KR101862457B1 - Hybrid hydrogels with improved mechanical properties by porous silica particles and method of fabricating thereof - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하이드로겔에 다공성 실리카 입자를 첨가하여 하이드로겔의 기계적 강도를 증가시키고 다양한 종류의 약물을 동시에 전달 할 수 있는 하이브리드 하이드로겔에 관한 것이다.
본 발명은 매우 간단한 방법을 통해 기존의 하이드로겔보다 향상된 기계적 강도를 가지며 다양한 약물 전달에 이용할 수 있는 하이브리드 하이드로겔을 제공하고자 한다. The present invention relates to a hybrid hydrogel capable of adding porous silica particles to a hydrogel to increase the mechanical strength of the hydrogel and simultaneously deliver various kinds of drugs.
The present invention aims at providing a hybrid hydrogel which has improved mechanical strength and can be used for various drug delivery by using a very simple method.

Description

다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔 및 이의 제조 방법 {HYBRID HYDROGELS WITH IMPROVED MECHANICAL PROPERTIES BY POROUS SILICA PARTICLES AND METHOD OF FABRICATING THEREOF}TECHNICAL FIELD [0001] The present invention relates to a hybrid hydrogel having improved mechanical strength by porous silica particles and a method for producing the hybrid hydrogel, and a method for producing the hybrid hydrogel. BACKGROUND ART < RTI ID = 0.0 >

본 발명은 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a hybrid hydrogel having improved mechanical strength by porous silica particles and a method for producing the same.

또한, 본 발명은 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention also relates to a hybrid hydrogel carrying a drug whose mechanical strength is improved by porous silica particles, and a method for producing the same.

또한, 본 발명은 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
The present invention also relates to a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs having improved mechanical strength by porous silica particles, and a method for producing the same.

하이드로겔은 조직 공학, 약물 전달, 면역 치료 등과 같은 다양한 어플리케이션으로 이용되고 있다.Hydrogels are used in a variety of applications such as tissue engineering, drug delivery, and immunotherapy.

이러한 하이드로겔의 기계적 성질은 이러한 어플리케이션의 요구사항을 충족시키는데 있어서 매우 중요한 포인트인데, 하이드로겔은 폴리머 네트워크 구조 내에 많은 양의 물을 포함하고 있기 때문에 그 기계적 강도는 떨어진다.The mechanical properties of these hydrogels are a crucial point in meeting the requirements of these applications because the hydrogels have a low mechanical strength because they contain large amounts of water in the polymer network structure.

즉, 기존의 하이드로겔은 다양한 분야에 쓰일 수 있다는 긍정적인 전망에도 불구하고 많은 양의 물을 함유하는 하이드로겔의 특성으로 인해 낮은 기계적 강도를 가지기 때문에 다양한 분야에 적용하는데에 한계점을 가지고 있다.In other words, despite the positive prospect that existing hydrogels can be used in various fields, they have limitations in application to various fields because of their low mechanical strength due to the characteristics of hydrogels containing a large amount of water.

따라서, 이러한 하이드로겔의 다양한 어플리케이션으로의 이용이 가능하도록 하이드로겔의 기계적 특성을 향상시키는 것이 매우 요구되고 있는 실정이다.Therefore, it is highly desired to improve the mechanical properties of the hydrogel such that the hydrogel can be used in various applications.

또한, 최근들어 약물 전달체로 하이드로겔이 이용되고 있는데, 기존에 개발된 하이브리드 하이드로겔의 경우, 물이나 체액이 공급된 환경에서 스웰링으로 인해 그 구조를 오랜 시간 유지하는 것이 매우 어렵다. 이러한 단점으로 인해 오랜기간 약물전달이 필요한 경우나 높은 기계적 강도가 요구되는 분야에 적용이 어렵다.Recently, a hydrogel is used as a drug delivery system. In the case of a conventional hybrid hydrogel, it is very difficult to maintain its structure for a long time due to swelling in an environment in which water or a body fluid is supplied. These disadvantages make it difficult to apply to a field requiring long-term drug delivery or a field requiring high mechanical strength.

또한, 다양한 약물의 전달이 필요한 경우에 있어서 복수개의 약물을 담지할 수 있는 하이드로겔의 구조 또한 요구되고 있다.
In addition, a structure of a hydrogel capable of supporting a plurality of drugs when a variety of drugs are required to be delivered is also required.

본 발명은 매우 간단한 방법을 통해 기존의 하이드로겔보다 향상된 기계적 강도를 가지며 다양한 약물 전달에 이용할 수 있는 하이브리드 하이드로겔을 제공하고자 한다.
The present invention aims at providing a hybrid hydrogel which has improved mechanical strength and can be used for various drug delivery by using a very simple method.

본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비하는 단계; 상기 고분자 용액에 다공성 실리카 입자들을 혼합하는 단계; 및 가교제를 이용해 상기 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 단계를 포함한다. 상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자가 이용된다.A method for preparing a hybrid hydrogel having improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention includes: first polymer capable of elongating with covalent bonding; And preparing a polymer solution containing ionic bonding and linear second polymers; Mixing the porous silica particles with the polymer solution; And forming a cross-link between the second polymers using a cross-linking agent. As the porous silica particles, rectangular porous particles are used.

본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들; 및 다공성 실리카 입자들을 포함하고, 상기 제 2 고분자들 간에는 가교제에 의해 가교 결합이 이루어져 있다. 상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자가 이용된다.The hybrid hydrogels having enhanced mechanical strength by the porous silica particles according to an embodiment of the present invention include first polymers capable of elongating with covalent bonds; Second linear polymers forming ionic bonds; And porous silica particles, and the second polymer is crosslinked by a crosslinking agent. As the porous silica particles, rectangular porous particles are used.

본 발명의 추가적인 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비하는 단계; 상기 고분자 용액에 다공성 실리카 입자들 및 담지하고자 하는 약물을 혼합하는 단계; 및 가교제를 이용해 상기 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 단계를 포함하고, 상기 약물은 상기 하이드로겔 내부에 담지되어 있다. 상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자가 이용된다.A method of preparing a hybrid hydrogel carrying a drug having improved mechanical strength by porous silica particles according to a further embodiment of the present invention comprises: curing a first polymer capable of elongating and forming a covalent bond; And preparing a polymer solution containing ionic bonding and linear second polymers; Mixing the porous silica particles and the drug to be supported with the polymer solution; And forming a cross-link between the second polymers by using a cross-linking agent, wherein the drug is supported inside the hydrogel. As the porous silica particles, rectangular porous particles are used.

본 발명의 추가적인 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들; 다공성 실리카 입자들; 및 약물을 포함하고, 상기 제 2 고분자들 간에는 가교제에 의해 가교 결합이 이루어져 있으며, 하이드로겔 내부에 담지하고자 하는 상기 약물이 담지되어 있다. 상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자가 이용된다.A hybrid hydrogel carrying a drug having improved mechanical strength by porous silica particles according to a further embodiment of the present invention comprises a first polymer capable of elongating and forming a covalent bond; Second linear polymers forming ionic bonds; Porous silica particles; And a drug, wherein the second polymer is crosslinked by a cross-linking agent, and the drug to be carried on the inside of the hydrogel is carried. As the porous silica particles, rectangular porous particles are used.

본 발명의 다른 추가적인 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법은, 다공성 포어(pore)에 제 1 약물을 담지하고 있는 다공성 실리카 입자들을 준비하는 단계; 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비하는 단계; 상기 고분자 용액에 상기 다공성 실리카 입자들 및 제 2 약물을 혼합하는 단계; 및 가교제를 이용해 상기 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 단계를 포함하고, 상기 제 2 약물은 상기 하이드로겔 내부에 담지되어 있다. 상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자가 이용된다.A method for preparing a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs having improved mechanical strength by porous silica particles according to another embodiment of the present invention comprises the steps of preparing porous silica particles carrying a first drug in a porous pore ; First polymers capable of elongation under covalent bonding; And preparing a polymer solution containing ionic bonding and linear second polymers; Mixing the porous silica particles and the second drug into the polymer solution; And crosslinking between the second polymers using a crosslinking agent, wherein the second drug is supported inside the hydrogel. As the porous silica particles, rectangular porous particles are used.

본 발명의 다른 추가적인 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들; 다공성 포어(pore)에 제 1 약물을 담지한 다공성 실리카 입자들; 및 제 2 약물을 포함하고, 상기 제 2 고분자들 간에는 가교제에 의해 가교 결합이 이루어져 있으며, 하이드로겔 내부에 상기 제 2 약물이 담지되어 있다. 상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자가 이용된다.
According to another embodiment of the present invention, there is provided a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs having improved mechanical strength by porous silica particles, comprising: first polymers capable of elongation by covalent bonding; Second linear polymers forming ionic bonds; Porous silica particles carrying a first drug in a porous pore; And a second drug, wherein the second polymer is cross-linked by a cross-linking agent, and the second drug is carried in the hydrogel. As the porous silica particles, rectangular porous particles are used.

본 발명을 통해 물속이나 체액 속에서도 오랜 기간 형태유지가 가능하며 다양한 종류의 약물을 동시에 전달 할 수 있는 하이브리드 하이드로겔을 제공함으로써 조직공학, 재생의학 그리고 하이브리드 하이드로겔을 이용한 다양한 약물전달과 같은 분야에 폭넓게 적용할 수 있는 가능성을 가지고 있다.
Through the present invention, it is possible to provide a hybrid hydrogel capable of maintaining a shape for a long time even in water or body fluids and capable of simultaneously delivering various kinds of drugs, thereby providing a wide variety of drug delivery fields such as tissue engineering, regenerative medicine, and various drug delivery using hybrid hydrogels It has possibility to apply.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법의 순서도를 도시한다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법의 순서도를 도시한다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법의 순서도를 도시한다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 모식도를 도시한다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 이미지를 도시한다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 기계적 강도를 비교하기 위한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 기계적 강도를 나타내는 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 PBS(phosphate buffer saline) 조건에서의 형태 유지 테스트 결과를 도시한다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 약물 전달 조절 그래프를 도시한다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 외부 자극을 이용한 자극 반응성 약물 전달 그래프를 도시한다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 생체 내 조건에서 형태 유지 테스트를 도시한다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 생체내 조건에서 물리적 자극에 의한 약물 전달 이미지를 도시한다.
다양한 실시예들이 이제 도면을 참조하여 설명되며, 전체 도면에서 걸쳐 유사한 도면번호는 유사한 엘리먼트를 나타내기 위해서 사용된다. 설명을 위해 본 명세서에서, 다양한 설명들이 본 발명의 이해를 제공하기 위해서 제시된다. 그러나 이러한 실시예들은 이러한 특정 설명 없이도 실행될 수 있음이 명백하다. 다른 예들에서, 공지된 구조 및 장치들은 실시예들의 설명을 용이하게 하기 위해서 블록 다이아그램 형태로 제시된다. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 shows a flow chart of a method for producing a hybrid hydrogel with improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention.
FIG. 2 shows a flowchart of a method for producing a hybrid hydrogel carrying a drug having improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention.
FIG. 3 shows a flowchart of a method for producing a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs having improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention.
4 is a schematic view of a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs with improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention.
Figure 5 shows an image of a hybrid hydrogel with improved mechanical strength by porous silica particles according to one embodiment of the present invention.
6 is a graph for comparing the mechanical strengths of hybrid hydrogels having improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention.
7 is a graph showing the mechanical strength of a hybrid hydrogel with improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention.
Figure 8 shows morphological maintenance test results of hybrid hydrogels with enhanced mechanical strength by porous silica particles according to one embodiment of the present invention under phosphate buffered saline (PBS) conditions.
FIG. 9 shows a drug delivery control graph of a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs with improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention.
FIG. 10 shows a stimulus-responsive drug delivery graph using an external stimulus of a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs with improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention.
Figure 11 shows a morphological test in vivo conditions of a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs with improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention.
FIG. 12 shows a drug delivery image by physical stimulation in vivo conditions of a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs with improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention.
Various embodiments are now described with reference to the drawings, wherein like reference numerals are used throughout the drawings to refer to like elements. For purposes of explanation, various descriptions are set forth herein to provide an understanding of the present invention. It is evident, however, that such embodiments may be practiced without these specific details. In other instances, well-known structures and devices are shown in block diagram form in order to facilitate describing the embodiments.

하기 설명은 본 발명의 실시예에 대한 기본적인 이해를 제공하기 위해서 하나 이상의 실시예들의 간략화된 설명을 제공한다. 본 섹션은 모든 가능한 실시예들에 대한 포괄적인 개요는 아니며, 모든 엘리먼트들 중 핵심 엘리먼트를 식별하거나, 모든 실시예의 범위를 커버하고자 할 의도도 아니다. 그 유일한 목적은 후에 제시되는 상세한 설명에 대한 도입부로서 간략화된 형태로 하나 이상의 실시예들의 개념을 제공하기 위함이다.The following description provides a simplified description of one or more embodiments in order to provide a basic understanding of embodiments of the invention. This section is not a comprehensive overview of all possible embodiments and is not intended to identify key elements or to cover the scope of all embodiments of all elements. Its sole purpose is to present the concept of one or more embodiments in a simplified form as a prelude to the more detailed description that is presented later.

본 발명은 하이드로겔에 다공성 실리카 입자를 첨가하여 하이드로겔의 기계적 강도를 증가시키고 다양한 종류의 약물을 동시에 전달 할 수 있는 하이브리드 하이드로겔에 관한 것이다.The present invention relates to a hybrid hydrogel capable of adding porous silica particles to a hydrogel to increase the mechanical strength of the hydrogel and simultaneously deliver various kinds of drugs.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법의 순서도를 도시한다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 shows a flow chart of a method for producing a hybrid hydrogel with improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention.

도 1에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비하는 단계(S 110); 상기 고분자 용액에 다공성 실리카 입자들을 혼합하는 단계(S 120); 및 가교제를 이용해 상기 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 단계(S 130)를 포함한다.1, a method of preparing a hybrid hydrogel having enhanced mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention includes: first polymer capable of forming a covalent bond and capable of being stretched; And preparing (S 110) a polymer solution containing ionic bonding and linear second polymers; Mixing the porous silica particles with the polymer solution (S 120); And forming a cross-linking between the second polymers using a cross-linking agent (S 130).

S 110 단계에서는 공유 결합을 이루며 신장 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비한다.In step S 110, first polymers capable of extending and forming a covalent bond; And a polymer solution containing ionic bonds and linear second polymers are prepared.

제 1 고분자는 공유 결합을 이루고 있는 고분자로서 신장 가능한 고분자이면 이용 가능하며, 일 예로는 폴리아크릴아마이드(PAM), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 등이 이용될 수 있다.The first polymer may be a polymer which is covalently bonded and can be extended, and examples thereof include polyacrylamide (PAM), polyethylene glycol (PEG), and the like.

제 2 고분자는 이온 결합을 이루고 있는 고분자로서 선형 형태를 갖는 고분자이면 이용 가능하다. 일 예로는 알지네이트(alginate) 등이 이용될 수 있다.The second polymer is a polymer having an ionic bond and can be used as long as it has a linear form. For example, alginate or the like may be used.

본 발명에서 하이브리드 하이드로겔 고분자는 위에서 설명한 제 1 고분자들 및 제 2 고분자들을 포함하고 있는 고분자를 의미한다.In the present invention, the hybrid hydrogel polymer means a polymer containing the first and second polymers described above.

S 120 단계에서는 S 110 단계에서 준비된 고분자 용액에 다공성 실리카 입자를 혼합한다.In step S 120, the porous silica particles are mixed with the polymer solution prepared in step S 110.

다공성 실리카 입자는 포어(pore)를 포함하는 실리카 입자를 의미한다. 이러한 다공성 실리카 입자로는 장방형의 다공성 실리카 입자를 이용하는 것이 바람직한데, 그 이유는 장방형의 입자가 필러 역할을 할 수 있음과 동시에 에너지 소실을 효율적으로 이루어지게 하므로 기계적 강도가 향상될 수 있기 때문이다. 또한 후술하는 것처럼 다공성 실리카 입자를 이용함으로써 자체 포어(pore)에 약물을 담지할 수 있기 때문에 복수의 약물을 포함하는 하이브리드 하이드로겔의 제공도 가능하게 된다. 이용 가능한 다공성 실리카 입자의 예로는 SBA 15가 이용 가능할 수 있다.Porous silica particles mean silica particles including pores. As such porous silica particles, it is preferable to use rectangular porous silica particles because rectangular particles can act as a filler and at the same time, energy loss can be efficiently performed, and mechanical strength can be improved. In addition, since the drug can be carried on the pore by using the porous silica particles as described later, it becomes possible to provide a hybrid hydrogel containing a plurality of drugs. An example of the available porous silica particles may be SBA 15 available.

S 130 단계에서는 가교제를 이용해 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 과정을 거치며, 이에 의해 하이브리드 하이드로겔이 최종적으로 만들어지게 된다.In step S 130, cross-linking is formed between the second polymers by using a cross-linking agent, whereby a hybrid hydrogel is finally formed.

이용 가능한 가교제로는 예를 들어 CaSO4와 같이 양이온을 제공하는 가교제들이 있으며, 이에 의해 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성하여 하이브리드 하이드로겔을 형성하게 된다.Examples of crosslinking agents that can be used include crosslinking agents that provide a cation such as, for example, CaSO 4 , thereby forming a crosslinking bond between the second polymers to form a hybrid hydrogel.

본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들; 및 다공성 실리카 입자들을 포함하고 있고, 제 2 고분자들 간에는 가교제에 의해 가교 결합이 이루어져 있다.The hybrid hydrogels having enhanced mechanical strength by the porous silica particles according to an embodiment of the present invention include first polymers capable of elongating with covalent bonds; Second linear polymers forming ionic bonds; And porous silica particles, and the second polymer is crosslinked by a crosslinking agent.

도 4에서 보는 것처럼, 본 발명의 일 실시예에 따른 하이브리드 하이드로겔은 제 1 고분자; 제 2 고분자; 및 다공성 실리카 입자를 포함하고, 제 2 고분자 간에 양이온에 의해 가교 결합이 이루어진 형태를 갖고 있다. 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자가 이용되며, 이러한 장방형 다공성 입자는 도 4에서 보는 것처럼 다공성 실리카 로드(rod) 형태를 갖는다.As shown in FIG. 4, the hybrid hydrogel according to an embodiment of the present invention includes a first polymer; A second polymer; And porous silica particles, and has a form in which cross-linking is effected between the second polymer and the cation. The porous silica particles are made of rectangular porous particles, and these rectangular porous particles have a porous silica rod shape as shown in FIG.

도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법의 순서도를 도시한다. 도 2의 실시예의 경우 도 1의 실시예와 약물의 담지 여부에만 차이가 있으므로, 위에서 설명한 것과 동일한 부분에 대해서는 중복 설명을 생략하도록 하겠다.FIG. 2 shows a flowchart of a method for producing a hybrid hydrogel carrying a drug having improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention. In the case of the embodiment of FIG. 2, only the embodiment of FIG. 1 differs from the embodiment of FIG. 1 only in that the drug is carried.

도 2에서 도시된 것처럼, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비하는 단계(S 210); 상기 고분자 용액에 다공성 실리카 입자들 및 담지하고자 하는 약물을 혼합하는 단계(S 220); 및 가교제를 이용해 상기 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 단계(S 230)를 포함하한다.As shown in FIG. 2, a method for preparing a hybrid hydrogel carrying a drug having improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention includes: first polymer capable of elongation with covalent bonding; And preparing (S 210) a polymer solution containing ionic bonding and linear second polymers; Mixing the porous silica particles and the drug to be supported (S 220) into the polymer solution; And a step (S 230) of forming a crosslinking between the second polymers using a crosslinking agent.

S 210 단계에서는 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비한다.In step S 210, first polymers capable of extending and forming a covalent bond; And a polymer solution containing ionic bonds and linear second polymers are prepared.

S 220 단계에서는 고분자 용액에 다공성 실리카 입자들 및 담지하고자 하는 약물을 혼합한다. 담지하고자 하는 약물을 원하는 농도로 혼합한다. 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자가 이용되며, 다공성 실리카 로드가 이용될 수 있다.In step S 220, the porous silica particles and the drug to be supported are mixed with the polymer solution. The desired drug is mixed at the desired concentration. The porous silica particles are made of rectangular porous particles, and porous silica rods can be used.

S 230 단계에서는 가교제를 이용해 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성하여 하이브리드 하이드로겔을 완성한다. 이와 같이 제작된 하이브리드 하이드로겔은, 그 내부에 약물을 담지하고 있으며 이러한 약물을 전달할 수 있다.In step S 230, a cross-linking agent is used to form a cross-link between the second polymers to complete the hybrid hydrogel. The thus-prepared hybrid hydrogel carries a drug therein and can transfer such a drug.

본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들; 다공성 실리카 입자들; 및 약물을 포함하고, 제 2 고분자들 간에는 가교제에 의해 가교 결합이 이루어져 있다. 한편, 하이드로겔 내부에는 담지하고자 하는 약물이 담지되어 있다.The hybrid hydrogels carrying the drug with improved mechanical strength by the porous silica particles according to an embodiment of the present invention include first polymers capable of elongation by covalent bonding; Second linear polymers forming ionic bonds; Porous silica particles; And a drug, and the second polymer is crosslinked by a crosslinking agent. On the other hand, the drug to be carried is carried on the inside of the hydrogel.

도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법의 순서도를 도시한다. 도 3의 실시예의 경우 도 1의 실시예와 약물의 담지 여부에만 차이가 있으므로, 위에서 설명한 것과 동일한 부분에 대해서는 중복 설명을 생략하도록 하겠다.FIG. 3 shows a flowchart of a method for producing a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs having improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention. In the case of the embodiment of FIG. 3, since only the embodiment of FIG. 1 differs from the embodiment of FIG. 1 only in carrying the drug, the duplicated description will be omitted for the same portions as those described above.

도 3에서 도시된 것처럼, 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법은, 다공성 포어(pore)에 제 1 약물을 담지하고 있는 다공성 실리카 입자들을 준비하는 단계(S 310); 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비하는 단계(S 320); 고분자 용액에 상기 다공성 실리카 입자들 및 제 2 약물을 혼합하는 단계(S 330); 및 가교제를 이용해 상기 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 단계(S 340)를 포함한다.As shown in FIG. 3, a method for preparing a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs having improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention comprises: supporting a first drug on a porous pore; Preparing porous silica particles (S 310); First polymers capable of elongation under covalent bonding; And preparing (S 320) a polymer solution containing ionic bonds and linear second polymers; Mixing the porous silica particles and the second drug into the polymer solution (S 330); And forming a cross-link between the second polymers using a cross-linking agent (S 340).

S 310 단계에서는 다공성 포어에 제 1 약물을 담지하고 있는 다공성 실리카 입자들을 준비한다. S 310 단계는 다음과 같이 준비된다. 먼저 원하는 농도의 다공성 실리카를 PBS(phosphate buffer saline) 또는 DI 워터에 분산시킨 후 원하는 농도의 약물을 넣은 후 스터링(stirring) 과정을 통해 다공성 실리카 입자의 포어에 약물을 흡착시킨다. 이후 원심 분리기를 이용해 흡착되지 않은 약물과 다공성 실리카 입자를 분리하여 약물을 담지한 다공성 실리카 입자를 준비한다.In step S 310, porous silica particles carrying the first drug are prepared in the porous pores. Step S 310 is prepared as follows. First, the desired concentration of the porous silica is dispersed in phosphate buffered saline (PBS) or DI water, the desired concentration of the drug is loaded, and the drug is adsorbed onto the pores of the porous silica particles through stirring. Thereafter, a non-adsorbed drug and porous silica particles are separated using a centrifuge to prepare porous silica particles carrying the drug.

S 320 단계에서는 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비한다.In step S 320, first polymers capable of being covalently bonded and extending; And a polymer solution containing ionic bonds and linear second polymers are prepared.

S 330 단계에서는 고분자 용액에 다공성 실리카 입자들 및 제 2 약물을 혼합한다. 이 경우 제 2 약물은 제 1 약물과 상이한 약물이 이용될 수 있고, 이에 의해 복수개의 상이한 약물이 담지된 하이브리드 하이드로겔의 제작이 가능한 것이다. 본 발명에 의해 서로 다른 두 종류의 약물을 담지할 뿐만 아니라 그 약물 전달 속도가 서로 다른 속도로 전달될 수 있다.In step S 330, the porous silica particles and the second drug are mixed into the polymer solution. In this case, a drug different from the first drug can be used as the second drug, thereby making it possible to produce a hybrid hydrogel carrying a plurality of different drugs. According to the present invention, not only the two types of drugs but also the drug delivery rates can be delivered at different rates.

S 340 단계에서는 가교제를 이용해 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성하여 하이브리드 하이드로겔을 완성한다. 이러한 하이드로겔 내부에 제 2 약물이 담지된다. 이와 같이 제작된 하이브리드 하이드로겔은, 그 내부에 서로 다른 두 종류의 약물을 담지하고 있으며 이러한 약물을 서로 다른 전달 속도로 전달할 수 있다.In step S 340, a cross-linking agent is used to form a cross-link between the second polymers to complete the hybrid hydrogel. The second drug is carried inside the hydrogel. The hybrid hydrogel thus prepared carries two different kinds of drugs in its interior and can deliver these drugs at different delivery rates.

본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔은, 공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들; 및 다공성 포어(pore)에 제 1 약물을 담지한 다공성 실리카 입자들을 포함하고, 상기 제 2 고분자들 간에는 가교제에 의해 가교 결합이 이루어져 있으며, 하이드로겔 내부에 제 2 약물이 담지되어 있다.The hybrid hydrogels carrying a plurality of drugs having enhanced mechanical strength by the porous silica particles according to an embodiment of the present invention include first polymers capable of elongating with covalent bonds; Second linear polymers forming ionic bonds; And porous silica particles carrying a first drug on a porous pore, wherein the second polymer is crosslinked by a cross-linking agent, and a second drug is carried on the inside of the hydrogel.

도 4에서 보는 것처럼, 약물은 다공성 실리카 로드의 포어에도 담지되어 있을 뿐만 아니라(도 4의 b)참고), 하이드로겔 내부에도 담지되어 있다(도 4의 a) 참고).As shown in Fig. 4, the drug is not only carried on the pores of the porous silica rod (see Fig. 4 (b)), but also carried in the hydrogel (see Fig.

이하에서는 구체적인 실시예와 함께 본 발명의 내용에 대해 추가적으로 상세하게 설명하도록 하겠다.
Hereinafter, the details of the present invention will be described in detail with reference to specific embodiments.

먼저 본 발명의 구체적인 실시예에서 사용된 물질의 리스트는 아래와 같다.First, the list of materials used in the specific embodiment of the present invention is as follows.

사용된 물질 목록: Alginic acid sodium salt from brown algae (Sigma), acrylamide (Sigma), ammonium persulphate (Sigma-Aldrich), mesoporous silica particles (SBA15), N, N-methylenebisacrylamide; MBAA (Sigma), N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine (TMEDA, Sigma), calcium sulphate (Samchun)
List of substances used: Alginic acid sodium salt from brown algae, acrylamide (Sigma), ammonium persulphate (Sigma-Aldrich), mesoporous silica particles (SBA15), N, N-methylenebisacrylamide; MBAA (Sigma), N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine (TMEDA, Sigma), calcium sulphate (Samchun)

제 1 고분자 물질로는 폴리아크릴아마이드를 이용하였고, 제 2 고분자 물질로는 알지네이트를 이용하였으며, 다공성 실리카 입자로는 SBA 15를 이용하였다.
Polyacrylamide was used as the first polymer material, alginate was used as the second polymer material, and SBA 15 was used as the porous silica particles.

실시예 1-1. 폴리아크릴아마이드/알지네이트/SBA 15로 이루어진 하이브리드 하이드로겔의 제조Example 1-1. Preparation of Hybrid Hydrogel of Polyacrylamide / Alginate / SBA 15

제조 과정은 먼저 일정한 조성의 농도로 알지네이트/아크릴아마이드 스톡(stock) 솔루션을 만들었다. 이 경우 알지네이트 파우더의 점도가 높으므로 충분히 녹이기 위해 하루 정도 로테이터(rotator)에 보관하였다.The manufacturing process first made an alginate / acrylamide stock solution at a constant compositional concentration. In this case, since the viscosity of the alginate powder was high, it was stored in a rotator for about one day to sufficiently melt it.

이후 만들어진 솔루션에 SBA 15 입자를 원하는 농도로 물에 분산시켜서 섞었다.Subsequently, SBA 15 particles were mixed and dispersed in the desired concentration in water.

다음으로 알지네이트와 아크릴아마이드 하이드로젤의 가교를 위해 각각의 시약을 원하는 농도에 맞춰 APS(4wt% of acrylamide: 아크릴아마이드 개시제) - MBAA(0.06wt% of acrylamide: 아크릴아마이드 가교제) - TMEDA(0.25wt% of acrylamide: 아크릴아마이드 가속제) - CaSO4(13.28wt% of alginate: 알지네이트 가교제) 순으로 넣고 혼합하였다.Next, each of the reagents was dissolved in an appropriate amount of APS (4 wt% of acrylamide: acrylamide initiator) - MBAA (0.06 wt% of acrylamide: acrylamide crosslinking agent) - TMEDA (0.25 wt% of acrylamide crosslinking agent) for crosslinking of alginate and acrylamide hydrogel, of acrylamide: acrylamide accelerator) - CaSO 4 (13.28 wt% of alginate: alginate crosslinking agent).

위에서 만들어진 sol 상태의 혼합물을 일정한 두께로 유리판 사이에 놓은 뒤 264nm, 6W 조건에서 1시간 동안 UV를 조사하여 가교를 하였다. 이후 칼슘 이온의 충분한 확산을 위해 실온 조건에서 하루 동안 보관하였다.
The sol mixture prepared above was placed between the glass plates with a constant thickness and then crosslinked by UV irradiation for 1 hour at 264 nm and 6W. After that, it was stored at room temperature for one day for sufficient diffusion of calcium ions.

도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 이미지를 도시한다. 도 5의 (a)는 Alginate/PAM 하이드로겔과 Alginate/PAM/SBA15 하이드로겔의 이미지를 각각 도시한다. SBA 15가 포함되지 않은 실시예와 포함된 실시예를 각각 도시한다. 도 5의 (b)는 형광 염색된 SBA 15 입자가 Alginate/PAM/SBA15 하이드로겔 내부에 잘 포함되어 있음을 나타내는 형광 현미경 이미지이다. (c)는 Alginate/PAM/SBA15 하이드로겔의 단면 SEM 이미지로서, Si 원소의 EDS 맵핑을 통해 실리카가 하이드로겔 내부에 잘 포함되어 있음을 확인할 수 있었다.Figure 5 shows an image of a hybrid hydrogel with improved mechanical strength by porous silica particles according to one embodiment of the present invention. 5 (a) shows an image of Alginate / PAM hydrogel and Alginate / PAM / SBA15 hydrogel, respectively. And SBA 15, respectively, and an included embodiment, respectively. FIG. 5 (b) is a fluorescence microscope image showing that fluorescently-stained SBA 15 particles are well contained in the Alginate / PAM / SBA 15 hydrogel. (c) is a cross-sectional SEM image of the Alginate / PAM / SBA15 hydrogel. It was confirmed that silica is well contained in the hydrogel through the EDS mapping of the Si element.

도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 기계적 강도를 비교하기 위한 그래프이다. 도 6에서 빨간색은 Alginate/PAM 하이드로겔의 경우이고, 파란색은 본 발명에 따른 Alginate/PAM/SBA15 하이드로겔의 경우이다. (a)는 stress-strain 곡선이고, (b)는 hysteresis 곡선(탄성-연성 범위)이며, (c)는 hysteresis 곡선(탄성 범위)이다. 여기서 Hysteresis 곡선 아래 면적(toughness)이 넓을수록 에너지 소실이 효율적으로 일어남을 의미한다. Alginate/PAM에 비해 Alginate/PAM/SBA15 하이드로겔이 더 높은 tensile strength 와 elongation 그리고 toughness를 가지고 있으므로 결과적으로 기계적 강도가 더 우수함을 확인할 수 있었다.6 is a graph for comparing the mechanical strengths of hybrid hydrogels having improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention. In Fig. 6, red is for Alginate / PAM hydrogel and blue is for Alginate / PAM / SBA15 hydrogel according to the present invention. (a) is the stress-strain curve, (b) is the hysteresis curve (elastic-ductile range), and (c) is the hysteresis curve. Here, the wider the toughness under the Hysteresis curve, the more energy loss occurs. Alginate / PAM / SBA15 hydrogels have higher tensile strength, elongation and toughness than Alginate / PAM. As a result, the mechanical strength is better.

도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 기계적 강도를 나타내는 그래프이다. (a)는 SBA 15의 농도에 따른 Alginate/PAM/SBA15 하이드로겔의 stress-strain 곡선이고, (b)는 elastic modulus와 toughness 곡선이며, (c)는 SBA 15의 표면 개질에 따른 elastic modulus와 toughness 곡선이다. 본 발명의 하이드로겔의 경우 하이드로겔에서 중요한 두가지 인자인 elastic modulus와 toughness가 모두 향상된다는 점이다. (a) 및 (b)에서 확인할 수 있는 것처럼, 본 발명의 하이드로겔에서는 SBA 15가 추가됨에 따라 elastic modulus와 toughness가 향상됨을 확인할 수 있다. 다만, SBA 15의 양이 증가함에 따라 계속하여 elastic modulus와 toughness가 증가되는 것은 아니며, 그 양은 1.0wt% 이하로 제어됨이 바람직하다. 1.0wt%를 초과하여 SBA 15가 포함되어도 elastic modulus와 toughness가 계속하여 증가하지 아니함을 확인할 수 있다. 한편, SBA 15는 표면 개질이 될 수 있으며, 이 경우 (c)에서 보는 것처럼 OH- 로 표면 개질되었을때 elastic modulus와 toughness가 모두 높음을 확인할 수 있었다.7 is a graph showing the mechanical strength of a hybrid hydrogel with improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention. (a) is the stress-strain curve of Alginate / PAM / SBA15 hydrogel according to the concentration of SBA 15, (b) is the elastic modulus and toughness curve, (c) is the elastic modulus and toughness Curve. In the case of the hydrogel of the present invention, two important factors in the hydrogel are the elastic modulus and the toughness. (a) and (b), it can be seen that elastic modulus and toughness are improved by adding SBA 15 in the hydrogel of the present invention. However, as the amount of SBA 15 increases, the elastic modulus and toughness do not increase continuously, and the amount is preferably controlled to 1.0 wt% or less. It can be seen that the elastic modulus and toughness do not increase continuously even when SBA 15 is contained in excess of 1.0 wt%. On the other hand, SBA 15 can be surface modified. In this case, as shown in (c), it can be confirmed that the elastic modulus and toughness are both high when the surface is modified with OH-.

도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 하이브리드 하이드로겔의 PBS(phosphate buffer saline) 조건에서의 형태 유지 테스트 결과를 도시한다. (a)는 1일차로서 위는 Alginate/PAM 하이드로겔이고, 아래는 Alginate/PAM/SBA15 하이드로겔의 모습이다. (b)는 2일차, (c)는 7일차의 모습이다. (d)는 stress-strain 곡선을 나타내며 오른쪽의 실리카를 함유한 하이드로젤이 왼쪽의 기존 젤에 비해 훨씬 우수한 형태유지 성질을 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
Figure 8 shows morphological maintenance test results of hybrid hydrogels with enhanced mechanical strength by porous silica particles according to one embodiment of the present invention under phosphate buffered saline (PBS) conditions. (a) is an alginate / PAM hydrogel on the first day, and Alginate / PAM / SBA15 hydrogel is shown below. (b) is the second day, and (c) is the day of the seventh day. (d) shows the stress-strain curves, and the hydrogel containing silica on the right side has a much better shape retention property than the conventional gel on the left side.

실시예 1-2. 원하는 약물 1종류를 담지한 폴리아크릴아마이드/알지네이트/SBA 15로 이루어진 하이브리드 하이드로겔의 제조Examples 1-2. Preparation of Hybrid Hydrogel Composed of Polyacrylamide / Alginate / SBA 15 Carrying One Desired Drug

위 실시예 1-1.에서 설명한 단계와 모두 동일하나, stock 솔루션에 SBA 15 입자를 분산시켜 섞는 과정에서 원하는 농도의 사용하고자 하는 약물을 SBA 15 입자와 함께 물에 분산시킨 후 만들어 놓은 stock 솔루션에 섞음으로써 약물 1종류를 담지한 하이브리드 하이드로겔을 제조할 수 있게 된다.
The procedure described in Example 1-1 is the same as above. However, in the process of dispersing and mixing the SBA 15 particles in the stock solution, the desired drug of the desired concentration is dispersed in water together with the SBA 15 particles, It is possible to prepare a hybrid hydrogel carrying one kind of drug by mixing.

실시예 1-3. 원하는 약물 2종류를 담지한 폴리아크릴아마이드/알지네이트/SBA 15로 이루어진 하이브리드 하이드로겔의 제조Examples 1-3. Preparation of Hybrid Hydrogel Composed of Polyacrylamide / Alginate / SBA 15 Carrying Two Desirable Drugs

약물 2종류를 담지하는 경우에는 먼저 SBA 15 입자에 약물 1종류를 담지한 후 약물을 담지한 SBA 15를 이용해 위 실시예 1-2.에서 설명한 단계를 거치게 된다. In the case of carrying two kinds of drugs, first, one kind of drug is loaded on the SBA 15 particles, and then the steps described in the above Examples 1-2 are performed using SBA 15 carrying the drug.

SBA 15 입자에 약물을 담지하는 내용에 대해서만 설명하면, 원하는 농도의 SBA15을 PBS 또는 DI water에 분산시킨 후, 원하는 농도의 약물을 SBA15이 분산되어 있는 용매에 넣고 stirring과정을 통해 SBA15입자의 포어 안에 약물을 흡착시킨다. 입자의 포어 내부에 충분히 약물을 담지 시키기 위해서 overnight stirring을 진행한다. 이후 원심분리기를 이용해 흡착되지 않은 약물과 SBA15 입자를 분리하였다.
To explain only the substance to be loaded on the SBA 15 particles, a desired concentration of SBA15 is dispersed in PBS or DI water, and a desired concentration of the drug is put into a solvent in which SBA15 is dispersed. Adsorbs the drug. And overnight stirring is carried out to sufficiently carry the drug inside the pores of the particles. Subsequently, SBA15 particles were separated from unadsorbed drug using a centrifuge.

도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 모식도를 도시한다.도 4의 (a)는 Alginate/PAM/SBA15 하이드로겔의 모식도를 도시하며, 도시된 것처럼 장방형의 실리카 입자인 SBA 15가 포함되어 있다. 도 4의 (b)는 장방형의 다공성 실리카 입자인 SBA 15 입자 내부에 약물이 담지되어 있는 모습의 모식도이다. 도 4에서 보는 것처럼 SBA 15 입자 내부에 약물이 담지되어 있을 뿐만 아니라 하이드로겔 내부에도 약물이 담지됨으로써 2종류의 약물이 동시에 담지될 수 있다.Figure 4 is a schematic diagram of a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs with improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention. Figure 4 (a) is a schematic view of the Alginate / PAM / SBA15 hydrogel And includes SBA 15, which is a rectangular silica particle as shown. FIG. 4 (b) is a schematic view showing a state in which the drug is supported inside the SBA 15 particles which are porous silica particles in a rectangular shape. As shown in FIG. 4, not only the drug is carried in the SBA 15 particles but also the drug is loaded in the hydrogel, so that two kinds of drugs can be simultaneously carried.

도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 약물 전달 조절 그래프를 도시한다. 도 9에서 보는 것처럼, 실리카 입자 내부에 담지 되어 있는 약물은 하이드로겔 내부에 담지 되어 있는 약물 보다 상대적으로 느리게 배출됨을 확인할 수 있다. 따라서 실리카입자를 담지하고 있는 하이드로젤을 이용하여 전달하고자 하는 서로 다른 종류의 약물을 다른 속도로 생체 내부로 전달이 가능하게 된다.FIG. 9 shows a drug delivery control graph of a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs with improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention. As shown in FIG. 9, it can be confirmed that the drug carried on the inside of the silica particles is released relatively slowly than the drug carried on the inside of the hydrogel. Therefore, it is possible to transfer different kinds of drugs to be transferred into the living body at different speeds by using the hydrogel carrying the silica particles.

도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 외부 자극을 이용한 자극 반응성 약물 전달 그래프를 도시한다. 도 10에서 보는 것처럼, 실리카 입자를 담지하고 있는 하이드로젤은 체액의 조건에서 오랜기간 형태유지가 가능하다는 장점을 이용하여 물리적인 자극을 가해주어도 그 형태가 무너지지 않으므로 물리적 자극을 통한 on-demand 식의 약물 전달 시스템에 이용이 가능하다.FIG. 10 shows a stimulus-responsive drug delivery graph using an external stimulus of a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs with improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention. As shown in FIG. 10, the hydrogel bearing silica particles has the advantage of being able to maintain its shape for a long period of time under the condition of body fluids. Therefore, even if physical stimulation is applied, It is available for drug delivery systems.

도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 생체 내 조건에서 형태 유지 테스트를 도시한다. 도 11의 (a), (b), (c)는 각각 (a) 생체 내에 삽입 후 0일, 10일, 30일, 60일 차에 꺼내서 관찰한 이미지, (b) 기계적 물성 테스트, stress-strain 곡선, (c) swelling 정도 측정결과를 도시한다. 오랜기간동안 생체 내부에서 특별한 염증반응 없이 형태를 잘 유지하는 것을 확인 할 수 있었다.Figure 11 shows a morphological test in vivo conditions of a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs with improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention. 11 (a), 11 (b) and 11 (c) are images obtained by taking out the specimens taken out from the body at 0 day, 10 day, 30 day and 60 day after insertion into the living body, strain curve, and (c) swelling degree. It has been confirmed that it maintains its morphology without any specific inflammatory reaction in the living body for a long period of time.

도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 생체내 조건에서 물리적 자극에 의한 약물 전달 이미지를 도시한다. 도 12는 생체 내 조건에서 물리적 자극에 의한 약물 전달 이미지로서 (좌: 자극을 주지않은 경우, 우: 물리적인 자극을 가해준 경우) (a) 자극을 가해주기 전 (b) 자극을 가해주고 난 후(intensity의 의미는 약물이 가지는 intensity로 intensity가 높을수록 약물이 많이 나왔다는 것을 의미함)를 각각 도시한다.
FIG. 12 shows a drug delivery image by physical stimulation in vivo conditions of a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs with improved mechanical strength by porous silica particles according to an embodiment of the present invention. FIG. 12 shows an image of a drug delivery by physical stimulation in vivo (left: no stimulation, right: when physical stimulation is applied) (a) before stimulation (b) (meaning the intensity is the intensity of the drug, which means that the higher the intensity, the more the drug is released).

본 발명의 실시예의 실험의 기초가 된 하이드로겔은 이중결합을 형성하는 기계적 강도가 우수한 대표적 하이드로겔인 알지네이트/폴리아크릴아마이드 합성 고분자이다. 비교적 약하지만 복원 가능한 알지네이트의 이온결합과 신장력이 높은 아크릴아마이드의 두 가지 특성을 이용해 효율적인 에너지 소실이 이루어짐에 따라 높은 기계적 강도를 가진다. 그러나 이러한 하이드로겔도 물속이나 특히 염성분의 체액 속에서 장시간 형태를 유지하기 어렵다는 단점이 있다. The hydrogel based on the experiment of the embodiment of the present invention is an alginate / polyacrylamide synthetic polymer which is a typical hydrogel having excellent mechanical strength to form a double bond. It has high mechanical strength due to efficient energy dissipation using two characteristics of relatively weak but recoverable alginate ionic bond and high elongation acrylamide. However, such a hydrogel also has a disadvantage in that it is difficult to maintain its shape for a long time in water or in a body fluid such as a salt.

이러한 단점을 보완하기 위해 본 발명에서는 다공성의 장방형 입자를 하이드로겔 내부에 첨가함으로써 장방형의 입자가 필러역할을 할 뿐만 아니라 에너지 소실을 보다 효율적으로 이루어 질 수 있게 하였다. 예를 들면, 나뭇가지로 만들어지는 새 둥지나 수달 집 또한 이러한 장방형의 물체가 랜덤하게 쌓임으로써 하나의 견고한 지지체가 완성 된다. 이러한 컨셉을 적용하여 장방형의 마이크로 사이즈 실리카 입자가 하이드로젤 내부의 지지체 역할을 하게끔 이용하였다. In order to compensate for these disadvantages, the present invention adds rectangular porous particles to the inside of the hydrogel, so that rectangular particles can act as a filler and energy loss can be more efficiently achieved. For example, bird nests or otter houses made of branches are also randomly stacked to form a single solid support. By applying this concept, rectangular microsized silica particles were used to serve as a support in the hydrogel.

또한 다공성 입자의 포어에 약물을 담지 할 수 있다는 특징을 이용해 약물 전달체로 사용이 가능하다. 더 나아가 기존의 하이드로겔 내부에 약물을 담지 할 뿐만 아니라 다공성 입자에도 담지함으로써 서로 다른 두 종류의 약물을 다른 속도로 전달이 가능하다는 매우 큰 장점이 있다. Also, it can be used as a drug delivery system because it can carry drugs on pores of porous particles. Furthermore, there is a great advantage in that two different kinds of drugs can be delivered at different speeds by carrying not only the drug but also the porous particles in the existing hydrogel.

필러 그리고 전달체의 역할을 하는 다공성의 장방형 입자는 생체적합하며 생분해 가능한 SBA15이라는 입자를 사용하여 다양한 바이오 분야에 적용 할 수 있다는 장점 또한 가지고 있다. 높은 기계적 강도를 가지며 오랜 시간 형태 유지가 가능한 이 알지네이트/폴리아크릴아마이드/SBA15 하이드로겔은 외부 자극에도 형태가 쉽게 무너지지 않아 압축 또는 신장과 같은 자극을 통해 순간적으로 약물이 외부로 방출되는 자극 응답성 약물 전달이 가능하다. Porous rectangular particles that serve as fillers and carriers have the advantage of being applicable to a wide variety of biotechnology fields using biocompatible, biodegradable particles called SBA15. This alginate / polyacrylamide / SBA15 hydrogel, which has high mechanical strength and can be maintained for a long time, does not easily fall into the form of external stimuli, and stimulants such as compression or elongation stimulate the drug instantaneously. Delivery is possible.

본 발명에 따른 하이드로겔은 높은 기계적 강도를 가지는 하이드로겔이 요구되는 다양한 바이오 분야뿐만 아니라 기존의 하이드로겔로 접근하기 어려웠던 체내에서 오랜 시간동안 물리적 자극을 주어도 형태를 유지하며 약물을 전달 할 수 있는 플랫폼으로의 적용이 가능할 것이라는 긍정적인 전망을 가지고 있다. 또한 본 하이드로겔과 내부의 다공성 입자를 이용해 두 종류의 약물을 선택적으로 전달이 필요한 부분에도 이용될 수 있을 것이다. The hydrogel according to the present invention can be used not only in various bio fields requiring high hydrogels having mechanical strength but also in a body which is difficult to approach with a conventional hydrogel and maintains its shape even when physical stimulation is given for a long time, As well as the possibility of the application of the technology. In addition, this hydrogel and the porous particles inside can be used to selectively transfer two kinds of drugs.

제시된 실시예들에 대한 설명은 임의의 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 이용하거나 또는 실시할 수 있도록 제공된다. 이러한 실시예들에 대한 다양한 변형들은 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이며, 여기에 정의된 일반적인 원리들은 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 다른 실시예들에 적용될 수 있다. 그리하여, 본 발명은 여기에 제시된 실시예들로 한정되는 것이 아니라, 여기에 제시된 원리들 및 신규한 특징들과 일관되는 최광의의 범위에서 해석되어야 할 것이다. The description of the disclosed embodiments is provided to enable any person skilled in the art to make or use the present invention. Various modifications to these embodiments will be readily apparent to those skilled in the art, and the generic principles defined herein may be applied to other embodiments without departing from the scope of the invention. Thus, the present invention is not intended to be limited to the embodiments shown herein but is to be accorded the widest scope consistent with the principles and novel features presented herein.

Claims (12)

삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 다공성 포어(pore)에 제 1 약물을 담지하고 있는 다공성 실리카 입자들을 준비하는 단계;
공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 및 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들을 포함한 고분자 용액을 준비하는 단계;
상기 고분자 용액에 상기 다공성 실리카 입자들 및 제 2 약물을 혼합하는 단계; 및
가교제를 이용해 상기 제 2 고분자들 간에 가교 결합을 형성시키는 단계를 포함하고,
상기 제 2 약물은 하이드로겔 내부에 담지되어 있는,
다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법.
Preparing porous silica particles carrying a first drug in a porous pore;
First polymers capable of elongation under covalent bonding; And preparing a polymer solution containing ionic bonding and linear second polymers;
Mixing the porous silica particles and the second drug into the polymer solution; And
And crosslinking between the second polymers using a crosslinking agent,
Wherein the second drug is supported in the hydrogel,
A method for producing a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs having enhanced mechanical strength by porous silica particles.
제 9 항에 있어서,
상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자인,
다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔의 제조 방법.
10. The method of claim 9,
Wherein the porous silica particles are rectangular porous particles,
A method for producing a hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs having enhanced mechanical strength by porous silica particles.
공유 결합을 이루며 신장이 가능한 제 1 고분자들; 이온 결합을 이루며 선형의 제 2 고분자들; 다공성 포어(pore)에 제 1 약물을 담지한 다공성 실리카 입자들; 및 제 2 약물을 포함하고,
상기 제 2 고분자들 간에는 가교제에 의해 가교 결합이 이루어져 있으며,
하이드로겔 내부에 상기 제 2 약물이 담지되어 있는,
다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔.
First polymers capable of elongation under covalent bonding; Second linear polymers forming ionic bonds; Porous silica particles carrying a first drug in a porous pore; And a second drug,
The second polymer is crosslinked by a crosslinking agent,
Wherein the second drug is carried on the inside of the hydrogel,
A hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs having enhanced mechanical strength by porous silica particles.
제 11 항에 있어서,
상기 다공성 실리카 입자는 장방형 다공성 입자인,
다공성 실리카 입자에 의해 기계적 강도가 향상된 복수의 약물을 담지한 하이브리드 하이드로겔.12. The method of claim 11,
Wherein the porous silica particles are rectangular porous particles,
A hybrid hydrogel carrying a plurality of drugs having enhanced mechanical strength by porous silica particles.
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