KR102064895B1 - Hla 유전형 검사를 이용한 자가면역성 뇌염 타입 판별 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 검체로부터 분리된 생물학적 시료를 획득하는 단계, 상기 생물학적 시료로부터 HLA 유전형을 확인하는 단계 및 상기 HLA 유전형에 따른 자가면역성 뇌염에 관한 정보를 제공하는 단계를 포함하는 자가면역성 뇌염 질환 관련 정보 제공 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 HLA 유전형 검사를 이용하여 자가면역성 뇌염의 타입을 판단하는 방법에 관한 것이다.
뇌염은 정확한 진단과 적절한 치료가 신속하게 이뤄지지 않는 경우, 심각한 후유 장애를 남기게 되는 신경계 질환이다. 뇌염은 크게 감염성 뇌염과 자가면역성 뇌염으로 나눌 수 있다.
자가면역성 뇌염은 최근 약 10년 사이에 새롭게 밝혀지게 된 병으로, 전체 뇌염 환자의 약 20~30%가 자가면역성 뇌염에 해당된다. 자가면역성 뇌염의 경우, 통상적으로 자가항체 검출을 통해 진단하게 되나, 원인 항체의 종류가 다양하고, 계속해서 새로운 항체가 발굴되고 있어, 기존의 항체 검사 키트만으로는 정확한 진단이 어려운 측면이 존재한다.
이처럼, 기존의 진단 방법으로는 감염성 뇌염 및 자가면역성 뇌염의 감별 및 정확한 진단을 하는데 어려움이 존재하여 보다 빠르고 정확한 뇌염 질환 관련 정보 제공 방법 및 정보 제공 장치가 필요한 실정이다.
본 발명은 HLA 유전형 검사를 통해 자가면역성 뇌염의 세부 타입을 판단하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명에 따른 자가면역성 뇌염 질환에 관한 정보 제공 방법은 검체로부터 분리된 생물학적 시료를 획득하는 단계, 상기 생물학적 시료로부터 HLA 유전형을 확인하는 단계 및 상기 HLA 유전형에 따른 자가면역성 뇌염 질환과 관련된 정보를 제공하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 정보를 제공하는 단계는, 상기 확인된 HLA 유전형과 기준 대립유전자의 유전형과의 비교에 따라 자가면역성 뇌염 질환과 관련된 정보를 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 기준 대립유전자는 HLA-DRB1*07:01 대립유전자, HLA-DQB1*02:02 대립유전자, HLA-B*44:03 대립유전자 및 HLA-C*07:06 대립유전자 중 어느 한 가지인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 자가면역성 뇌염 질환과 관련된 정보는, 자가면역성 뇌염 질환의 발생 가능성을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 자가면역성 뇌염 질환의 발생 가능성은 상기 HLA-DRB1*07:01 대립유전자, HLA-DQB1*02:02 대립유전자, HLA-B*44:03 대립유전자 및 HLA-C*07:06 대립유전자 중 적어도 하나 이상의 대립유전자가 상기 생물학적 시료 내에 존재하는 경우, 자가면역성 뇌염 질환의 발생 가능성이 더 높은 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 자가면역성 뇌염 질환은 항-LGI1 뇌염 질환 및 항-NMDAR 뇌염 질환을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 생물학적 시료는 활액, 혈액, 림프, 뇨, 누액, 타액 또는 분변으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 생물학적 시료의 존재 여부 확인은 HLA-genotyping, serotyping 검정법 또는 HLA 미량림프구 세포장애(HLA microcytotoxicity) 검정법으로부터 선택되는 어느 하나의 방법에 의한 것을 특징으로 한다.
그리고, 본 발명의 실시 예에 따른 자가면역성 뇌염 질환 예측용 키트는 HLA-DRB1*07:01 대립유전자, HLA-DQB1*02:02 대립유전자, HLA-B*44:03 대립유전자 및 HLA-C*07:06 대립유전자 중 어느 한 가지 대립유전자를 탐지하기 위한 수단을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 자가 면역 뇌염 질환은 항-LGI1 뇌염 질환 및 항-NMDAR 뇌염 질환을 포함한다.
본 발명에 따른 자가면역성 뇌염 질환에 관한 정보 제공 방법은 HLA 유전형 검사를 이용하여 자가면역성 뇌염 질환에 관한 정보를 제공함으로써, 보다 정확하고, 빠르게 자가면역성 뇌염 질환의 신속한 치료가 가능한 효과가 있다.
도 1은 항-LGI1 뇌염 및 항-NMDAR 뇌염을 포함하는 자가면역성 뇌염 환자 실험군과 뇌전증 환자 및 일반인을 포함하는 대조군에서 HLA-DRB1*07:01-DQB1*02:02, HLA-DRB1*07:01 대립유전자, HLA-DQB1*02:02 대립유전자, HLA-B*44:03 대립유전자, HLA-C*07:06 대립유전자 및 HLA-C*07:06-B*44:03-DRB1*07:01-DQB1*02:02의 보인자 빈도(carrier frequency)를 막대 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 항-LGI1 뇌염 환자에게서 발견되는 HLA 대립유전자를 나타낸 것이다.
도 3은 LGI1 조각의 일부분과 HLA-DRB1*07:01-DRA1*01:01 헤테로다이머가 결합되는 것을 나타낸 것이다.
도 2는 항-LGI1 뇌염 환자에게서 발견되는 HLA 대립유전자를 나타낸 것이다.
도 3은 LGI1 조각의 일부분과 HLA-DRB1*07:01-DRA1*01:01 헤테로다이머가 결합되는 것을 나타낸 것이다.
이하, 이하 본 발명의 바람직한 실시를 보다 상세하게 설명한다. 그러나 본 발명은 다수의 상이한 형태로 구현될 수 있고, 기술된 실시예에 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 하기에 설명되는 본 발명의 실시예는 당업자에게 본 발명의 사상을 충분하게 전달하기 위한 것임에 유의하여야 한다.
"Human leukocyte antigen(HLA)"는 인간 백혈구 항원을 지칭한다. HLA는 염색체 6p21.31 상에 위치하고 반수체형에 좌우되는 약 3.6 Mbp의 영역을 포함한다. HLA 분자는 3개의 유전자군, HLA 부류 I, HLA 부류 II 및 HLA 부류 III 유전자에 의해 코딩된다. HLA 부류 I 단백질은 유전자 HLA-A, HLA-B, 및 HLA-C에 의해 코딩된다. HLA 대립유전자 명명은 HLA 시스템의 인자에 대한 2010 WHO 명명 위원회에 따라 행해진다. 몇몇 자릿수가 HLA 대립유전자를 확인하는데 사용된다. 특정한 HLA 유전자좌(HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR, HLA-DQ 및 HLA-DP)는 항원의 혈청학적 등가물을 할당하는 두 자리 숫자로부터 기호 *에 의해 분리된다.
일례로, HLA-A*2402는 HLA-A 유전자좌로부터의 대립유전자 군을 나타낸다. "두 자릿수" 해상도는 유사한 항원을 코딩하거나 또는 높은 서열 상동성을 공유하는 다양한 대립유전자로 구성된 대립유전자 군을 나타낸다. 이어서 콜론 및/또는 두 자리 또는 세 자리 숫자가 이어지고, 이는 특정한 코딩 단백질을 확인한다(이 수준은 "하위유형" 또는 "대립유전자 하위유형"을 설명함). 일례로, HLA-A*2402는 특정한 아미노산 서열을 갖는 HLA-A를 코딩하는 대립유전자 군 내의 특정한 대립유전자이다. 이러한 "네 자릿수" 해상도는 코딩된 폴리펩티드 산물의 아미노산 서열에서의 차이를 유발하는 대립유전자 군 내의 특정한 게놈 서열 변이를 나타낸다. 대립유전자는 대립유전자의 코딩 영역 내의 동의성 DNA 치환을 나타내거나 또는 비-코딩 영역 내의 DNA 차이를 나타내는 추가의 콜론 및 숫자를 사용하여 추가로 정의될 수 있다(9자릿수 수준).
일례로, "HLA-A*2402 대립유전자 군"은 HLA-A24 혈청학적 항원을 코딩하거나 또는 높은 서열 상동성을 공유하는 다양한 대립유전자로 구성되는 HLA-A 유전자좌로부터의 대립유전자 군(또는 유형)을 지칭한다.
"HLA-DRB1*07:01, HLA-DQB1*02:02, HLA-B*44:03 또는 HLA-C*07:06 대립유전자의 산물"은 HLA-DRB1*07:01, HLA-DQB1*02:02, HLA-B*44:03 또는 HLA-C*07:06 대립유전자의 핵산 산물 및 HLA-DRB1*07:01, HLA-DQB1*02:02, HLA-B*44:03 또는 HLA-C*07:06 대립유전자의 폴리펩티드 산물을 포함한다.
"HLA-DRB1*07:01, HLA-DQB1*02:02, HLA-B*44:03 또는 HLA-C*07:06 대립유전자의 폴리펩티드 산물"은 HLA-DRB1*07:01, HLA-DQB1*02:02, HLA-B*44:03 또는 HLA-C*07:06 대립유전자에 의해 코딩되는 폴리펩티드, HLA-DRB1*07:01, HLA-DQB1*02:02, HLA-B*44:03 또는 HLA-C*07:06 대립유전자에 의해 코딩되는 폴리펩티드의 단편 및 각각의 혈청학적 항원을 지칭한다. "HLA-DRB1*07:01, HLA-DQB1*02:02, HLA-B*44:03 또는 HLA-C*07:06 대립유전자의 핵산 산물"은 HLA-DRB1*07:01, HLA-DQB1*02:02, HLA-B*44:03 또는 HLA-C*07:06 대립유전자의 임의의 DNA(게놈, cDNA 등) 또는 RNA 산물(예를 들어, 프리-mRNA, mRNA, 마이크로 RNA 등) 및 그의 단편을 지칭한다.
본 발명에 따른 검체란, 포유류를 포함하며, 바람직하게 인간이다. 보다 바람직하게, 인종 및 민족 간의 약물 반응과 관련된 유전자 변이 및 그 빈도를 고려할 수 있으며, 이에 따라 검체는 한국인일 수 있다.
생물학적 시료는 이에 제한되지 않으나, 활액, 혈액, 림프, 뇨, 누액, 타액, 구강 점막세포 또는 분변으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 자가면역성 뇌염 질환에 관한 정보 제공 방법은 검체로부터 분리된 생물학적 시료를 획득하는 단계, 상기 생물학적 시료로부터 HLA 유전형을 확인하는 단계 및 상기 HLA 유전형에 따른 자가면역성 뇌염 질환과 관련된 정보를 제공하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 정보를 제공하는 단계는, 상기 확인된 HLA 유전형과 기준 대립유전자의 유전형과의 비교에 따라 자가면역성 뇌염 질환과 관련된 정보를 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 기준 대립유전자는 HLA-DRB1*07:01 대립유전자, HLA-DQB1*02:02 대립유전자, HLA-B*44:03 대립유전자 및 HLA-C*07:06 대립유전자 중 어느 한 가지인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 자가면역성 뇌염 질환과 관련된 정보는, 자가면역성 뇌염 질환의 발생 가능성을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 자가면역성 뇌염 질환의 발생 가능성은 상기 HLA-DRB1*07:01 대립유전자, HLA-DQB1*02:02 대립유전자, HLA-B*44:03 대립유전자 및 HLA-C*07:06 대립유전자 중 적어도 하나 이상의 대립유전자가 상기 생물학적 시료 내에 존재하는 경우, 자가면역성 뇌염 질환의 발생 가능성이 더 높은 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 자가면역성 뇌염 질환은 항-LGI1 뇌염 질환 및 항-NMDAR 뇌염 질환을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 생물학적 시료는 활액, 혈액, 림프, 뇨, 누액, 타액 또는 분변으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 생물학적 시료의 존재 여부 확인은 HLA-genotyping, serotyping 검정법 또는 HLA 미량림프구 세포장애(HLA microcytotoxicity) 검정법으로부터 선택되는 어느 하나의 방법에 의한 것을 특징으로 한다.
그리고, 본 발명의 실시 예에 따른 자가면역성 뇌염 질환 예측용 키트는 HLA-DRB1*07:01 대립유전자, HLA-DQB1*02:02 대립유전자, HLA-B*44:03 대립유전자 및 HLA-C*07:06 대립유전자 중 어느 한 가지 대립유전자를 탐지하기 위한 수단을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 자가 면역 뇌염 질환은 항-LGI1 뇌염 질환 및 항-NMDAR 뇌염 질환을 포함한다.
본 발명의 실시예를 위해 사용된 실험 단계는 하기와 같이 설명될 수 있다.
1. 대상 선정
2015년 6월부터 2015년 12월까지 특정 병원의 신경과에 방문하거나 등록된 항-LGI1 또는 항-NMDAR 뇌염 환자를 대상으로 실험을 수행하였다. 임상적으로 의심이 가고, 하기에 설명되는 항체 진단법을 기준으로 하여 뇌염 환자를 진단하였다. 먼저, 자가 면역 뇌염 환자는 기억장애, 의식장애 및 비정상적인 행동을 포함하는 전형적인 증상을 급성으로 보이는 환자로 정의했다. 감염과 같은 아급성 뇌염의 선택적 원인들은 제외하였다.
다음으로, 환자들의 혈청과 뇌 척수액을 쥐의 뇌와 함께 면역염색법을 이용하여 뇌 활성 자가 항체가 존재하는지 스크리닝하였다. 그 후, 항-NMDAR, LGI1, CASPR2(Contactin-associated protein-like 2), AMPA1, AMPA2 및 GABAB-R(γ-aminobutyric-acid type B receptor)를 포함하는 시냅틱-자가 항체를 세포를 기초로 하는 면역세포화학 키트(Euroimmun AG, Lubeck, Germany)로 테스트하였다. 항-Hu, Yo, Ri, Ma2, CV2/CRMP5 및 암피피신(Amphiphysin)을 포함하는 전형적인 방종양성(paraneoplastic) 자가 항체는 면역블랏팅 키트(Euroimmun)를 사용하여 테스트되었다. 등록된 환자의 인구학적 정보, 임상 정보 및 진단 결과를 분석하였다.
2. HLA 유전형 분석
항-LGI1 뇌염 환자 또는 항-NMDAR 뇌염 환자의 말초 혈액으로부터 genomic DNA를 추출하여 상기 기재된 방법으로 HLA 유전형을 분석하였다. 각 대상의 HLA-A, -B, -C, -DRB1 및 -DQB1 유전자의 유전형은 입증된 프로토콜(Biowitthus, Seoul, Korea)을 따라 직접적 DNA 서열 분석을 통해 대립유전자의 level(농도, 수준, 수치)이 결정되었다. 또한, HLA-C*07:01 및 HLA-C*07:06은 엑손 5 및 엑손 6을 시퀀싱하여 식별하였다. HLA-A, -B 및 -C는 HLA class Ⅰ에 속하고, HLA-DRB1 및 -DQB1은 HLA class Ⅱ에 속한다. 실험을 위하여, 2개의 대조군을 설정했고, 항-뇌전증 약물의 부작용으로 인하여 병원을 방문한 뇌전증 환자들의 HLA 유전형 분석 데이터를 뇌전증 환자 대조군과 비교하였다. 또한, 한국인 집단에서 이전에 보고된 HLA 대립유전자의 빈도를 정상인 대조군의 값으로 사용하였다.
3. 통계학적 분석
Fisher 정확 검정법을 이용하여, 자가 면역 뇌염 환자와 정상인 대조군 간의 HLA 대립유전자 또는 일배체형의 빈도를 비교하였다. HLA 데이터와 자가면역성 뇌염 간의 연관도를 odds ratio 및 95% 신뢰 구간으로 표현하였다. HLA 대립유전자와 일배체형의 비교를 위하여, 다중 비교를 통한 Bonferroni 방법을 사용하였다. Fisher 정확 검정법에 의해 결정된 p 값은 각 유전자 좌위에서 검출된 대립 유전자의 총 수를 곱하여 보정하며, HLA-A는 24개, -B는 44개, -C는 22개, -DRB1은 33개, -DQB1은 15개의 대립유전자를 가진다. 0.05 이하로 보정된 p 값(two-tailed)만 통계적으로 유의하다고 간주되었다. 일배체형은 Arlequin 소프트웨어 버전 3.5.2.2.를 사용하여 측정되었다. 2-유전자 일배체형(two-locus haplotype)의 연관 불균형 값(LD, linkage disequilibrium value)은 측정된 일배체형의 빈도와 2가지 대립유전자의 생산물 간의 차이이다. 상대적 연관 불균형 값(RLD, relative linkage disequilibrium value)은 LD가 가질 수 있는 값 중 가능한 최대값(LD≥0) 또는 가능한 최소값(LD＜0)의 절대값의 비로 정의된다. 통계학적 분석은 SPSS 소프트웨어 버전 21.0(SPSS, Chicago, IL, USA)을 사용하여 수행되었다.
4. HLA 펩타이드 결합 예측
HLA class I 펩타이드의 결합을 예측하기 위하여 NetMHC 4.0을 사용했고, HLA class Ⅱ 펩타이드의 결합을 예측하기 위하여 ProPred와 NetMHCⅡ 2.2를 사용하였다. NetMHC 4.0, ProPred 및 NetMHCⅡ 2.2는 MHC(Major histocompatibility complex, 조직 적합성 복합체) class I 및 Ⅱ 펩타이드의 결합을 예측하는 가장 정확한 방법으로 알려져 있다. ProPred 및 2개의 NetMHC 서버는 각각 양적 행렬과 인공 신경망이라는 서로 다른 알고리즘을 사용한다. UniProt accession number O95970에서 얻은 LGI1 단백질 서열을 각각의 서버에 제출했다. 14개의 HLA-A 대립유전자, 18개의 HLA-B 대립유전자, 10개의 HLA-C 대립유전자는 실험에서 검출된 모든 대립유전자와 NetMHC 서버로부터 제공된 대립유전자 사이에서 중첩된 것들로부터 수집되었고, HLA class Ⅰ의 결합을 예측하는 분석에 사용되었다. ProPred 서버로부터 제공된 14개의 HLA-DR 대립유전자와 NetMHCⅡ 서버로부터 제공된 11개의 HLA-DR 대립유전자와 6개의 HLA-DQ 대립유전자는 HLA class Ⅱ의 결합을 예측하는 비교에 사용되었다.
5. in silico Docking
HLA-DRB1*07:01 대립유전자와 LGI1 조각의 예상되는 결합을 확인하기 위하여 컴퓨터를 이용하여 도킹을 수행하였다. HLA-DRB1*07:01의 결정학상의 구조가 실험적으로 정해져 있지 않기 때문에 HLA-DRB1*01:01(Protein Data Bank code 3PDO)의 주형 구조로부터 Swiss-Model 및 UCSF Chimera를 이용하여 만들어낸 상동성 모델인 HLA-DRB1*07:01을 포함하는 헤테로다이머(heterodimer, 이종이량체) 구조를 사용하였다. PEPstrMOD 서버로부터 LGI1 조각의 3차 구조를 예측할 수 있었다. AutuDock Tools 1.5.6rc3을 사용하여 수소를 추가하였고, Gasteiger charge를 지정하였으며, 단백질에 회전 가능한 결합을 지정하였다. AutoDock Vina 소프트웨어를 사용하여 전체적인 펩타이드 결합의 틈과 비틀림 수를 0으로 설정한 후, HLA-DRB1*07:01 대립유전자에 LGI1 조각을 도킹하는 것을 수행하였다.
<실시예>
1. 자가면역성 뇌염 환자의 HLA genotyping
11명의 항-LGI1 뇌염 환자와 17명의 항-NMDAR 뇌염 환자를 대상으로 HLA genotyping을 실시하였다. 환자의 임상적 특징과 HLA 대립유전자의 분포를 하기 표 1, 표 2 및 표 3에 나타내었다.
상기 표 1은 실험에 참여한 항-LGI1 뇌염 환자들 및 항-NMDAR 뇌염 환자들의 연령, 증상, 뇌척수액(CSF, cerebrospinal fluid), 뇌 MRI와 같은 임상적 특징을 환자 수 및 그 비율(%)로 나타낸 것이다. 이 때, CSF* 중 다구증(Pleocytosis)은 백혈구가 5/㎕인 것으로 정의하였고, CSF 단백질 증가는 45㎎/㎗인 것으로 정의하였다.
상기 표 2는 실험에 참여한 11명의 항-LGI 뇌염 환자들의 임상 증상 및 17명의 항-NMDAR 뇌염 환자들의 임상 증상을 나타낸 것이다. 이 때, 표 2의 *은 이전의 늑골 골절로 인한 것을 뜻하며, **은 발병 초기부터 병원에 입원하였다는 것을 뜻한다.
상기 표 3은 11명의 항-LGI1 뇌염 환자들과 17명의 항-NMDAR 뇌염 환자들의 HLA genotyping 결과를 나타낸 것이다. 이 때, 밑줄이 그어진 대립유전자의 P 값은 0.05미만인 것을 나타낸다.
2. 항-LGI1 뇌염 환자에서의 독특한 HLA 대립유전자의 아형
하기 표 4 및 표 5로부터 항-LGI1 뇌염이 독특한 HLA 대립유전자의 아형과 관련이 있는 것을 확인할 수 있다.
상기 표 4는 뇌전증 환자 대조군과 정상인 대조군 및 자가면역성 뇌염 환자군에서 선택된 대립유전자의 표현형의 빈도 분포 또는 선택된 일배체형의 보인자 빈도를 나타낸 것이다. 이 때, Haplotype #1*은 HLA-DRB1*07:01-DQB1*02:02를 뜻하며, Haplotype #2*는 HLA-C*07:06-B*44:03을 뜻하고, Haplotype #3*은 HLA-C*07:06-B*44:03*DRB1*07:01-DQB1*02:02를 뜻한다.
상기 표 5는 자가면역성 뇌염 환자 실험군 대비 뇌전증 환자 대조군 및 정상인 대조군에서 선택된 대립형질 또는 일배체형을 통계적으로 분석한 것을 나타낸 것이다. 이 때, Haplotype #1*은 HLA-DRB1*07:01-DQB1*02:02를 뜻하며, Haplotype #2*는 HLA-C*07:06-B*44:03을 뜻하고, Haplotype #3*은 HLA-C*07:06-B*44:03*DRB1*07:01-DQB1*02:02를 뜻한다.
상기 표 4 및 표 5로부터 얻어진 HLA 대립유전자의 빈도를 도 1에 막대 그래프로 나타내었다.
도 1의 A는 HLA-DRB1*07:01-DQB1*02:02 일배체형의 빈도를 막대 그래프로 나타낸 것이다. 막대 그래프의 가로축은 차례대로 LGI1 환자 실험군, 뇌전증 환자 실험군, 정상인 대조군 및 NMDAR 환자 실험군을 나타내며, 막대 그래프의 세로축은 보인자 빈도(Carrier frequency)를 나타낸다.
도 1의 A를 참고해보면, 11명의 항-LGI1 뇌염 환자 중 91%인 10명의 항-LGI1 환자들은 HLA-DRB1*07:01 대립유전자와 HLA-DQB1*02:02 대립유전자를 모두 보유하고 있었다. 그러나 HLA-DRB1*07:01-DQB1*02:02의 일배체형(haplotype)을 가진 환자들의 빈도는 뇌전증(Epilepsy) 환자 실험군에서 9%로 나타났고, 정상인 대조군(Healthy)에서 12%로 나타났다. 이로부터 HLA-DRB1*07:01 대립유전자와 HLA-DQB1*02:02 대립유전자의 빈도가 일배체형과 항-LGI1 뇌염간의 연관성에 있어서 중요한 것임을 확인할 수 있다(**p<0.001, OR=106.7 vs 뇌전증 환자 실험군, **p<0.001, OR=73.6 vs 정상인 대조군).
도 1의 B는 HLA-DRB1*07:01 대립유전자의 빈도를 막대 그래프로 나타낸 것이다. 막대 그래프의 가로축은 차례대로 LGI1 환자 실험군, 뇌전증 환자 실험군, 정상인 대조군 및 NMDAR 환자 실험군을 나타내며, 막대 그래프의 세로축은 보인자 빈도(Carrier frequency)를 나타낸다(**p<0.001).
도 1의 C는 HLA-DQB1*02:02 대립유전자의 빈도를 막대 그래프로 나타낸 것이다. 막대 그래프의 가로축은 차례대로 LGI1 환자 실험군, 뇌전증 환자 실험군, 정상인 대조군 및 NMDAR 환자 실험군을 나타내며, 막대 그래프의 세로축은 보인자 빈도(Carrier frequency)를 나타낸다(**p<0.001).
도 1의 B 및 C를 참고하면, 각각의 대립 형질을 개별적으로 분석했을 때, HLA-DRB1*07:01 대립유전자와 HLA-DQB1*02:02 대립유전자는 모두 독립적으로 항-LGI1 뇌염과 관련이 있는 것을 확인할 수 있다.
도 1의 D는 HLA-B*44:03 대립유전자의 빈도를 막대 그래프로 나타낸 것이다. 막대 그래프의 가로축은 차례대로 LGI1 환자 실험군, 뇌전증 환자 실험군, 정상인 대조군 및 NMDAR 환자 실험군을 나타내며, 막대 그래프의 세로축은 보인자 빈도(Carrier frequency)를 나타낸다(**p<0.001).
도 1의 E는 HLA-C*07:06 대립유전자의 빈도를 막대 그래프로 나타낸 것이다. 막대 그래프의 가로축은 차례대로 LGI1 환자 실험군, 뇌전증 환자 실험군, 정상인 대조군 및 NMDAR 환자 실험군을 나타내며, 막대 그래프의 세로축은 보인자 빈도(Carrier frequency)를 나타낸다(**p<0.001).
도 1의 D 및 E를 참고하여, HLA class I의 아형 중 HLA-B*44:03 및 HLA-C*07:06 대립유전자의 빈도는 모두 항-LGI1 뇌염 환자 실험군에서의 빈도가 뇌전증 실험군 및 정상인 대조군에서의 빈도보다 더 높은 것을 확인할 수 있었다(모두 p<0.001). HLA-B*44:03 대립유전자는 11명의 항-LGI1 뇌염 환자들 중 73%인 8명의 항-LGI1 뇌염 환자에게서 발견되었으며, HLA-C*07:06 대립유전자는 11명의 항-LGI1 뇌염 환자들 중 7명의 항-뇌염 환자들에게서 발견되었다.
도 1의 F는 HLA-C*07:06-B*44:03-DRB1*07:01-DQB1*02:02 일배체형(haplotype)의 빈도를 막대 그래프로 나타낸 것이다. 막대 그래프의 가로축은 차례대로 LGI1 환자 실험군, 뇌전증 환자 실험군, 정상인 대조군 및 NMDAR 환자 실험군을 나타내며, 막대 그래프의 세로축은 보인자 빈도(Carrier frequency)를 나타낸다(**p<0.001).
또한, 특정한 HLA 유형과 항-LGI1 뇌염간의 관계는 도 2를 통해 확인할 수 있다.
도 2는 특정한 항-LGI1 뇌염 환자 실험군에서의 HLA 대립유전자를 시각화 한 것이다. HLA-DQB1 대립유전자와 HLA-DRB1 대립유전자 사이에서 굵게 표현된 실선은 절대 연관 뷸균형(absolute linkage disequilibrium, 상대적 연관 불균형 계수=1)을 나타내며, HLA-B 대립유전자와 HLA-C 대립유전자 사이의 점선은 중간 정도의 연관 불균형(moderate linkage disequilibrium, 상대적 연관 불균형 계수=0.75)을 나타낸다.
이러한 결과로부터 HLA class II의 HLA-DRB1*07:01-DQB1*02:02 일배체형은 항-LGI1 뇌염에 대한 가장 강한 감수성을 나타내며, HLA class I의 HLA-B*44:03 대립유전자 및 HLA-C*07:06 대립유전자 또한 항-LGI1 뇌염과 유의한 연관성을 보이는 것을 확인할 수 있었다.
3. 항-NMDAR 뇌염에 대한 HLA 감수성 유전자좌 부족
항-NMDAR 뇌염 실험군은 임의의 HLA 대립 유전자와 특별한 연관성을 나타내지 않았다. 상기 표 4 및 표 5로부터 HLA-A*02:06과 HLA-B*40:06 대립유전자가 항-NMDAR 뇌염 환자에게서 높은 빈도를 보이는 것을 확인할 수 있으나, 그 차이가 통계적으로 유의하지 않은 것을 확인할 수 있다.
또한, 항-LGI1 뇌염 환자에게서 높은 빈도를 보였던 HLA-DRB1*07:01-DQB1*02:02 일배체형은 17명의 항-NMDAR 뇌염 환자 중 1명의 항-NMDAR 뇌염 환자에게서만 관찰되었다. HLA-B*44:03 대립유전자는 2명의 항-NMDAR 뇌염 환자에게서 관찰되었고, HLA-C*07:06 대립유전자는 1명의 항-NMDAR 뇌염 환자에게서 관찰되었다.
4. HLA-DRB1*07:01대립유전자와 LGI1의 결합 예측 및 컴퓨터를 이용한 도킹
HLA 대립유전자의 아형과 항-LGI1 뇌염간의 연관성을 확립되어 있는 HLA 펩티드 결합 예측 알고리즘을 통해 확인할 수 있었다. 양적 행렬 및 인공 신경망을 사용하는 알고리즘을 이용한 결과, 모든 이용 가능한 HLA class Ⅱ 대립유전자 중 HLA-DRB1*07:01 대립유전자가 LGI1 서열에 가장 높은 친화성을 가질 것으로 예상되었다. 양적 행렬(ProPred)을 이용하는 알고리즘으로 예측해보면, 14개의 HLA-DR 대립유전자들 중 HLA-DRB1*07:01 대립유전자가 가장 높은 점수인 9.4점으로 예측되었으며, 표적 서열은 'FLFTPSLQL' 이었고, LGI1 단백질의 N-말단으로부터 87번째 아미노산 위치였다. 인공 신경망(NetMHCⅡ)을 이용하는 알고리즘으로 예측해보면, 이용가능한 HLA-DR 대립유전자 및 HLA-DQ 대립유전자들 중 HLA-DRB1*07:01 대립유전자가 동일한 핵심 서열인 'FLFTPSLQL' 과 3.7nM으로 가장 높은 친화성을 가지는 것을 예측할 수 있었다.
따라서, LGI1 단백질의 고류신반복(Leucine-rich repeat) 도메인의 일부분인 'FLFTPSLQL' 서열은 HLA-DRB1*07:01 대립유전자의 리간드일 가능성이 높은 것을 알 수 있다. HLA class Ⅰ 펩티드 결합 예측에서는 HLA-A*31:01 대립유전자가 2.4nM으로 가장 높은 친화력을 가질 것으로 예측되었다. 이 때, 친화력은 결합 예측에서 낮은 값을 가질수록 높은 친화력을 가지게 된다. 비록 HLA class Ⅰ 및 Ⅱ 대립유전자 간의 결합 친화력을 직접적으로 비교하는 것은 논리에 맞지 않지만, HLA-A*31:01 대립유전자를 제외한 13개의 HLA-A 대립유전자, 18개의 HLA-B 대립유전자 및 10개의 HLA-C 대립유전자들 중에서는 HLA-DRB1*07:01 대립유전자보다 높은 친화력을 가질 것으로 예측되는 대립유전자는 없었다. HLA-B*44:03 대립유전자와 LGI1 단백질의 친화도는 145.32nM으로 예측되었으나, HLA-C*07:06 대립유전자는 예측할 수 없었다.
이를 통해, HLA-DRB1*07:01 대립유전자의 리간드와 컴퓨터를 이용한 도킹을 수행하였다. 컴퓨터를 이용하는 도킹 프로그램은 -12.9kcal/mol 도킹 스코어(ΔG)로 'FLFTPSLQL' 서열과 HLA-DRB1*07:01 대립유전자와 HLA-DRA1*01:01 대립유전자로 이루어지는 일배체형(heterodimer)이 결합될 수 있다고 예측했다.
도 3은 HLA-DRB1*07:01 대립유전자와 HLA-DRA1*01:01 대립유전자의 헤테로다이머(heterodimer)와 LGI1 조각인 'FLFTPSLQL' 서열이 결합되는 것을 나타낸 것이다.
11명의 환자 중 10명의 환자에게서 발견되는 HLA-DRB1*07:01-DQB1*02:02 일배체형(haplotype) 및 7명의 환자에게서 발견되는 HLA-C*07:06-B*44:03-DRB1*07:01-DQB1*02:02 일배체형(haplotype)을 통해 특징되는 항-LGI1 뇌염에서의 HLA 대립유전자의 분포는 대체로 균일한 것을 확인할 수 있다.
이와 같이, 상술한 본 발명의 기술적 구성은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자가 본 발명의 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해되어야 하고, 본 발명의 범위는 전술한 상세한 설명보다는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (9)
- 검체로부터 분리된 생물학적 시료를 획득하는 단계;
상기 생물학적 시료로부터 HLA 유전형을 확인하는 단계; 및
상기 HLA 유전형에 따른 자가면역성 뇌염 질환 정보를 제공하는 단계;를 포함하고,
상기 정보를 제공하는 단계는,
상기 확인된 HLA 유전형과 기준 대립유전자의 유전형과의 비교에 따라, 특정자가면역성 뇌염 질환의 발생 가능성 정보를 제공하는 단계를 포함하며,
상기 기준 대립유전자는 HLA-DRB1*07:01 대립유전자, HLA-DQB1*02:02 대립유전자, HLA-B*44:03 대립유전자 및 HLA-C*07:06 대립유전자 중 어느 한 가지를 포함하고,
상기 특정 자가면역성 뇌염 질환은 항-LGI1 뇌염 질환인
자가면역성 뇌염 질환에 관한 정보 제공 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 자가면역성 뇌염 질환의 발생 가능성은
상기 HLA-DRB1*07:01 대립유전자, HLA-DQB1*02:02 대립유전자, HLA-B*44:03 대립유전자 및 HLA-C*07:06 대립유전자 중 적어도 하나의 대립유전자가 상기 생물학적 시료 내에 존재하는 경우,
자가면역성 뇌염 질환의 발생 가능성이 정상인 경우보다 더 높은 것을 특징으로 하는
자가면역성 뇌염 질환에 관한 정보 제공 방법. - 제1항에 있어서,
상기 생물학적 시료는 활액, 혈액, 림프, 뇨, 누액, 타액 또는 분변으로부터
선택된 어느 하나인,
자가면역성 뇌염 질환에 관한 정보 제공 방법. - 제1항에 있어서,
상기 생물학적 시료의 존재 여부 확인은 HLA-genotyping, serotyping 검정법 또는 HLA 미량림프구 세포장애(HLA microcytotoxicity) 검정법으로부터 선택되는 어느 하나의 방법에 의한 것인,
자가면역성 뇌염 질환에 관한 정보 제공 방법. - 자가면역성 뇌염 질환 예측용 키트에 있어서,
HLA-DRB1*07:01 대립유전자, HLA-DQB1*02:02 대립유전자, HLA-B*44:03 대립유전자 및 HLA-C*07:06 대립유전자 중 어느 한 가지 대립유전자를 탐지하기 위한 수단을 포함하고,
상기 대립유전자 탐지에 따라 예측되는 자가 면역 뇌염 질환은 항-LGI1 뇌염 질환인
자가면역성 뇌염 질환 예측용 키트. - 삭제
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