KR102043349B1 - 대장암 치료 용도의 울리프리스탈 아세테이트 - Google Patents

대장암 치료 용도의 울리프리스탈 아세테이트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1인 17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 또는 그 대사물질을 포함하는 대장암 치료용 울리프리스탈 아세테이트에 관한 것이다.

Description

대장암 치료 용도의 울리프리스탈 아세테이트{Ulipristal Acetate For Treatment Of Colnon cancer}
본 발명은 대장암 치료 용도의 울리프리스탈 아세테이트에 관한 것으로 보다 자세하게는 응급피임약 또는 자궁근종 치료제로 사용되는 울리프리스탈 아세테이트에 대한 대장암 치료의 용도발명에 관한 것이다.
암은 궁극적으로는 주위의 정상조직 또는 기관을 침윤하여 파괴시키고 원발병소로부터 개체의 어느 기관이든 전이하여 새로운 성장 장소를 만들 수 있어 개체의 생명을 빼앗아갈 수 있는 질환군을 총칭한다.
암은 대체로 병리학적으로는 원발병소가 기인되는 조직세포에 따라 상피성 세포에서 발생하는 악성종양은 암종(carcinoma), 비상피성 세포에서 발생하는 악성종양을 육종(sarcoma)으로 크게 구분한다.
이를 다시 기원 부위에 따라 암종은 편평상피암, 선암, 기저세포암, 흑색종 등으로 세분되며, 육종은 섬유종, 골육종, 혈관육종, 림프절병, 백혈병, 근육종 등으로 세분되기도 한다.
중앙암등록본부 자료에 따르면 2012년에 우리나라에서는 224,177건의 암이 발생했는데, 그 가운데 대장암은 남녀를 합쳐 28,988건으로 전체의 12.9%로 3위를 차지할 정도로 발병률이 높다. 그러므로 국가에서는 50세 이상남녀를 대상으로 1년에 한번 분변잠혈반응검사를 통한 검진을 받도록 하고 있다.
대장암은 대장에 생긴 암세포로 이루어진 악성종양으로, 배변 습관의 변화, 설사, 변비, 혈변, 복통, 복부팽만, 피로감, 식욕부진 또는 소화불량 등의 증상이 나타난다.
대장암의 발병 원인은 크게 유전적 또는 환경적 요인으로 나눌 수 있다. 그 중 환경적 요인으로는 서구적인 식습관으로의 변화(지방 과다 섭취, 섬유질 및 칼슘 부족)와 운동 부족이 가장 큰 원인으로 밝혀졌다.
대장암 치료를 위하여 암 세포의 조직 침투 정도에 따라 치료 방법을 결정하며 원발암에서는 대부분 절제술과 항암화학요법 혹은 방사선치료를 병행한다. 하지만, 수술의 부작용으로 수술 후 전신마취에 따른 폐합병증, 문합부 누출, 출혈 또는 장폐색 등이 나타나기도 한다.
또한, 항암화학요법의 부작용으로는 백혈구나 혈소판 감소증, 탈모, 오심(구역질, 메스꺼움), 구토, 피로 등이 있으며, 방사선치료의 부작용은 골반부 통증, 배변 습관의 변화, 배뇨장애, 항문 통증, 설사 또는 탈모 등이 알려져 있다.
그리고 대장암은 근치적 절제술을 시행해도 20-50%정도 재발하게 되는데, 국소 재발, 원격전이 및 국소 재발과 원격전이가 동반된 재발의 세 가지 형태로 나타난다. 대체로 국소 재발과 원격전이가 동반되는 광범위한 재발이 많은데, 전이가 되는 경우는 대장암 4기로서, 병이 가장 진행된 상태로 분류하며 예후가 좋지 않은 것으로 알려 져있다.
따라서, 부작용이 많은 현재의 치료법을 보완하면서 수술이 어렵고 예후가 좋지 않은 전이암의 예방 및 치료를 위한 새로운 치료 가능성을 가진 물질을 발굴하기 위한 연구가 필요하다.
상기 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여, 기존의 응급피임약 및 자궁 근종치료제인 울리프리스탈 아세테이트의 새로운 용도로써 대장암 치료제를 제공하는 데 있다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 본 발명은 하기 화학식 1인 17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 또는 그 대사물질을 포함하는 대장암 치료용 울리프리스탈 아세테이트을 제공한다.
Figure 112018027745110-pat00001
[화학식 1]
또한 본 발명은 상기 대사물질은 모노탈메틸화된(monodemethylated) CDB-2914 (CDB-3877), 디탈메틸화된(didemethylated) CDB-2914 (CDB-3963), 17알파-히드록시 CDB-2914 (CDB-3236) 또는 CDB-2914의 방향족 A-고리 유도체 (CDB-4183)인 것에 특징이 있는 대장암 치료용 울리프리스탈 아세테이트를 제공한다.
본 발명인 울리프리스탈 아세테이트(UPA)는 대장암 세포의 사멸을 유도함과 동시에 암세포를 휴지기 상태에 진입을 유발해 암세포의 성장을 정지 상태로 유지하는 효과도 있어 대장암의 치료에 효과적이다.
도 1은 울리프리스탈 아세테이트의 농도에 따른 24시간 동안 대장암 세포주(HT29)의 사멸효과에 대한 그래프이다.
도 2는 울리프리스탈 아세테이트의 농도에 따른 48시간 동안 대장암 세포주(HT29)의 사멸효과에 대한 그래프이다.
도 3은 울리프리스탈 아세테이트의 농도에 따른 72시간 동안 대장암 세포주(HT29)의 사멸효과에 대한 그래프이다.
도 4은 울리프리스탈 아세테이트의 농도에 따른 24시간 동안 대장암 세포주(HT116)의 사멸효과에 대한 그래프이다.
도 5는 울리프리스탈 아세테이트의 농도에 따른 48시간 동안 대장암 세포주(HT116)의 사멸효과에 대한 그래프이다.
도 6은 울리프리스탈 아세테이트의 농도에 따른 72시간 동안 대장암 세포주(HT116)의 사멸효과에 대한 그래프이다.
도 7a는 24시간 동안 울리프리스탈 아세테이트의 농도에 따른 대장암 세포주(HT29)의 유세포 분석기(FACSCalibur Flow Cytometer, Becton Dickinson, San Jose, CA, USA)에 의한 (A) 세포주기(Sub_G1), (B) G0/G1 변화에 관한 그래프이며, 도 7b는 대장암 세포주(HT29)의 Sub-G1 및 G0/G1의 함량을 나타낸다.
도 8a는 48시간 동안 울리프리스탈 아세테이트의 농도에 따른 대장암 세포주(HT29) 유세포 분석기(FACSCalibur Flow Cytometer, Becton Dickinson, San Jose, CA, USA)에 의한 (A) 세포주기(Sub_G1), (B) G0/G1 변화에 관한 그래프이며, 도 8b는 대장암 세포주(HT29)의 Sub-G1 및 G0/G1의 함량을 나타낸다.
도 9a는 72시간 동안 울리프리스탈 아세테이트의 농도에 따른 대장암 세포주(HT29) 유세포 분석기(FACSCalibur Flow Cytometer, Becton Dickinson, San Jose, CA, USA)에 의한 (A) 세포주기(Sub_G1), (B) G0/G1 변화에 관한 그래프이며, 도 9b는 대장암 세포주(HT29)의 Sub-G1 및 G0/G1의 함량을 나타낸다.
도 10a는 24시간 동안 울리프리스탈 아세테이트의 농도에 따른 대장암 세포주(HT29) 유세포 분석기(FACSCalibur Flow Cytometer, Becton Dickinson, San Jose, CA, USA)에 의한 (A) 세포주기(Sub_G1), (B) G0/G1 변화에 관한 그래프이며, 도 10b는 대장암 세포주(HT116)의 Sub-G1 및 G0/G1의 함량을 나타낸다.
도 11a는 48시간 동안 울리프리스탈 아세테이트의 농도에 따른 대장암 세포주(HT29) 유세포 분석기(FACSCalibur Flow Cytometer, Becton Dickinson, San Jose, CA, USA)에 의한 (A) 세포주기(Sub_G1), (B) G0/G1 변화에 관한 그래프이며, 도 11b는 대장암 세포주(HT116)의 Sub-G1 및 G0/G1의 함량을 나타낸다.
도 12a는 72시간 동안 울리프리스탈 아세테이트의 농도에 따른 대장암 세포주(HT29) 유세포 분석기(FACSCalibur Flow Cytometer, Becton Dickinson, San Jose, CA, USA)에 의한 (A) 세포주기(Sub_G1), (B) G0/G1 변화에 관한 그래프이며, 도 12b는 대장암 세포주(HT116)의 Sub-G1 및 G0/G1의 함량을 나타낸다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 우선, 본 발명을 설명함에 있어, 관련된 공지기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명은 본 발명의 요지를 모호하지 않게 하기 위하여 생략한다.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 '약', '실질적으로' 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
울리프리스탈 아세테이트(UPA)는 프로게스테론 표적 조직에서 프로게스테론 수용체에 효과적으로 결합하고 이를 억제하는 프로게스테론 수용체 조절제이다
CDB-2914로 이미 알려진 UPA는 본 발명에서 하기 화학식 I의 17α-아세톡시-11β-[4-N,N-디메틸아미노-페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온이며,하기 화학식 I을 갖는다.
Figure 112018027745110-pat00002
[화학식 1]
또한 울리프리스탈 아세테이트(UPA)의 대사물질인 예컨대 모노탈메틸화된(monodemethylated) CDB-2914(CDB-3877)(화학식 2); 디탈메틸화된(didemethylated) CDB-2914 (CDB-3963)(화학식 3); 17알파-히드록시 CDB-2914 (CDB-3236)(화학식 4); CDB-2914의 방향족 A-고리 유도체 (CDB-4183)(화학식 5)가 포함된다. 바람직한 대사물은 모노탈메틸화된 CDB-2914 (CDB-3877)(화학식 2)이다
Figure 112018027745110-pat00003
[화학식 2]
Figure 112018027745110-pat00004
[화학식 3]
Figure 112018027745110-pat00005
[화학식 4]
Figure 112018027745110-pat00006
[화학식 5]
울리프리스탈 아세테이트(UPA) 또는 이의 대사물은 다양한 경로를 통해, 예를 들어, 경구로, 정맥내로, 또는 경피로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구 경로이다. 종양 부위에의 주사가 또한 가능하다. 질내 또는 자궁내 경로를 비롯한, 기타투여 경로가 포함된다. UPA 또는 이의 대사물의 지속된 방출을 가능하게 하는 장치, 특히 질내 또는 자궁내 장치가 특히 유용하다. 피하 이식물도 추가로 고려될 수 있다.
경구 고형 투여 형태는 바람직하게는, 코팅되거나 비코팅될 수 있는 압착 정제, 또는 캡슐이다.
캡슐은 유효 성분과 비활성 성분의 혼합물을 위한 용기로서 바람직하게는 경질 또는 연질 젤라틴 껍질을 사용하는 고형 투여 형태이다. 경질 젤라틴 및 연질 탄성 캡슐의 생산 및 제조 과정은 당업자에게 잘 알려져 있다.
압축 정제는 임의의 부형제를 포함할 수 있으며, 이는 유효 성분의 벌크를 증가시키는 희석제이며, 이에 따라 실용적인 크기의 압축 정제의 생산이 가능하다. 분말 형태의 물질에 응집의 성질을 부여하는 제제인 결합제가 또한 필요하다. 전분, 젤라틴, 당류, 예컨대 락토오스 또는 덱스트로스, 및 천연 및 합성 검이 사용된다. 붕해제는 정제의 붕괴를 촉진하기 위하여 정제에 필요하다. 붕해제에는 전분, 클레이, 셀룰로오스, 알긴, 검 및 가교결합된 중합체가 포함된다. 마지막으로, 윤활제 및 활택제로서 알려진 물질의 소량이 정제에 포함되며, 이는 제조 과정에서 정제 물질이 표면에 접착되는 것을 예방하고, 제조하는 동안 분말 물질의 유동 특성을 향상시킨다. 활택제로서 콜로이드 이산화규소가 가장 흔하게 사용되며, 윤활제로서 탈크 또는 스테아르산과 같은 화합물이 가장 흔하게 사용된다. 압축 정제의 생산 및 제조 과정은 당업자에게 잘 알려져 있다.
이하, 하기 실험방법 및 실험결과를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실험방법에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<실험방법>
1. 세포사멸효과 실험 ( Annexin V- FITC /PI apoptosis assay)
실험 방법은 대장암 세포주 (HCT116 및 HT29)를 1.0 x 106 / 100mm cell culture dish 밀도로 접종하고 2% FBS-DMEM 배양액으로 2일간 adaptation 하였다 (37℃, 5% CO2 농도). Ulipristal acetate 를 DMSO로 녹인 후 각각 5, 10, 20, 40, 60μM 농도로 세포주에 처리 후 24시간, 48시간, 72시간 동안 배양하며 정해진 시간에 수확하여 실험하였다.
세포의 Apoptosis 효과는 FITC Annexin V + PI (Propidium Iodide) 검출 키트 (BD Biosciences, San Diego, CA, USA)를 사용하여 세포사멸 정도를 측정하였다. 100 μl 결합 용액으로 세포를 혼합한 후 5 μl FITC- Annexin V와 5 μl propidium iodide (PI)를 첨가하여 암실에서 15분간 실온에서 반응시켰다. Annexin V-FITC 및 PI 형광 측정은 유세포 분석기 (FACSCalibur Flow Cytometer, Becton Dickinson, San Jose, CA, USA) 를 이용하여 측정하였으며 세포사멸효과의 분석은 CellQuest pro 버전 6.0 소프트웨어 (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA)를 사용하여 분석하였다
2. 세포 주기 분석 (Cell cycle analysis)
유세포분석기 (FACSCalibur Flow Cytometer) 에 의한 세포주기 분석을 위해, 1.0 x 106/100mm cell culture dish 밀도로 세포를 접종하고 2% FBS-DMEM 배양액으로 하여 37℃, 5% CO2 농도의 배양기에서 2일간 적용(adaptation)하였다. 울리프리스탈 아세테이트(UPA)를 DMSO로 녹인 후 각각 5, 10, 20, 40, 60μM 농도로 세포주에 처리 후 24시간, 48시간, 72시간 동안 배양하며 정해진 시간에 수확하여 실험 하였다.
각각 24, 48, 72시간에서 세포를 PBS로 세척한 후,0.05% Trypsin - 0.53mM EDTA를 처리하여 세포를 수거 후 차가운 인산완충용액 (PBS, Phosphate Buffered Saline pH 7.4)으로 2회 세척 후 70% 에탄올로 -20℃에서 overnight 동안 고정시켰다. 고정된 세포를 차가운 인산완충용액으로 2회 세척 후 37℃ 항온수조에서 30분 동안 RNase A(10mg/mL)로 처리하였으며, 끝으로 Propidium Iodide(Sigma-Aldrich St. Louis, MO)를 50mg/mL로 처리하여 세포를 염색하였다. 세포주기 측정은 유세포 분석기(FACSCalibur Flow Cytometer, Becton Dickinson, San Jose, CA, USA)를 이용하여 측정하였으며 분석은 CellQuest pro버전 6.0 소프트웨어 (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA)를 사용하여 각 세포주기 단계의 DNA 함량을 분석하였다.
* 실험결과
1. 세포사멸 표지 단백질 발현 증가 확인
도 1, 2, 3은 울리프리스탈 아세테이트(UPA)의 농도에 따른 24, 48, 72시간 동안 대장암 세포주(HT29)의 사멸효과에 대한 그래프이고 또한 도 4,5,6은 울리프리스탈 아세테이트(UPA)의 농도에 따른 24, 48, 72시간 동안 대장암 세포주(HT116)의 사멸효과에 대한 그래프에 관한 것으로, Annexin V-FITC/PI apoptosis assay 방법에 의한 세포사멸 표지 단백질의 발현이 증가하고 있다는 분석그래프이다.
세포사멸(apoptosis)이 시작되면 세포막 인지질 (cell membrane phospholipid)인 phosphatidyl serine (PS)이 세포막의 안에서 밖으로 이동하여 세포 밖으로 노출된다. Annexin V는 PS과 같은 음전하를 띄는 인지질에 부착하는 칼슘 의존적 인지질 부착 단백질 (calcium dependent phospholipid binding protein)이다. 그러므로 세포 사멸이 진행되고 있는 세포는 Annexin V와 propidium iodide (PI) staining pattern을 통해 판별 할 수 있다. Annexin V 키트를 사용하여 간단한 염색 과정을 통해 유세포분석기를 이용하여 초기 세포 사멸을 탐지하였다. 정상적으로 살아있는 세포는 Annexin V 및 PI에 표지되지 않고, 초기 세포 사멸 과정의 세포는 Annexin V에는 표지되며, PI에는 표지되지 않는다. 후기 세포 사멸 과정의 세포는 Annexin V 및 PI 모두에 표지되는 것으로 구분할 수 있다.
도 1~3 및 도 4~6은 대장암 세포주(HT29) 및 (HT116)에 대하여 울리프리스탈 아세테이트(UPA) 농도가 증가함에 따라 세포사멸 표지 단백질도 발현이 증가됨을 알 수 있는 것으로 결국 대장암 세포사멸도 증가됨을 알 수 있다.
특히 대장암 세포주(HT116)에 대하여 72시간 동안 울리프리스탈 아세테이트(UPA)의 60μM 농도 조건에서 대장암 세포주(HT116) 40%~50% 세포가 사멸함을 보여주고 있다
2. 세포 주기 변화 확인
도 7a. 8a, 9a는 24, 48, 72시간 동안 울리프리스탈 아세테이트(UPA)의 농도에 따른 대장암 세포주(HT29)의 유세포 분석기(FACSCalibur Flow Cytometer, Becton Dickinson, San Jose, CA, USA)에 의한 (A) 세포주기(Sub_G1), (B) G0/G1 변화에 관한 그래프이며, 도 7b. 8b, 9b는 24, 48, 72시간 동안 대장암 세포주(HT29)의 Sub-G1 및 G0/G1의 함량을 나타내는 그래프이다.
또한, 도 10a. 11a, 12a는 24, 48, 72시간 동안 울리프리스탈 아세테이트(UPA)의 농도에 따른 대장암 세포주(HT116)의 유세포 분석기(FACSCalibur Flow Cytometer, Becton Dickinson, San Jose, CA, USA)에 의한 (A) 세포주기(Sub_G1), (B) G0/G1 변화에 관한 그래프이며, 도 10b. 11b, 12b는 24, 48, 72시간 동안 대장암 세포주(HT116)의 Sub-G1 및 G0/G1의 함량을 나타내는 그래프이다.
세포 주기 중 G1기는 DNA합성 준비기로써 다음 사이클을 시작한다거나 또는 휴지기에 들어가는가를 정하는 단계이며, Sub-G1기는 정상세포보다 DNA가 적은 상태로 세포사멸의 지표인자이다. G0/G1는 세포주기 차단. 즉, 증식억제지표로 사용된다.
통상적으로 항암제의 세포 사멸효과나 암세포의 성장억제의 전제적인 효과는 세포주기(Cell cycle) 전체로 볼 때, 실제로 세포가 세포주기를 분열하는　생애주기(Life cycle)에서　세포들이 어떤 위치(potion)에 있는가를 전체적으로 관찰해야한다.
따라서 세포의 사멸효과는 세포사멸 분석(Apoptosis assay)에서 확인 할 수도 있고, 세포 주기 변화에서 Sub-G1 의 증가로 사멸효과를 확인할 수도 있다.
어떤 세포사멸의 기전은 Sub-G1 및 GO/G1가 동시에 증가될 수 있으며 이런한 현상은 암세포의 사멸 및 성장억제의 효과가 동시에 발현되는 것으로 파악된다.
반면에 다른 세포사멸의 기전은 최대한 암세포의 성장을 억제하다(G0/G1의 증가로 확인)한계에 도달하면, 오히려 G0/G1이 줄어들고 급격히　Sub_G1이 증가되는 방향으로 갈 수도 있다.
결국, 세포의 사멸효과는 같으나 세포 주기 변화에서 Sub-G1와 G0/G1이 동시에 발현되냐, 순차적으로 발현되냐의 차이만 있을 뿐이다.
일반적으로는 Sub-G1이 통계적으로 유의하게 증가하면 세포사멸 효과가 발생됨이 확실하며 더불어　G0/G1이 같이 증가했다면 일부는 자살, 일부는 성장억제 중으로 파악하면 된다.
또는 Sub-G1이 증가하고　 G0/G1이 감소하기 시작하는 구간이 있는 것은 세포성장을 억제하다 한계에 다다르면 상대적으로 sub-G1이 증가됨을 알 수 있다.
본 실험에서는 대장암세포주(HT29) 및 (HT116)에서 울리프리스탈 아세테이트(UPA) 처리에 의해 sub-G1 단계의 세포 백분율이 대조군과 비교하여 울리프리스탈 아세테이트(UPA)의 농도에 따라 백분율 변화량 알 수 있다. 전체적으로는 처리 농도가 클 수록 sub-G1 단계의 세포 백분율이 증가함을 알 수 있다.
보다 자세하게는 대장암세포주(HT29)에서는 24, 48, 72시간 적용 모두 울리프리스탈 아세테이트(UPA) 농도가 60μM일때 최대 효과가 발생되며, 40μM일때 두 번째 높은 효과가 발생된다.
대장암세포주(HT116)에서는 48, 72시간 반응시 울리프리스탈 아세테이트(UPA) 농도가 40μM일때 최대 효과가 발생되며, 60μM일때 두 번째 높은 효과가 발생된다. 다만. 24시간의 경우 60μM일때 가장 높은 효과가 발생됨을 알 수 있다.
다음으로 G0/G1 비율에 의한 세포증식억제 효과는 대장암세포주(HT29)에서는 sub-G1 비율과 G0/G1 비율이 동시에 증가하는 경향이 있어 세포사멸과 동시에 증식억제가 발생함을 알 수 있으나, 대장암세포주(HT116)에서는 초기 24시간에는 마찬가지로 sub-G1 비율과 G0/G1 비율이 동시 증가 경향이 있으나, 48시간, 72시간 적용에서는 sub-G1 비율이 증가함에 따라 G0/G1 비율이 감소하는 경향을 볼 때 휴지기(G0/G1)에 진입하는 세포수가 먼저 증가하고 이후 Sub_G1에 진입하여 세포 사멸 효과가 발생됨을 알 수 있다.
3. 결론
세포 사멸 실험에서는 울리프리스탈 아세테이트(UPA)의 농도가 증가함에 따라 대장암 세포에서 세포 사멸의 정도가 증가됨을 확인하였고, 세포 주기 분석에서는 조건에 따라 휴지기에 진입하는 세포수와 세포 사멸 세포수가 동시에 또는 차례로 발생됨을 알 수 있다. 그러나 결국 울리프리스탈 아세테이트(UPA)의 농도를 24시간이상 적용시킬 경우 대장암세포가 자기 사멸에 도달한다는 것을 실험으로 알 수 있다.
이상에서 설명한 본 발명은 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 의해 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능함은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 명백할 것이다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식 1인 17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온을 포함하는 대장암 치료용 약학적 조성물.
    Figure 112019073005537-pat00007

    [화학식 1]
  2. 17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온의 대사물질인 모노탈메틸화된(monodemethylated) CDB-2914 (CDB-3877)(화학식 2), 디탈메틸화된(didemethylated) CDB-2914 (CDB-3963)(화학식 3), 17알파-히드록시 CDB-2914 (CDB-3236)(화학식 4) 또는 CDB-2914의 방향족 A-고리 유도체 (CDB-4183)(화학식 5) 중 어느 하나를 포함하는 대장암 치료용 약학적 조성물.


    Figure 112019073005537-pat00008

    [화학식 2]
    Figure 112019073005537-pat00009

    [화학식 3]
    Figure 112019073005537-pat00010

    [화학식 4]
    Figure 112019073005537-pat00011

    [화학식 5]

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