KR102060137B1 - 분리가능한 이종 마이크로구조체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 일 실시예는 (a) 생분해성 고분자, 약물 및 용매를 포함하는 혼합물을 광투과성 몰드의 첨단부에 주입하고 용매를 제거하여 팁을 제조하는 단계; (b) 광경화성 고분자를 상기 광투과성 몰드의 기저부에 주입하고 인젝터의 말단으로 상기 기저부에 미리 정해진 압력을 인가하여 상기 첨단부에 잔류하는 기포를 제거하는 단계; (c) 상기 광투과성 몰드의 외부로부터 광을 조사하여 상기 팁을 지지하는 서포트를 제조하는 단계; 및 (d) 상기 광투과성 몰드를 제거하는 단계;를 포함하는, 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다.

Description

분리가능한 이종 마이크로구조체의 제조방법{A METHOD FOR THE MANUFACTURING OF DETACHABLE HYBRID MICROSTRUCTURE}
본 발명은 마이크로구조체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 분리 가능한 이종 마이크로구조체의 제조방법에 관한 것이다.
가장 대표적이며 전통적인 약물전달방법인 경구투여는 가장 간이한 약물투여 방법이나, 목표하는 병변까지 약물전달 여부가 불확실하며 투여하는 양 대비 전달되는 양이 적다. 주사요법의 경우 목표 병변까지 약물전달이 상대적으로 용이하나, 통증을 유발하여 환자의 순응도가 낮고, 당뇨병과 같이 지속적인 약물투여를 요하는 질병에 적용하기 어려운 한계가 있다. 이처럼 종래의 약물전달방법은 약물전달 효율성과 환자의 순응도가 상호 상충관계(trade-off)에 있다.
다수의 최근 연구결과에 따르면 마이크로구조체를 이용한 약물의 경피 투여 시 환자가 통증을 거의 느끼지 않고, 약물전달 효율성이 높아 이를 이용한 기술이 활발히 개발되고 있다. 그러나, 고체형, 용해성, 중공형과 같은 다양한 종류의 종래 마이크로구조체를 사용하여도 한 번의 치료행위로 수일간 지속하여 약물을 전달하는 과제는 해결하기 어렵다.
미국등록특허 제7,918,814호, 미국등록특허 제8,197,435호 등에는 중공형 마이크로니들을 각막조직에 삽입하여 약물을 주입하는 방법 또는 약물이 코팅된 마이크로니들을 각막조직에 삽입 후 이탈시켜 약물을 주입하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 두 방법 모두 지속적인 약물방출이 불가능하다는 한계가 있다.
최근 근시교정용 컨택트렌즈, 드림렌즈, 미용목적의 컬러렌즈 등이 보편화됨에 따라 각막염 환자의 숫자가 증가하고 있다. 감염성 각막염은 대표적인 전방 안질환으로, 발병 시의 신속한 약물투여가 중요하다. 초기 감염 원인을 치료하기 위해 1시간에 한 번씩 48시간 동안 안약을 투여해야 하나, 이러한 잦은 안약투여는 환자의 치료 순응도를 낮추게 되어 질병 치료의 실패로 이어지기도 한다. 전통적인 약물전달방법인 경구투여로는 각막염의 치료가 어렵고, 안구 특성상 약물주사를 적용할 수 없어 안약투여만이 임상적 치료법으로 사용된다.
또한, 혈관이식수술 후 문합 부위에서 혈관 민무늬근 세포의 이상증식으로 혈관이 재협착되는 부작용을 치료하기 위해 혈관 외벽으로 약물을 전달하려는 기술이 개발되고 있다. 단순히 혈관을 감싸는 젤, 필름 형상의 약물전달 장치는 혈관 조직 내로 약물이 침투하기 어려워 약물전달 효율이 낮다는 한계가 있다. 마이크로니들을 사용하여 혈관 외벽 조직으로 높은 효율로 약물을 전달할 수 있는 기술이 개발되고 있으나, 사용법이 복잡한 한계가 있다.
본 발명은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명의 목적은 주사 시 통증이 없고 신체 손상을 최소화하여 안전한 마이크로구조체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 지속적인 약물전달이 가능한 팁과 상기 팁을 지지해주는, 상호 분리가능한 서포트로 구성된 이종 마이크로구조체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 팁을 인젝터와 용이하게 결합시킬 수 있는 마이크로구조체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면은 (a) 생분해성 고분자, 약물 및 용매를 포함하는 혼합물을 광투과성 몰드의 첨단부에 주입하고 용매를 제거하여 팁을 제조하는 단계; (b) 광경화성 고분자를 상기 광투과성 몰드의 기저부에 주입하고 인젝터의 말단으로 상기 기저부에 미리 정해진 압력을 인가하여 상기 첨단부에 잔류하는 기포를 제거하는 단계; (c) 상기 광투과성 몰드의 외부로부터 광을 조사하여 상기 팁을 지지하는 서포트를 제조하는 단계; 및 (d) 상기 광투과성 몰드를 제거하는 단계;를 포함하는, 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 상기 (a) 단계에서 상기 혼합물을 상기 광투과성 몰드의 상기 첨단부에 주입하고 50~300 ℃, 0~1 atm 조건에서 1~48시간 열 처리할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 (c) 단계에서 상기 광투과성 몰드의 하면, 측면 또는 이들의 조합에 UV를 2~10분간 조사하여 상기 팁을 지지하는 서포트를 제조할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 상기 생분해성 고분자는 폴리락틱산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리락틱-코-글리콜릭산(polylactic-co-glycolic acid, PLGA) 등의 생분해성 고분자, 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 등의 하이드로젤(hydrogel), 설탕(sugar 계열), 키토산(chitosan), 실크피브로인(silk fibroin), 폴리카프로락톤 (polycaprolactones) 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 용매는 디메틸설폭사이드를 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 광투과성 몰드는 폴리디메틸실록산을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 광경화성 고분자는 에폭시 수지를 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 생분해성 고분자 및 용매의 중량비를 각각 1 : 1~7로 조절하여 상기 마이크로구조체의 크기를 조절할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 광투과성 몰드는 탄성체일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 마이크로구조체는 수분조건 하에서 1일~6개월간 약물을 방출할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 팁의 높이는 30~900 μm일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 마이크로구조체의 탄성계수는 1~3 N/mm일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 마이크로구조체의 조직 침투 깊이는 10 μm~10 mm일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 주사 시 통증이 없고, 조직 사이로 약물을 전달하여 신체 손상을 최소화하여 안전한 마이크로구조체의 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면에 따르면, 지속적인 약물전달이 가능한 팁과 상기 약물 팁을 지지해주는, 상호 분리가능한 서포트로 구성된 이종 마이크로구조체의 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 따르면, 상기 마이크로구조체의 제조에 있어서 몰드 내 기포를 간이하게 제거하는 공정을 제공할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 따르면, 상기 마이크로구조체의 제조에 있어서 팁과 인젝터를 용이하게 결합시킬 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 팁의 제조방법의 개요를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 기포 제거 과정을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로구조체의 제조방법을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 1 내지 4의 마이크로구조체 팁의 높이 및 실험예 1에 따라 측정된 실시예 1, 5, 6의 마이크로구조체의 약물 방출 실험결과를 도시한 것이다.
도 5는 실험예 2에 따른 분리하중 실험의 개요를 도시한 것이다.
도 6은 실험예 2에 따라 측정된 실시예 1 및 비교예의 팁 분리하중 실험결과를 도시한 것이다.
도 7은 실험예 3에 따라 수행된 팁 주입 실험결과를 나타낸 것이다.
도 8은 실험예 3에 따라 각막조직에 주입된 마이크로구조체 팁의 7일 후 조직 내 잔류여부 확인결과를 나타낸 것이다.
이하에서는 첨부한 도면을 참조하여 본 발명을 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 따라서 여기에서 설명하는 실시예로 한정되는 것은 아니다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 부재를 사이에 두고 "간접적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다. 또한 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 구비할 수 있다는 것을 의미한다.
이하, 첨부된 도면을 참고하여 본 발명의 실시예를 상세히 설명하기로 한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "첨단부"란, 몰드의 일부가 제조하고자 하는 마이크로구조체의 형상을 갖도록 평면인 하면으로부터 첨단을 이루는 상면까지 단면적이 감소하여 상기 하면으로부터 일 측으로 돌출된 구조를 의미한다. 상기 돌출된 구조는 몰드의 평면인 하면으로부터 첨단을 이루는 상면까지 음각되어 용액 등을 담지할 수 있다. "기저부"란 몰드의 평면인 하면 측을 의미한다. "측면"이란 첨단부의 돌출된 끝점과 상기 끝점으로부터 기저부 상 최단거리의 점을 연결한 선과 평행한 면을 의미한다.
또한, 본 명세서에 사용된 용어, "상면", "하면" 또는 "측면"은 각 구성의 상대적인 위치 관계를 특정하기 위한 것으로서, 이들의 절대적인 위치를 특정하는 것은 아니다.
"생분해성 고분자"란, 수분과 접촉 시 가수분해 반응에 의해 결합이 파괴되어 용이하게 분해되는 고분자를 의미한다. "광경화성"이란, 자외선(ultraviolet ray, UV) 또는 가시광선과 같은 특정 파장의 광을 조사하면 결합을 형성하여 경화되는 고분자의 특성을 의미한다.
본 발명의 마이크로구조체의 제조방법은, (a) 생분해성 고분자, 약물 및 용매를 포함하는 혼합물을 광투과성 몰드의 첨단부에 주입하고 용매를 제거하여 팁을 제조하는 단계; (b) 광경화성 고분자를 상기 광투과성 몰드의 기저부에 주입하고 인젝터의 말단으로 상기 기저부에 미리 정해진 압력을 인가하여 상기 첨단부에 잔류하는 기포를 제거하는 단계; (c) 상기 광투과성 몰드의 외부로부터 광을 조사하여 상기 팁을 지지하는 서포트를 제조하는 단계; 및 (d) 상기 광투과성 몰드를 제거하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 마이크로구조체는 2 이상의 고분자로 구성된 이종 마이크로구조체(hybrid microstructure)일 수 있다.
도 1을 참고하면, 상기 (a) 단계는 팁을 제조하는 단계로, 상기 혼합물의 조성을 변경하여 팁의 물성 및 크기를 조절할 수 있다. 상기 (a) 단계에서 상기 용매의 끓는점 이상의 온도에서 혼합물이 주입된 몰드를 열 처리하여 용매를 제거함으로써 팁을 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 (a) 단계에서 상기 혼합물을 상기 광투과성 몰드의 상기 첨단부에 주입하고 50~300 ℃, 0~1 atm 조건에서 1~48시간 열 처리하여 팁을 제조할 수 있다.
도 2를 참고하면, 압력을 인가하여 잔류 기포를 제거하는 상기 (b) 단계의 일 실시예를 나타낸 것이다. 상기 압력 인가를 통해 종래 마이크로구조체 제조의 난점인 기포 제거를 용이하게 할 수 있다. 상기 압력 인가는 1회 이상 반복하여 수행할 수 있다.
상기 (b) 단계와 (c) 단계는 동시 또는 순차로 수행될 수 있다.
도 3을 참고하면, 상기 (b) 내지 (d) 단계의 일 실시예를 나타낸 것이다. 상기 (c) 단계에서 상기 광투과성 몰드의 하면, 측면 또는 이들의 조합, 바람직하게는, 측면에 UV를 2~10분간 조사하여 상기 팁을 지지하는 서포트를 제조할 수 있다.
상기 (d) 단계는 상기 광투과성 몰드와 마이크로구조체를 분리하는 단계로, 상기 (a) 단계 이전에 이형제를 코팅하고/하거나 표면처리하여 일정 수준의 조도(roughness)를 부여함으로써 상기 광투과성 몰드와 마이크로구조체 간의 결합력을 낮추어 용이하게 분리할 수 있다. 상기 (d) 단계 이후 상기 인젝터 말단에 결합된 불필요한 광경화성 고분자를 제거할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락틱산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리락틱-코-글리콜릭산(polylactic-co-glycolic acid, PLGA) 등의 생분해성 고분자, 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 등의 하이드로젤(hydrogel), 설탕(sugar 계열), 키토산(chitosan), 실크피브로인(silk fibroin), 폴리카프로락톤(polycaprolactones) 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있고, 바람직하게는, 폴리락틱-코-글리콜릭산일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 팁은 수분과 접촉하여 생분해성 고분자가 분해됨으로써 상기 서포트와 용이하게 분리될 수 있다. 상기 생분해로 인한 팁의 분리하중은 수분에 5초 이상 접촉하였을 때 3 g 이하일 수 있다. 상기 생분해성 고분자가 수분과 접촉하여 분해될 때 약물이 방출될 수 있다.
상기 약물은 물질전달을 통해 지속하여 방출될 수 있고, 질환을 치료, 완화, 개선, 예방하는 효과를 가질 수 있다. 상기 약물은 대상 질환에 따라 다양한 종류의 공지된 약물 중 선택될 수 있다.
상기 (a) 단계의 혼합물은 상기 약물의 종류에 따라 필요한 함량을 포함할 수 있다. 상기 약물 함량이 과다하면 독성을 나타낼 수 있고, 과소하면 치료 효과가 감소할 수 있다.
상기 용매는 상기 약물 및 생분해성 고분자를 용해시킬 수 있다. 바람직하게는, 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO)를 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 광경화성 고분자는 에폭시 수지, 바람직하게는, SU-8일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 광경화성 고분자에 UV를 조사하면 중합반응하여 결합을 형성할 수 있다.
상기 생분해성 고분자 및 용매의 중량비는 각각 1 : 1~7일 수 있다. 상기 중량비를 조절하여 상기 팁의 높이를 조절할 수 있다. 상기 용매의 중량비가 1 미만이면 팁이 용이하게 분리되지 않을 수 있고, 7 초과이면 팁 높이가 과도하게 낮아질 수 있다.
상기 광투과성 몰드는 UV 투과성 필름일 수 있고, 상기 UV 투과성 필름은, 예를들어, 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylate, PMMA), 폴리에틸렌테레프탈레이트(polyethylene terephthalate, PET), 폴리에틸렌(polyethylene, PE), 폴리프로필렌(polypropylene, PP), 폴리스티렌(polystyrene, PS), 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane, PDMS) 및 이들 중 2 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나를 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 UV 투과성 필름은 UV 투과율이 50% 이상일 수 있다. UV 투과율이 50% 미만이면, 상기 (c) 단계의 광 조사에 과도한 에너지가 사용될 수 있다. UV 투과율은 하기 식으로 계산할 수 있다.
T (%) = I 2 /I 1 × 100 (%)
(단, T는 투과율, I 2는 필름 통과 후 빛의 세기, I 1은 입사광의 세기이다.)
상기 광투과성 몰드는 탄성체 또는 다공성 탄성체일 수 있다. 상기 다공성 탄성체는 두께 방향으로 복수의 개방형 기공 및 폐쇄형 기공을 포함할 수 있고, 바람직하게는, 상기 폐쇄형 기공도 상호 유체연통하므로 상기 다공성 탄성체의 두께 방향으로 필요한 수준의 통기도, 투과도를 구현할 수 있다. 상기 광투과성 몰드가 탄성체이면, 상기 (b) 단계의 반복적 압력 인가만으로 첨단부의 잔류 기포를 용이하게 제거할 수 있다.
상기 광투과성 몰드는 기공률이 10~90%인 다공성 구조일 수 있다. 기공 크기는 특별히 제한되지 않으나, 상기 (a) 단계의 혼합물을 투과시키지 않는 것이 바람직하다. 기공률 및 기공 크기는 ASTM F316-03에 의거하여 측정될 수 있다. 상기 광투과성 몰드가 다공성이면 상기 (b) 단계의 압력 인가 시 기포가 기공을 통해 제거될 수 있다.
또한, 상기 광투과성 몰드의 적어도 일 면, 바람직하게는, 상기 팁 및 상기 서포트와 접촉하는 일 면은 표면처리되어 상기 마이크로 구조체의 이형 특성이 향상될 수 있다. 상기 표면처리는 물리적, 화학적 또는 물리화학적 표면처리일 수 있다. 상기 표면처리의 방법은 상기 (a) 단계의 혼합물의 조성에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 (a) 단계의 혼합물이 친수성이면 소수성 처리를 할 수 있고, 소수성이면 반대로 친수성 처리를 할 수 있다. 상기 친수성 또는 소수성 처리는 상기 마이크로구조체의 이형 특성을 개선할 수 있도록 하는, 즉, 상기 마이크로구조체의 형태와 구조가 손상되지 않으면서 상기 광투과성 몰드로부터 용이하게 분리될 수 있도록 하는 것이다.
상기 물리적 표면처리는 열, 플라즈마, 초음파 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나에 의한 것일 수 있다.
상기 열 처리는 30~300 ℃, 바람직하게는, 60~90 ℃에서 수행될 수 있다. 열 처리 온도가 30 ℃ 미만이면 몰드의 표면을 개질하기 어렵고, 300 ℃ 초과이면 고온으로 인해 몰드가 분해되는 문제가 있다.
상기 플라즈마 처리에 있어서, 플라즈마 가스는 일반적인 가스와 달리 이온, 전자, 원자, 분자 등이 혼재되어 있고, 매우 높은 에너지를 가지므로 물질의 표면을 개질시킬 수 있는데, 대기압 분위기 하에서 전기방전을 이용하여 라디칼을 생성함으로써 몰드의 표면에 친수성을 부여할 수 있다.
상기 초음파 처리는 공동화(cavitation), 국부가열, 자유라디칼(free radical) 형성의 대표적인 물리적 현상을 일으킨다. 공동화는 기포의 생성과 폭발에 의한 힘에 의해 상기 광투과성 몰드의 표면조도 변화를 유도할 수 있다. 높은 에너지 공급으로 인한 국부가열이 일어나며, 자유라디칼 형성으로 몰드의 표면에 강하게 흡착되어 있는 불순물을 효과적으로 제거할 수 있다. 또한, 상기 초음파 처리는 상기 (a) 및/또는 (b) 단계와 동시에 수행되어 상기 혼합물이 상기 광투과성 몰드의 상기 첨단부의 말단까지 용이하게 주입될 수 있고, 상기 첨단부에 잔류하는 기포가 더 용이하게 제거될 수 있다.
상기 초음파 처리는 30~150분, 바람직하게는, 50~70분 간 수행될 수 있다. 초음파 처리 시간이 30분 미만이면, 몰드의 표면에서 불순물을 제거하거나 몰드의 표면을 개질하기 어렵고, 150분 초과이면 몰드의 표면이 손상될 수 있다.
상기 화학적 표면처리는 산, 염기, 할로겐 원소, 실란계 화합물, 고분자, 금속 이온성 물질, 카르밤산, 극성 용매, 양성자성 용매, 비양성자성 용매, 비극성 용매, 전해질, 금속염, 비금속염, 아민계 화합물, 카르복실계 화합물, 전하제어제(charge control agent), UVO(ultraviolet ozone) 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나에 의한 표면처리일 수 있다. 상기 산 처리는 질산, 황산, 초산, 염산 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 수행될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 염기 처리는 암모니아, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화나트륨 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 수행될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
예를 들어, 상기 광투과성 몰드를 산 또는 염기로 처리하여 IEP(isoelectric point) 변화를 통해 상기 광투과성 몰드 표면에 양전하(positive charge) 또는 음전하(negative charge)를 부여할 수 있다. 이 때, pH 3 내지 5, 바람직하게는 pH 3 내지 3.5의 범위에서 양전하를 부여하며, pH 4 내지 10, 바람직하게는 pH 7 내지 10의 범위에서 음전하를 부여할 수 있다. 산 분위기 하에서는 H+가 상기 광투과성 몰드를 둘러쌈으로써 몰드 표면이 양전하를 가질 수 있고, 염기 분위기 하에서는 OH-가 상기 광투과성 몰드를 둘러쌈으로써 몰드 표면이 음전하를 가질 수 있다.
상기 할로겐 원소는 F, Cl, B, I 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택할 수 있고, 상기 실란계 화합물은 아미노프로필트리메톡시실란(aminopropyltrimetoxysilane)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 UVO 처리는 상기 광투과성 몰드의 표면으로부터 오염물을 제거함과 동시에 표면을 친수성 개질할 수 있다. 상기 UV는 약 1~4시간, 바람직하게는, 2~3시간 동안 조사될 수 있다. 조사 시간이 1시간 미만이면 몰드의 표면에서 오염물을 제거하기 어렵고 친수성 부여 효과가 미약하며, 4시간 초과이면 공정 효율이 저하될 수 있다.
상기 산, 염기, 할로겐 원소, 실란계 화합물, 고분자, 금속 이온성 물질, 카르밤산, 극성 용매, 비양성자성 용매, 전해질, 금속염, 비금속염, 아민계 화합물, 카르복실계 화합물, 전하제어제(charge control agent), UVO(ultraviolet ozone) 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 하나를 사용하여 상기 광투과성 몰드를 표면처리하는 경우, 몰드의 표면이 전기적으로 활성화 될 수 있는 에너지 장벽(energy barrier)이 낮은 상태로 존재하게 된다.
또한, 상기 화학적 표면처리는 상기 광투과성 몰드의 적어도 일면에 상기 마이크로구조체가 손상되지 않으면서 용이하게 분리될 수 있도록 하는 윤활제 등을 미리 정해진 두께로 코팅, 도포하는 방식으로 수행될 수 있다. 다만, 상기 광투과성 몰드가 다공성 탄성체인 경우 도포된 윤활제 등이 기공을 폐쇄하여 기포를 제거하는데 필요한 수준의 통기도를 얻기 어려우므로, 상기 윤활제를 상기 광투과성 몰드의 적어도 일면 중 적어도 일부에, 바람직하게는, 기공이 형성되지 않은 부분에, 바람직하게는, 미리 정해진 패턴으로, 예를 들어, 도트(dot) 또는 격자(lattice) 패턴으로 도포할 수 있다.
상기 물리적 표면처리 및 화학적 표면처리를 동시 또는 순차로 진행하여 물리화학적 표면처리를 할 수 있다.
상기 광투과성 몰드는 식각 공정으로 제조된 실리콘 마이크로구조체로 몰딩하여 제조할 수 있다. 상기 광투과성 몰드의 첨단부는 종횡비가 1.2~1.8일 수 있고, 높이가 100~990 μm일 수 있다.
상기 팁의 높이는 30~900 μm일 수 있다. 상기 팁의 높이는 용매의 함량과 반비례 관계에 있을 수 있다.
상기 마이크로구조체는 수분조건 하에서 1일 이상 약물을 방출할 수 있고, 경우에 따라 6개월까지 약물을 방출할 수 있다.
상기 마이크로구조체의 주사력을 조절하여 주사 시의 반발력을 조절할 수 있고, 팁이 침투하는 깊이를 제어할 수 있다. 상기 팁이 침투하는 깊이에 따라 팁의 높이를 조절할 수 있다. 상기 마이크로구조체의 탄성계수는 1~3 N/mm일 수 있고, 상기 팁의 침투 깊이는 10 μm~10 mm일 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예에 관하여 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이하의 실험 결과는 상기 실시예 중 대표적인 실험 결과만을 기재한 것이며, 실시예 등에 의해 본 발명의 범위와 내용이 축소되거나 제한되어 해석될 수 없다. 아래에서 명시적으로 제시하지 않은 본 발명의 여러 구현예의 각각의 효과는 해당 부분에서 구체적으로 기재하도록 한다.
이하의 실험 결과는 본 발명의 일 실시예에 의한 마이크로구조체의 제조에 있어서 혼합물 함량을 조절하여 제조된 팁의 높이, 분리성능 및 약물전달기간을 분석한 결과이다.
도 1 내지 3에 하기 실시예의 마이크로구조체 제조과정을 나타냈다.
실시예 1
로다민 B 5 중량부, 생분해성 고분자 PLGA 50/50(polylactic-co-glycolic acid 50/50) 100 중량부, DMSO(dimethyl sulfoxide) 300 중량부를 혼합하여 혼합물을 제조하였다.
상기 혼합물을 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane, PDMS) 재질의 종횡비가 1.5이고, 높이가 150 μm인 광투과성 몰드의 첨단부에 주입하였다. 상기 광투과성 몰드를 닥터블레이드 기법으로 처리하여 몰드 상의 상기 혼합물 여분을 제거하였다. 상기 광투과성 몰드를 진공오븐에서 100 ℃의 조건으로 12시간 동안 열 처리하여 높이가 48 μm인 마이크로구조체 팁을 제조하였다.
마이크로구조체 인젝터 말단에 광경화성 고분자 SU-8 액적을 형성시켜 상기 팁의 기저부에 주입하였다. 정밀 마이크로스테이지를 이용하여, 마이크로구조체 인젝터 말단을 상기 기저부에 접합시킨 후 반복하여 압력을 인가하여 기포를 제거하는 압력조력몰딩 공정을 진행하였다.
상기 광투과성 몰드에 6분간 자외선을 조사하여 상기 광경화성 고분자를 자외선경화(UV curing)시켜 상기 인젝터 말단에 상기 마이크로구조체 팁을 결합시켰다. 상기 인젝터로부터 상기 광투과성 몰드를 제거하여 PLGA와 DMSO의 중량비가 1:3이고 약물을 5% 포함하는 마이크로구조체(detachable hybrid microneedle pen, d-MNP)를 제조하였다.
실시예 2
로다민 B 5 중량부, PLGA 100 중량부, DMSO 500 중량부를 혼합하여 약물 혼합물을 제조한 것을 제외하면 실시예 1과 동일한 방법으로 팁의 높이가 42 μm이고 PLGA와 DMSO의 중량비가 1:5이고 약물을 5% 포함하는 마이크로구조체를 제조하였다.
실시예 3
로다민 B 5 중량부, PLGA 100 중량부, DMSO 100 중량부를 혼합하여 약물 혼합물을 제조한 것을 제외하면 실시예 1과 동일한 방법으로 팁의 높이가 75 μm이고 PLGA와 DMSO의 중량비가 1:1이고 약물을 5% 포함하는 마이크로구조체를 제조하였다.
실시예 4
로다민 B 5 중량부, PLGA 100 중량부, DMSO 700 중량부를 혼합하여 약물 혼합물을 제조한 것을 제외하면 실시예 1과 동일한 방법으로 팁의 높이가 35 μm이고 PLGA와 DMSO의 중량비가 1:7이고 약물을 5% 포함하는 마이크로구조체를 제조하였다.
실시예 5
로다민 B 1 중량부, PLGA 100 중량부, DMSO 300 중량부를 혼합하여 약물 혼합물을 제조한 것을 제외하면 실시예 1과 동일한 방법으로 PLGA와 DMSO의 중량비가 1:3이고 약물을 1% 포함하는 마이크로구조체를 제조하였다.
실시예 6
로다민 B 0.5 중량부, PLGA 100 중량부, DMSO 300 중량부를 혼합하여 약물 혼합물을 제조한 것을 제외하면 실시예 1과 동일한 방법으로 PLGA와 DMSO의 중량비가 1:3이고 약물을 0.5% 포함하는 마이크로구조체를 제조하였다.
상기 실시예 1 내지 4에서 제조된 마이크로구조체의 높이를 측정하여 도 4의 A에 나타내었다.
실험예 1
실시예 1, 5, 6의 마이크로구조체를 PBS(phosphate buffered saline) 용액에 침지시켜 생분해성 고분자의 분해에 따른 지속적인 약물전달 성능을 측정하였다. 플레이트리더(plate reader)로 방출된 약물 양을 검출하여 그 결과를 도 4의 B에 도시하였다.
도 4의 B를 참고하면, 생분해성 고분자 PLGA가 가수분해됨에 따라 약물이 방출되어 4일 내에 약물 총중량을 기준으로 90중량% 이상을 방출함을 확인하였고, 총 9일간 약물이 방출됨을 확인하였다.
실험예 2
자동 마이크로스테이지 및 정밀 로드셀을 이용하여 및 실시예 1 및 3의 마이크로구조체 말단의 팁 측면에 하중을 가하여 분리실험을 진행하였다. 상기 마이크로구조체를 물에 5, 10, 20 초간 침지시킨 후 동일한 방법으로 분리실험을 진행하였다. 상기 분리실험의 개요를 도 5에 도시하였고, 실험결과를 도 6에 도시하였다.
도 5를 참고하면, 물에 침지하지 않은 마이크로구조체는 팁이 분리되지 않고 마이크로구조체 전체가 붕괴됨을 확인하였다. 반면, 물에 침지시킨 마이크로구조체는 생분해성 고분자가 가수분해되어 서포트로부터 팁이 용이하게 분리됨을 확인하였다.
도 6을 참고하면, PLGA 및 DMSO의 중량비가 1:3인 실시예 1의 마이크로구조체는 물에 10초 이상 침지시킨 후 분리하중(Separation force)이 2 g 미만임을 확인하였다.
PLGA 및 DMSO의 중량비가 1:1인 실시예 3의 마이크로구조체는 분리하중이 약 3.5 g이고, 물에 5초간 침지시킨 후 분리하중 또한 약 3 g임을 확인하였다. 물에 10초 이상 침지시킨 후의 분리하중이 약 2 g 이하임을 확인하였다.
실험예 3
실시예 1 및 2의 마이크로구조체를 쥐의 각막에 주사하여 그 관찰결과를 도 7, 8에 나타내었다. 마이크로구조체의 팁은 형광항체법을 이용하여 형광현미경으로 관찰하였다.
도 7을 참고하면, 마이크로구조체 투여 후 10 초간 대기하고 인젝터를 이탈시켜 팁이 분리되었는지 확인하였다. PLGA 및 DMSO의 중량비가 1:3, 1:5인 팁은 서포트로부터 용이하게 분리되어 각막 조직으로 투여된 것을 확인하였다.
도 8을 참고하면, 투여 7일이 지난 후에도 마이크로구조체 팁이 안구 조직 내에 잔류하여 본 발명의 마이크로구조체를 사용하면 각막 조직 내에서 7일간 지속적인 약물전달이 가능함을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (14)

  1. 마이크로구조체의 제조방법에 있어서,
    (a) 생분해성 고분자, 약물 및 용매를 포함하는 혼합물을 광투과성 몰드의 첨단부에 주입하고 용매를 제거하여 팁을 제조하는 단계;
    (b) 광경화성 고분자를 상기 광투과성 몰드의 기저부에 주입하고 인젝터의 말단으로 상기 기저부에 미리 정해진 양의 압력(positive pressure)을 인가하여 상기 첨단부에 잔류하는 기포를 제거하는 단계;
    (c) 상기 광투과성 몰드의 외부로부터 광을 조사하여 상기 팁을 지지하는 서포트를 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 광투과성 몰드를 제거하는 단계;를 포함하고,
    상기 광투과성 몰드는 기공률이 10~90%인 다공성 탄성체이며,
    상기 마이크로구조체는 이종 마이크로구조체이고,
    상기 (a) 단계의 생분해성 고분자 및 상기 용매의 중량비는 각각 1 : 1~7이며,
    상기 팁의 높이는 30~300 μm인, 마이크로구조체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서 상기 혼합물을 상기 광투과성 몰드의 상기 첨단부에 주입하고 50~300 ℃, 0~1 atm 조건에서 1~48시간 열 처리하는, 마이크로구조체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 (c) 단계에서 상기 광투과성 몰드의 하면, 측면 또는 이들의 조합에 UV를 2~10분간 조사하여 상기 팁을 지지하는 서포트를 제조하는, 마이크로구조체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 폴리락틱산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리락틱-코-글리콜릭산(polylactic-co-glycolic acid, PLGA) 등의 생분해성 고분자, 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 등의 하이드로젤(hydrogel), 설탕(sugar 계열), 키토산(chitosan), 실크피브로인(silk fibroin), 폴리카프로락톤(polycaprolactones) 및 이들 중 2 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인, 마이크로구조체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 용매는 디메틸설폭사이드를 포함하는, 마이크로구조체의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 광투과성 몰드는 폴리디메틸실록산을 포함하는, 마이크로구조체의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 광경화성 고분자는 에폭시 수지를 포함하는, 마이크로구조체의 제조방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서,
    상기 광투과성 몰드의 적어도 일 면은 표면처리된, 마이크로구조체의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로구조체는 수분조건 하에서 1일~6개월간 약물을 방출하는, 마이크로구조체의 제조방법.
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로구조체의 탄성계수는 1~3 N/mm인, 마이크로구조체의 제조방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로구조체의 조직 침투 깊이는 10 μm~10 mm인, 마이크로구조체의 제조방법.
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