KR102035772B1 - 유리 지방산을 포함하는 특발성 폐섬유증 예후예측용 바이오마커 - Google Patents

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Abstract

유리 지방산 (Free fatty acid)을 포함하는 폐섬유증 예후예측용 바이오마커, 및 환자로부터 분리된 폐조직 내 유리 지방산의 함량을 측정하는 단계를 포함하는, 폐섬유증 예후예측에 정보를 제공하는 방법이 제공된다.

Description

유리 지방산을 포함하는 특발성 폐섬유증 예후예측용 바이오마커 {Biomarker comprising of free fatty acid for prognosis of idiopathic pulmonary fibrosis}
유리 지방산 (Free fatty acid)을 포함하는 폐섬유증 예후예측용 바이오마커 조성물, 및 환자로부터 분리된 폐조직 내 유리 지방산의 함량을 측정하는 단계를 포함하는, 폐섬유증 예후예측에 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
대표적인 폐질환 중 하나인 특발성 폐섬유증 (Idiopathic Pulmonary Fibrosis; IPF)는 폐포 손상으로 인한 반복적 염증이 섬유화를 유도하고 환자의 호흡부전으로 이어지는 간질성 폐질환 가운데 원인불명의 질병을 의미한다.
특발성 폐섬유증은 아직 그 발병 원인이 밝혀져 있지 않은 진행성 질환으로, 호흡곤란 및 기침이 악화되다가, 진단 후 3-4년 이내에 호흡부전으로 사망에 이르게 되며, 5년 생존률은 약 20%로 정도로 폐암과 유사하게 낮다.
IPF 유병률은 10만명당 14-43명으로 보고되었으나, 고령 및 남자일수록 높은 유병률을 보여 65세 이상의 남자에서는 500-1500명당 1명 정도로 드물지 않고, 인구의 고령화로 발생률도 증가하는 것으로 알려져 있다.
현재 특발성 폐섬유증의 경과를 예측하기 위한 지표로 폐기능 (노력성 폐활량, 폐확산능), 운동능력(6분 도보검사), 첫 6개월 간의 폐기능 변화량 및 이들의 복합지표 등이 유용하게 사용되지만, 이러한 것들을 지표로 사용할 경우 임상경과가 매우 다양하여 개개의 환자에 대해 사용하기에는 적합하지 못한 문제가 있다.
또한, 상기의 지표와 같은 생리적 파라미터 (physiologic parameter)를 측정하는 것은 환자의 노력과 협조가 필요하기 때문에, 환자의 노력에　따라 또는 폐기종 (emphysema)이나 폐고혈압 (pulmonary hypertension)과 같은 합병증 동반　여부에 따라, 실제 질병진행 정도와는 다른 경과의 예측결과를 나타낼 수 있는 문제가 있다. 예를 들어, 특발성 폐섬유증 환자가 폐기종을 동반한 경우에는 폐섬유증이 진행되더라도 폐기종이 폐용적 감소를 막아주어 전체 폐활량이 감소하지 않기 때문에 폐기능 검사를 통해서 특발성 폐섬유증 질병이 진행되는지 여부를 판정할 수 없는 경우가 있다.
신약임상시험에 참여 중 사망한 대상자들의 사망 전 폐기능을 추적한 연구에서 적지 않은 환자들의 폐기능이 사망직전까지도 안정적이었던 것으로 나타났기 때문에, 특발성 폐섬유증 경과를 예측하는데 현재 가장 유용한 지표로 여겨지는 노력성 폐활량의 변화량조차 사망예측을 판단하는데 제한적으로 사용될 수 밖에 없다.
최근 특발성 폐섬유증에 효과가 있는 약물이 개발됨에 따라, 이후 실시될 신약 임상시험의 대조군은 위약 대조군이 아닌, 기존 약물을 사용하는 환자들이 될 것 인데, 이들과의 약효 차이를 비교하기 위해서는 좀더 민감한 지표가 필요한 실정이다. 따라서, 환자 진료 및 신약 임상시험의 대상자 선정, 약제 효과 판정 및 폐이식 대상자 선정 등에 있어서 좀 더 정확하고 민감하게 질병 진행이나 예후를 반영할 수 있는 바이오마커의 개발이 절실하게 요구되고 있다.
Lipids.　1997 Jul;32(7):759-67
본 발명의 일례는 유리 지방산 (Free fatty acid)을 포함하는 폐섬유증 예후예측용 바이오마커 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일례는 환자로부터 분리된 폐조직 내 유리 지방산의 함량을 측정하는 단계를 포함하는, 폐섬유증 예후예측에 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
폐섬유증, 예컨대, 특발성 폐섬유증에서는 폐손상 후 상처치유과정의 이상 (aberrant wound healing), 즉, 손상된 폐포상피 (alveolar epithelial cells)의 재생이 제대로 일어나지 않고, 섬유아세포 (fibroblasts)가 지속적으로 증식하여 기질 (matrix)을 생성하므로, 폐조직은 교원질과 섬유아세포들로 대체되어 구조가 손상 (remodelling) 되는데, 상피세포의 과도한 세포사멸과 섬유아세포의 세포사멸장애, 기질 형성시 유리되는 지방산을 폐섬유증 환자의 예후예측을 위한 바이오마커 조성물로서 활용하고자 본 발명을 착안하였다.
본 명세서에서는 폐섬유증, 예컨대, 특발성 폐섬유증의 경과를 예측하기 위한 정확한 지표가 없는 상태에서, 폐섬유증 폐조직 (폐섬유증을 앓는 대상으로부터 분리된 폐조직) 내의 유리 지방산, 예컨대 팔미트산 및/또는 리놀산의 함량이 기준값 (생존한 특발성 폐섬유증 환자 (IPF(S))의 폐조직내 팔미트산, 리놀산의 평균값)에 비해서 유의적인 수준으로 감소함을 확인하였으며 (도 1 참조), 이러한 결과를 기초로 폐섬유증 폐조직 내의 유리 지방산, 예컨대 팔미트산 및/또는 리놀산의 함량을 측정하여 이를 상기 기준값과 비교함으로써 폐섬유증 환자의 예후예측에 유용한 정보를 제공할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 일례는 유리 지방산을 포함하는 폐섬유증 예후예측용 바이오마커 조성물을 제공한다.
상기 유리 지방산은 탄소수 14개 내지 18개의 포화 지방산 및 불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 상기 탄소수 14 내지 18의 포화 지방산 및 불포화 지방산은 폐조직 내에서 측정된 모든 종류의 탄소수 14 내지 18의 포화 지방산 및 불포화 지방산들로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 혼합물일 수 있으며, 예컨대, 올레인산 (Oleic acid; C18:1), 팔미트산 (Palmitic acid; C16:0), 스테아르산 (Stearic acid; C18:0), 리놀산 (linoleic acid; C18:2), 미리스트산 (Myristic acid; C14:0), 팔미톨레산 (Palmitoleic acid; C16:1) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 혼합물일 수 있다. 일 예에서, 상기 탄소수 14 내지 18의 포화 지방산 및 불포화 지방산은 탄소수 16 내지 18의 포화 지방산 및 불포화 지방산들로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 혼합물일 수 있으며, 예컨대, 팔미트산 (Palmitic acid; C16:0), 리놀산 (linoleic acid; C18:2), 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 상기 유리 지방산은 탄소수 14개 내지 18개의 포화 지방산 및 불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 불포화 지방산은 1개 내지 6개 이내의 이중결합 또는/및 삼중결합을 갖는 것일 수 있으며, 바람직하게는 1개 내지 2개 이내의 이중결합 또는/및 삼중결합을 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예후"는 질병의 예상되는 결과를 묘사하기 위해 사용하는 의학적 용어로서 병세의 진행, 회복에 관한 예측을 의미하며, 크기가 큰 모집단에 사용되었을 때 예후를 아주 정확하게 추정할 수 있다. 완전한 예후는 예상 시간, 기능, 그리고 점진적인 저하, 간헐적 위기, 또는 예상할 수 없는 급성 위기 등과 같은 질병의 진행과정을 포함하여야 한다. "예후"를 정확히 "예측"하는 것은 특정한 치료의 시도 또는 포기를 결정할 때 도움을 주기 때문에, 본 발명에서 사용되는 상기 용어 "예후예측"은 말기환자 치료 결정에 중요한 역할을 한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "유리 지방산 (Free Fatty Acid, FFA)"은 지방세포에 저장되어 있는 중성지방이 분해되어 혈액에 포함되어 있는 형태로 존재하는 것을 말하며, 유리 지방산은 근육으로 이동하여 에너지원으로 사용된다. 혈청에 존재하는 혈청 유리 지방산에는 올레인산 (Oleic acid; C18:1), 팔미트산 (Palmitic acid; C16:0), 스테아르산 (Stearic acid; C18:0), 리놀산 (linoleic acid; C18:2), , 미리스트산 (Myristic acid; C14:0), 팔미톨레산 (Palmitoleic acid; C16:1), 등이 포함되며, 이들의 함량을 측정하여 병태를 진단하고 예후예측하는데 사용될 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 용어"포화 지방산 (Saturated fatty acid)"는 분자 내에 이중결합을 갖고 있지 않는 지방산을 말하며, 불포화 지방산에 비해서 녹는점이 높고, 산화안정성이 높은 화학적 특성이 있다. 따라서, 탄소수 10 이하의 지방산은 상온에서 액체로 존재하지만, 그 보다 긴사슬의 지방산은 상온에서 고체로 존재한다. "불포화 지방산 (Unsaturated fatty acid)"는 분자 내에 이중결합 또는 삼중결합이 있는 지방산을 총칭하는 것을 말한다. 불포화 지방산은 이중결합이 많을수록 같은 탄소수의 포화 지방산보다 녹는점이 낮아진다. 이중결합의 위치, 시스-트랜스 이성질체의 존재 여부 등에 의해서도 녹는점은 달라질 수 있다. 이중결합의 위치 표기는 카르복실 탄소를 1로 해서 번호를 붙인다.
본 발명에서 사용되는 용어 "폐섬유증 (Pulmonary fibrosis)"는 폐조직이 굳어서 심각한 호흡장애를 불러일으키는 호흡기 질환이다. 폐가 굳는다 함은 섬유질 결합조직의 과다누적을 의미하며 이 과정을 섬유화라고 한다. 섬유화가 진행되면 폐벽이 두꺼워져 혈액에 공급되는 산소량이 줄어든다. 그 결과 환자는 지속적으로 끔찍한 숨가쁨을 느끼게 된다. 폐섬유증 중에서, 섬유화의 명확한 이유를 진단할 수 없는 경우를 "특발성 폐섬유증 (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)"라고 한다. 현재까지 폐섬유증으로 인해 섬유화가 진행된 폐조직을 복구할 수 있는 방법은 알려져 있지 않다. 상기 폐섬유증의 원인은 방사선, 결핵, 매독, 진폐증 등이 있을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어 환자는 인간, 원숭이 등의 영장류, 래트, 마우스 등의 설치류 등을 포함하는 포유동물, 예컨대, 폐섬유증을 앓고 있는 포유동물 (e.g., 인간), 및/또는 상기 동물에서 유래한 (분리된) 조직, 세포 또는 이들의 배양물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 상기 폐섬유증은 특발성 폐섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 결체조직질환 연관 간질성 폐질환, 또는 과민성 폐장염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어 "바이오마커"는 단백질이나 DNA, RNA, 대사물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표를 의미하고, 바이오마커를 활용하면 생명체의 정상 또는 병리적인 상태, 약물에 대한 반응 정도 등을 객관적으로 측정할 수 있다. 암을 비롯해 뇌졸증, 치매 등 각종 난치병을 진단하는데 바이오마커가 활용되고 있다. 또한, 신약개발과정에서 바이오마커를 활용할 수 있고, 이를 통해서 신약의 안전성을 확보할 수 있고 신약 개발 과정에서 소요되는 비용을 절감할 수 있는 효과도 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 예는 환자로부터 분리된 폐조직 내 유리 지방산의 함량을 측정하는 단계를 포함하는, 폐섬유증 예후예측에 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
상기 폐섬유증 예후예측에 정보를 제공하는 방법은,
시험 시료 내의 유리 지방산의 함량을 측정하는 단계; 및
상기 측정된 시험 시료 내의 유리 지방산의 함량을 비교 대상 시료의 유리 지방산의 함량과 비교하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 상기 폐섬유증은 특발성 폐섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 결체조직질환 연관 간질성 폐질환, 또는 과민성 폐장염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 비교 대상 시료는, 폐섬유증의 일반적인 경과를 보이거나 예후가 나쁘지 않거나 예후가 좋은 환자로부터 얻어진 시료 (폐조직)를 의미하는 것으로, 예컨대, 폐섬유증 진단 후, 약 12개월 이상, 약 18개월 이상, 또는 약 22개월 이상 생존한 환자로부터 얻어진 폐조직을 생존군이라 할 수 있다.
상기 비교하는 단계는 시험 시료 내의 유리 지방산 함량 (비교 기준값)을 비교 대상 시료 내 유리 지방산 함량 (비교 대상 시료의 폐조직 샘플이 2 이상인 경우, 각 샘플의 유리 지방산 함량의 평균값 (95% CI))과 비교하는 것을 의미한다.
상기 유리 지방산은 앞서 설명한 바와 같다. 즉, 상기 유리 지방산은 탄소수 14개 내지 18개의 포화 지방산 및 불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 예컨대, 올레인산 (Oleic acid; C18:1), 팔미트산 (Palmitic acid; C16:0), 스테아르산 (Stearic acid; C18:0), 리놀산 (linoleic acid; C18:2), 미리스트산 (Myristic acid; C14:0), 팔미톨레산 (Palmitoleic acid; C16:1) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 혼합물일 수 있다. 일 예에서, 상기 유리 지방산은 탄소수 16 내지 18의 포화 지방산 및 불포화 지방산들로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 혼합물일 수 있으며, 예컨대, 팔미트산 (Palmitic acid; C16:0), 리놀산 (linoleic acid; C18:2), 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 방법에 있어서, 시험 시료 내의 유리 지방산의 함량이 비교 대상 시료의 유리 지방산 함량보다 높거나 같은 경우 (예컨대, 이상인 경우), 상기 시험 시료가 유래한 환자의 폐섬유증 (예컨대, 특발성 폐섬유증)의 일반적인 경과를 따르거나 예후가 좋을 것으로 예측할 수 있다. 반면, 시험 시료 내의 유리 지방산의 함량이 비교 대상 시료의 유리 지방산 함량보다 낮은 경우 (예컨대, 미만인 경우), 상기 시험 시료가 유래한 환자의 폐섬유증 (예컨대, 특발성 폐섬유증)의 예후가 좋지 않다고 예측할 수 있다.
따라서, 상기 방법은, 상기 비교하는 단계 이후에, 시험 시료 내의 유리 지방산 함량이 비교 대상 시료의 유리 지방산 함량보다 낮은 경우, 상기 시험 시료가 유래된 환자의 폐섬유증의 예후가 좋지 않다고 예측하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 방법은, 상기 비교하는 단계 이후에, 시험 시료 내의 유리 지방산 함량이 비교 대상 시료의 유리 지방산 함량보다 높거나 같은 경우, 상기 시험 시료가 유래된 환자가 폐섬유증의 예후가 특별히 나빠지지 않고, 폐섬유증의 일반적 경과를 따르는 것으로 예측하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 "예후가 좋지 않다"는 의미는 시험 시료가 유래한 환자의 폐섬유증 증세가 지속 또는 악화되거나, 종국에는 사망에 이를 가능성이 예후가 일반적인 경과를 보이거나 예후가 좋을 것으로 판단된 환자에 비하여 높음을 의미한다. 따라서, 예후가 좋지 않다고 예측되는 경우, 치료 약물 또는 치료법 보완 및/또는 변경, 폐 이식 등의 치료 전략의 수립에 정보를 제공할 수 있다. 상기 "예후가 일반적인 경과를 보이거나 예후가 좋다"는 의미는 시험 시료가 유래한 환자의 폐섬유증 증세가 악화되지 않거나 호전될 가능성이 예후가 나쁘다고 판단된 환자에 비하여 높음을 의미한다.
상기 방법에서, 시험 시료 내의 유리 지방산 함량을 비교 대상 시료의 유리 지방산 함량과 비교하기 위하여, 상기 비교하는 단계 이전에 비교 대상 시료에서의 유리 지방산 함량을 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 이 단계는 상기 시험 시료 내의 유리 지방산 함량을 측정하는 단계 전, 후, 또는 동시에 수행할 수 있다.
상기 시험 시료는 예후예측 대상으로부터 분리된 폐조직일 수 있다. 상기 비교 대상 시료는 생존한 특발성 폐섬유증 환자로부터 분리된 폐조직일 수 있다. 상기 시험 시료와 비교 대상 시료는 모두 생체, 예컨대 인체로부터 분리된 것이고, 상기 방법은 생체 외, 예컨대, 인체 외에서 수행되는 것일 수 있다.
상기 예후예측 대상은 모든 포유류, 예컨대 인간, 원숭이 등의 영장류, 마우스, 래트 등의 설치류 등으로 이루어진 군에서 선택된 동물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 유리 지방산의 함량은 폐조직 내의 유리 지방산의 모든 정량 결과를 의미하는 것으로, 농도, 함량, 비율 등에서 선택된 정량 결과일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 측정하는 대상인 상기 유리 지방산은 앞서 설명한 바와 같다. 즉, 상기 유리 지방산은 탄소수 14개 내지 18개의 포화 지방산 및 불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 불포화 지방산은 1개 내지 6개 이내의 이중결합 또는/및 삼중결합을 갖는 것일 수 있으며, 바람직하게는 1개 내지 2개 이내의 이중결합 또는/및 삼중결합을 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 방법에 있어서, 상기 유리 지방산의 함량을 측정하는 단계는 통상적인 모든 지방산 정량 방법에 의하여 수행될 수 있으며, 예컨대, (가스 크로마토그래피 (Gas Chromatography, GC) 또는 가스 크로마토그래피-질량 분석기(Gas-Chromatography-Mass Spectrometry, GC-MS)) 등으로 이루어진 군에서 선택된 방법에 의하여 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 예후예측 방법에 의하여 예후가 좋지 않다고 판단된 환자에게는 최근 개발된 항섬유화제인 피르페니돈 (Pirfenidone; 5-Methyl-1-phenylpyridin-2-one), 닌테다닙 (Nintedanib; Methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}phenyl)amino](phenyl)methylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate)등의 치료제 사용이 가능하다.
또한, 본 발명의 예후예측 방법에 의하여 예후가 일반적인 경과를 보이거나 예후가 좋다고 판단된 환자에게도 상기 항섬유화제인 피르페니돈, 닌테다닙 등의 치료제 사용이 가능할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 예는 항섬유화제를 유효성분으로 포함하는 폐섬유증 또는 폐섬유증 환자의 예방 및/또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
이 때, 상기 폐섬유증 또는 폐섬유증 환자는 앞서 설명한 페섬유증 예후 예측 방법에 의하여 예후가 좋지 않다고 예측된 환자의 폐섬유증 또는 환자일 수 있으며, 예컨데 상기 폐섬유증 환자는 폐조직 내 탄소수 14개 내지 18개의 포화 지방산 및 불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유리 지방산의 함량이 비교 대상 시료의 유리 지방산 함량보다 낮은 환자를 의미할 수 있다.
또한, 상기 비교 대상 시료는, 폐섬유증의 일반적인 경과를 보이거나 예후가 나쁘지 않거나 예후가 좋은 환자로부터 얻어진 시료 (폐조직)를 의미하는 것으로, 에컨대, 폐섬유증 진단 후, 약 12개월 이상, 약 18개월 이상, 또는 약 22개월 이상 생존한 환자로부터 얻어진 폐조직일 수 있다.
상기 항섬유화제는 폐섬유증, 예컨대 특발성 폐섬유증의 치료에 사용되는 항섬유화제일 수 있으며, 예컨대, Pirfenidone, Nintedanib 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 유리 지방산은 탄소수 14개 내지 18개의 포화 지방산 및 불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 예컨대, 올레인산 (Oleic acid; C18:1), 팔미트산 (Palmitic acid; C16:0), 스테아르산 (Stearic acid; C18:0), 리놀산 (linoleic acid; C18:2), 미리스트산 (Myristic acid; C14:0), 팔미톨레산 (Palmitoleic acid; C16:1) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 혼합물일 수 있다. 일 예에서, 상기 유리 지방산은 탄소수 16 내지 18의 포화 지방산 및 불포화 지방산들로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 혼합물일 수 있으며, 예컨대, 리놀산 (linoleic acid; C18:2)일 수 있다.
상기 폐섬유증은 특발성 폐섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 결체조직질환 연관 간질성 폐질환, 또는 과민성 폐장염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 예는 후보 화합물을 폐섬유증 환자로부터 얻어진 시험 시료에 처리하는 단계;
상기 시험 시료 내 탄소수 14개 내지 18개의 포화 지방산 및 불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유리 지방산의 함량을 측정하는 단계; 및
상기 환자의 유리 지방산 함량을 비교 대상 시료의 유리 지방산 함량과 비교하는 단계;
상기 후보 화합물을 투여한 환자에서의 유리 지방산의 함량이 비교 대상 시료의 유리 지방산 함량과 높아진 경우, 상기 후보 화합물을 폐섬유증의 예방 또는 치료 약물의 후보 화합물로 결정하는 단계를 포함하는, 폐섬유증의 예방 또는 치료 약물의 스크리닝 방법을 제공할 수 있다.
일 예에서, 상기 폐섬유증 환자는 앞서 설명한 폐섬유증의 예후 예측 방법에 의하여 폐섬유증의 예후가 나쁜 것으로 진단받은 환자일 수 있다.
상기 시험 시료는 폐섬유증 환자, 예컨대, 앞서 설명한 폐섬유증의 예후 예측 방법에 의하여 폐섬유증의 예후가 나쁜 것으로 진단받은 환자로부터 분리된 폐 조직, 폐 세포, 또는 이의 배양물일 수 있다. 상기 비교 대상 시료는 상기 시험 시료와 동종의 것으로, 상기 후보 약물을 처리하지 않은 시료 또는 상기 후보 약물을 처리하기 전의 시료일 수 있다.
예컨대, 상기 비교하는 단계는
1) 폐섬유증 환자, 예컨대, 앞서 설명한 폐섬유증의 예후 예측 방법에 의하여 폐섬유증의 예후가 나쁜 것으로 진단받은 환자로부터 분리된 폐 조직, 폐 세포, 또는 이의 배양물 중 일부에 상기 후보 약물을 처리한 처리군 및 상기 후보 약물을 처리하지 않은 비처리군을 준비하고, 상기 처리군과 비처리군의 유리 지방산 함량을 측정 및 비교하는 단계; 또는
2) 폐섬유증 환자, 예컨대, 앞서 설명한 폐섬유증의 예후 예측 방법에 의하여 폐섬유증의 예후가 나쁜 것으로 진단받은 환자로부터 분리된 폐 조직, 폐 세포, 또는 이의 배양물에 상기 후보 약물을 처리하기 전 (비처리군)과 처리 후 (처리군)의 유리 지방산 함량을 측정 및 비교하는 단계
를 포함할 수 있다.
상기 후보 화합물은 소분자 화합물 (small chemical), 단백질 (예컨대, 항체, 호르몬, 효소 등), 펩타이드 (예컨대, 압타머 등), 핵산 (예컨대, microRNA, siRNA, shRNA, 압타머, 등), 천연 추출물 등으로 이루어진 군에서 선택되 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 폐섬유증은 특발성 폐섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 결체조직질환 연관 간질성 폐질환, 또는 과민성 폐장염인, 폐섬유증의 예방 또는 치료 약물의 스크리닝 방법일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 유리 지방산은 탄소수 14개 내지 18개의 포화 지방산 및 불포화 지방산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 예컨대, 올레인산 (Oleic acid; C18:1), 팔미트산 (Palmitic acid; C16:0), 스테아르산 (Stearic acid; C18:0), 리놀산 (linoleic acid; C18:2), 미리스트산 (Myristic acid; C14:0), 팔미톨레산 (Palmitoleic acid; C16:1) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 혼합물일 수 있다. 일 예에서, 상기 유리 지방산은 탄소수 16 내지 18의 포화 지방산 및 불포화 지방산들로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 혼합물일 수 있으며, 예컨대, 리놀산 (linoleic acid; C18:2)일 수 있다.
폐조직 내 유리 지방산, 예컨대 팔미트산 또는 리놀산의 함량을 측정하고 특발성 폐섬유증 진단후 생존한 그룹에서의 유리 지방산의 함량을 비교함으로써, 특발성 폐섬유증 환자의 경과를 예측하여 환자의 치료전략을 설정하는데 유용한 정보를 제공할 수 있다.
도 1은 특발성 폐섬유증 환자 폐조직내 유리 지방산의 함량을 정량한 결과를 나타내는 그래프이다 (IPS (S) : 생존한 IPF 환자, n=26; IPF (D) : 사망한 IPF 환자, n=13).
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
실시예 : 특발성 폐섬유증 진단 환자의 폐조직내 유리 지방산의 함량 비교
특발성 폐섬유증 (IPF) 환자의 예후예측을 위한 바이오마커를 선별하기 위하여, 특발성 폐섬유증 진단시 채취한 환자군의 폐조직 내의 유리 지방산 (free fatty acid)을 정량하였다.
보다 구체적으로, 특발성 폐섬유증 진단시 채취한 환자군의 폐조직은 IRB (Institutional Review Board) 절차에 따라 임상연구자가 수집한 폐조직으로부터 입수하였다. 이들 환자들을 추후 추적 조사하여 IPF 진단후 사망한 그룹 (D; n=13)과 생존한 그룹 (S; n=26)로 나누어서 유리 지방산의 양을 비교했다. 일반적으로 특발성 폐섬유증 환자의 평균 생존기간은 3-5년으로 알려져 있는데, 진단후 22개월 이상 생존한 환자로부터 얻은 폐조직 시료를 생존한 그룹으로 분류하였고, 생존기간이 22개월 미만인 경우 사망한 그룹으로 분류하였다. N-acetylcysteine이나 prednisolone 등의 약제 사용은 생존율 개선이나 병의 개선에 영향을 주지는 아니하였다.
폐조직 내의 유리 지방산의 측정 방법은 아래와 같다.
50 mg 이하 (~50 mg)의 인간 폐조직을 TissueLyzer (Qiagen)를 사용하여 균질화시키고, 25 mM이 되도록 소량의 염산을 첨가한 후, 이소옥탄 (iso-octane)을 이용하여 추출하였다. 50 uL, 0.1 mg/mL의 내부 표준 지방산 (Internal standard; heneicosanoic acid(C21:0) for free fatty acids)을 유리 지방산 추출 전에 상기 시료에 첨가하였다. 얻어진 시료를 지질 추출 이후에 진공 원심분리하여 건조시켰다. GC/MS (gas chromatography mass spectrometry)분석을 위하여 유리 지방산들을 유도체화 시켰다 (derivatized). 60℃에서 30분 동안 유리 지방산들을 BCl3-MeOH (Sigma-Aldrich, 33089-1)와 반응시킨 후 유리 지방산의 메틸 에스테르화 (Methyl esterification)를 수행하였다.
Agilent 7890/5975 GCMSD system (Agilent Technology) 및 HP-5 MS 30m x 250 um (micrometer)x 0.25 um column (Agilent 19091S-433)을 사용하여 지방산 메틸 에스테르를 분석하였다. He (99.999 %)를 carrier gas로 사용하였다. 초기 온도를 50℃로 하고, 2분의 홀드시간 후 10℃/min 속도로 120℃까지 승온시켰다. 그 후, 온도를 10℃/min 속도로 250℃까지 올리고15분간 유지시켰다. 마지막으로, 300℃에서 GC컬럼을 청소하였다. 5분 동안의용매 지연 및 스캔 모드를 적용하였다. 특정 지방산에 대응하는 추출된 이온 크로마토그램을 사용하여 정량하였다. 각 지방산 메틸 에스테르/헤네이코산 메틸 에스테르 (heneicosanoid acid methyl ester)의 피크 영역 비율을 구하여 지방산들 간 상대적 비교를 수행하였다.
상기 사망한 그룹 (D)과 생존한 그룹 (S)로 나누어서 측정된 폐조직 내 유리 지방산의 함량의 평균값을 도 1 및 표 1에 나타내었다.
유리 지방산 함량 (ug/mg 조직)
　 IPF(S) IPF(D)
유리지방산 종류 평균 95% CI 평균 95% CI
미리스트산 (C14:0) 0.039 0.024-0.055 0.022 0.011-0.034
팔미톨레산 (C16:1) 0.114 0.049-0.018 0.059 0.020-0.099
팔미트산 (C16:0) 0.469 0.356-0.582 0.300 0.244-0.356
리놀산 (C18:2) 0.625 0.468-0.782 0.345 0.246-0.445
올레인산 (C18:1) 0.387 0.241-0.533 0.226 0.149-0.4304
스테아르산 (C18:0) 1.028 0.883-1.173 0.932 0.786-1.078
아라키돈산 (C20:4) 0.290 0.247-0.333 0.288 0.231-0.345
에이코사펜타엔산 (C20:5) 0.025 0.018-0.033 0.022 0.015-0.028
도코사헥사엔산 (C22:6) 0.056 0.046-0.067 0.051 0.037-0.065
도 1 및 표 1에 나타난 바와 같이, 사망한 그룹 (D)에서 탄소수 14개 내지 18개를 가지는 유리 지방산들의 함량이 생존한 그룹 (S)에 비해서 감소했다. 특히, 팔미트산 (Parmitic acid; C16:0)과 리놀산 (Linoleic acid; C18:2)의 경우, 생존한 그룹 (S)에 비해서 사망한 그룹 (D)에서 감소함이 통계적으로 유의했다 (팔미트산의 경우 p=0.0028, 리놀산의 경우 p=0.0163).
도 1 및 표 1에 나타난 바와 같이, 진단후 22개월이상 생존한 특발성 폐섬유증 환자의 폐조직 (IPF(S))에서 팔미트산은 평균 0.469 ug/mg (95% 신뢰구간 0.356-0.582 ug/mg)을 나타내었고, 리놀산은 평균 0.625 ug/mg (95% 신뢰구간 0.468-0.782 ug/mg)을 나타내었다. 반면, 진단후 22개월내 사망한 특발성 폐섬유증 환자의 폐조직 (IPF(D))에서 팔미트산은 평균 0.300 ug/mg (95% 신뢰구간 0.244-0.356 ug/mg)을 나타내었고, 리놀산은 평균 0.345 ug/mg (95% 신뢰구간 0.246-0.445 ug/mg)을 나타내었다. 리놀산은 진단후 22개월 이상 생존한 특발성 폐섬유증 환자의 폐조직 (IPF(S))에서 진단후 22개월 이내 사망한 특발성 폐섬유증 환자에 비해 통계적으로 유의미한 차이를 보여주었다.

Claims (15)

  1. 생존예후에 대한 양성마커로서 팔미트산(Palmitic acid), 리놀산(Linoleic acid) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 유리 지방산 (Free fatty acid)을 포함하는 폐섬유증 예후예측용 바이오마커 조성물.
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  6. 환자로부터 분리된 폐조직 내 팔미트산(Palmitic acid), 리놀산(Linoleic acid) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 유리 지방산의 함량을 측정하는 단계를 포함하는, 폐섬유증 예후예측에 정보를 제공하는 방법으로서, 상기 유리지방산의 함량이 증가한 경우 상기 환자의 생존가능성도 증가하는 것으로 판단하는 것을 특징으로 하는 방법.
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  13. 후보 물질을 폐섬유증 환자로부터 분리된 폐 조직 또는 폐 세포를 포함하는 시험 시료에 처리하는 단계;
    상기 시험 시료 내 팔미트산(Palmitic acid)의 함량을 측정하는 단계;
    상기 후보 물질을 처리한 시험 시료의 팔미트산 함량을 상기 후보 물질을 처리하지 않은 비교 대상 시료의 팔미트산 함량과 비교하는 단계;
    상기 후보 물질을 처리한 시험 시료에서의 팔미트산의 함량이 상기 비교 대상 시료의 팔미트산 함량보다 증가한 경우, 상기 후보 물질을 폐섬유증의 예방 또는 치료 약물의 후보 약물로 결정하는 단계를 포함하는, 폐섬유증의 예방 또는 치료 약물의 스크리닝 방법.
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