기 비용매 용액 또는 약물 용액 중 나머지 하나를 공급하는 노즐을 포함하는 공급부를 포함하고, 상기 노즐의 직경보다 작은 직경을 갖는 미세 개구를 통해서 상기 반응부로 용액을 공급하는 토출구가 상기 노즐에 구비되어 있다.Crystallization apparatus using a non-solvent for the production of a drug crystal according to an embodiment of the present invention, a reaction unit comprising either a non-solvent solution or a drug solution; And a supply unit including a nozzle for supplying the remaining one of the non-solvent solution or the drug solution to the reaction unit, and the discharge port for supplying the solution to the reaction unit through a micro opening having a diameter smaller than the diameter of the nozzle is the nozzle. It is equipped in.
상기 공급부의 노즐은 상기 반응부의 용액에 잠겨 있다.The nozzle of the supply section is immersed in a solution of the reaction section.
상기 반응부에서 성장된 약물 결정은, 약물 용액에 이용된 약물 분말보다 감소된 종횡비를 갖는 결정 입자이다.The drug crystal grown in the reaction section is a crystal particle having a reduced aspect ratio than the drug powder used in the drug solution.
상기 토출구의 미세 개구들 각각은 직경이 0.1 ㎛ 이상 100 mm 이하인 것이 바람직하다.It is preferable that each of the fine openings of the discharge port has a diameter of 0.1 µm or more and 100 mm or less.
상기 토출구는 미세 개구들이 형성된 메쉬(mesh)이거나 미세 개구들을 갖는 다공성 구조체로 상기 노즐의 일단부에 구비된다.The discharge port is a mesh having fine openings or a porous structure having fine openings and is provided at one end of the nozzle.
상기 노즐에서 상기 토출구로 토출되는 용액의 유속은 적어도 0.01 mm/초 이상인 것이 바람직하다.The flow rate of the solution discharged from the nozzle to the discharge port is preferably at least 0.01 mm / sec.
상기 토출구의 용액이 토출되는 방향으로 전방에 다공성 판이 추가로 배치되어 있을 수 있다.A porous plate may be additionally disposed in the front direction in which the solution of the discharge port is discharged.
상기 다공성 판에는 다공성 판의 평면에 수직한 방향으로 다공성 판을 관통하는 기공들이 형성되어 있으며, 상기 기공들의 각각은 직경이 0.1 ㎛ 이상 100 mm 이하인 것이 바람직하다.The porous plate is formed with pores penetrating the porous plate in a direction perpendicular to the plane of the porous plate, and each of the pores preferably has a diameter of 0.1 μm or more and 100 mm or less.
상기 다공성 판의 두께는 100cm 미만인 것이 바람직하다.It is preferable that the thickness of the porous plate is less than 100 cm.
본 발명의 일 실시예에 따른 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치를 이용한 결정화 방법은, 약물 결정이 성장하여 결정 입자를 얻는, 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치의 반응부에 비용매 용액 또는 약물 용액 중 어느 하나를 공급하는 단계; 상기 결정화 장치의 노즐을 구비하는 약물 용액 공급부에서 상기 반응부로 비용매 용액 또는 약물 용액 중 나머지 하나를 공급하되, 상기 노즐의 직경보다 작은 직경을 갖는 미세 개구들을 통해서 상기 반응부로 용액을 제공하는 토출구가 상기 노즐에 구비되어 상기 토출구의 미세 개구들을 통해서 용액을 반응부로 공급하는 단계; 및 상기 반응부에서 상기 미세 개구들을 통해 공급된 용액으로부터 결정이 성장하여 약물 용액에 이용된 약물 분말보다 감소된 종횡비를 갖는 결정 입자가 형성되는 단계를 포함한다.Crystallization method using a crystallization apparatus using a non-solvent for the production of drug crystals according to an embodiment of the present invention, the reaction of the crystallization apparatus using a non-solvent for the production of drug crystals, the drug crystals grow to obtain crystal particles Supplying either a non-solvent solution or a drug solution to the part; The drug solution supply unit provided with the nozzle of the crystallization device to supply the other of the non-solvent solution or drug solution to the reaction unit, the discharge port for providing a solution to the reaction unit through the micro-opening having a diameter smaller than the diameter of the nozzle It is provided on the nozzle to supply a solution to the reaction unit through the fine openings of the discharge port; And growing crystals from the solution supplied through the micro openings in the reaction section to form crystal grains having a reduced aspect ratio than the drug powder used in the drug solution.
본 발명의 일 실시예에 따른 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치는, 비용매 용액 또는 약물 용액 중 어느 하나를 포함하고 있는 반응부; 상기 반응부로 상기 비용매 용액 또는 약물 용액 중 나머지 하나를 공급하는 노즐을 포함하는 공급부; 및 상기 공급부의 용액이 공급되는 방향으로 전방에 배치된 다공성 판을 포함한다.Crystallization apparatus using a non-solvent for the production of a drug crystal according to an embodiment of the present invention, a reaction unit comprising either a non-solvent solution or a drug solution; A supply unit including a nozzle supplying the remaining one of the non-solvent solution or the drug solution to the reaction unit; And a porous plate disposed in the front direction in which the solution of the supply part is supplied.
상기 다공성 판은 상기 반응부의 용액 위에 떠 있고, 상기 공급부는 상기 반응부의 용액 위에 배치되어 있으며, 이에 의해 상기 반응부의 용액 위에 떠있는 상기 다공성 판으로 용액을 드롭(drop)시킨다.The porous plate is floating on the solution of the reaction portion, and the supply portion is disposed on the solution of the reaction portion, thereby dropping the solution into the porous plate floating on the solution of the reaction portion.
상기 다공성 판에는 상기 다공성판의 평면을 관통하는 기공들이 형성되어 있으며, 상기 기공들의 각각은 직경이 0.1 ㎛ 이상 100 mm 이하인 것이 바람직하다.In the porous plate, pores penetrating the plane of the porous plate are formed, and each of the pores preferably has a diameter of 0.1 μm or more and 100 mm or less.
상기 다공성 판의 두께는 100 cm 미만인 것이 바람직하다.The thickness of the porous plate is preferably less than 100 cm.
상기 노즐의 직경보다 작은 직경을 갖는 미세 개구를 통해서 상기 반응부로 용액을 공급하는 토출구가 상기 노즐에 구비되어 있다.The nozzle is provided with an outlet through which a solution is supplied to the reaction part through a micro opening having a diameter smaller than the diameter of the nozzle.
상기 토출구의 미세 개구들 각각은 직경이 0.1 ㎛ 이상 100 mm 이하인 것이 바람직하다.It is preferable that each of the fine openings of the discharge port has a diameter of 0.1 µm or more and 100 mm or less.
상기 토출구는 미세 개구들이 형성된 메쉬(mesh)이거나 미세 개구들을 갖는 다공성 구조체로 상기 노즐의 일단부에 구비된다.The discharge port is a mesh having fine openings or a porous structure having fine openings and is provided at one end of the nozzle.
상기 반응부에서 성장된 약물 결정은, 약물 용액에 이용된 약물 분말보다 감소된 종횡비를 갖는 결정 입자이다.The drug crystal grown in the reaction section is a crystal particle having a reduced aspect ratio than the drug powder used in the drug solution.
본 발명의 일 실시예에 따른 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치를 이용한 결정화 방법은, 약물 결정이 성장하여 결정 입자를 얻는, 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치의 반응부에 비용매 용액 또는 약물 용액 중 어느 하나를 공급하는 단계; 상기 결정화 장치의 노즐을 구비하는 약물 용액 공급부에서 상기 반응부로 비용매 용액 또는 약물 용액 중 나머지 하나를 공급하되, 상기 공급부의 용액이 공급되는 방향으로 전방에 배치되어 있으며 평면을 관통하는 기공들이 형성된 다공성 판을 통과하도록 반응부로 공급하는 단계; 및 상기 반응부에서 상기 다공성 판의 기공들을 통해 공급된 용액으로부터 결정이 성장하여 약물 용액에 이용된 약물 분말보다 감소된 종횡비를 갖는 결정 입자가 형성되는 단계를 포함한다.Crystallization method using a crystallization apparatus using a non-solvent for the production of drug crystals according to an embodiment of the present invention, the reaction of the crystallization apparatus using a non-solvent for the production of drug crystals, the drug crystals grow to obtain crystal particles Supplying either a non-solvent solution or a drug solution to the part; The drug solution supply unit having a nozzle of the crystallization device supplies the other one of the non-solvent solution or the drug solution to the reaction unit, but is disposed in the front direction in which the solution of the supply unit is supplied and porosity is formed through the plane Supplying the reaction unit to pass through the plate; And growing crystals from the solution supplied through the pores of the porous plate in the reaction part to form crystal grains having a reduced aspect ratio than the drug powder used in the drug solution.
상기에서 설명한 본 발명의 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치 및 이를 이용한 약물 결정의 제조 방법에 따르면, 종횡비가 큰 약물 분말을 이용하여 그보다 감소된 종횡비를 갖는 결정 입자를 용이하게 제조할 수 있다. 제조된 결정 입자는 균일한 크기를 가질 수 있다. 이러한 결정화 장치를 이용하여, 플루비프로펜(Flurbiprofen), 아데포비어 디포복실(Adefovir Dipivoxil) 또는 이부프로펜(ibuprofen)의 약물 분말을 이용하여, 종횡비가 감소된 결정 입자를 용이하게 제조함으로써 약물의 결정 입자의 가공성을 향상시킬 수 있다.According to the crystallization apparatus using a non-solvent for producing a drug crystal of the present invention described above and a method for manufacturing a drug crystal using the same, crystal particles having a reduced aspect ratio can be easily produced using a drug powder having a large aspect ratio. You can. The prepared crystal particles may have a uniform size. By using such a crystallization device, the drug particles of Flurbiprofen, Adefovir Dipivoxil, or ibuprofen are used to easily prepare crystal particles with reduced aspect ratio, thereby making crystal particles of the drug crystals easier to produce. Processability can be improved.
도 1a 및 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치를 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 도 1에서 설명한 결정화 장치를 이용하여 결정을 성장시키는 경우와 종래의 방법을 이용하는 경우를 비교 설명하기 위한 도면이다.
도 3 내지 도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 결정화 장치를 이용하여 제조된 결정샘플들과 비교샘플들의 각각의 결정 형태를 나타낸 광학현미경 이미지를 타낸 도면들이다.
도 8 및 도 9는 본 발명에 따른 결정화 장치를 이용하여 제조된 결정샘플 1과 비교샘플 1의 흐름성 특성 평가 결과 그래프들을 나타낸 도면들이다.
도 10은 본 발명의 추가적인 실시예에 따른 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치를 설명하기 위한 도면이다.
도 11은 도 10에서 설명한 결정화 장치를 이용하여 결정을 성장시키는 경우와 종래의 방법을 이용하는 경우를 비교 설명하기 위한 도면이다.
도 12 내지 도 14는 본 발명의 추가적인 실시예에 따른 결정화 장치를 이용하여 제조된 결정샘플들과 비교샘플들의 각각의 결정 형태를 나타낸 광학현미경 이미지를 타낸 도면들이다.
다양한 실시예들이 이제 도면을 참조하여 설명되며, 전체 도면에서 걸쳐 유사한 도면번호는 유사한 엘리먼트를 나타내기 위해서 사용된다. 설명을 위해 본 명세서에서, 다양한 설명들이 본 발명의 이해를 제공하기 위해서 제시된다. 그러나 이러한 실시예들은 이러한 특정 설명 없이도 실행될 수 있음이 명백하다. 다른 예들에서, 공지된 구조 및 장치들은 실시예들의 설명을 용이하게 하기 위해서 블록 다이아그램 형태로 제시된다. 1A and 1B are diagrams for explaining a crystallization apparatus using a non-solvent for preparing a drug crystal according to an embodiment of the present invention.
FIG. 2 is a view for comparing a case where a crystal is grown using the crystallization apparatus described in FIG. 1 and a case where a conventional method is used.
3 to 7 are views showing an optical microscope image showing the crystal form of each of the crystal samples and comparison samples prepared by using the crystallization apparatus according to an embodiment of the present invention.
8 and 9 are diagrams showing graphs of flow property evaluation results of
10 is a view for explaining a crystallization apparatus using a non-solvent for the preparation of drug crystals according to an embodiment of the present invention.
FIG. 11 is a view for comparing a case where a crystal is grown using the crystallization apparatus described in FIG. 10 and a case where a conventional method is used.
12 to 14 are views showing an optical microscope image showing the crystal form of each of the crystal samples and comparison samples prepared by using the crystallization apparatus according to an embodiment of the present invention.
Various embodiments are now described with reference to the drawings, and like reference numbers throughout the drawings are used to indicate similar elements. For purposes of illustration, various descriptions are presented to provide an understanding of the invention. However, it is clear that these embodiments can be practiced without these specific details. In other instances, well-known structures and devices are presented in block diagram form in order to facilitate describing the embodiments.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다. Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. The present invention can be applied to various changes and may have various forms, and specific embodiments will be illustrated in the drawings and described in detail in the text. However, this is not intended to limit the present invention to a specific disclosure form, it should be understood to include all modifications, equivalents, and substitutes included in the spirit and scope of the present invention. In describing each drawing, similar reference numerals are used for similar components.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.The terms used in the present application are only used to describe specific embodiments and are not intended to limit the present invention. Singular expressions include plural expressions unless the context clearly indicates otherwise. In this application, the terms "include" or "have" are intended to indicate the presence of features, steps, actions, components, parts or combinations thereof described in the specification, one or more other features or steps. It should be understood that it does not preclude the existence or addition possibility of the operation, components, parts or combinations thereof.
도 1a 및 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치를 설명하기 위한 도면이다.1A and 1B are diagrams for explaining a crystallization apparatus using a non-solvent for preparing a drug crystal according to an embodiment of the present invention.
도 1a에서 도시된 것처럼, 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치는, 반응부(10); 노즐(30)을 포함하는 공급부(20); 노즐에 구비된 토출구(40)를 포함한다.As shown in Figure 1a, the crystallization apparatus using a non-solvent for the production of a drug crystal according to an embodiment of the present invention, the
반응부(10)는 비용매 용액 또는 약물 용액 중 어느 하나를 포함하고 있는 부분이다. 이 경우 둘 중 나머지 하나는 공급부를 통해 공급이 된다. 예를 들면, 반응부에 비용매 용액이 담겨 있으면 공급부를 통해 약물 용액이 드롭되고, 반대로 반응부에 약물 용액이 담겨 있으면 공급부를 통해 비용매 용액이 드롭된다.The
또한, 반응부(10)는 비용매 결정화에 의해 약물 결정이 성장하여 결정 입자를 얻는 부분이다. In addition, the
공급부(20)는 비용매 용액 또는 약물 용액 중 나머지 하나, 즉 반응부(10)에 담겨 있는 용액과 상이한 용액을 공급하는 부분이다. 공급부는 공급부의 끝단에 노즐(30)을 포함하고 있다. 도 1a에서 도시된 것처럼, 공급부의 노즐은 상기 반응부의 용액에 잠겨 있는 것이 바람직하다.The
용액 공급부는 용액이 유동하는 유로와, 유로의 일단에 연결된 노즐(30)을 포함하고, 유로와 연결된 노즐의 타단에 토출구(40)가 연결되어 구비된다. 노즐에 의해서 유로를 통해서 유동하는 용액이 분출, 토출 또는 드롭(drop)되지만, 본 발명에서는 노즐에 구비된 토출구를 통해 노즐의 직경보다 작은 직경을 갖는 미세 개구들을 통해서 용액을 반응부로 공급한다.The solution supply part includes a flow path through which the solution flows, and a
상기 토출구의 미세 개구들 각각은 직경이 0.1 ㎛ 이상 1 mm 이하일 수 있다. 이때, 상기 토출구는 미세 개구들이 형성된 메쉬(mesh)이거나 미세 개구들을 갖는 다공성 구조체로 상기 노즐의 일단부에 구비될 수 있다. 메쉬는 폴리프로필렌과 같은 고분자로 형성된 그물망일 수 있다. 상기 다공성 구조체는 금속이나 세라믹일 수 있다.Each of the fine openings of the discharge port may have a diameter of 0.1 μm or more and 1 mm or less. In this case, the discharge port may be provided on one end of the nozzle as a mesh having fine openings or a porous structure having fine openings. The mesh may be a mesh formed of a polymer such as polypropylene. The porous structure may be metal or ceramic.
일 실시예에서, 상기 노즐에서 상기 토출구로 토출되는 용액의 유속은 적어도 0.01 mm/초 이상인 것이 바람직하다. 상기 토출구로 토출되는 용액의 유속이 0.01 mm/초보다 느리게 되면, 약물 용액이 공급되는 경우 용매에 용해된 약물 분말에 의해서 토출구가 막히게 되는 문제가 있다. 따라서, 빠르게 토출하여 균일하게 약물 용액이 반응부로 공급되어야 하고 유속이 0.01 mm/초 이상이 되도록 제어하는 것이 좋다.In one embodiment, the flow rate of the solution discharged from the nozzle to the discharge port is preferably at least 0.01 mm / second or more. When the flow rate of the solution discharged to the discharge port is slower than 0.01 mm / sec, there is a problem that the discharge port is blocked by the drug powder dissolved in the solvent when the drug solution is supplied. Therefore, it is good to control the drug solution to be discharged quickly and uniformly so that the drug solution is supplied to the reaction part and the flow rate is 0.01 mm / sec or more.
이용되는 약물 용액은 약물 분말을 용매에 용해시켜 얻은 용액이다. 약물 분말을 용해시키는 용매는 알코올계 화합물이나, DMSO(dimethyl sulfoxide)와 같은 극성 용매일 수 있다. 이때의 용매는 약물 분말의 용해성을 고려하여 특별히 제한되지 않고 이용될 수 있고, 비용매는 물일 수 있다.The drug solution used is a solution obtained by dissolving a drug powder in a solvent. The solvent for dissolving the drug powder may be an alcohol-based compound or a polar solvent such as dimethyl sulfoxide (DMSO). The solvent at this time may be used without particular limitation considering the solubility of the drug powder, and the non-solvent may be water.
약물 분말은 막대기 형상의 고체 분말로서, 용매에 분산됨으로써 약물 용액이 된다. 본 발명에서의 종횡비는 입자의 길이와, 길이 방향과 수직한 방향을 따르는 입자의 직경(또는 너비) 사이의 비(ratio)를 의미하는 것으로, 상기 노즐에 토출구를 구비함으로써, 미세 개구들을 갖는 토출구를 구비하지 않는 종래의 결정화 장치를 이용하면 10:1 초과의 종횡비를 갖는 결정 입자가 얻어지는 것과 달리, 그보다 절반 수준으로 감소시킨 종횡비가 5:1 미만의 결정 입자를 제조할 수 있다. 이때, 상기 약물 용액을 위해서 이용되는 약물 분말의 종횡비는 적어도 10:1 초과일 수 있다. 약물 분말의 종횡비가 이미 10:1 이하의 작은 종횡비를 갖는 경우에는 고유의 결정 종횡비 자체가 낮은 값을 갖기 때문에 도 1에서 설명한 결정화 장치를 이용하지 않더라도 작은 종횡비를 갖도록 결정 입자가 형성된다. 반면, 약물 분말의 종횡비가 10:1 초과인 경우, 도 1에서 설명한 본 발명에 따른 결정화 장치를 이용함으로써 그 종횡비를 5:1 이하의 수준으로 현저하게 감소시킬 수 있는 장점이 있다.The drug powder is a stick-shaped solid powder, which is dispersed in a solvent to form a drug solution. The aspect ratio in the present invention means the ratio between the length of the particles and the diameter (or width) of the particles along the longitudinal direction and the vertical direction, and by providing an ejection opening in the nozzle, an ejection opening having fine openings When using a conventional crystallization apparatus without a to obtain a crystal particle having an aspect ratio of more than 10: 1, it is possible to produce a crystal particle having an aspect ratio of less than 5: 1, which is reduced by half. At this time, the aspect ratio of the drug powder used for the drug solution may be greater than at least 10: 1. When the aspect ratio of the drug powder already has a small aspect ratio of 10: 1 or less, since the intrinsic crystal aspect ratio itself has a low value, crystal grains are formed to have a small aspect ratio even without using the crystallization apparatus described in FIG. 1. On the other hand, when the aspect ratio of the drug powder is greater than 10: 1, there is an advantage that the aspect ratio can be significantly reduced to a level of 5: 1 or less by using the crystallization apparatus according to the present invention described in FIG. 1.
일 실시예에서, 상기 약물 용액은 플루비프로펜(Flurbiprofen), 아데포비어 디포복실(Adefovir Dipivoxil) 또는 이부프로펜(ibuprofen)의 약물 분말을 용해시켜 얻을 수 있다.In one embodiment, the drug solution may be obtained by dissolving the drug powder of Flurbiprofen, Adefovir Dipivoxil or ibuprofen.
한편, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 도 1b에서 보는 것처럼, 토출구의 전방에 다공성 판(40)이 추가로 배치될 수 있다. 이러한 다공성 판은 토출구의 용액이 토출되는 방향으로 전방에 배치되며, 이 경우 토출되는 방향과 다공성 판의 평면이 수직을 이루는 것이 바람직하다. Meanwhile, according to an embodiment of the present invention, as shown in FIG. 1B, a
다공성 판에는 다공성 판의 평면에 수직한 방향으로 다공성 판을 관통하는 기공들이 형성되어 있으며, 상기 기공들의 각각은 직경이 0.1 ㎛ 이상 100 mm 이하인 것이 바람직하며, 상기 다공성 판의 두께는 100cm 미만인 것이 이용된다.Porous plates are formed with pores penetrating the porous plate in a direction perpendicular to the plane of the porous plate, and each of the pores preferably has a diameter of 0.1 μm or more and 100 mm or less, and the porous plate has a thickness of less than 100 cm. do.
이러한 다공성 판을 추가로 배치하는 이유는, 도 1a의 실시예와 같이 노즐의 말단을 개량하여 토출구만 개량하여 용액 안에 담근 후 결정화를 진행하게 되면, 공급부를 통한 용액을 투입하는 속도가 낮아야 하는 경우 비용매와 용매가 노즐 말단부에서 혼합되어 노즐 말단 혹은 노즐 안쪽에서 결정화가 시작될 수 있어 결과적으로 노즐이 막히는 문제가 발생할 수 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 다공성 판을 사용하였다. 이러한 다공성 판에서는 후술하는 실시예에서 더욱 자세히 설명하도록 하겠다.The reason for additionally arranging such a porous plate is, when the end of the nozzle is improved, only the discharge port is improved and immersed in the solution, and crystallization proceeds, as in the embodiment of FIG. The non-solvent and the solvent may be mixed at the nozzle end, and crystallization may start at the nozzle end or inside the nozzle, resulting in a problem of nozzle clogging. To solve this problem, a porous plate was used. In such a porous plate will be described in more detail in the examples described below.
도 2는 도 1a에서 설명한 비용매 결정화 장치를 이용하여 결정을 성장시키는 경우와 종래의 방법을 이용하는 경우를 비교 설명하기 위한 도면이다.FIG. 2 is a diagram for comparatively explaining a case where a crystal is grown using a non-solvent crystallization apparatus described in FIG. 1A and a case using a conventional method.
도 2에서, (a)는 도 1a의 노즐을 이용한 경우이고, (b)는 본 발명에 따른 토출구가 구비되지 않은 종래의 노즐을 이용한 경우이며, (c)는 (a)의 경우에 실제로 균일하게 공급되어 형성된 시드(seed) 결정의 SEM 이미지를 나타낸 것이다.In FIG. 2, (a) is a case using the nozzle of FIG. 1a, (b) is a case using a conventional nozzle without a discharge port according to the present invention, and (c) is actually uniform in the case of (a) It shows the SEM image of the seed crystals formed by being supplied.
도 2를 도 1a와 함께 참조하면, (a)에서와 같이 본 발명에서 비용매 내로 미세 크기의 약물 용액 방울(drop)이 제공되어 비용매에 대해서 균일하게 혼합되게 된다. 이러한 상태에서 메쉬 표면에서 등방성(isotropic) 결정 성장이 유도되어 종횡비가 낮은 결정 입자가 얻어진다.Referring to FIG. 2 together with FIG. 1A, in the present invention, as in (a), drops of a drug solution of a fine size are provided into a non-solvent to uniformly mix with the non-solvent. In this state, isotropic crystal growth is induced on the mesh surface to obtain crystal grains having a low aspect ratio.
반면, 도 2의 (b)에서 일반 노즐을 이용하는 경우, 일반 노즐에서 토출되는 약물 용액 방울은 (a)의 토출구에서 공급된 방울과 비교하여 현저하게 크게 불균일한 방울로 혼합되고 이 상태에서는 이방성(anisotropic) 결정 성장이 일어나 적어도 10:1 초과인 종횡비를 갖는 막대기 형상의 결정 입자만이 얻어질 뿐이다.On the other hand, in the case of using a normal nozzle in Fig. 2 (b), the drug solution droplets discharged from the general nozzle are mixed into significantly larger non-uniform droplets compared to the droplets supplied from the discharge port of (a) and in this state anisotropic ( anisotropic) crystal growth occurs, and only rod-shaped crystal particles having an aspect ratio of at least 10: 1 are obtained.
실제로, 도 1a의 결정화 장치를 이용한 경우 도 2의 (a)의 원리에 따라 도 2의 (c)와 같이 토출구 근처에서 낮은 종횡비를 갖는 시드 결정이 얻어지는 것을 확인할 수 있다. 종횡비가 낮은 시드 결정에 대해서 등방성 결정 성장이 유도되어, 최종적으로 낮은 종횡비를 갖는 결정 입자가 얻어지는 것이다.In fact, when the crystallization apparatus of FIG. 1A is used, it can be confirmed that seed crystals having a low aspect ratio are obtained near the discharge port as shown in FIG. 2C according to the principle of FIG. 2A. Isotropic crystal growth is induced for seed crystals having a low aspect ratio, and finally crystal grains having a low aspect ratio are obtained.
상기에서 설명한 바에 따르면, 도 1에서 설명한 결정화 장치를 이용함으로써 종횡비가 큰 약물 분말을 이용하여 그보다 감소된 종횡비를 갖는 결정 입자를 용이하게 제조할 수 있다. 제조된 결정 입자는 균일한 크기를 가질 수 있다. 이러한 결정화 장치를 이용하여, 종횡비가 큰 막대기 형태의 결정 형상을 갖는 플루비프로펜(Flurbiprofen), 아데포비어 디포복실(Adefovir Dipivoxil) 또는 이부프로펜(ibuprofen)의 약물 분말을 이용하여, 원래보다 종횡비가 감소된 결정 입자를 용이하게 제조함으로써 약물의 결정 입자의 가공성을 향상시킬 수 있다. 특히, 이와 같이 종횡비가 감소된 결정 입자는 흐름성이 개선되어 가공성이 더욱 향상될 수 있다.According to the above description, by using the crystallization apparatus described in FIG. 1, it is possible to easily produce crystal particles having a reduced aspect ratio by using a drug powder having a large aspect ratio. The prepared crystal particles may have a uniform size. Using such a crystallization apparatus, the aspect ratio is reduced compared to the original by using drug powders of Flurbiprofen, Adefovir Dipivoxil or ibuprofen having a rod-shaped crystal shape with a large aspect ratio. By easily preparing the crystal grains, the processability of the crystal grains of the drug can be improved. In particular, the crystal grains having a reduced aspect ratio as described above may have improved flowability, thereby further improving workability.
이하에서는, 실시예 1의 구체적인 결정 입자의 제조예를 통해서 본 발명에 따른 결정화 장치를 이용하여 얻어진 결과물의 구조 및 특성에 대해서 설명하기로 한다.Hereinafter, the structure and properties of the result obtained by using the crystallization apparatus according to the present invention through the production example of the specific crystal particles of Example 1 will be described.
결정샘플 1의 제조Preparation of
100 mL의 유리용기에 나프록센 분말 5 g을 메탄올 100 mL에 20분 동안 교반을 통해 용해시켜, 나프록센 용액을 준비하였다. 이때 나프록센용액을 용해시키기 위한 교반속도는 100 rpm 이였다. 이어서, 비용매로 사용될 증류수 400 mL를 준비하고, 이를 상기 나프록센 용액에 첨가하여 비용매 결정화를 진행하였다. 이때, 도 1에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 구성의 결정화 장치를 이용하였으며, 이때 미세 개구들을 갖는 토출구로서 폴리프로필렌 메쉬를 구비하였으며, 토출구 전체의 직경은 25 mm이었으며, 미세 개구들 각각의 크기가 700 ㎛인 것을 이용하였다. 또한, 이때의 유속은 0.01 mm/초가 되도록 하였다.5 g of naproxen powder was dissolved in 100 mL of methanol in 100 mL through stirring for 20 minutes to prepare a naproxen solution. At this time, the stirring speed for dissolving the naproxen solution was 100 rpm. Subsequently, 400 mL of distilled water to be used as a non-solvent was prepared, and it was added to the naproxen solution to perform non-solvent crystallization. At this time, a crystallization apparatus having a configuration substantially the same as that described in FIG. 1 was used, wherein a polypropylene mesh was provided as a discharge port having fine openings, and the diameter of the entire discharge port was 25 mm, and the size of each of the fine openings was 700 μm. Was used. In addition, the flow rate at this time was made to be 0.01 mm / sec.
비용매 결정화 단계에서, 항온조를 이용하여 온도를 25℃를 유지하였으며, 이를 위해 1L 반응기에서 결정화를 진행하였다. 또한 증류수의 주입 속도를 400 mL/시간으로 하여 1시간동안 진행하였으며, 교반 속도는 250 rpm이었다.In the non-solvent crystallization step, the temperature was maintained at 25 ° C. using a constant temperature bath, and for this, crystallization was performed in a 1 L reactor. In addition, the injection rate of distilled water was performed at 400 mL / hour for 1 hour, and the stirring speed was 250 rpm.
결정샘플 2 내지 4의 제조Preparation of
나프록센 분말 대신, 플루비프로펜 2.5 g을 이용한 것과, 미세 개구들의 크기가 0.45 ㎛인 PTFE(polytetrafluoroethylene) 멤브레인을 다공성 구조체인 토출구로 적용한 것을 제외하고는, 결정샘플 1의 제조와 실질적으로 동일한 공정을 통해서 결정샘플 2를 준비하였다.A process substantially the same as the preparation of
또한, 아데포비어 디피복실 2.5 g을 이용하고 증류수의 주입 속도를 133.3 mL/시간으로 한 것을 제외하고는 결정샘플 1의 제조와 실질적으로 동일한 공정을 통해서 결정샘플 3을 준비하였다.In addition, crystal sample 3 was prepared through substantially the same process as the preparation of
또한, 이부프로펜 2 g을 DMSO 100 mL과 함께 이용한 것을 제외하고는 결정샘플 1의 제조와 실질적으로 동일한 공정을 통해서 결정샘플 4를 준비하였다.In addition, a crystal sample 4 was prepared through substantially the same process as the preparation of
비교샘플 1 내지 6의 제조Preparation of Comparative Samples 1-6
메쉬나 멤브레인이 없는 일반 노즐을 이용한 것을 제외하고는 결정샘플 1, 2 및 3 각각을 제조하는 공정과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, 비교샘플 1, 2 및 3 각각을 준비하였다.
또한, 아세트아미노펜 15 g을 이용한 것을 제외하고는 결정샘플 1의 제조와 실질적으로 동일한 공정을 통해서 비교샘플 4를 준비하였으며, 메쉬가 없는 일반 노즐을 이용한 것을 제외하고는 비교샘플 4와 실질적으로 동일한 공정을 통해서 비교샘플 5를 준비하였다.In addition, Comparative Sample 4 was prepared through substantially the same process as the preparation of
또한, 결정샘플 4를 준비하는 공정과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, 비교샘플 6을 준비하였다.In addition, the comparative sample 6 was prepared by performing substantially the same process as the process for preparing the crystal sample 4.
구조 분석: 광학 현미경 Structure analysis: optical microscope
상기에서 준비된 결정샘플들과 비교샘플들 각각에 대해서 광학현미경으로 이미지를 얻었고, 종횡비 분석을 수행하였다. 광학현미경 이미지들은 도 3 내지 도 7에 각각 나타낸다.For each of the crystal samples and comparative samples prepared above, an image was obtained with an optical microscope, and aspect ratio analysis was performed. Optical microscope images are shown in FIGS. 3 to 7, respectively.
도 3 내지 도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 비용매 결정화 장치를 이용하여 제조된 결정샘플들과 비교샘플들의 각각의 결정 형태를 나타낸 광학현미경 이미지를 타낸 도면들이다.3 to 7 are views showing an optical microscope image showing the crystal form of each of the crystal samples and comparison samples prepared using a non-solvent crystallization apparatus according to an embodiment of the present invention.
도 3에서, (a-1)과 (a-2)는 결정샘플 1에 대한 것이고, (b-1)과 (b-2)는 비교샘플 1에 대한 것으로, 결정샘플 1의 경우에는 판상 형태의 결정형을 가지고, 입자의 종횡비 분석 결과 3.71:1(±0.66)인 것으로 나타난 반면, 비교샘플 1의 경우에는 종횡비가 16.38:1(±0.51)인 것을 확인할 수 있다. 즉, 비교샘플 1에 비해서, 결정샘플 1의 종횡비가 현저하게 낮은 것을 확인할 수 있다.In FIG. 3, (a-1) and (a-2) are for
도 4에서, (a-1)과 (a-2)는 결정샘플 2에 대한 것이고, (b-1)과 (b-2)는 비교샘플 2에 대한 것으로, 결정샘플 2의 경우에는 판상 형태의 결정형을 가지고, 입자의 종횡비 분석 결과 4.63:1(±1.54)인 것으로 나타난 반면, 비교샘플 2의 경우에는 종횡비가 19.86:1(±4.76)인 것을 확인할 수 있다. 즉, 비교샘플 2에 비해서, 결정샘플 2의 종횡비가 현저하게 낮은 것을 확인할 수 있다.In FIG. 4, (a-1) and (a-2) are for
도 5에서, (a-1)과 (a-2)는 결정샘플 3에 대한 것이고, (b-1)과 (b-2)는 비교샘플 3에 대한 것으로, 결정샘플 3의 경우에는 판상 형태의 결정형을 가지고, 입자의 종횡비 분석 결과 6.71:1(±1.87)인 것으로 나타난 반면, 비교샘플 3의 경우에는 종횡비가 41.73:1(±6.99)인 것을 확인할 수 있다. 즉, 비교샘플 3에 비해서, 결정샘플 3의 종횡비가 현저하게 낮은 것을 확인할 수 있다.In FIG. 5, (a-1) and (a-2) are for crystal sample 3, (b-1) and (b-2) are for comparison sample 3, and in the case of crystal sample 3, the plate shape With the crystalline form of, it was found that the aspect ratio of the particles was 6.71: 1 (± 1.87), whereas in Comparative Sample 3, the aspect ratio was 41.73: 1 (± 6.99). That is, it can be confirmed that the aspect ratio of the crystal sample 3 is significantly lower than that of the comparative sample 3.
도 6에서, (a-1)과 (a-2)는 비교샘플 4에 대한 것이고, (b-1)과 (b-2)는 비교샘플 5에 대한 것으로, 비교샘플 4는 종횡비가 1.11:1(±0.16)인데 비교샘플 5 또한 종횡비가 1.13:1(±0.35)인 것을 확인할 수 있다. 즉, 아세트아미노펜의 경우에는 원래 종횡비가 낮은 값을 갖는 약물 분말을 이용하는 경우에는 도 1에서 설명한 본 발명의 결정화 장치를 이용하더라도 종횡비의 변화가 크지 않은 것을 확인할 수 있다.In FIG. 6, (a-1) and (a-2) are for comparison sample 4, (b-1) and (b-2) are for comparison sample 5, and comparison sample 4 has an aspect ratio of 1.11: Although it is 1 (± 0.16), Comparative Sample 5 also shows that the aspect ratio is 1.13: 1 (± 0.35). That is, in the case of using the drug powder having a low aspect ratio in the case of acetaminophen, it can be confirmed that even if the crystallization apparatus of the present invention described in FIG. 1 is used, the change in aspect ratio is not large.
도 7에서, (a-1)과 (a-2)는 결정샘플 4에 대한 것이고, (b-1)과 (b-2)는 비교샘플 6에 대한 것으로, 결정샘플 4의 종횡비는 3.93:1(±1.16)이고, 비교샘플 6의 경우에는 종횡비가 10.73:1(±1.16)인 것을 확인할 수 있다. 즉, 비교샘플 6에 비해서, 결정샘플 4의 종횡비가 현저하게 낮은 것을 확인할 수 있다.In FIG. 7, (a-1) and (a-2) are for crystal sample 4, (b-1) and (b-2) are for comparative sample 6, and the aspect ratio of crystal sample 4 is 3.93: 1 (± 1.16), and for Comparative Sample 6, it can be seen that the aspect ratio is 10.73: 1 (± 1.16). That is, it can be confirmed that the aspect ratio of the crystal sample 4 is significantly lower than that of the comparative sample 6.
특성평가: 흐름성Characterization: Flowability
결정샘플 1과 비교샘플 1 각각에 대해서 흐름성 특성 평가를 수행하였다. 흐름성 특성 평가는 건조된 샘플에 대해서 기공크기가 0.45 ㎛인 셀룰로오스 필터를 통하여 여과를 진행하였고, 수득한 샘플을 진공오븐에서 3일동안 건조 시킨 후 Carr’s compressibility Index를 통해서 평가하였다. 그 결과를 도 8 및 도 9에 나타낸다.Flow characteristics were evaluated for each of
도 8 및 도 9는 본 발명에 따른 비용매 결정화 장치를 이용하여 제조된 결정샘플 1과 비교샘플 1의 흐름성 특성 평가 결과 그래프들을 나타낸 도면들이다.8 and 9 are diagrams showing graphs of flow property evaluation results of
도 8 및 도 9를 참조하면, Carr’s compressibility Index 결과를 비교하면 비교샘플 1에 비해서 결정샘플 1의 흐름성 특성이 더 좋게 나타난 것을 확인할 수 있다.8 and 9, when comparing the results of Carr's compressibility index, it can be seen that the flow characteristics of the
지금까지 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치를 설명하였으며, 이하에서는 본 발명의 추가적인 실시예에 따른 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치를 설명하도록 하겠다. 위에서 설명한 부분과 중복되는 부분에 대해서는 중복 설명을 생략하도록 한다.So far, a crystallization apparatus using a non-solvent for producing a drug crystal according to an embodiment of the present invention has been described, and a crystallization apparatus using a non-solvent for producing a drug crystal according to an additional embodiment of the present invention will be described below. I'll do it. Redundant descriptions will be omitted for parts overlapping with those described above.
도 10은 본 발명의 추가적인 실시예에 따른 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치를 설명하기 위한 도면이다. 도 11은 도 10에서 설명한 결정화 장치를 이용하여 결정을 성장시키는 경우와 종래의 방법을 이용하는 경우를 비교 설명하기 위한 도면이다.10 is a view for explaining a crystallization apparatus using a non-solvent for the preparation of drug crystals according to an embodiment of the present invention. FIG. 11 is a view for comparing a case where a crystal is grown using the crystallization apparatus described in FIG. 10 and a case where a conventional method is used.
본 발명의 추가적인 실시예에 따른 약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치는, 비용매 용액 또는 약물 용액 중 어느 하나를 포함하고 있는 반응부(10); 상기 반응부로 상기 비용매 용액 또는 약물 용액 중 나머지 하나를 공급하는 노즐(30)을 포함하는 공급부(20); 및 상기 공급부의 용액이 공급되는 방향으로 전방에 배치된 다공성 판(50)을 포함한다.Crystallization apparatus using a non-solvent for the preparation of drug crystals according to a further embodiment of the present invention, a
이 경우 도 10에서 도시된 것처럼, 다공성 판은 반응부의 용액 위에 떠 있고, 공급부는 반응부의 용액 위에 배치되어 있으며, 이에 의해 반응부의 용액 위에 떠있는 다공성 판으로 용액을 드롭(drop)시키게 된다. 즉, 공급부를 통해 공급되는 용액은 다공성 판으로 용액이 드롭 또는 토출되는 것이다.In this case, as shown in FIG. 10, the porous plate is floating on the solution of the reaction portion, and the supply portion is disposed on the solution of the reaction portion, thereby dropping the solution into the porous plate floating on the solution of the reaction portion. That is, the solution supplied through the supply part is a solution that is dropped or discharged into the porous plate.
이러한 다공성 판에는 다공성판을 평면에 수직한 방향으로 관통하는 기공들이 형성되어 있으며, 기공들의 각각은 직경이 0.1 ㎛ 이상 100 mm 이하인 것이 바람직하다. 한편, 다공성 판의 두께는 100cm 미만인 것이 이용된다.The porous plate is formed with pores penetrating the porous plate in a direction perpendicular to the plane, and each of the pores preferably has a diameter of 0.1 μm or more and 100 mm or less. On the other hand, the thickness of the porous plate is less than 100cm is used.
다공성 판은 결정화 장치에서 도 1의 실시예와 달리 기존의 노즐을 그대로 사용하면서도 동일한 효과를 얻을 수 있다는 장점도 갖는다. 이를 위해 기존의 비용매 결정화기에 용매와 비용매가 만나는 부분에 다공성 소재를 핵 생성 판 역할을 하도록 위치시키는 것으로 노즐이 막히는 문제를 해결하였고, 현 산업에서 사용하는 결정화기를 전혀 변형시키지 않고 동일한 효과를 얻을 수 있었다. 다양한 결정화기의 디자인과 상관없이 용매와 비용매가 만나는 부분에 다공성 판만 위치시키면 된다. 종횡비의 유의미한 감소와 입자크기의 유의미한 증가를 다양한 약물과 핵 생성 판을 사용하여 확인하였다. 핵 생성 판은 종횡비 감소나 입자크기의 증대를 목적으로 사용할 수 있고, 필요 없는 경우는 손쉽게 제거하여 일반적인 결정화 장비로 그대로 사용할 수 있는 조업에 편리함이 있다. The porous plate has an advantage that the same effect can be obtained while using an existing nozzle as it is in the crystallization apparatus, unlike the embodiment of FIG. 1. To this end, the problem of clogging the nozzle was solved by positioning the porous material to act as a nucleation plate at the portion where the solvent and non-solvent meet in the existing non-solvent crystallizer, and the same effect without modifying the crystallizer used in the current industry at all Was able to get. Regardless of the design of the various crystallizers, only the porous plate needs to be placed where the solvent meets the non-solvent. Significant decreases in aspect ratio and significant increase in particle size were confirmed using various drugs and nucleation plates. The nucleation plate can be used for the purpose of reducing the aspect ratio or increasing the particle size, and if it is not necessary, it can be easily removed and has convenience in operations that can be used as a general crystallization equipment.
용액은 다공성 판의 다공성 소재를 통과하게 되면서, 균일하게 비용매와 용매가 접촉하게 되고, 다공성 소재의 표면이 heterogeneous nucleation을 유도하여 낮은 supersaturation 상태에서 핵 생성이 가능하도록 해 준다. 이러한 조건에서 생성된 핵은 비교적 균일하게 모든 방향으로 안정적으로 성장하게 되어 낮은 종횡비와 비교적 큰 입자를 얻게 된다. 초기에 먼저 생성된 이러한 낮은 종횡비와 큰 입자크기의 결정입자들은 seed crystal의 역할을 하여 secondary nucleation을 쉽게 유도하게 되고 이렇게 유도된 결정들도 초기 결정의 모양을 따라가게 된다. As the solution passes through the porous material of the porous plate, the non-solvent and the solvent are brought into contact uniformly, and the surface of the porous material induces heterogeneous nucleation, thereby enabling nucleation in a low supersaturation state. The nuclei produced under these conditions grow relatively uniformly and stably in all directions, resulting in low aspect ratios and relatively large particles. These low aspect ratios and large grain size crystal grains, which were initially produced, act as seed crystals to easily induce secondary nucleation, and these derived crystals follow the shape of the initial crystals.
따라서 핵 생성 판은 어느 정도의 표면적이 필요하며, 용매와 비용배가 섞일 수 있는 공간 즉 기공(0.1 ㎛ 이상 100 mm)들이 필요하며, 비용매 액적들이 투입되어 용매와 만나는 표면을 충분히 덮을 수 있어야 하며, 전체 결정화기 내의 흐름을 방해하지 않는 두께(<100 cm)가 바람직하다. 재질은 다양한 거의 모든 소재가 사용 가능하나, 가벼운 소재의 경우 용액 표면에 존재시키기 유리하다. 본 결정화 방법은 약물 결정화 외에도 정밀화학, 전자소재, 식품 등의 비용매 결정화 방법을 사용하는 수많은 결정화 공정에 적용 가능하다. Therefore, the nucleation plate needs a certain surface area, requires a space where solvent and cost can be mixed, that is, pores (0.1 μm or more and 100 mm), and must be able to sufficiently cover the surface that meets the solvent by introducing non-solvent droplets. , A thickness (<100 cm) that does not interfere with the flow in the entire crystallizer is preferred. Almost any material can be used as a material, but in the case of a light material, it is advantageous to exist on the surface of the solution. In addition to drug crystallization, this crystallization method is applicable to numerous crystallization processes using non-solvent crystallization methods such as fine chemistry, electronic materials, and food.
나쁜 흐름성을 가지는 높은 종횡비 혹은 작은 결정입자들의 경우, 가공에서 많은 문제가 일어나게 되는데, 본 발명은 손쉽게 이를 개선할 수 있는 가능성을 제공한다. 이에 의해 추가적인 물질변화나 가공조건의 변화 없이 결정 입자의 종횡비와 입자크기를 제어하면서, 대량 생산이 가능한 결정화 방법을 제공한다. 이러한 간단한 방법으로 인해 산업 공정에서 입자의 종횡비 조절에 필요한 에너지, 시간, 신규장비 사용 등에 따른 비용을 절감할 뿐 아니라, 나쁜 흐름성에 따라 산업에서 일어나는 전반적인 downstream process의 문제를 해결할 수 있다.In the case of high aspect ratio or small crystal grains having bad flow properties, many problems occur in processing, and the present invention provides a possibility to easily improve it. This provides a crystallization method capable of mass production while controlling the aspect ratio and particle size of crystal grains without additional material changes or processing conditions. This simple method not only saves the energy, time, and new equipment use required to control the aspect ratio of particles in an industrial process, but also solves the problem of the overall downstream process in the industry due to poor flow.
이용되는 약물 용액은 약물 분말을 용매에 용해시켜 얻은 용액이다. 약물 분말을 용해시키는 용매는 알코올계 화합물이나, DMSO(dimethyl sulfoxide)와 같은 극성 용매일 수 있다. 이때의 용매는 약물 분말의 용해성을 고려하여 특별히 제한되지 않고 이용될 수 있고, 비용매는 물일 수 있다.The drug solution used is a solution obtained by dissolving a drug powder in a solvent. The solvent for dissolving the drug powder may be an alcohol-based compound or a polar solvent such as dimethyl sulfoxide (DMSO). The solvent at this time may be used without particular limitation considering the solubility of the drug powder, and the non-solvent may be water.
약물 분말은 막대기 형상의 고체 분말로서, 용매에 분산됨으로써 약물 용액이 된다. 본 발명에서의 종횡비는 다공성 판을 노즐 전방에 구비함으로써, 종래의 결정화 장치를 이용하면 10:1 초과의 종횡비를 갖는 결정 입자가 얻어지는 것과 달리, 그보다 절반 수준으로 감소시킨 종횡비가 5:1 미만의 결정 입자를 제조할 수 있다. The drug powder is a stick-shaped solid powder, which is dispersed in a solvent to form a drug solution. The aspect ratio in the present invention, by providing a porous plate in front of the nozzle, using a conventional crystallization apparatus to obtain a crystal grain having an aspect ratio of more than 10: 1, the aspect ratio reduced by half of the aspect ratio is less than 5: 1 Crystal particles can be prepared.
일 실시예에서, 상기 약물 용액은 플루비프로펜(Flurbiprofen), 아데포비어 디포복실(Adefovir Dipivoxil), 이부프로펜(ibuprofen) 또는 나프록센(Naproxen)의 약물 분말을 용해시켜 얻을 수 있다.In one embodiment, the drug solution may be obtained by dissolving a drug powder of flurbiprofen, adefovir dipivoxil, ibuprofen or naproxen.
도 11는 도 10에서 설명한 비용매 결정화 장치를 이용하여 결정을 성장시키는 경우와 종래의 방법을 이용하는 경우를 비교 설명하기 위한 도면이다.FIG. 11 is a diagram for comparatively explaining a case in which crystals are grown using the non-solvent crystallization apparatus described in FIG. 10 and a conventional method.
도 11을 도 10와 함께 참조하면, 오른쪽 그림은 본 발명의 실시예를 나타내고 있고 이 경우 다공성 판을 통해 노즐에서 드롭된 용액이 통과하게 되어 반응부의 용액과 균일하게 혼합되게 된다. 이러한 상태에서 등방성(isotropic) 결정 성장이 유도되어 종횡비가 낮은 결정 입자가 얻어진다.Referring to FIG. 11 together with FIG. 10, the right figure shows an embodiment of the present invention, and in this case, the solution dropped from the nozzle passes through the porous plate to be uniformly mixed with the solution of the reaction unit. In this state, isotropic crystal growth is induced to obtain crystal grains with a low aspect ratio.
반면, 도 10의 왼쪽 그림에서와 같이 다공성 판이 없는 경우, 노즐에서 토출되는 약물 용액 방울은 현저하게 크게 불균일한 방울로 혼합되고 이 상태에서는 이방성(anisotropic) 결정 성장이 일어나 적어도 10:1 초과인 종횡비를 갖는 막대기 형상의 결정 입자만이 얻어질 뿐이다.On the other hand, when there is no porous plate as shown in the left figure of FIG. 10, the droplets of the drug solution discharged from the nozzle are mixed into significantly large non-uniform droplets, and in this state, anisotropic crystal growth occurs, and an aspect ratio of at least 10: 1 or more. Only rod-shaped crystal particles having a can be obtained.
정리하면, 종횡비가 낮은 시드 결정에 대해서 등방성 결정 성장이 유도되어, 최종적으로 낮은 종횡비를 갖는 결정 입자가 얻어지는 것이다. 또한, 도 10에서 설명한 결정화 장치를 이용함으로써 종횡비가 큰 약물 분말을 이용하여 그보다 감소된 종횡비를 갖는 결정 입자를 용이하게 제조할 수 있다. 제조된 결정 입자는 균일한 크기를 가질 수 있다. 이러한 결정화 장치를 이용하여, 종횡비가 큰 막대기 형태의 결정 형상을 갖는 나프록센(Naproxen), 플루비프로펜(Flurbiprofen) 또는 이부프로펜(ibuprofen)의 약물 분말을 이용하여, 원래보다 종횡비가 감소된 결정 입자를 용이하게 제조함으로써 약물의 결정 입자의 가공성을 향상시킬 수 있다. 특히, 이와 같이 종횡비가 감소된 결정 입자는 흐름성이 개선되어 가공성이 더욱 향상될 수 있다.In summary, isotropic crystal growth is induced for seed crystals having a low aspect ratio, and finally crystal grains having a low aspect ratio are obtained. In addition, by using the crystallization apparatus described in FIG. 10, crystal particles having a reduced aspect ratio can be easily produced using a drug powder having a large aspect ratio. The prepared crystal particles may have a uniform size. Using such a crystallization device, Naproxen, Flubiprofen, or ibuprofen having a high aspect ratio bar-shaped crystal shape is used, and thus the crystalline particles having a reduced aspect ratio than the original are used. Easily prepared can improve the processability of the crystalline particles of the drug. In particular, the crystal grains having a reduced aspect ratio as described above may have improved flowability, thereby further improving workability.
한편, 도 10의 실시예에서도 도 1a의 실시예와 마찬가지로, 노즐 부분에 노즐의 직경보다 작은 직경을 갖는 미세 개구를 통해서 반응부로 용액을 공급하는 토출구(40)가 구비될 수 있다. 토출구의 미세 개구들 각각은 직경이 0.1 ㎛ 이상 1 mm 이하인 것이 바람직하고, 토출구는 미세 개구들이 형성된 메쉬(mesh)이거나 미세 개구들을 갖는 다공성 구조체로 상기 노즐의 일단부에 구비될 수 있다. 이러한 토출구의 효과에 대해서는 도 1 및 2의 실시예에서 상세히 설명하였다.On the other hand, in the embodiment of FIG. 10, as in the embodiment of FIG. 1A, a
이하에서는, 실시예 2의 구체적인 결정 입자의 제조예를 통해서 본 발명에 따른 결정화 장치를 이용하여 얻어진 결과물의 구조 및 특성에 대해서 설명하기로 한다.Hereinafter, the structure and properties of the result obtained by using the crystallization apparatus according to the present invention through the production example of the specific crystal particles of Example 2 will be described.
결정샘플 1의 제조Preparation of
100 mL의 유리용기에 나프록센 분말 5 g을 메탄올(MeOH) 100 mL에 20분 동안 교반을 통해 용해시켜, 나프록센 용액을 준비하였다. 이때 나프록센 용액을 용해시키기 위한 교반속도는 100 rpm 이였다. 이어서, 비용매로 사용될 증류수 400 mL를 준비하고, 이를 상기 나프록센 용액에 첨가하여 비용매 결정화를 진행하였다. 이때, 도 10에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 구성의 결정화 장치를 이용하였으며, 따라서 다공성 판을 사용하였고, 다공성 판은 PP(Polypropylene)소재를 사용하고, 크기는 가로 2 cm, 세로 2 cm로 제작하여 사용하였고, 기공 크기는 700 ㎛를 사용하였다. Naproxen solution was prepared by dissolving 5 g of naproxen powder in 100 mL of glass in 100 mL of methanol (MeOH) through stirring for 20 minutes. At this time, the stirring speed for dissolving the naproxen solution was 100 rpm. Subsequently, 400 mL of distilled water to be used as a non-solvent was prepared, and it was added to the naproxen solution to perform non-solvent crystallization. At this time, a crystallization apparatus having a configuration substantially the same as that described in FIG. 10 was used, and thus a porous plate was used, and the porous plate was made of PP (Polypropylene) material, and the size was made of 2 cm in width and 2 cm in length. The pore size was 700 μm.
비용매 결정화 단계에서, 항온조를 이용하여 온도를 25 ℃를 유지하였으며, 이를 위해 1L 반응기에서 결정화를 진행하였다. 또한 증류수의 주입 속도를 400 mL/시간으로 하여 1시간동안 진행하였으며, 교반 속도는 250 rpm이었다. In the non-solvent crystallization step, the temperature was maintained at 25 ° C. using a constant temperature bath, and for this, crystallization was performed in a 1 L reactor. In addition, the injection rate of distilled water was performed at 400 mL / hour for 1 hour, and the stirring speed was 250 rpm.
결정샘플 2 내지 3의 제조Preparation of
나프록센 분말 대신, 플루비프로펜 2.5 g을 이용한 것을 제외하고는, 결정샘플 1의 제조와 실질적으로 동일한 공정을 통해서 결정샘플 2를 준비하였다.
또한, 이부프로펜 2 g을 DMSO 100 mL과 함께 이용한 것을 제외하고는 결정샘플 1의 제조와 실질적으로 동일한 공정을 통해서 결정샘플 3을 준비하였다.In addition, crystalline sample 3 was prepared through substantially the same process as the preparation of
비교샘플 1 내지 3의 제조Preparation of
결정샘플 1, 2 및 3 각각을 제조하는 공정과 실질적으로 동일한 공정을 수행함에 있어서 다공성 판이 없는 채로 결정화 공정을 수행하여, 비교샘플 1, 2 및 3 각각을 준비하였다.In performing the process substantially the same as the process for preparing each of the
구조 분석: 광학 현미경 Structure analysis: optical microscope
상기에서 준비된 결정샘플들과 비교샘플들 각각에 대해서 광학현미경으로 이미지를 얻었고, 종횡비 분석을 수행하였다. 광학현미경 이미지들은 도 12 내지 도 14에 각각 나타낸다.For each of the crystal samples and comparative samples prepared above, an image was obtained with an optical microscope, and aspect ratio analysis was performed. Optical microscope images are shown in FIGS. 12 to 14, respectively.
도 12 내지 도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 비용매 결정화 장치를 이용하여 제조된 결정샘플들과 비교샘플들의 각각의 결정 형태를 나타낸 광학현미경 이미지를 타낸 도면들이다.12 to 14 are views showing optical microscopy images showing respective crystal types of crystal samples and comparison samples manufactured using a non-solvent crystallization apparatus according to an embodiment of the present invention.
도 12에서 (a-1)과 (a-2)는 결정샘플 1에 대한 것이고, (b-1)과 (b-2)는 비교샘플 1에 대한 것으로, 결정샘플 1의 경우에는 판상 형태의 결정형을 가지고, 입자의 종횡비 분석 결과 3:1(±0.6), 입도크기 56μm(±10)인 것으로 나타난 반면, 비교샘플 1의 경우에는 종횡비가 17:1(±6), 입도크기 42μm(±14)인 것을 확인할 수 있다. 즉, 비교샘플 1에 비해서, 종횡비는 줄고 입도 크기는 증가하였다. 이는 분말의 흐름성이 향상되었을 것으로 추측되는 결과에 해당한다.12, (a-1) and (a-2) are for
도 13에서, (a-1)과 (a-2)는 결정샘플 2에 대한 것이고, (b-1)과 (b-2)는 비교샘플 2에 대한 것으로, 결정샘플 2의 경우에는 판상 형태의 결정형을 가지고, 입자의 종횡비 분석 결과 4:1(±1), 입도크기 75μm(±23)인 것으로 나타난 반면, 비교샘플 2의 경우에는 종횡비가 20:1(±9), 입도크기 34μm(±16)인 것을 확인할 수 있다. 즉, 비교샘플 2에 비해서, 결정샘플 2의 경우 종횡비는 줄고 입도 크기는 증가하였다.In FIG. 13, (a-1) and (a-2) are for
도 14에서, (a-1)과 (a-2)는 결정샘플 3에 대한 것이고, (b-1)과 (b-2)는 비교샘플 3에 대한 것으로, 결정샘플 3의 경우에는 판상 형태의 결정형을 가지고, 입자의 종횡비 분석 결과 3.71:1(±1.1), 입도크기 35μm(±8)인 것으로 나타난 반면, 비교샘플 3의 경우에는 종횡비가 10:1(±4), 입도크기 17μm(±4)인 것을 확인할 수 있다. 즉, 비교샘플 3에 비해서, 결정샘플 3의 종횡비가 줄어들고 입도 크기는 증가하였다.In FIG. 14, (a-1) and (a-2) are for crystal sample 3, (b-1) and (b-2) are for comparison sample 3, and in the case of crystal sample 3, a plate shape In the case of Comparative Sample 3, the aspect ratio of the particles was 3.71: 1 (± 1.1), and the particle size was 35 μm (± 8), while the aspect ratio of the particles was 10: 1 (± 4) and the particle size was 17 μm ( It can be confirmed that it is ± 4). That is, compared to the comparative sample 3, the aspect ratio of the crystal sample 3 was reduced and the particle size was increased.
특성평가: 흐름성Characterization: Flowability
아래 표 1은 본 발명에 따른 결정 샘플 1 내지 3과 비교 샘플 1 내지 3의 비용매 결정화를 통해 얻어진 약물 결정입자의 종횡비 및 입도 크기를 측정한 결과이다.Table 1 below is a result of measuring the aspect ratio and particle size of the drug crystal particles obtained through non-solvent crystallization of the
(±0.6)(± 0.6)
(±6)(± 6)
(±1)(± 1)
(±9)(± 9)
(±1.1)(± 1.1)
(±4)(± 4)
(±10)(± 10)
(±14)(± 14)
(±23)(± 23)
(±16)(± 16)
(±8)(± 8)
(±4)(± 4)
(±1)(± 1)
(±3)(± 3)
다공성 핵 생성 판을 사용함으로써 다양한 약물의 종횡비의 감소를 확인할 수 있었다. 추가적으로 입자크기 측면에서는 결정 샘플 1 내지 3이 비교 샘플 1 내지 3보다 1.35배, 2.21배, 2.06배 입자크기가 증가하는 경향을 보였다. 이러한 결과는 흐름성을 매우 좋게 만들어 Carr’s compressibility Index가 유의미하게 감소하는 것도 확인할 수 있었다. By using a porous nucleation plate, it was possible to confirm the reduction of the aspect ratio of various drugs. In addition, in terms of particle size,
제시된 실시예들에 대한 설명은 임의의 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 이용하거나 또는 실시할 수 있도록 제공된다. 이러한 실시예들에 대한 다양한 변형들은 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이며, 여기에 정의된 일반적인 원리들은 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 다른 실시예들에 적용될 수 있다. 그리하여, 본 발명은 여기에 제시된 실시예들로 한정되는 것이 아니라, 여기에 제시된 원리들 및 신규한 특징들과 일관되는 최광의의 범위에서 해석되어야 할 것이다. The description of the presented embodiments is provided to enable any person of ordinary skill in the art to use or practice the present invention. Various modifications to these embodiments will be apparent to those skilled in the art of the present invention, and the general principles defined herein can be applied to other embodiments without departing from the scope of the present invention. Thus, the present invention should not be limited to the embodiments presented herein, but should be interpreted in the broadest scope consistent with the principles and novel features presented herein.
Claims (19)
상기 반응부로 상기 비용매 용액 또는 약물 용액 중 나머지 하나를 공급하는 노즐을 포함하는 공급부를 포함하고,
상기 노즐의 직경보다 작은 직경을 갖는 미세 개구를 통해서 상기 반응부로 용액을 공급하는 토출구가 상기 노즐에 구비되어 있으며,
상기 공급부의 노즐은 상기 반응부의 용액에 잠겨 있고,
상기 토출구의 용액이 토출되는 방향으로 전방에 다공성 판이 추가로 배치되어 있는 것을 특징으로 하는,
약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치.
A reaction unit containing either a non-solvent solution or a drug solution; And
It includes a supply unit including a nozzle for supplying the other of the non-solvent solution or the drug solution to the reaction unit,
The nozzle is provided with a discharge port for supplying a solution to the reaction part through a micro opening having a diameter smaller than the diameter of the nozzle,
The nozzle of the supply part is immersed in a solution of the reaction part,
Characterized in that, in the direction in which the solution of the discharge port is discharged, a porous plate is additionally disposed on the front side,
Crystallization apparatus using non-solvent for the production of drug crystals.
상기 반응부에서 성장된 약물 결정은,
약물 용액에 이용된 약물 분말보다 감소된 종횡비를 갖는 결정 입자인 것을 특징으로 하는,
약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치.
According to claim 1,
The drug crystal grown in the reaction unit,
Characterized in that it is a crystalline particle having a reduced aspect ratio than the drug powder used in the drug solution,
Crystallization apparatus using non-solvent for the production of drug crystals.
상기 토출구의 미세 개구들 각각은 직경이 0.1 ㎛ 이상 100 mm 이하인 것을 특징으로 하는,
약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치.
According to claim 1,
Each of the fine openings of the discharge port is characterized in that the diameter of 0.1 ㎛ or more and 100 mm or less,
Crystallization apparatus using non-solvent for the production of drug crystals.
상기 토출구는 미세 개구들이 형성된 메쉬(mesh)이거나 미세 개구들을 갖는 다공성 구조체로 상기 노즐의 일단부에 구비된 것을 특징으로 하는,
약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치.
The method of claim 4,
The discharge port is characterized in that it is provided on one end of the nozzle as a porous structure having a fine mesh (mesh) or fine openings are formed,
Crystallization apparatus using non-solvent for the production of drug crystals.
상기 노즐에서 상기 토출구로 토출되는 용액의 유속은 적어도 0.01 mm/초 이상인 것을 특징으로 하는,
약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치.
According to claim 1,
The flow rate of the solution discharged from the nozzle to the discharge port is characterized in that at least 0.01 mm / second or more,
Crystallization apparatus using non-solvent for the production of drug crystals.
상기 다공성 판에는 다공성 판의 평면에 수직한 방향으로 다공성 판을 관통하는 기공들이 형성되어 있으며,
상기 기공들의 각각은 직경이 0.1 ㎛ 이상 100 mm 이하인 것을 특징으로 하는,
약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치.
According to claim 1,
The porous plate is formed with pores penetrating the porous plate in a direction perpendicular to the plane of the porous plate,
Each of the pores, characterized in that the diameter of 0.1 ㎛ or more and 100 mm or less,
Crystallization apparatus using non-solvent for the production of drug crystals.
상기 다공성 판의 두께는 100cm 미만인 것을 특징으로 하는,
약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치.
According to claim 1,
The thickness of the porous plate is characterized in that less than 100cm,
Crystallization apparatus using non-solvent for the production of drug crystals.
상기 반응부로 상기 비용매 용액 또는 약물 용액 중 나머지 하나를 공급하는 노즐을 포함하는 공급부; 및
상기 공급부의 용액이 공급되는 방향으로 전방에 배치된 다공성 판을 포함하고,
상기 다공성 판은 상기 반응부의 용액 위에 떠 있고,
상기 공급부는 상기 반응부의 용액 위에 배치되어 있으며, 이에 의해 상기 반응부의 용액 위에 떠있는 상기 다공성 판으로 용액을 드롭(drop)시키는 것을 특징으로 하는,
약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치.
A reaction unit containing either a non-solvent solution or a drug solution;
A supply unit including a nozzle supplying the remaining one of the non-solvent solution or the drug solution to the reaction unit; And
It includes a porous plate disposed in the front in the direction in which the solution of the supply is supplied,
The porous plate is floating on the solution of the reaction part,
The supply unit is disposed on the solution of the reaction unit, whereby characterized in that to drop the solution (drop) to the porous plate floating on the solution of the reaction unit,
Crystallization apparatus using non-solvent for the production of drug crystals.
상기 다공성 판에는 상기 다공성판의 평면을 관통하는 기공들이 형성되어 있으며,
상기 기공들의 각각은 직경이 0.1 ㎛ 이상 100 mm 이하인 것을 특징으로 하는,
약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치.
The method of claim 11,
The porous plate is formed with pores penetrating the plane of the porous plate,
Each of the pores, characterized in that the diameter of 0.1 ㎛ or more and 100 mm or less,
Crystallization apparatus using non-solvent for the production of drug crystals.
상기 다공성 판의 두께는 100 cm 미만인 것을 특징으로 하는,
약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치.
The method of claim 11,
The thickness of the porous plate is characterized in that less than 100 cm,
Crystallization apparatus using non-solvent for the production of drug crystals.
상기 노즐의 직경보다 작은 직경을 갖는 미세 개구를 통해서 상기 반응부로 용액을 공급하는 토출구가 상기 노즐에 구비되어 있는,
약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치.
The method of claim 11,
The nozzle is provided with a discharge port for supplying a solution to the reaction part through a micro opening having a diameter smaller than the diameter of the nozzle,
Crystallization apparatus using non-solvent for the production of drug crystals.
상기 토출구의 미세 개구들 각각은 직경이 0.1 ㎛ 이상 100 mm 이하인 것을 특징으로 하는,
약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치.
The method of claim 15,
Each of the fine openings of the discharge port is characterized in that the diameter of 0.1 ㎛ or more and 100 mm or less,
Crystallization apparatus using non-solvent for the production of drug crystals.
상기 토출구는 미세 개구들이 형성된 메쉬(mesh)이거나 미세 개구들을 갖는 다공성 구조체로 상기 노즐의 일단부에 구비된 것을 특징으로 하는,
약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치.
The method of claim 15,
The discharge port is characterized in that it is provided on one end of the nozzle as a porous structure having a fine mesh (mesh) or fine openings are formed,
Crystallization apparatus using non-solvent for the production of drug crystals.
상기 반응부에서 성장된 약물 결정은,
약물 용액에 이용된 약물 분말보다 감소된 종횡비를 갖는 결정 입자인 것을 특징으로 하는,
약물 결정의 제조를 위한 비용매를 이용한 결정화 장치.
The method of claim 11,
The drug crystal grown in the reaction unit,
Characterized in that it is a crystalline particle having a reduced aspect ratio than the drug powder used in the drug solution,
Crystallization apparatus using non-solvent for the production of drug crystals.
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