KR102010771B1 - Method of preparing three dimensional scaffold in vivo, and three dimensional scaffold prepared by the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 새로운 3차원 스캐폴드(scaffold) 제작방법으로서, 교차 결합 가능한 고분자가 코팅된, 크기가 작은 외부 힘에 의해 정렬 가능한 입자를 생체 내로 투여 후, 외력을 통해 입자들을 정렬시킨 뒤 정렬된 이웃한 자성입자들 표면에 존재하는 고분자 간의 교차결합 과정을 통해 외력 제거 후에도 정렬된 구조를 유지하게 함으로써 주사 가능한 입자소재를 이용하여 3차원 스캐폴드를 생체 내에서 제작하는 내용에 관한 것이다.The present invention is a novel three-dimensional scaffold manufacturing method, a cross-linkable polymer is coated with a small external force, the alignable particles in vivo after administration, the particles aligned through the external force and then aligned neighbors The present invention relates to a three-dimensional scaffold fabricated in vivo using an injectable particle material by maintaining an aligned structure even after external force removal through cross-linking process between polymers present on one magnetic particle surface.
Description
본 발명은 생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법에 관한 내용이며, 또한 이러한 방법에 의해 제작된 3차원 스캐폴드에 관한 것이다. 본 발명은 신규한 3차원 스캐폴드의 제작 방법에 대해 개시하고자 한다.The present invention relates to a method for manufacturing a three-dimensional scaffold in vivo, and also relates to a three-dimensional scaffold manufactured by such a method. The present invention is directed to a method for fabricating a novel three-dimensional scaffold.
기존의 3차원 스캐폴드의 생체적용을 위해서는 주로 외부에서 3차원 스캐폴드의 형상을 구현한 후 생체내로 이식하는 방법이 주로 활용되고 있다. 이 경우 원하는 모양으로 3차원 스캐폴드의 모양을 제작할 수 있다는 장점이 있으나, 스캐폴드를 생체내로 이식하기 위해서는 침습적인 수술적 과정이 필수적으로 필요하다는 단점이 있다. For the bio-application of the existing three-dimensional scaffold is mainly used to implement the shape of the three-dimensional scaffold from the outside and then implanted in vivo. In this case, there is an advantage in that the shape of the three-dimensional scaffold can be produced in a desired shape, but there is a disadvantage that an invasive surgical procedure is necessary to implant the scaffold in vivo.
최근에는 주사가능한 하이드로젤을 생체 내로 최소침습적으로 주입하여 이식하고 생체 내에서 다공성 구조를 형성하게 하는 연구가 진행되고 있으나 생체 내에서 제작자가 원하는 모양으로 3차원 스캐폴드를 형성한 뒤 그 형태를 고정하기는 매우 어렵다는 단점이 있다.Recently, research has been conducted to inject an injectable hydrogel into a body in a minimally invasive manner and to form a porous structure in vivo, but after forming a three-dimensional scaffold in a shape desired by the manufacturer, the shape is fixed. The disadvantage is that it is very difficult to do.
본 발명에서 제시하는 방법은 3차원 스캐폴드를 수술적 과정 없이 주사형 제제 형태로 생체 내 투여 후 이를 제작자가 원하는 모양 및 배열로 구성한 뒤 교차결합 과정을 통해 그 구조를 유지하는데 그 목적이 있다.The method proposed in the present invention is intended to maintain the structure of the three-dimensional scaffold in the form of an injectable formulation without a surgical procedure, and then configure it in the shape and arrangement desired by the manufacturer, and then through the cross-linking process.
본 발명의 일 실시예에 따른 생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법은, 외부 힘에 의해 정렬 가능한 입자를 준비하는 단계; 상기 입자의 외부에 교차 결합 가능한 고분자를 코팅하는 단계; 코팅된 입자를 생체 내로 주입하는 단계; 외부 힘에 의해 생체 내로 주입된 입자를 정렬시키는 단계; 및 양이온을 주입하여 상기 교차 결합 가능한 고분자를 교차 결합시키는 단계를 포함한다.Method for manufacturing a three-dimensional scaffold in vivo according to an embodiment of the present invention, preparing a particle that can be aligned by an external force; Coating a crosslinkable polymer on the outside of the particles; Injecting the coated particles in vivo; Aligning the injected particles into the living body by external force; And injecting a cation to crosslink the crosslinkable polymer.
상기 외부 힘은 자기장에 의한 자기력 또는 전기장에 의한 전기력이다. 상기 외부 힘이 자기장에 의한 자기력인 경우 상기 입자는 자성 입자이고, 상기 외부 힘이 전기장에 의한 전기력인 경우 상기 입자는 유전체(dielectric) 입자이다.The external force is a magnetic force by a magnetic field or an electric force by an electric field. The particle is a magnetic particle when the external force is a magnetic force by a magnetic field, and the particle is a dielectric particle when the external force is an electric force by an electric field.
상기 교차 결합 가능한 고분자는 일단은 입자에 연결되고 타단에서 교차 결합이 일어난다.The crosslinkable polymer is once connected to the particle and crosslinking occurs at the other end.
상기 양이온은 다가 양이온이 이용되는 것이 바람직하다.The cation is preferably a polyvalent cation.
본 발명의 추가적인 실시예에 따른 생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법은, 외부 힘에 의해 정렬 가능한 입자를 준비하는 단계; 광개시제 또는 열개시제에 의해 결합 가능한 물질이 결합된 교차 결합 가능한 고분자를 준비하는 단계; 상기 입자의 외부에 상기 교차 결합 가능한 고분자를 코팅하는 단계; 코팅된 입자를 생체 내로 주입하는 단계; 외부 힘에 의해 생체 내로 주입된 입자를 정렬시키는 단계; 및 상기 교차 결합 가능한 고분자를 교차 결합시키는 단계를 포함한다.According to a further embodiment of the present invention, a method of manufacturing a three-dimensional scaffold in vivo includes preparing particles that are alignable by external force; Preparing a crosslinkable polymer to which a bondable material is bound by a photoinitiator or a thermal initiator; Coating the crosslinkable polymer on the outside of the particles; Injecting the coated particles in vivo; Aligning the injected particles into the living body by external force; And crosslinking the crosslinkable polymer.
상기 외부 힘은 자기장에 의한 자기력 또는 전기장에 의한 전기력이다.The external force is a magnetic force by a magnetic field or an electric force by an electric field.
상기 외부 힘이 자기장에 의한 자기력인 경우 상기 입자는 자성 입자이고, 상기 외부 힘이 전기장에 의한 전기력인 경우 상기 입자는 유전체 입자이다.The particle is a magnetic particle when the external force is a magnetic force by a magnetic field, and the particle is a dielectric particle when the external force is an electric force by an electric field.
상기 교차 결합 가능한 고분자는 일단은 입자에 연결되고 타단에서 교차 결합이 일어난다.The crosslinkable polymer is once connected to the particle and crosslinking occurs at the other end.
상기 교차 결합 가능한 고분자를 교차 결합시키는 단계는, 광개시제 또는 열개시제를 이용해 빛을 조사하거나 또는 열을 인가함으로써 상기 광개시제 또는 열개시제에 의해 결합 가능한 물질에 의한 교차 결합을 포함한다. 또한, 이러한 단계는, 양이온을 주입하여 상기 교차 결합 가능한 고분자를 추가적으로 교차 결합하여 이중 교차 결합이 이루어질 수도 있다.Crosslinking the crosslinkable polymer includes crosslinking by a material capable of binding by the photoinitiator or the thermal initiator by irradiating light or applying heat using a photoinitiator or a thermal initiator. In addition, in this step, double crosslinking may be achieved by additionally crosslinking the crosslinkable polymer by injecting a cation.
본 발명은 교차 결합 가능한 고분자가 코팅된, 크기가 작은 외부 힘에 의해 정렬 가능한 입자를 생체 내로 투여 후, 외력을 통해 입자들을 정렬시킨 뒤 정렬된 이웃한 자성입자들 표면에 존재하는 고분자 간의 교차결합 과정을 통해 자기장 제거 후에도 정렬된 구조를 유지하게 함으로써 주사 가능한 입자소재를 이용하여 3차원 스캐폴드를 생체 내에서 제작하는 방법이다. The present invention is a cross-linking between the polymer present on the surface of the aligned adjacent magnetic particles after administering the particles in the body coated with a cross-linkable polymer, the alignable particles by a small external force in vivo, after aligning the particles through an external force By maintaining the aligned structure even after the magnetic field is removed through the process to produce a three-dimensional scaffold in vivo using an injectable particle material.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법의 순서도이다.
도 2는 본 발명의 추가적인 실시예에 따른 생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법의 순서도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 자성 입자의 표면에 교차 결합 가능한 고분자를 코팅하는 모습을 도시한다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 자기장에 의해 자성 입자를 정렬시키는 모습을 도시한다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 이온 교차 결합을 통해 3차원 스캐폴드를 고정시키는 모습을 도시한다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 이온 교차 결합에 의해 형성된 3차원 스캐폴드의 최종 모습을 도시한다.
도 7은 본 발명의 추가적인 실시예에 따른 광교차 결합을 통해 3차원 스캐폴드를 제작하는 모식도를 도시한다.
도 8은 본 발명의 추가적인 실시예에 따른 광교차 결합에 의해 형성된 3차원 스캐폴드의 최종 모습을 도시한다.
도 9는 본 발명의 추가적인 실시예에 따른 이온 교차 결합 및 광교차 결합에 의해 형성된 3차원 스캐폴드의 모식도를 도시한다.
도 10는 본 발명의 추가적인 실시예에 따른 이온 교차 결합 및 광교차 결합에 의해 형성된 3차원 스캐폴드의 최종 모습을 도시한다.
다양한 실시예들이 이제 도면을 참조하여 설명되며, 전체 도면에서 걸쳐 유사한 도면번호는 유사한 엘리먼트를 나타내기 위해서 사용된다. 설명을 위해 본 명세서에서, 다양한 설명들이 본 발명의 이해를 제공하기 위해서 제시된다. 그러나 이러한 실시예들은 이러한 특정 설명 없이도 실행될 수 있음이 명백하다. 다른 예들에서, 공지된 구조 및 장치들은 실시예들의 설명을 용이하게 하기 위해서 블록 다이아그램 형태로 제시된다. 1 is a flow chart of a method for manufacturing a three-dimensional scaffold in vivo according to an embodiment of the present invention.
2 is a flow chart of a method of fabricating a three-dimensional scaffold in vivo according to a further embodiment of the present invention.
Figure 3 shows the appearance of coating a cross-linkable polymer on the surface of the magnetic particles according to an embodiment of the present invention.
Figure 4 shows the arrangement of the magnetic particles by the magnetic field in accordance with an embodiment of the present invention.
Figure 5 shows a view of fixing the three-dimensional scaffold through the ion crosslink in accordance with an embodiment of the present invention.
6 shows a final view of a three-dimensional scaffold formed by ion crosslinking in accordance with one embodiment of the present invention.
7 shows a schematic diagram of fabricating a three-dimensional scaffold through optical cross coupling in accordance with a further embodiment of the present invention.
8 shows a final view of a three-dimensional scaffold formed by optical cross coupling in accordance with a further embodiment of the present invention.
9 shows a schematic diagram of a three-dimensional scaffold formed by ion crosslinking and photocrosslinking in accordance with a further embodiment of the present invention.
10 shows a final view of a three-dimensional scaffold formed by ion crosslinking and photocrosslinking in accordance with a further embodiment of the present invention.
Various embodiments are now described with reference to the drawings, wherein like reference numerals are used to refer to like elements throughout. In the following description, for purposes of explanation, various details are set forth in order to provide an understanding of the invention. It is evident, however, that such embodiments may be practiced without these specific details. In other instances, well-known structures and devices are shown in block diagram form in order to facilitate describing the embodiments.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다. Hereinafter, with reference to the accompanying drawings will be described in detail an embodiment of the present invention. As the inventive concept allows for various changes and numerous embodiments, particular embodiments will be illustrated in the drawings and described in detail in the text. However, this is not intended to limit the present invention to a specific disclosed form, it should be understood to include all modifications, equivalents, and substitutes included in the spirit and scope of the present invention. In describing the drawings, similar reference numerals are used for similar elements.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 생체라는 표현은 인간 이외의 동물을 의미하는 것이다.The terminology used herein is for the purpose of describing particular example embodiments only and is not intended to be limiting of the invention. Singular expressions include plural expressions unless the context clearly indicates otherwise. In this application, the terms "comprises" or "having" are intended to indicate that there is a feature, step, operation, component, part, or combination thereof described on the specification, and one or more other features or steps. It is to be understood that the present invention does not exclude, in advance, the possibility of the presence or addition of any operation, component, part, or combination thereof.
In the present specification, the expression "living body" means an animal other than a human.
본 발명은 새로운 3차원 스캐폴드(scaffold) 제작방법으로서, 교차 결합 가능한 고분자가 코팅된, 크기가 작은 외부 힘에 의해 정렬 가능한 입자를 생체 내로 투여 후, 외력을 통해 입자들을 정렬시킨 뒤 정렬된 이웃한 입자들 표면에 존재하는 고분자 간의 교차결합 과정을 통해 외력 제거 후에도 정렬된 구조를 유지하게 함으로써 주사 가능한 입자소재를 이용하여 3차원 스캐폴드를 생체 내에서 제작하는 내용에 관한 것이다.The present invention is a novel three-dimensional scaffold manufacturing method, a cross-linkable polymer is coated with a small external force, the alignable particles in vivo after administration, the particles aligned through the external force and then aligned neighbors The present invention relates to a three-dimensional scaffold fabricated in vivo using an injectable particle material by maintaining an aligned structure even after external force removal through crosslinking process between polymers present on a surface of one particle.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법의 순서도이다.1 is a flow chart of a method for manufacturing a three-dimensional scaffold in vivo according to an embodiment of the present invention.
도 1에서 보는 것처럼, 본 발명의 일 실시예에 따른 생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법은, 외부 힘에 의해 정렬 가능한 입자를 준비하는 단계(S 110); 상기 입자의 외부에 교차 결합 가능한 고분자를 코팅하는 단계(S 120); 코팅된 입자를 생체 내로 주입하는 단계(S 130); 외부 힘에 의해 생체 내로 주입된 입자를 정렬시키는 단계(S 140); 및 양이온을 주입하여 상기 교차 결합 가능한 고분자를 교차 결합시키는 단계(S 150)를 포함한다.As shown in Figure 1, the method for manufacturing a three-dimensional scaffold in vivo according to an embodiment of the present invention comprises the steps of preparing particles that can be aligned by an external force (S 110); Coating a crosslinkable polymer on the outside of the particles (S 120); Injecting the coated particles into the living body (S 130); Aligning the particles injected into the living body by an external force (S 140); And injecting a cation to crosslink the crosslinkable polymer (S 150).
S 110 단계에서는 외부 힘에 의해 정렬 가능한 입자를 준비한다. 이러한 외부 힘에 의해 정렬 가능한 입자는 자성 입자 또는 유전체 입자일 수 있다. 외부 힘이 자기장에 의한 자기력인 경우 자성 입자가 이용되고, 외부 힘이 전기장에 의한 전기력인 경우 유전체 입자가 이용된다.In step S110, particles that can be aligned by external forces are prepared. The particles alignable by this external force may be magnetic particles or dielectric particles. Magnetic particles are used when the external force is a magnetic force by a magnetic field, and dielectric particles are used when the external force is an electric force by an electric field.
이러한 입자들은 인체 내에 투입된 이후 외부에서 자기력 또는 전기력이 인가되는 경우 그러한 힘에 반응하여 정렬되게 된다.These particles are arranged in response to such force when magnetic force or electric force is applied from outside after being introduced into the human body.
S 120 단계에서는 상기 S 110 단계에서 준비된 입자의 외부에 교차 결합 가능한 고분자를 코팅한다. In
교차 결합 가능한 고분자는 일단은 입자에 연결되고 나머지 노출되어 있는 타단에서 추후 교차 결합이 일어날 수 있다. 이러한 교차 결합은 양이온에 의해 일어나게 되며 이 부분은 후술하도록 하겠다.The crosslinkable polymer may be crosslinked at a later end at the other end of which is connected to the particle and the remaining end. Such crosslinking is caused by cations, which will be described later.
교차 결합 가능한 고분자로는 양이온에 의해 교차 결합이 일어날 수 있는 고분자면 무엇이든 이용가능하며, 대표적으로는 알지네이트(alginate) 고분자가 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.As the crosslinkable polymer, any polymer capable of crosslinking by a cation may be used. Representatively, the alginate polymer is not limited thereto.
S 130 단계는 코팅된 입자를 생체 내로 주입하는 단계이다. S 110 내지 S 120 단계를 통해 준비된 입자를 생체 내로 주입하는 단계로서, 생체 내로의 주입은 일반적으로 주사(injection) 방법을 이용한다.
S 140 단계에서는 외부 힘을 인가하여 생체 내로 주입된 입자를 정렬시키는 과정을 거친다. 외부 힘은 자기장에 의한 자기력 또는 전기장에 의한 전기력이 이용된다. 입자가 자성 입자가 이용된 경우에는 자기장에 의한 자기력을 이용하고, 입자가 유전체 입자가 이용된 경우에는 전기장에 의한 전기력을 이용하여, 입자를 정렬시키게 된다.In
S 150 단계는 양이온을 주입하여 교차 결합 가능한 고분자를 교차 결합시키게 된다. In
고분자들의 교차 결합은 양이온에 의해 이루어지며, 이러한 양이온 역시 생체 내로 주사 방법 등을 이용하여 주입되게 된다.Crosslinking of the polymers is made by cations, and these cations are also injected into the body using an injection method or the like.
양이온은 다가(multivalent) 양이온이 이용되는 것이 바람직하며, 일반적으로 Ca2 +, Ba2 +, Al3 +, Fe3 + 등이 이용될 수 있다.Cations are preferably a polyvalent (multivalent) cation used, generally the like 2 + Ca, Ba + 2, Al + 3, Fe + 3 can be used.
이러한 입자의 정렬 및 고분자의 교차 결합(가교 결합)에 의해 원하는 방향 및 배열로 정렬하여 3차원 스캐폴드의 제작이 가능하며, 특히 생체 내로 먼저 입자를 주입한 이후 3차원 스캐폴드를 제작하게 되므로, 기존과 같이 3차원 스캐폴드를 생체 외부에서 제작한 후 침습적인 수술적 과정에 의해 생체 내로 넣는 과정이 필요 없다는 장점을 갖는다.By the alignment of the particles and cross-linking (crosslinking) of the polymer, it is possible to manufacture a three-dimensional scaffold by arranging it in a desired direction and arrangement. Particularly, since the particles are first injected into a living body, the three-dimensional scaffold is manufactured. As in the prior art, the three-dimensional scaffold is manufactured outside the living body and has the advantage of not being put into the living body by an invasive surgical process.
이와 같은 방법에 의해 제작된 3차원 스캐폴드는 생체 내에서 교차 결합된 고분자를 포함하는 3차원 스캐폴드로써 조직 재생 또는 면역 치료 등에 이용될 수 있다.The three-dimensional scaffold manufactured by such a method may be used for tissue regeneration or immunotherapy as a three-dimensional scaffold containing a polymer crosslinked in vivo.
도 2는 본 발명의 추가적인 실시예에 따른 생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법의 순서도이다.2 is a flow chart of a method of fabricating a three-dimensional scaffold in vivo according to a further embodiment of the present invention.
도 2에서 보는 것처럼, 본 발명의 추가적인 실시예에 따른 생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법은, 외부 힘에 의해 정렬 가능한 입자를 준비하는 단계(S 210); 광개시제 또는 열개시제에 의해 결합 가능한 물질이 결합된 교차 결합 가능한 고분자를 준비하는 단계(S 220); 상기 입자의 외부에 상기 교차 결합 가능한 고분자를 코팅하는 단계(S 230); 코팅된 입자를 생체 내로 주입하는 단계(S 240); 외부 힘에 의해 생체 내로 주입된 입자를 정렬시키는 단계(S 250); 및 상기 교차 결합 가능한 고분자를 교차 결합시키는 단계(S 260)를 포함한다.As shown in FIG. 2, a method of manufacturing a three-dimensional scaffold in vivo according to a further embodiment of the present invention includes preparing particles that can be aligned by external force (S 210); Preparing a crosslinkable polymer to which a bondable material is bound by a photoinitiator or a thermal initiator (S 220); Coating the crosslinkable polymer on the outside of the particles (S 230); Injecting the coated particles into the living body (S 240); Aligning the particles injected into the living body by external force (S 250); And cross-linking the crosslinkable polymer (S260).
S 210 단계에서는 외부 힘에 의해 정렬 가능한 입자를 준비한다. 이러한 외부 힘에 의해 정렬 가능한 입자는 자성 입자 또는 유전체 입자일 수 있다. 외부 힘이 자기장에 의한 자기력인 경우 자성 입자가 이용되고, 외부 힘이 전기장에 의한 전기력인 경우 유전체 입자가 이용된다. 이러한 입자들은 인체 내에 투입된 이후 외부에서 자기력 또는 전기력이 인가되는 경우 그러한 힘에 반응하여 정렬되게 된다.In step S 210, particles that can be aligned by external forces are prepared. The particles alignable by this external force may be magnetic particles or dielectric particles. Magnetic particles are used when the external force is a magnetic force by a magnetic field, and dielectric particles are used when the external force is an electric force by an electric field. These particles are arranged in response to such force when magnetic force or electric force is applied from outside after being introduced into the human body.
S 220 단계에서는 광개시제 또는 열개시제에 의해 결합 가능한 물질이 결합된 교차 결합 가능한 고분자를 준비한다. 교차 결합 가능한 고분자를 준비하고, 이러한 교차 결합 가능한 고분자에는 광개시제 또는 열개시제에 의해 서로 결합 가능한 물질이 추가로 결합되어 있다.In step S 220, a crosslinkable polymer in which a bondable material is bonded by a photoinitiator or a thermal initiator is prepared. A cross-linkable polymer is prepared, and the cross-linkable polymer further includes a material capable of binding to each other by a photoinitiator or a thermal initiator.
광개시제에 의해 서로 결합 가능한 물질은 빛을 조사하였을 때 광개시제에 의해 교차 결합 가능한 물질이면 모두 이용 가능하고, 열개시제에 의해 서로 결합 가능한 물질은 열을 인가하였을 때 열개시제에 의해 교차 결합 가능한 물질이면 모두 이용 가능하다.All materials that can be bonded to each other by the photoinitiator can be used as long as they can be crosslinked by the photoinitiator when irradiated with light, and all materials that can be bonded to each other by the heat initiator can be crosslinked by the thermal initiator when heat is applied. Available.
S 230 단계에서는 S 210 단계에서 준비된 입자의 외부에 S 220 단계에서 준비된 교차 결합 가능한 고분자를 코팅하는 과정을 거친다. In
교차 결합 가능한 고분자는 일단은 입자에 연결되고 나머지 노출되어 있는 타단에서 추후 교차 결합이 일어날 수 있다. 교차 결합 가능한 고분자로는 빛의 조사에 의해 교차 결합이 일어날 수 있는 고분자면 무엇이든 이용가능하며, 대표적으로는 2-Aminoethyl methacrylate(AEMA)가 결합된 알지네이트(alginate) 고분자가 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.The crosslinkable polymer may be crosslinked at a later end at the other end of which is connected to the particle and the remaining end. As the crosslinkable polymer, any polymer capable of crosslinking by light irradiation may be used, and representative examples thereof include, but are not limited to, an alginate polymer having 2-Aminoethyl methacrylate (AEMA). .
S 240 단계는 코팅된 입자를 생체 내로 주입하는 단계이다. S 210 내지 S 230 단계를 통해 준비된 입자를 생체 내로 주입하는 단계로서, 생체 내로의 주입은 일반적으로 주사 방법을 이용한다.
S 250 단계는 외부 힘에 의해 생체 내로 주입된 입자를 정렬시키는 단계로서, 외부 힘을 인가하여 생체 내로 주입된 입자를 정렬시키는 과정을 거친다. 외부 힘은 자기장에 의한 자기력 또는 전기장에 의한 전기력이 이용된다. 입자가 자성 입자가 이용된 경우에는 자기장에 의한 자기력을 이용하고, 입자가 유전체 입자가 이용된 경우에는 전기장에 의한 전기력을 이용하여, 입자를 정렬시키게 된다.
S 260 단계는 교차 결합 가능한 고분자를 교차 결합시키는 단계이다. Step S260 is a step of crosslinking the crosslinkable polymer.
S 260 단계에서는 두 가지 방법에 의한 교차 결합이 가능하다. 양이온을 주입하여 교차 결합 가능한 고분자를 교차 결합시킬 수 있고, 또한 추가적으로 광개시제 또는 열개시제를 이용해 빛을 조사하거나 또는 열을 인가함으로써 광개시제 또는 열개시제에 의해 결합 가능한 물질에 의한 교차 결합을 얻을 수 있다. 따라서 두 가지 방법에 의한 교차 결합이 가능하게 되는 것이다. 또한, 각각의 방법 단독에 의한 교차 결합도 가능할 수 있다.In step S260, cross coupling is possible by two methods. A cation may be injected to crosslink the crosslinkable polymer, and additionally, crosslinking by a material capable of bonding with the photoinitiator or the thermal initiator may be obtained by irradiating light or applying heat using the photoinitiator or the thermal initiator. Therefore, cross coupling by two methods is possible. In addition, crosslinking by each method alone may be possible.
양이온의 주입에 의한 고분자들의 교차 결합은 생체 내로 주사 방법 등을 이용해 주입된 양이온에 의해 이루어지며, 이러한 양이온은 다가(multivalent) 양이온이 이용되는 것이 바람직하며, 일반적으로 Ca2 +, Ba2 +, Al3 +, Fe3 + 등이 이용될 수 있다.Cross-linking of the polymer caused by the injection of positive ions is done by the injection cation using the method injection into the living body or the like, these cations are preferably a polyvalent (multivalent) cation used, typically Ca 2 +, Ba 2 +, such as Al 3 +, Fe 3 +, can be used.
본 발명의 추가적인 방법에 따르면 교차 결합이 이중으로 일어나는 것도 가능하다. 이 경우 이와 같은 방법에 의해 제작된 3차원 스캐폴드는 생체 내에서 이중으로 교차 결합된 고분자를 포함하는 3차원 스캐폴드로써 조직 재생 또는 면역 치료 등에 이용될 수 있다.According to a further method of the invention it is also possible for the crosslinking to occur in duplicate. In this case, the three-dimensional scaffold manufactured by the above method may be used for tissue regeneration or immunotherapy as a three-dimensional scaffold including a polymer crosslinked in double in vivo.
이하에서는 구체적인 실시예와 함께 본 발명의 내용을 추가적으로 설명하도록 하겠다.Hereinafter will be described the content of the present invention in addition to the specific embodiment.
본 실시예에서 사용된 물질의 목록은 아래와 같다.The list of materials used in this example is as follows.
- Alginic acid sodium salt from brown algae (Sigma)Alginic acid sodium salt from brown algae (Sigma)
- SPHEROTM Amino magnetic particles (Spherotech)-SPHEROTM Amino magnetic particles (Spherotech)
- magnetic amino-functionalized micro particles (Sigma)magnetic amino-functionalized micro particles (Sigma)
- 2-Aminoethyl methacrylate hydrochloride (Sigma)2-Aminoethyl methacrylate hydrochloride (Sigma)
- 2-Hydroxy-2-methylpropiophenone(Darocur) (Sigma)2-Hydroxy-2-methylpropiophenone (Darocur) (Sigma)
- N-Hydroxysuccinimide(NHS) (Sigma)N-Hydroxysuccinimide (NHS) (Sigma)
- N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimide hydrochloride(EDC) (Sigma)N- (3-Dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (Sigma)
(실험예 1)Experimental Example 1
먼저, 아민기(amine group)로 표면 처리 되어 있는 자성 입자에 EDC/NHS 커플링 방법을 이용하여 알지네이트를 코팅하여 알지네이트로 표면처리된 자성 입자를 제작한다. 도 3에서 보는 것처럼 자성 입자의 표면에 교차 결합 가능한 고분자를 코팅하게 된다. First, an alginate is coated on a magnetic particle surface-treated with an amine group using an EDC / NHS coupling method to produce a magnetic particle surface-treated with an alginate. As shown in FIG. 3, a crosslinkable polymer is coated on the surface of the magnetic particles.
알지네이트로 표면처리된 자성 입자를 적절한 방향과 세기의 자기장을 이용하여 제작자가 원하는 방향으로 정렬시킨다. 도 4에서는 자기장에 의해 자성 입자를 정렬시키는 모습을 도시한다.Magnetic particles surface-treated with alginate are aligned in the direction desired by the manufacturer using a magnetic field of an appropriate direction and intensity. 4 shows a state in which magnetic particles are aligned by a magnetic field.
자기장을 이용하여 자성 입자를 정렬시킨 상태에서, 칼슘 이온 등의 다가이온(multivalent ion)들을 투여하여 정렬된 자성 입자들의 표면에 코팅된 알지네이트들 사이에서 교차결합을 발생시켜 3차원 스캐폴드를 형성한다. 도 5에서는 이온 교차 결합을 통해 3차원 스캐폴드를 고정시키는 모습을 도시하며, 실험예 1에서는 칼슘 이온이 사용되었다.In a state in which magnetic particles are aligned using a magnetic field, multivalent ions such as calcium ions are administered to generate crosslinks between alginates coated on the surfaces of the aligned magnetic particles to form a three-dimensional scaffold. . In FIG. 5, the three-dimensional scaffold is fixed through ion crosslinking. In Experimental Example 1, calcium ions were used.
도 6은 이온 교차 결합에 의해 형성된 3차원 스캐폴드의 최종 모습을 도시한다. 외부 자기장이 가해진 상태에서 CaCl2를 투여하여 교차 결합을 이루고 이후 자기장을 제거하여도 여전히 3차원 스캐폴드가 유지됨을 확인하였다.6 shows the final view of the three-dimensional scaffold formed by ion crosslinking. It was confirmed that cross-linking was achieved by CaCl 2 in the state where an external magnetic field was applied, and the three-dimensional scaffold was still maintained even after the magnetic field was removed.
(실험예 2)Experimental Example 2
추가적인 실험예에서는 EDC/NHS 커플링을 이용하여 알지네이트에 2-Aminoethyl methacrylate(AEMA)를 결합시키고, 연속적인 2 번째 EDC/NHS 커플링으로 아민기로 표면처리된 자성 입자에 AEMA 가 결합된 알지네이트를 코팅하여 AEMA 가 결합된 알지네이트로 표면처리된 자성 입자를 제작하였다.In a further experimental example, 2-aminoethyl methacrylate (AEMA) was bound to alginate using EDC / NHS coupling, and AEMA-bonded alginate was coated on magnetic particles surface-treated with an amine group with a second continuous EDC / NHS coupling. To prepare magnetic particles surface-treated with alginate bound to AEMA.
AEMA로 표면처리된 자성 입자의 경우 광개시제(photoinitiator)인 Darocur 와 자외선 등의 빛을 이용하여 정렬된 자성 입자들의 표면에 코팅된 알지네이트 및 AEMA 사이의 교차결합을 발생시켜 3 차원 스캐폴드를 형성한다. AEMA 로 표면처리된 자성 입자의 경우 광개시제인 Darocur와 자외선 등의 빛을 이용하여 광경화 교차결합을 함과 동시에 칼슘 이온 등 다가 이온을 이용한 교차결합을 추가로 발생시킬 수 있다. 도 7은 광교차 결합을 통해 3차원 스캐폴드를 제작하는 모식도를 도시한다.In the case of AEMA surface-treated magnetic particles, photoinitiator Darocur and light such as ultraviolet light are used to generate cross-links between alginate and AEMA coated on the surface of the aligned magnetic particles to form a three-dimensional scaffold. In the case of magnetic particles surface-treated with AEMA, photocuring crosslinking is performed using photoinitiator Darocur and ultraviolet light and additionally, crosslinking using polyvalent ions such as calcium ions can be generated. 7 shows a schematic diagram of fabricating a three-dimensional scaffold through optical cross coupling.
역시 실험예 1과 마찬가지로, 이온 또는 광경화 방식의 교차결합 후에는 자기장을 제거해도 3차원 스캐폴드의 구조는 유지된다. 도 8은 광교차 결합에 의해 형성된 3차원 스캐폴드의 최종 모습을 도시한다. 외부 자기장이 가해진 상태에서 자외선을 조사하여 교차 결합을 이루고 이후 자기장을 제거하여도 여전히 3차원 스캐폴드가 유지됨을 확인하였다. 도 9은 이온 교차 결합 및 광교차 결합을 통해 3차원 스캐폴드를 제작하는 모식도를 도시한다. 도 10은 이온 교차 결합 및 광교차 결합에 의해 형성된 3차원 스캐폴드의 최종 모습을 도시한다. 외부 자기장이 가해진 상태에서 CaCl2를 투여하고 그 전 또는 후에 자외선을 조사하여 교차 결합을 이루고 이후 자기장을 제거하여도 여전히 3차원 스캐폴드가 유지됨을 확인하였다.As in Experimental Example 1, the structure of the three-dimensional scaffold is maintained even after the magnetic field is removed after crosslinking by ions or photocuring. 8 shows the final view of the three-dimensional scaffold formed by light cross coupling. It was confirmed that cross-linking was achieved by irradiating UV light with an external magnetic field applied, and the three-dimensional scaffold was still maintained even after the magnetic field was removed. 9 shows a schematic diagram of fabricating a three-dimensional scaffold through ion crosslinking and photocrosslinking. 10 shows the final view of the three-dimensional scaffold formed by ion crosslinking and photocrosslinking. CaCl2 was administered in the state where an external magnetic field was applied and UV irradiation was performed before or after the formation of cross-linking, and the three-dimensional scaffold was still maintained even after the magnetic field was removed.
한편, 다른 방향으로의 3 차원 스캐폴드 배열을 위해서는 기존 스캐폴드가 위치한 곳에 추가적인 자성 입자를 투여한 뒤 다른 방향으로의 자기장 배열 및 교차결합을 이용하여 구현할 수 있다.On the other hand, for the three-dimensional scaffold arrangement in the other direction can be implemented by administering additional magnetic particles where the existing scaffold is located using the magnetic field arrangement and crosslinking in the other direction.
실험예에서 확인한 것처럼, 알지네이트로 코팅된 자성 입자를 자기장을 가하여 제작자가 원하는 방향 및 배열로 정렬하여 3 차원 스캐폴드 형태를 구현하고, 칼슘 이온 등의 다가 이온을 사용한 이온 교차결합을 이용하여 형성된 3차원 스캐폴드의 구조를 유지하였으며, AEMA를 결합한 알지네이트로 코팅된 자성 입자를 사용하여 이온 교차 결합 뿐만 아니라 빛을 사용한 광경화 교차결합을 시행함으로써 3차원 스캐폴드의 구조 유지를 더욱 강화시켰다.As confirmed in the experimental example, the magnetic particles coated with alginate were applied in a magnetic field and aligned in the direction and arrangement desired by the manufacturer to realize a three-dimensional scaffold shape, and formed using ion crosslinks using polyvalent ions such as calcium ions. The structure of the three-dimensional scaffold was maintained, and the structure maintenance of the three-dimensional scaffold was further strengthened by performing photocurable crosslinking using light as well as ion crosslinking using magnetic particles coated with alginate bonded to AEMA.
본 발명을 이용하여, 외력의 세기, 이온의 농도, 이온의 종류, 코팅되는 고분자의 종류, 입자의 크기 등을 조절하여 3차원으로 구성되는 스캐폴드의 모양 및 형성속도, 공극률(porosity) 등의 특성들을 제작자가 원하는 방향으로 조절하여 3차원 세포 미세환경(3D cellular microenvironment)을 구성할 수 있으며, 이를 통해 면역세포들의 귀소 및 활성화에 필요한 미세환경 조건을 최적화할 수 있어 이를 통한 효율적인 면역치료 및 백신 효과의 증대 등을 이끌어 낼 수 있을 것으로 기대된다.By using the present invention, the shape and formation rate of the scaffold formed in three dimensions, porosity (porosity) and the like by adjusting the strength of the external force, the concentration of ions, the type of ions, the type of polymer to be coated, the size of particles, etc. By adjusting the characteristics in the direction desired by the manufacturer, it is possible to construct a 3D cellular microenvironment, thereby optimizing the microenvironmental conditions necessary for the homing and activation of immune cells, and thus, effective immunotherapy and vaccine. It is expected to increase the effect.
제시된 실시예들에 대한 설명은 임의의 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 이용하거나 또는 실시할 수 있도록 제공된다. 이러한 실시예들에 대한 다양한 변형들은 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이며, 여기에 정의된 일반적인 원리들은 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 다른 실시예들에 적용될 수 있다. 그리하여, 본 발명은 여기에 제시된 실시예들로 한정되는 것이 아니라, 여기에 제시된 원리들 및 신규한 특징들과 일관되는 최광의의 범위에서 해석되어야 할 것이다. The description of the presented embodiments is provided to enable any person skilled in the art to make or use the present invention. Various modifications to these embodiments will be apparent to those skilled in the art, and the generic principles defined herein may be applied to other embodiments without departing from the scope of the invention. Thus, the present invention should not be limited to the embodiments set forth herein but should be construed in the broadest scope consistent with the principles and novel features set forth herein.
Claims (20)
상기 입자의 외부에 교차 결합 가능한 고분자를 코팅하는 단계;
코팅된 입자를 생체 내로 주입하는 단계;
외부 힘에 의해 생체 내로 주입된 입자를 정렬시키는 단계; 및
양이온을 주입하여 상기 교차 결합 가능한 고분자를 교차 결합시키는 단계를 포함하고,
상기 생체는 인간 이외의 동물인,
생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
Preparing particles alignable by external forces;
Coating a crosslinkable polymer on the outside of the particles;
Injecting the coated particles in vivo;
Aligning the injected particles into the living body by external force; And
Injecting a cation to crosslink the crosslinkable polymer;
The living body is an animal other than human,
A method of making a three-dimensional scaffold in vivo.
상기 외부 힘은 자기장에 의한 자기력 또는 전기장에 의한 전기력인,
생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
The method of claim 1,
The external force is a magnetic force by a magnetic field or an electric force by an electric field,
A method of making a three-dimensional scaffold in vivo.
상기 외부 힘이 자기장에 의한 자기력인 경우 상기 입자는 자성 입자인,
생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
The method of claim 2,
When the external force is a magnetic force caused by a magnetic field, the particles are magnetic particles,
A method of making a three-dimensional scaffold in vivo.
상기 외부 힘이 전기장에 의한 전기력인 경우 상기 입자는 유전체 입자인,
생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
The method of claim 2,
When the external force is an electric force by an electric field, the particle is a dielectric particle,
A method of making a three-dimensional scaffold in vivo.
상기 교차 결합 가능한 고분자는 일단은 입자에 연결되고 타단에서 교차 결합이 일어나는,
생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
The method of claim 1,
The crosslinkable polymer is one end is connected to the particle and the other end crosslinking occurs,
A method of making a three-dimensional scaffold in vivo.
상기 양이온은 다가 양이온인,
생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
The method of claim 1,
The cation is a polyvalent cation,
A method of making a three-dimensional scaffold in vivo.
생체 내에서 교차 결합된 고분자를 포함하고,
상기 생체는 인간 이외의 동물인,
3차원 스캐폴드.
Prepared by the method according to any one of claims 1 to 6,
Includes a crosslinked polymer in vivo,
The living body is an animal other than human,
3-D scaffold.
광개시제 또는 열개시제에 의해 결합 가능한 물질이 결합된 교차 결합 가능한 고분자를 준비하는 단계;
상기 입자의 외부에 상기 교차 결합 가능한 고분자를 코팅하는 단계;
코팅된 입자를 생체 내로 주입하는 단계;
외부 힘에 의해 생체 내로 주입된 입자를 정렬시키는 단계; 및
상기 교차 결합 가능한 고분자를 교차 결합시키는 단계를 포함하고,
상기 생체는 인간 이외의 동물인,
생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
Preparing particles alignable by external forces;
Preparing a crosslinkable polymer to which a bondable material is bound by a photoinitiator or a thermal initiator;
Coating the crosslinkable polymer on the outside of the particles;
Injecting the coated particles in vivo;
Aligning the injected particles into the living body by external force; And
Crosslinking the crosslinkable polymer;
The living body is an animal other than human,
A method of making a three-dimensional scaffold in vivo.
상기 외부 힘은 자기장에 의한 자기력 또는 전기장에 의한 전기력인,
생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
The method of claim 8,
The external force is a magnetic force by a magnetic field or an electric force by an electric field,
A method of making a three-dimensional scaffold in vivo.
상기 외부 힘이 자기장에 의한 자기력인 경우 상기 입자는 자성 입자인,
생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
The method of claim 9,
When the external force is a magnetic force caused by a magnetic field, the particles are magnetic particles,
A method of making a three-dimensional scaffold in vivo.
상기 외부 힘이 전기장에 의한 전기력인 경우 상기 입자는 유전체 입자인,
생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
The method of claim 9,
When the external force is an electric force by an electric field, the particle is a dielectric particle,
A method of making a three-dimensional scaffold in vivo.
상기 교차 결합 가능한 고분자는 일단은 입자에 연결되고 타단에서 교차 결합이 일어나는,
생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
The method of claim 8,
The crosslinkable polymer is one end is connected to the particle and the other end crosslinking occurs,
A method of making a three-dimensional scaffold in vivo.
상기 교차 결합 가능한 고분자를 교차 결합시키는 단계는,
광개시제 또는 열개시제를 이용해 빛을 조사하거나 또는 열을 인가함으로써 상기 광개시제 또는 열개시제에 의해 결합 가능한 물질에 의한 교차 결합을 포함하는,
생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
The method of claim 8,
Crosslinking the crosslinkable polymer,
Comprising crosslinking by a material capable of binding by the photoinitiator or the thermal initiator by irradiating light or applying heat using the photoinitiator or the thermal initiator,
A method of making a three-dimensional scaffold in vivo.
상기 교차 결합 가능한 고분자를 교차 결합시키는 단계는,
양이온을 주입하여 상기 교차 결합 가능한 고분자를 추가적으로 교차 결합하여 이중 교차 결합이 이루어지는,
생체 내에서 3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
The method of claim 8,
Crosslinking the crosslinkable polymer,
Double crosslinking is achieved by further crosslinking the crosslinkable polymer by injecting a cation,
A method of making a three-dimensional scaffold in vivo.
생체 내에서 교차 결합된 고분자를 포함하고,
상기 생체는 인간 이외의 동물인,
3차원 스캐폴드.
Made by the method of any one of claims 8 to 14,
Includes a crosslinked polymer in vivo,
The living body is an animal other than human,
3-D scaffold.
상기 자성 입자의 외부에 교차 결합 가능한 고분자를 코팅하는 단계;
자기장에 의한 자기력에 의해 상기 자성 입자를 정렬시키는 단계; 및
상기 교차 결합 가능한 고분자를 교차 결합시키는 단계를 포함하는,
3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
Preparing magnetic particles;
Coating a crosslinkable polymer on the outside of the magnetic particles;
Aligning the magnetic particles by a magnetic force by a magnetic field; And
Crosslinking the crosslinkable polymer,
How to fabricate a three-dimensional scaffold.
상기 교차 결합 가능한 고분자는 일단은 입자에 연결되고 타단에서 교차 결합이 일어나는,
3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
The method of claim 16,
The crosslinkable polymer is one end is connected to the particle and the other end crosslinking occurs,
How to fabricate a three-dimensional scaffold.
상기 교차 결합 가능한 고분자를 교차 결합시키는 단계는,
광개시제 또는 열개시제를 이용해 빛을 조사하거나 또는 열을 인가함으로써 상기 광개시제 또는 열개시제에 의해 결합 가능한 물질에 의한 교차 결합을 포함하는,
3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
The method of claim 16,
Crosslinking the crosslinkable polymer,
Comprising crosslinking by a material capable of binding by the photoinitiator or the thermal initiator by irradiating light or applying heat using the photoinitiator or the thermal initiator,
How to fabricate a three-dimensional scaffold.
상기 교차 결합 가능한 고분자를 교차 결합시키는 단계는,
양이온을 주입하여 상기 교차 결합 가능한 고분자를 추가적으로 교차 결합하여 이중 교차 결합이 이루어지는,
3차원 스캐폴드를 제작하는 방법.
The method of claim 16,
Crosslinking the crosslinkable polymer,
Double crosslinking is achieved by further crosslinking the crosslinkable polymer by injecting a cation,
How to fabricate a three-dimensional scaffold.
교차 결합된 고분자를 포함하는,
3차원 스캐폴드.Made by the method of any one of claims 16-19,
Comprising a crosslinked polymer,
3-D scaffold.
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