KR102008082B1 - 키나아제 억제제로서의 피리미딘 유도체 및 그의 치료적 용도 - Google Patents

키나아제 억제제로서의 피리미딘 유도체 및 그의 치료적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 피리미딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 제제를 포함하는 항증식 활성을 갖는 키나제 억제제를 제공한다. 또한, 본 발명은 신규 화합물의 제조방법 및 상기 화합물의 사용방법을 제공한다.

Description

키나아제 억제제로서의 피리미딘 유도체 및 그의 치료적 용도
본 출원은 국제출원 제PCT/US2015/018085호(2015. 2. 27자 출원)의 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 참고 문헌으로 인용된다.
본 발명은 일반적으로 다양한 장애, 질병 및 병리학적 상태를 치료하기위한 화합물의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 단백질 키나아제를 조절하고 단백질 키나아제 매개 질환을 치료하기위한 치환된 피리미딘 유도체의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 진핵 세포에서 수많은 신호 전달 경로의 조절을 담당하는 구조적으로 관련된 단백질성 효소의 큰 군을 구성한다. 유사한 250~300개의 아미노산 촉매 도메인을 포함하는 단백질 키나아제는 표적 단백질 기질의 인산화를 촉매한다. 이러한 단백질 키나아제는 가장 유망한 소분자 약물 표적들 중의 하나이다.
키나아제는 인산화 물질 내의 기질(예컨대, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 패밀리들로 분류될 수 있다. 티로신 인산화는 세포 증식, 이동, 분화 및 생존과 같은 다양한 생물학적 과정의 조절에서 중심적인 이벤트이다. 수용체 및 비 수용체 티로신 키나아제의 여러 패밀리가 ATP로부터 특정 세포 단백질 표적의 티로신 잔기로의 인산염 전달을 촉매함으로써 이들 이벤트를 조절한다. 서열 모티프는 일반적으로 이들 각각의 키나아제 패밀리들에 상응하는 것으로 확인되었다[Hanks et al., FASEB J. (1995), 9, 576-596; Knighton et al., Science, (1991), 253, 407-414; Garcia-Bustos et al., EMBO J. (1994), 13 : 2352-2361). 단백질 키나아제에서 키나아제의 예로는 제한없이 abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, Tie, Tie-2, TRK, Yes, 및 Zap70을 포함한다.
연구에 따르면, 단백질 키나아제는 넓은 범위에서 세포 과정의 조절 및 유지에 중심적인 역할을 한다. 예를 들어, 키나아제 활성은 세포 증식, 활성화 및/또는 분화를 조절하는 분자 스위치로서 작용한다. 돌연변이 키나아제 또는 야생형 키나제이건간에 이로부터의 조절되지 않거나 과도한 키나아제 활성이 양성 및 악성 증식성 장애를 비롯한 많은 질병 상태뿐만 아니라 면역계의 부적절한 활성화(자가 면역 장애), 동종 이식 거부 및 이식편대숙주 질환으로부터 초래되는 질병들에서 관찰된 바 있다.
많은 질환이 단백질 키나아제-매개 이벤트에 의해 유발되는 비정상적인 세포 반응과 관련이 있다고 보고되고있다. 이들 질병에는 자가 면역 질환, 염증성 질환, 뼈 질환, 대사성 질환, 신경 및 신경 퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머 병 및 호르몬 관련 질병이 포함된다. 또한, VEGF-2 및 Tie-2와 같은 내피 세포 특이적 수용체 PTK는 혈관 신생 과정을 중재하며 암과, 조절되지 않은 혈관 신생과 관련된 기타 질환의 진행을 지지하는데 관여한다. 따라서, 치료제로서 효과적인 단백질 키나아제 억제제를 발견하기위해 의약 화학 분야에서 상당한 노력이 있어왔다.
많은 암은 암세포의 조절되지 않은 성장 및 증식을 유도하는 세포 신호 전달 경로들의 파괴를 특징으로 한다. 수용체 티로신 키나아제(RTK)는 세포외 분자 신호를 세포질 및/또는 세포 핵으로 전달하는 이러한 신호 전달 경로들에서 중추적인 역할을 한다. RTK는 일반적으로 세포외 리간드-결합 도메인, 막-스패닝 도메인 및 촉매성 세포질 티로신 키나아제 도메인을 포함하는 막관통 단백질이다. 리간드와 세포외 부분의 결합은 세포내 티로신 키나아제 도메인의 인산 전이 및 활성화를 초래하는 이합체화를 촉진하는 것으로 여겨진다(Schlessinger et al. Neuron 1992;9:383-391).
단백질 키나아제와 관련된 대부분의 증상에 대해 현재 이용가능한 치료 옵션의 부재를 고려하면, 단백질 키나아제를 억제하는 새로운 치료제에 대해 여전히 큰 요구가 있다. 특히, 비독성이고도 특정 단백질 키나아제에 특이적인 고도로 활성인 키나제 억제제가 필요하다.
하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
Figure 112017092779062-pct00001
상기 화학식에서,
W는 F, Cl, Br, I, CN, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일, CF3, CF2H, CFH2, C2-C6 알킨일, CON(R1)R2로부터 선택된다.
R1 및 R2는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬티오, 아릴, 아릴 알킬을 나타낸다.
Ar은 헤테로아릴 또는 아릴을 나타내며, 이들은 각각 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된다:
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 아미드, 시아노, -COOH, -SO2NH2, 옥소, 니트로 및 알콕시카르보닐; 및
(2) NR1
(3) 화학식 (Ia)의 기:
Figure 112017092779062-pct00002
상기 화학식에서,
R4는 수소, C1-C4 알킬, 옥소를 나타내고;
R3가 수소인 경우, X는 CH이거나; 또는 X-R3는 O이거나; 또는 X는 N이고, R3는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴, (C3-C7 시클로알킬)C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시, 모노- 및 디-(C3-C8 시클로알킬)아미노 C0-C4 알킬, (4- 내지 7-원 헤테로시클)C0-C4 알킬, C1-C6 알킬술폰일, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬) 술폰아미도와, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐의 기들을 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -COOH 및 옥소에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된다.
인돌의 치환기는 다음과 같다: R5 및 R6는 수소, F, Cl, Br, CN, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
R7, R8 및 R9는 수소, C1-C4 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시로부터 독립적으로 선택된다.
하나 이상의 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정형 염 및 개별 부분입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 (I)로 기재된 치환된 피리미딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 제제, 신규한 화합물의 제조방법 및 상기 화합물을 사용하기위한 조성물을 포함하는 항종양제를 제공하기 위한 것이다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 화합물 및 조성물은 다양한 질병의 치료에 유용하다.
본원에 기술된 병용 요법은 화학식 (I)의 치환된 피리미딘 유도체 및 기타 치료제를 별도의 약학적 제형으로 제조한 후 환자에게 동시에, 준-동시에, 개별적으로 또는 일정한 간격으로 투여함으로써 제공될 수 있다.
본 발명은 다양한 질병, 장애, 및 병리, 예를 들어 암, 그리고 심근 경색증 (MI), 뇌졸중 또는 허혈과 같은 혈관 장애의 치료를 위한 키나아제 억제제와 같은 특정 화학적 화합물의 사용 방법을 제공한다. 본 발명에 기재된 화합물은 기타 수용체 및 비-수용체 키나아제의 활성을 차단할뿐만 아니라 FGFR 키나아제 패밀리의 일부 또는 다수 구성원의 효소 활성을 차단할 수 있다.
도 1은 화합물 19에 대한 투여량 반응 곡선을 나타낸다.
도 2는 화합물 19의 항종양 활성을 나타낸다.
도 3은 체중 감소에 기초한 래트에서의 화합물 19의 독성을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 I를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112017092779062-pct00003
상기 식에서,
W는 F, Cl, Br, I, CN, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일, CF3, CF2H, CFH2, C2-C6 알킨일, CON(R1)R2로부터 선택된다.
R1 및 R2는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬티오, 아릴, 아릴 알킬을 나타낸다.
Ar은 헤테로아릴 또는 아릴을 나타내며, 이들은 각각 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된다:
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 아미드, 시아노, -COOH, -SO2NH2, 옥소, 니트로 및 알콕시카르보닐; 및
(2) NR1
(3) 화학식 (Ia)의 기:
Figure 112017092779062-pct00004
하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
Figure 112017092779062-pct00005
상기 식에서,
W는 다음에서 선택된다: F, Cl, Br, I, CN, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알켄일, CF3, CF2H, CFH2, C2-C6 알킨일, CON(R1)R2.
1. R1 및 R2는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬티오, 아릴, 아릴알킬을 나타낸다.
2. Ar은 헤테로아릴 또는 아릴을 나타내며, 이들 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된다:
(1) 할로겐, 히드록시, 아미노, 아미드, 시아노, -COOH, -SO2NH2, 옥소, 니트로 및 알콕시카르보닐; 및
(2) NR1
(3) 화학식 (Ia)의 기 :
Figure 112017092779062-pct00006
상기 식에서,
R4는 수소, C1-C4 알킬, 옥소를 나타내고;
R3가 수소인 경우, X는 CH이거나; 또는 X-R3는 O이거나; X는 N이고, R3는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴, (C3-C7 시클로알킬) C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시, 모노- 및 디-(C3-C8 시클로알킬)아미노 C0-C4 알킬, (4- 내지 7-원헤테로시클) C0-C4 알킬, C1-C6 알킬술폰일, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬) 술폰아미도와, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐의 기들을 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -COOH와 옥소에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된다.
3. 인돌의 치환기는 다음과 같다:
R5 및 R6는 수소, F, Cl, Br, CN, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
4. R7, R8 및 R9는 수소, C1-C4 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시로부터 독립적으로 선택된다.
5. 제1항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정형 염 및 이의 개별 부분입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
여기서:
R4는 수소, C1-C4 알킬, 옥소를 나타내고;
R3가 수소인 경우, X는 CH이거나; X-R3은 O이거나; X는 N이고, R3는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴, (C3-C7 시클로알킬) C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시, 모노- 및 디-(C3-C8 시클로알킬)아미노 C0-C4 알킬, (4- 내지 7-원헤테로시클) C0-C4 알킬, C1-C6 알킬술폰일, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬) 술폰아미도와, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐의 기들을 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -COOH와 옥소에서 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기로 치환된다.
R5 및 R6는 수소, F, Cl, Br, CN, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
R7, R8 및 R9은 수소, C1-C4 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "할로"또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 용어 "알킬"은 달리 정의되지 않는 한 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 1가 알칸(탄화수소) 유도 라디칼을 나타낸다. 알킬기는 임의 가능한 결합 지점에서 치환될 수 있다. 다른 알킬기로 치환된 알킬기는 "분지형 알킬기"라고도 한다. 예시적인 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 디메틸 펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함한다. 예시적인 치환체로는 알킬, 아릴, 할로(F, Cl, Br, I 등), 할로알킬(CCl3 또는 CF3 등), 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 카르복시 (-COOH), 알킬옥시카르보닐 (-C(O)R), 알킬카르보닐옥시 (- OCOR), 아미노 (-NH2), 카바모일 (-NHCOOR- 또는 -OCONHR-), 우레아 (-NHCONHR-) 또는 티올 (-SH)의 기들의 하나 이상을 포함하나 이에 한정되지 아니한다. 본 발명의 일부 바람직한 실시양태들에서, 알킬기는 예를 들어 아미노, 헤테로시클로알킬, 예컨대 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 아제티딘, 히드록실, 메 톡시 또는 헤테로아릴 기, 예컨대 피롤리딘으로 치환된다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 용어 "시클로알킬"은 3 내지 9개, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자의 완전 포화 및 부분 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등이 포함된다. 또한, 시클로알킬은 치환될 수 있다. 치환된 시클로알킬은 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 니트로, 시아노, 옥소 (=O), 히드록시, 알콕시, 티오알킬, -CO2H, -C(=O)H, CO2-알킬, -C(=O)알킬, 케토, =N-OH, =NO-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, -NR'R", -C(=O)NR'R", -CO2NR'R", -C(=O)NR'R", -NR'CO2R", -NR'C(=O)R", -SO2NR'R"및 -NR'SO2R"로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 고리를 의미하고, 여기서 R' 및 R"는 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 시클로 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R' 및 R"는 함께 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 용어 "알켄일"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이러한 기들의 예로는 비닐, 알릴, 1-프로펜일, 이소프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일, 5-헥센일, 1-헵텐일 등을 포함한다. 알켄일 기는 또한 임의의 이용가능한 결합 지점에서 치환될 수도 있다. 알켄일 기에 대한 예시적인 치환기는 상기 알킬 기에 대해 열거 된 것들을 포함하고, 특히 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 C3 내지 C7 시클로알킬기를 포함하며, 이들은 예를 들어 아미노, 옥소, 히드록실 등으로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알킨일"은 직쇄 또는 분지쇄 알킨기를 의미하고, 이는 하나 또는 그 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 가지며, 이들 중 적어도 하나는 삼중결합을 갖는다. 알킨일기는 C2-C8 알킨일, C2-C6 알킨일과 C2-C4 알킨일 기가 있고, 이들은 각각 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킨일기를 예시하면, 에텐일, 프로펜일, 이소프로펜일, 부텐일, 이소부텐일, 펜텐일과 헥센일이 있다. 또한 알킨일기는 임의의 이용가능한 결합 지점에서 치환될 수 있다. 알킨일 기용 치환기의 예를 들면. 아미노, 알킨아미노 등과 같이 알킬기에 대하여 상기 열거한 것을 포함한다. 기호 "C"뒤에 오는 첨자의 숫자는 특정 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 정의한다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 산소 결합 (-O-)을 통해 결합된 전술한 알킬기를 나타낸다. 바람직한 알콕시 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부 톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실 옥시, 시클로헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시 및 2-에틸헥실옥시를 포함한다.
용어 "알킬티오"는 황 가교를 경유하여 결합되는 전술한 알킬기를 의미한다. 바람직한 알콕시와 알킬티오 기들은 알킬기가 헤테로원자 가교를 경유하여 결합된 것이다. 바람직한 알킬티오기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 기의 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티올, n-부틸티올 등이 있다.
본원에서 사용된 용어 "옥소"는 케토 (C=O) 기를 의미한다. 비 방향족 탄소 원자의 치환기인 옥소 기는 -CH2-를 -C(=O)-로 전환시킨다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 결합된 알콕시기를 나타낸다. 알콕시카르보닐 라디칼은 화학식 : -C (O)OR (여기서, R기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴이다)로 표시된다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 "아릴알킬"이란 용어는 전술한 바와 같이 알킬기(벤질과 같은)를 통해 결합된 방향족 고리를 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 용어 "아릴"은 단환식 또는 이환식 방향족 고리, 예컨대 페닐, 치환된 페닐 등 뿐만 아니라 융합된(fused) 기, 예컨대 나프틸, 페난트레닐 등을 지칭한다. 따라서, 아릴 기는 인접한 탄소 원자 또는 적당한 헤테로 원자 사이에 교대(공명) 이중 결합을 갖고 내부에 20개 이하의 원자를 함유하며 5개 이하의 그러한 고리가 존재하고 6개 이상의 원자를 갖는 하나 이상의 고리를 함유한다. 아릴 기는 I, Br, F 또는 Cl과 같은 할로겐, 메틸, 에틸, 프로필과 같은 알킬, 메톡시 또는 에톡시와 같은 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 니트로, 알켄일옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 알킬 S(O)m(m=0,1,2) 또는 티올을 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
"방향족"이란 용어는 비편재화로 인해 Kekule 구조와 같이 가상의 국부화된 구조보다 현저하게 더 큰 안정성을 갖는 주기적 공액 분자 물질을 지칭한다.
여기서 단독 또는 다른 기의 부분으로서 용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다. "아미노"는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 카르보닐 또는 카르복실과 같은, 같거나 다를 수 있는 하나 또는 둘의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이들 치환기는 카르복실산, 본원에서 기술한 알킬 또는 아릴 치환기 중의 어느 것으로 더 치환될 수 있다. 일부 실시양태들에 있어서, 아미노기는 카르복실 또는 카르보닐로 치환되어 N-아실 또는 N-카르바모일 유도체를 형성한다.
용어 "알킬술폰일"은 황 원자가 결합점인 화학식 (SO2)-알킬의 기들을 나타낸다. 바람직하게는, 알킬술폰일 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 C1-C6 알킬 술폰일 기를 포함한다. 메틸술폰일은 하나의 대표적 알킬술폰일 기이다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 이외의 임의의 원자, 예를 들어 N, O 또는 S를 지칭한다.
여기서 단독 또는 다른 기의 부분으로서 용어 "헤테로아릴"은 최소한 하나의 고리에 최소한 하나의 헤테로 원자(O, S 또는 N)를 갖는 치환 및 비치환 방향족 5 또는 6 멤버 일환식기, 9 또는 10 멤버 이환식기와 11~14 멤버 삼환식기를 뜻한다. 헤테로 원자를 함유하는 헤테로아릴기의 각 고리는 하나 또는 둘의 산소 또는 황 원자 및/또는 하나 내지 네개의 질소 원자를 함유할 수 있고, 이때 각 고리에서 헤테로원자의 총 개수가 4 이하이고 각 고리는 최소한 하나의 탄소 원자를 갖는다.
여기서 단독 또는 다른 기의 부분으로서 용어 "헤테로시클" 또는 "헤테로시클로알킬"은 고리에서 탄소 원자의 하나가 O, S 또는 N에서 선택된 헤테로원자로 대치된 시클로알킬기(비 방향족)를 뜻한다. "헤테로시클"은 최소한 하나가 헤테로 환식 고리(즉, 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소임)인 1~3인 융합된, 펜던트 또는 스피로 고리를 갖는다. 헤테로환식 고리가 임의로 치환될 수 있고 이는 상기 헤테로환식 고리가 알킬(바람직하기로는 저급 알킬), 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알콕시(바람직하기로는 저급알콕시), 니트로, 모노알킬아미노(바람직하기로는 저급 알킬아미노), 디알킬아미노(바람직하기로는 알킬아미노), 시아노, 할로, 할로알킬(바람직하기로는 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도(바람직하기로는 저급 알킬 아미도), 알콕시알킬(바람직하기로는 저급 알콕시; 저급 알킬), 알콕시카르보닐(바람직하기로는 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시(바람직하기로는 저급 알킬카르보닐옥시)와 아릴(바람직하기로는 페닐)에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의하여 하나 이상의 치환 가능한 고리 위치에서 치환될 수 있고, 상기 아릴은 할로, 저급 알킬과 저급 알콕시기로 임의로 치환됨을 의미한다. 헤테로 환식기는 일반적으로 임의의 고리 또는 치환기 원자를 통하여 결합하고, 이때 안정한 화합물이 초래된다. N-결합 헤테로환식기는 성분 질소 원자를 통하여 결합된다.
전형적으로, 헤테로환식 고리는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하고; 특정 실시양태에 있어 각 헤테로환식 고리는 고리당 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일반적으로 각 헤테로환식 고리는 3 내지 8개의 고리 멤버를 함유하며 (7개까지의 고리 멤버를 갖는 고리는 특정 실시양태에서 기술한다), 융합된 펜던트 또는 스피로 고리를 포함하는 헤테로시클은, 전형적으로 탄소 원자로 구성되고, 질소, 산소 및/또는 황에서 선택한 하나, 둘 또는 세개의 헤테로원자를 함유하는 9 내지 14개의 고리 멤버를 함유한다.
"헤테로시클" 또는 "헤테로시클로알킬 기"의 예를 들면, 피페라진, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피롤리딘, 이미다졸리딘과 티아졸리드가 있다.
본원에 사용된 용어 "치환기"란 관련 분자 내의 원자에 공유 결합되는 분자 부분을 지칭한다. 예를 들면, "고리 치환기"는 고리 멤버인 원자(바람직하기로는 탄소 또는 질소 원자)에 공유 결합되는 본원에 기술된 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 또는 기타 기와 같은 부분일 수 있다.
용어 "임의로 치환된"은 아릴 또는 헤테로시클일 또는 기타 기가 알킬(바람직하기로는 저급 알킬), 알콕시(바람직하기로는 저급 알콕시, 니트로, 모노알킬아미노(바람직하기로는 하나 내지 6개의 탄소를 갖는 것), 디알킬아미노(바람직하기로는 하나 내지 6개의 탄소를 갖는 것), 시아노, 할로, 할로알킬(바람직하기로는 트리플루오로메틸), 알카노일, 아미노카르보닐, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 아미도(바람직하기로는 저급 알킬아미도), 알콕시알킬(바람직하기로는 저급 알콕시와 저급 알킬), 알콕시카르보닐(바람직하기로는 저급 알콕시카르보닐), 알킬카르보닐옥시(바람직하기로는 저급 알킬카르보닐옥시)와 아릴(바람직하기로는 페닐)에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의하여 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 치환되는 것을 뜻하고, 상기 아릴은 할로, 저급 알킬과 저급 알콕시기에 의하여 임의로 치환된다. 임의 치환은 또한 "O" 내지 X개의 치환기로 치환된"(X는 가능한 치환체의 최대 개수이다)이란 문구로 표시된다. 소정의 임의로 치환된 기는 0~2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환되는 것이다.
두 문자 또는 두 기호 사이에 없는 대시("-")는 치환기에 대한 t 결합점을 나타내기위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 결합되어있다.
헤테로시클 고리의 내부에 위치한 점선 사이클은 공액 시스템을 나타내기 위해 사용된다. 두 원자 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있다. 용어 "키나아제"는 단백질 잔기에 인산기를 부가하는 것을 촉매하는 임의의 효소를 의미한다; 예를 들어, 세린 및 트레오닌 키나아제는 세린 및 트레오닌 잔기에 인산기의 첨가를 촉매한다.
"치료적 유효량"이란 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 요구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 낼 화합물 또는 약학적 조성물의 양을 지칭한다. 예를 들어, 혈관항상성(vasculostasis)의 회복 또는 유지 또는 혈관항상성의 저하(compromise) 또는 손실(loss)의 방지; 종양 부하의 감소; 이환율 및/또는 사망률 감소.
"약학적으로 허용가능한"이란 용어는 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이 있고 그의 수용자에게 해롭지않다는 사실을 의미한다.
용어 "화합물의 투여"또는 "화합물 투여"는 치료가 필요한 대상에게 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물을 제공하는 행위를 의미한다.
용어 "보호된(protected)"은 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부반응을 배제하기 위해 그 기가 변형된 형태로 존재함을 의미한다. 본 발명의 화합물에 적합한 보호기는 당해 기술 수준과 표준 교과서(예컨대, Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1999))를 참고로 하여 본원으로부터 인식될 것이다.
본원에 기술된 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 과잉 독성 또는 발암성 없이 그리고 바람직하기로는 조사, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 또는 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기에 적합한 산성 또는 염기성 염이다. 이러한 염에는 카르복실산과 같은 산성 잔재의 유기산 염 또는 알칼리염뿐만 아니라 아민과 같은 염기성 잔재의 무기 및 유기산 염이 있다. 특정한 약학적 염에는 염산, 인산, 브롬산, 말산, 클리콜산, 푸마르산, 황산, 술팜산, 술판일산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄 디술폰산, 2-히드록시에틸술폰산, 질산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 스테아르산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르브산, 파모산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 히드록시말레산, 요오드화수소산, 페닐초산, 초산과 같은 알카노산, HOOC-(CH2)n-COOH(여기서 n은 0-4) 등과 같은 산의 염이 있으나 이에 한정되지 아니한다. 유사하게, 약학적으로 허용가능한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬과 암모늄이 있고 이에 한정되지 아니한다. 해당 분야의 통상의 기술자는 본원에서 제공되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 더 인식할 수 있을 것이다. 일반적으로, 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기 염은 임의의 통상의 화학적 방법에 의하여 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 간단하게는, 이러한 염은 물에서 또는 유기 용매에서, 아니면 이들 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적당한 염기 또는 산과, 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 반응시켜 제조될 수 있고; 일반적으로, 에테르, 초산 에틸, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매체의 사용이 바람직하다. 식 1의 각 화합물은 필요한 것은 아니나 수화물, 용매화물 또는 비-공유 복합체로서 제조될 수 있다. 더불어, 여러 결정 형태 및 다형체도 본 발명의 범위 내에 있다. 또한, 식 1의 화합물의 프로드러그도 본원에서 제공된다.
화학식 (I)의 바람직한 W기는 F, Cl, Br, CN, CF3, CF2H, CFH2, CH3, OCH3, NH2 및 하기 목록이다:
Figure 112017092779062-pct00007
화학식 (I)의 바람직한 치환된 인돌기는 하기에 열거된다:
Figure 112017092779062-pct00008
Figure 112017092779062-pct00009
화학식 (I)의 바람직한 Ar기는 하기와 같다 :
Figure 112017092779062-pct00010
Figure 112017092779062-pct00011
본 발명의 특정 화합물의 예들은 하기 정의된 화합물들이다:
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Figure 112017092779062-pct00014
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Figure 112017092779062-pct00021
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Figure 112017092779062-pct00030
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Figure 112017092779062-pct00032
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Figure 112017092779062-pct00034
Figure 112017092779062-pct00035
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 위치 "5"상의 다양한 치환기를 갖는 4,6-디클로로-피리미딘을 사용하여 제조될 수 있다. 화합물 (I)은 다양한 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 등을 함유할 수 있다. 모든 가능한 이성질체 및 그의 혼합물이 본 발명에 포함되며, 그 혼합비는 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 화학식 (I)의 피리미딘 유도체 화합물은 확립된 프로토콜을 사용하여 시판중인 전구물질로부터 합성될 수 있다. 예를 들어, 하기 반응식들 중 어느 하나에 도시된 것과 유사한 합성경로가 합성유기화학 분야에 공지된 합성방법 또는 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 변형물과 함께 사용될 수 있다. 하기 반응식에서의 각 변수는 본원에서 제공된 화합물의 설명과 일치하는 임의의 기를 나타낸다.
후술하는 반응식에서, 용어 "환원"은 니트로 작용기를 아미노 작용기로 환원시키는 과정 또는 에스테르 작용기를 알코올로 전환시키는 과정을 의미한다. 니트로 기의 환원은 촉매 수소화, SnCl2로 환원 및 티타늄 염화물로 환원을 포함하지만 이에 한정되지않는 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 널리 알려진 여러 방법으로 수행될 수 있다. 후술하는 반응식에서, "가수분해"란 용어는 기질 또는 반응물과 물의 반응을 의미한다. 보다 구체적으로, "가수분해"는 에스테르 또는 아질산염 작용기를 카르복실산으로 전환시키는 것을 의미한다. 이 공정은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 널리 알려진 다양한 산 또는 염기에 의해 촉매될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 공지된 화학 반응 및 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 하기의 일반적인 제조방법이 당해 기술분야의 통상의 기술자가 억제제를 합성하는 것을 돕기위해 제공되며, 보다 상세한 예는 실시예를 기술하는 실험 섹션에서 제시된다.
화학식 (III)에 정의된 프로펜일-피라졸 아민은 시중에서 구할 수는 없다. 이는 전술한 바와 같은 여러 방법에 의해 제조될 수 있다(예컨대, 미국 가출원 제61/555,738호 참조).
Figure 112017092779062-pct00036
화학식 (III)에서 정의 된 바와 같은 치환된 인돌-5-올의 전구체는 공급자로부터 구입하거나, 확립된 프로토콜을 사용하여 시판 중인 전구체로부터 합성할 수있다(WO 2004/009542, P33-38; Journal of Medicinal Chemistry, 2006, Vol 49, No. 7, P2143-2146; Org. Lett. Vol 10, No 12, 2008, P 2369-2372; WO 00/47212, P245-250; WO 2009036055 A1, P57).
특히, 화학식 (IIIa)에서 정의된 바와 같은 전구체 47-디플루오로인돌-5-올은 이전에 보고되지 않았으며 전술한 바와 같은 여러 방법에 의해 제조될 수 있다(WO2014145403 A1).
Figure 112017092779062-pct00037
화학식 (IV)에서 정의된 바와 같은 5-치환된 4,6-디클로로-피리미딘의 전구체는 공급자로부터 구입할 수있다. 특히, 화학식 (IVa)에서 정의된 바와 같은 전구체는 확립된 프로토콜을 사용하여 시판 중인 전구 물질로부터 합성될 수 있다(PCT Int. Appl., 2010141406, 09 Dec 2010, Compound 310F).
Figure 112017092779062-pct00038
일반적으로, ArNH2의 전구체는 공급자로부터 구입할 수 있다. 화학식 (V)에서 정의된 바와 같은 ArNH2의 전구체는 공급업자로부터 구입하거나 확립된 프로토콜을 사용하여 시판 중인 전구 물질로부터 합성될 수 있다(J. Med. Chem. 2010, 53, 7938-7957, specifically, P7949).
Figure 112017092779062-pct00039
본 발명에서 화학식 (I)의 화합물의 제조는 반응식 1에 열거된 방법에 의해 수행될 수 있다.
Figure 112017092779062-pct00040
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 피리미딘 유도체 (I)는 5-치환된 4,6-디클로로피리미딘과 치환된 이돌-5-올의 서열을 반응시켜 화합물 b의 모노클로로로피리 미딘 중간체를 수득함으로써 합성될 수 있고, 이는 ArNH2와 반응시켜 최종 화합물 (I)을 제조할 수 있다. 상기 반응은 단계적으로 또는 단일 포트에서 이루어질 수 있다. 대안적인 서열은 또한 피리미딘 유도체를 만드는데 사용될 수 있다.
반응식 1
Figure 112017092779062-pct00041
반응식 2에 나타낸 바와 같이, (I-b)에서 정의된 바와 같은 최종 화합물은 상응하는 전구체로부터 합성될 수 있으며, 여기서 W는 "CN"이다.
반응식 2
Figure 112017092779062-pct00042
반응은 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 성질은 반응 또는 관련 시약에 악영향을 미치지 않으며 시약을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있는 한 특별한 특성의 제약은 없다. 적합한 용매의 예로는 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 할로겐화 탄화수소, 특히 방향족 및 지방족 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로 벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카보네이트; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라 히드로푸란, 디옥산. 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 및 시클로헥사논; 니트로알칸 또는 니트로아란일 수 있는 니트로 화합물, 예컨대 니트로 에탄 및 니트로벤젠; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 지방산 아미드일 수 있는 아미드; 및 디메틸 술폭시드 및 술포란과 같은 술폭시드를 포함한다.
상기 반응은 광범위한 온도 범위에서 발생할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로 반응은 -50℃~100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
본 발명은 하나 이상의 활성 약물 및 약학적으로 허용가능한 담체의 제형물인 조성물을 제공한다. 이와 관련하여, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있는 포유류 대상에게 투여하기위한 조성물을 제공한다.
본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 적합한 산염의 예로는 초산염, 아디프산염, 알긴산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 시트르산염, 캄포르산염, 캄포르술폰산염, 시클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵탄산염, 글리세로인산염, 글리콜산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥사노산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-술폰산염, 락트산염, 말레산염, 말론산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 질산염, 옥살산염, 팔모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 살리실산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 토실산염 및 운데카노산염를 포함한다. 옥살산과 같은 기타 산은 그 자체가 약학적으로 허용가능하지는 않으나, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예컨대, 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속(예컨대, 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유기의 4차화 반응도 고려한다. 이러한 4차화 반응에 의해 물 또는 유용성 또는 분산성 생성물을 얻을 수 있다.
본 발명의 조성물은 흡입 분무, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장소를 통하여 경구, 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 활막 내, 흉골 내, 척수강 내, 간 내, 병변 내 및 두개골 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물을 경구, 복강 내 또는 정맥 내에 투여한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 캡슐, 정제, 트로키제, 엘릭서 제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 츄잉검, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용가능한 투여 형태로 경구 투여 될 수 있다.
경구 조성물은 다음과 같은 부가적 성분을 함유할 수 있다: 미세결정질 셀루로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제; 알긴산, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 수크로오스 또는 삭카린과 같은 감미제; 박하, 살리실산 메틸 또는 오렌지 기호품과 같은 기호제. 투약 단위 형태가 캡슐인 경우, 부가적으로 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 투약 단위 형태는 예를 들어, 코팅과 같이 투약 단위의 물리적 형태를 수정하는 기타 여러 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 설탕, 셀락 또는 기타 장 코팅제로 피복될 수 있다. 시럽은 유효 성분과 더불어, 감미제로서 수크로오스와 소정의 방부제, 염료 및 색소와 기호제를 함유할 수 있다. 이들 여러 조성물의 제조에 사용되는 물질은 약학적으로 또는 수의학적으로 사용량에서 순수하고 무독성이어야 한다.
비경구 치료적 투여를 위하여, 상기 유효 성분은 용액 또는 현탁액에 혼합될 수 있다. 또한, 상기 용액 또는 현탁액에는 다음 성분이 포함될 수 있다: 주사용 증류수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용제와 같은 무균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 이아황산 나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라초산과 같은 킬레이트제; 초산염, 시트르산염 또는 인산염과 같은 완충제와 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 긴장 조정제. 비경구제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 일회용 주사기 또는 다중 용량 바이알에 넣을 수 있다.
주사용으로 적합한 약학적 형태에는 멸균 용액, 분산액, 유액과 멸균 분말을 포함한다. 최종제형은 제조 및 저장의 조건 하에 안정성을 가져야 한다. 더우기, 최종 약학적 제형은 오염에 보호되어야 하므로, 박테리아 또는 진균과 같은 미생물의 성장을 억제할 수 있어야 한다. 단일의 정맥 내 또는 복강 내 투약량이 투여될 수 있다. 또는 완만한 장기간 주입 또는 복수 단기간 매일 주입이 전형적으로 1 내지 8일 지속하여 활용될 수 있다. 대체일 투여 또는 며칠에 한 번씩 투여 또한 활용될 수도 있다.
멸균 주사용 용액은 요구되는 양의 화합물을 하나 이상의 적절한 용매에 혼입시킴으로써 제조될 수 있고, 상기 용매에는 필요에 따라 상기 열거한 또는 당업자에게 공지된 다른 성분을 첨가할 수 있다. 멸균 주사용 용액은 화합물을 요구되는 양으로 적절한 용매에 필요에 따라 다양한 다른 성분과 혼입시킴으로써 제조될 수 있다. 여과와 같은 멸균 과정이 이어질 수 있다. 전형적으로, 분산액은 상기한 바와 같이 분산 매질 및 필요한 다른 성분을 또한 함유하는 무균 비히클에 화합물을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 분말의 경우, 바람직한 방법은 진공 건조 또는 임의의 필요한 성분이 첨가되는 동결 건조를 포함한다.
적당한 약학적 담체로는 멸균수; 식염수, 덱스트로오스; 물 또는 식염수 중의 덱스트로오스; 캐스터 오일 1몰당 약 30 내지 약 35 몰의 산화 에틸렌을 조합한 캐스터 오일과 산화 에틸렌의 축합 생성물; 액체 산; 저급 알칸올; 옥수수 오일과 같은 오일; 지방산 또는 포스파티드, 예컨대 레시틴 등의 모노- 또는 디- 글리세리드와 같은 유화제와 함께 땅콩유, 참깨유 등; 폴리알킬렌 글리콜; 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀루로오스의 존재 하에 수성 매체; 알킨산 나트륨; 폴리(비닐피로리돈) 등, 단독으로 또는 레시틴과 같은 적당한 분산제와 함께; 스테아르산 폴리옥시에틸렌; 등을 포함한다. 또한, 담체는 침투 강화제와 함께 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다. 모든 경우에서, 기술한 바와 같이, 최종 형태는 멸균되어야 하고 중공침과 같은 주사기를 통하여 쉽게 통과할 수 있어야 한다. 적당한 점도는 용매 또는 부형제의 적당한 선택에 의하여 이루어질 수 있고 유지될 수 있다. 또한, 레시틴과 같은 분자 또는 미립자 코팅의 사용, 분산액에서의 입자 크기의 적절한 선택, 또는 계면활성제 특성을 갖는 물질의 사용이 활용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 피리미딘 유도체를 함유하는 조성물과, 전술한 투여 경로들 중 임의의 것에 적합한, 나노입자 형태의 피리미딘 유도체의 생체 내 전달에 유용한 방법이 제공된다.
미국 특허 제5,916,596호, 제6,506,405호 및 제6,537,579호는 알부민과 같은 생체적합성 중합체로부터 나노 입자의 제조를 교시한다. 따라서, 본 발명에 따라 높은 전단력 조건 하에서 제조된(예컨대, 초음파 처리, 고압 균질화 등) 수중유 에멀젼으로부터 용매 증발법에 의해 본 발명의 나노 입자를 형성하는 방법이 제공된다.
또는, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 적당한 비 자극성 부형제와 약제를 혼합하여 제조될 수 있고 이는 직장에서 용융하여 약제를 방출하게 된다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
또한, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은, 특히 치료 대상이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질병을 포함하는 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 국소 투여될 수있다. 적합한 국소 제제는 이들 영역 또는 장기 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제제(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에서 수행될 수 있다. 국소 경피 패치도 사용될 수 있다.
국소 적용의 경우, 약학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 유효 성분을 함유하는 적합한 연고에 제형화될 수있다. 본 발명 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또는, 상기 약학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 유효 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체로는 미네랄 오일, 모노스테아르산 솔비탄, 폴리 소르브산염 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
안과용으로서, 상기 약학적으로 허용가능한 조성물은 등장성, pH 조절된 멸균 생리 식염수에서 미분된 현탁액으로서 제제화될 수 있거나, 또는 바람직하게는 벤질알코늄 염화물과 같은 방부제를 갖거나 갖지 않는 등장성, pH 조절된 멸균 생리 식염수 용액으로서 제제화될 수 있다. 다르게는, 안과용으로서, 상기 약학적으로 허용가능한 조성물은 바셀린과 같은 연고에 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제형 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되며 벤질 알코올 또는 기타 적절한 방부제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오로 카본 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 용액으로 제조될 수 있다 .
가장 바람직하게는, 본 발명의 허용가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형 화된다.
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물은 세포 증식 또는 과다 증식과 관련된 질환, 예컨대 비강, 부비강, 비인두, 구강, 인두중앙부, 후두, 하인두, 침샘과 부신경절종의 종양을 포함하나 이에 한정되지않는 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 간과 당도계의 암(특히, 간세포 암종), 장암, 특히 직장암, 난소암, 소세포와 비-소세포 폐암, 유방암, 육종(섬유 육종, 악성 섬유 조직구종, 태생성 횡문 암종, 평할근육종, 신경 섬유 육종, 골 육종, 활액막 육종, 지방 육종과 포상 연부 육종 포함), 중추신경계 종양(특히 뇌암)과 림프종(호지킨 림프종, 림프 혈장 세포 림프종, 여포성 림프종, 점막-관련 림프 조직 림프종, 외투 세포 림프종, B-계통 대세포 림프종, 버키트 림프종 및 T 세포 미변성 대세포 림프종 포함)을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 방법은 단독 또는 다른 치료제(예컨대, 하술한 화학요법제 또는 단백질 치료제)와 투여할 때 다양한 장애의 치료에 유용하다. 이러한 장애로는 예를 들어 뇌졸중, 심혈관계 질병, 심근 경색증, 울혈성 심부전증, 심근증, 심근염, 허혈성 심장 질병, 관상 동맥 질병, 심인성 쇼크, 맥관 쇼크, 폐 고혈압증, 폐 부종(급성 심장성 폐부종 포함), 흉막 유출증, 류머티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 색소성 망막염과 당뇨병 망막증과 미숙아 망막증을 포함한 망막증, 염증성 질병, 재협착증, 천식, 급성 또는 성인 호흡장애 증후군(ARDS), 루푸스, 맥관 유출증, 장기 이식시 발생되는 허혈성 또는 재관류 손상으로부터의 보호, 이식 내성 유발증; 혈관 형성에 따른 허혈성 또는 재관류 손상; 관절염(류머티스성 관절염, 건선 관절염 또는 골관절염); 다발성 경화증; 궤양성 대장염 및 크론병을 포함한 염증성 장 질병; 루푸스(전신홍반루푸스); 대숙주성 이식편 질병; 접촉성 과민증, 지연형 과민증과 글루텐 과민성 장 질병(셀리악병)을 포함한 T-세포 매개 과민성 질병; 제1형 당뇨병; 건선; 접촉성 피부염(덩쿨 옻나무로 인한 병 포함); 하시모토 병; 쇼그렌 증후군; 그레이브즈 병과 같은 자가 면역 갑상선 기능 항진증; 애디슨 병(부신 자가 면역 질병); 자가 면역 다각성 질병(자가 면역 다발성 증후군으로 알려짐); 자가 면역 탈모증; 악성 빈혈; 백반증; 자가 면역 뇌하수체 기능 저하; 길랑-바레 증후군; 기타 자가 면역 질병; Src-가계 키네시즈와 같은 키네시즈가 활성화되거나 과발현되는 결장 암종과 흉선종과 같은 암 또는 키나아제 활성이 종양 성장 또는 생존을 촉진하는 암; 사구체신염, 혈청 병; 두드러기; 호흡기 알레르기(천식, 건초염, 알레르기성 비염) 또는 피부 알레르기와 같은 알레르기성 질병; 균상식육종; 급성 염증 반응(예컨대 급성 또는 성인 호흡기 장애 증후군과 허혈성 재관류 손상); 피부근염; 원형 탈모증; 만성 광선 피부염; 습진; 베체트병; 농포증; 농피증; 시자리 증후군; 아토피성 피부염; 전신 경화증; 반상경피증; 말초 하지 허혈증과 허혈하지 질병; 골다공증, 골연화증, 부갑상선 기능 항진증, 페제트 병과 신성 골 영양증과 같은 골 질병; 화학 요법 또는 IL-2와 같은 면역 조절제에 의하여 유도되는 혈관 누출 증후군을 포함하는 혈관 누출 증후군; 척수 및 뇌 손상 또는 외상; 녹내장; 황반변성증을 포함한 망막 질병; 유리체 망막 질병; 췌장염; 맥관염, 가와사키 병, 폐색성 혈전 혈관병; 베게너 육아종증 및 베체트 병을 포함한 맥관염; 경피증; 자간전증; 지중해 빈혈; 카포시 선종; 폰 히펠 린다우질병 등을 포함하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물은 상기 질환 또는 증상을 갖는 포유류를 식별하고 상기의 포유류에 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하여 바람직하지 않은 세포 증식 또는 과다 증식과 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있고, 이때 상기 질병 또는 증상은 키나아제와 연관된다.
본 발명은 또한 상기 질환 및 증상을 갖는 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 단일 투여 형태로 조성물을 제조하기위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 억제제 0.01~100 mg/kg체중/일 투여량이 이들 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
일 측면에서, 본 발명의 화합물은 화학요법제, 항염증제, 항히스타민제, 화학요법제, 면역조절제, 치료 항체 또는 단백질 키나아제 억제제, 예컨대 티로신 키나아제 억제제와 조합하여 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여된다.
상기 방법은 하나 이상의 본 발명 화합물을 상기 질환 및 증상을 갖는 포유류에 투여하는 것을 포함한다. 이 방법은 알킬화제, 종양 괴사 인자, 삽입제, 미세소관 억제제 및 토포이소머라제(topoisomerase) 억제제를 포함한 세포 장해제와 같은 이차 활성제의 투여를 더 포함할 수있다. 상기 이차 활성제는 동일한 조성물 또는 이차 조성물로 공동-투여될 수 있다. 적당한 이차 활성제의 예로는 다음과 같은 세포 장해제를 포함하나 이에 한정되지 않는다: 악시비신(Acivicin); 아클라루비신(Aclarubicin); 아코다졸 염산염(Acodazole Hydrochloride); 아크르퀴닌(AcrQnine); 아도젤레신(Adozelesin); 알데스레우킨(Aldesleukin); 알트레타민(Altretamine); 암보마이신(Ambomycin); 아메탄트론 초산염(Ametantrone Acetate); 아미노글루테티미드(Aminoglutethimide); 암사크린(Amsacrine); 아나스트로졸(Anastrozole); 안트라마이신(Anthramycin); 아스파라기나아제(Asparaginase); 아스퍼린(Asperlin); 아자시티딘(Azacitidine); 아제테파(Azetepa); 아조토마이신(Azotomycin); 바티마스타트(Batimastat); 벤조데파(Benzodepa); 비칼루타미드(Bicalutamide); 비산트렌 염산염(Bisantrene Hydrochloride); 비스나피드 디메실산염(Bisnafide Dimesylate); 비제레신(Bizelesin); 블레오마이신 황산염(Bleomycin Sulfate); 브레퀴나 나트륨(Brequinar Sodium); 브로피리민(Bropirimine); 부술판(Busulfan); 카크티노마이신(Cactinomycin); 칼루스테론(Calusterone); 카라세미드(Caracemide); 카르베티머(Carbetimer); 카르보플라틴(Carboplatin); 카르무스틴(Carmustine); 카루비신 염산염(Carubicin Hydrochloride); 카르젤레신(Carzelesin); 세데핀골(Cedefingol); 클로람부실(Chlorambucil); 시롤레마이신(Cirolemycin); 시스플라틴(Cisplatin); 클라드리빈(Cladribine); 크리스나톨 메실산염(Crisnatol Mesylate); 시클로포스파미드(Cyclophosphamide); 시타라빈(Cytarabine); 다카르바진(Dacarbazine); 다크티노마이신(Dactinomycin); 다우노루비신 염산염(Daunorubicin Hydrochloride); 데시타빈(Decitabine); 덱솔마플라틴(Dexormaplatin); 데자구아닌(Dezaguanine); 데자구아닌 메실산염(Dezaguanine Mesylate); 디아지쿠온(Diaziquone); 도세탁셀(Docetaxel); 독소루비신(Doxorubicin); 독소루비신 염산염(Doxorubicin Hydrochloride); 드록시펜(Droloxifene); 드로록시펜 시트르산염(Droloxifene Citrate); 드로모스타노론 프로피온산염(Dromostanolone Propionate); 두아조마이신(Duazomycin); 에다트렉세이트(Edatrexate); 에플로미틴 염산염(Eflomithine Hydrochloride); 엘사미트루신(Elsamitrucin); 엔로플라틴(Enloplatin); 엔프로메이트(Enpromate); 에피프로피딘(Epipropidine); 에피루비신 염산염(Epirubicin Hydrochloride); 에르불로졸(Erbulozole); 에소루비신 염산염(Esorubicin Hydrochloride); 에스트라무스틴(Estramustine); 에스트라무스틴 인산나트륨(Estramustine Phosphate Sodium); 에타니다졸(Etanidazole); 에티오다이즈드 오일 131(Ethiodized Oil 131); 에토포시드(Etoposide); 에토포시드 인산염(Etoposide Phosphate); 에토프린(Etoprine); 파드로졸 염산염(Fadrozole Hydrochloride); 파자라빈(Fazarabine); 펜레티니드(Fenretinide); 플록수리딘(Floxuridine); 플루다라빈 인산염(Fludarabine Phosphate); 플루오로우라실(Fluorouracil); 플루로시타빈(Flurocitabine); 포스퀴돈(Fosquidone); 포스트리에신 나트륨(Fostriecin Sodium); 겜시타빈(Gemcitabine); 겜시타빈 염산염(Gemcitabine Hydrochloride); 골드 Au 198(Gold Au 198); 히드록시우레아(Hydroxyurea); 이다루비신 염산염(Idarubicin Hydrochloride); 이포스파미드(Ifosfamide); 일모포신(Ilmofosine); 인터페론 알파-2a(Interferon Alfa-2a); 인터페론 알파-2b(Interferon Alfa-2b); 인터페론 알파-n1(Interferon Alfa-n1); 인터페론 알파-n3(Interferon Alfa-n3); 인터페론 베타-a(Interferon Beta- a); 인터페론 감마-1b(Interferon Gamma- Ib); 이프로플라틴(Iproplatin); 이리노테칸 염산염(Irinotecan Hydrochloride); 란레오티드 초산염(Lanreotide Acetate); 레트로졸(Letrozole); 레우프로리드 초산염(Leuprolide Acetate); 리아로졸 염산염(Liarozole Hydrochloride); 로메트렉솔 나트륨(Lometrexol Sodium); 로무스틴(Lomustine); 로속산트론 염산염(Losoxantrone Hydrochloride); 마소프로콜(Masoprocol); 마이탄신(Maytansine); 메클로레타민 염산염(Mechlorethamine Hydrochloride); 메게스트롤 초산염(Megestrol Acetate); 멜렌게스트롤 초산염(Melengestrol Acetate); 멜파란(Melphalan); 메노가릴(Menogaril); 머캅토푸린(Mercaptopurine); 메토트렉세이트(Methotrexate); 메토트렉세이트 나트륨(Methotrexate Sodium); 메토프린(Metoprine); 메투레데파(Meturedepa); 미틴도미드(Mitindomide); 미토카르신(Mitocarcin); 미토크로민(Mitocromin); 미토길린(Mitogillin); 미토말신(Mitomalcin); 미토마이신(Mitomycin); 미토스퍼(Mitosper); 미토탄(Mitotane); 미톡산트론 염산염(Mitoxantrone Hydrochloride); 미코페놀산(Mycophenolic Acid); 노코다졸(Nocodazole); 노갈라마이신(Nogalamycin); 오르마플라틴(Ormaplatin); 옥시수란(Oxisuran); 파클리탁셀(Paclitaxel); 페가스파르가스(Pegaspargase); 펠리오마이신(Peliomycin); 펜타무스틴(Pentamustine); 펩로마이신 황산염(Peplomycin Sulfate); 페르포스파미드(Perfosfamide); 피포브로만(Pipobroman); 피포술판(Piposulfan); 피록산트론 염산염(Piroxantrone Hydrochloride); 플리카마이신(Plicamycin); 플로메스탄(Plomestane); 포르피머 나트륨(Porfimer Sodium); 포르피로마이신(Porfiromycin); 프레드니무스틴(Prednimustine); 프로카르바진 염산염(Procarbazine Hydrochloride); 푸로마이신(Puromycin); 푸로마이신 염산염(Puromycin Hydrochloride); 피라조푸린(Pyrazofurin); 리보프린(Riboprine); 로글레티미드(Rogletimide); 사픔골(Safmgol); 사픔골 염산염(Safingol Hydrochloride); 세무스틴(Semustine); 심트라젠(Simtrazene); 스파르포세이트 나트륨(Sparfosate Sodium); 스파르소마이신(Sparsomycin); 스피로게르마늄 염산염(Spirogermanium Hydrochloride); 스피로무스틴(Spiromustine); 스피로플라틴(Spiroplatin); 스트렙토니그린(Streptonigrin); 스트렙토조신(Streptozocin); 염화스트론튬 Sr 89(Strontium Chloride Sr 89); 술로페누르(Sulofenur); 탈리소마이신(Talisomycin); 탁산(Taxane); 탁소이드(Taxoid); 테코갈란 나트륨(Tecogalan Sodium); 테가푸르(Tegafur); 텔록산트론 염산염(Teloxantrone Hydrochloride); 테모포르핀(Temoporfin); 테니포시드(Teniposide); 테록시론(Teroxirone); 테스토락톤(Testolactone); 티아미프린(Thiamiprine); 티오구아닌(Thioguanine); 티오테파(Thiotepa); 티아조푸린(Tiazofurin); 티라파자민(Tirapazamine); 토포테칸 염산염(Topotecan Hydrochloride); 토레미펜 시트르산염(Toremifene Citrate); 트레스토론 초산염(Trestolone Acetate); 트리시리빈 인산염(Triciribine Phosphate); 트리메트렉세이트(Trimetrexate); 트리메트렉세이트 글루쿠론산염(Trimetrexate Glucuronate); 트립토레린(Triptorelin); 투불로졸 염산염(Tubulozole Hydrochloride); 우라실 무스타드(Uracil Mustard); 우레데파(Uredepa); 바프레오티드(Vapreotide); 베테포르핀(Verteporfin); 빈블라스틴 황산염(Vinblastine Sulfate); 빈크리스틴 황산염(Vincristine Sulfate); 빈데신(Vindesine); 빈데신 황산염(Vindesine Sulfate); 비네피딘 황산염(Vinepidine Sulfate); 빈글리시네이트 황산염(Vinglycinate Sulfate); 빈레우로신 황산염(Vinleurosine Sulfate); 비노렐빈 타르타르산염(Vinorelbine Tartrate); 비로시딘 황산염(Vinrosidine Sulfate); 빈조리딘 황산염(Vinzolidine Sulfate); 보로졸(Vorozole); 제니플라틴(Zeniplatin); 지노스타틴(Zinostatin); 및 조루비신 염산염(Zorubicin Hydrochloride).
본 발명에 따라서, 상기 화합물 및 조성물은 심장 질환, 뇌졸중 및 신경 퇴행성 장애와 같은 비-종양성 장애의 치료에서 고도의 선택적 활성을 달성하기 위해 다른 약제와 함께 하위 세포 독성 수준에서 사용될 수 있다(Whitesell et al., Curr Cancer Drug Targets (2003), 3(5), 349-58).
본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 예시적인 치료제는 게피티니브(gefitinib), 에르로티니브(erlotinib)와 세툭시마브(cetuximab)와 같은 EGFR 억제제를 포함한다. Her2 억제제에는 카너티니브(canertinib), EKB-569 및 GW-572016이 포함된다. 또한, 포함되는 것은 Src 억제제, 다사티니브(dasatinib), 카소덱스(Casodex)(비카루타미드(bicalutamide)), 타목시펜(Tamoxifen), MEK-1 키나아제 억제제, MARK 키나아제 억제제, PI3 억제제 및 PDGF 억제제 (예컨대, 이마티닙(imatinib)), Hsp90 억제제(예컨대, 17-AAG 및 17-DMAG)가 있다. 또한, 포함되는 것은 고체 종양으로의 혈류를 차단시키므로서 암 세포를 영양 결핍으로 인해 정지 상태로 만드는 항-맥관형성제와 항혈관제가 있다. 안드로겐 의존성 암종을 비 증식 성으로 만드는 거세(Castration) 또한 활용할 수 있다. 또한 포함되는 것은 IGF1R 억제제, 비 수용체 및 수용체 티로신 키네세스(kineses)의 억제제 및 인테그린(integrin)의 억제제가 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및 방법은 시토킨, 면역 조절제 및 항체와 같은 다른 단백질 치료제를 추가로 조합할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "시토킨"은 케 모킨, 인터루킨, 림포카인, 모노카인, 콜로니 자극 인자 및 수용체 관련 단백질, 및 이의 기능적 단편을 아우른다. 본원에 사용된 용어 "기능적 단편"은 정의된 기능 분석을 통해 확인된 생물학적 기능 또는 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 펩티드를 지칭한다. 시토킨에는 내피 단핵구 활성화 폴리펩티드 II(EMAP-II), 과립구-대식세포-CSF(GM-CSF), 과립구-CSF(G-CSF), 대식세포-CSF(M-CSF), 1L-1, 1L-2, 1L-3, 1L-4, 1L-5, 1L-6, 1L-12 및 1L-13, 인터페론 등이 있고, 이는 세포 또는 세포 메카니즘에서 특정한 생물학적, 형태학적, 또는 표현형 변성과 연관된다.
조합 치료용 기타 치료제로는 시클로스포린(예컨대, 시클로스포린 A), CTLA4-Ig, ICAM-3과 같은 항체, 항-IL-2 수용체(항-Tac), 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3(OKT-3), 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86, CD40 및 gp39(즉, CD154)에 특이적인 항체와 같은 CD40과 gp39 사이의 삭호 작용을 차단하는 제제, CD40 및 gp39(CD40Ig 및 CD8gp39)로 구성된 융합 단백질, 데옥시스퍼구아린(deoxyspergualin: DSG)과 같은 NF-카파 B 기능의 핵 전좌 억제제와 같은 억제제, HM:G CoA 환원 효소 억제제(로바스타틴 및 심바스타틴)와 같은 콜레스테롤 생합성 억제제, 이부프로펜과 같은 비 스테로이드성 소염제(NSAIDs) 및 로페콕시브와 같은 시클로옥시게나제 억제제, 프레드니손 또는 덱사메타손과 같은 스테로이드, 금 화합물, 메토트렉세이트와 같은 항증식제, FK506(타크로리무스, 프로그라프), 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린 및 시클로포스파미드와 같은 세포 독성 약제, 테니댑과 같은 TNF-α 억제제, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (사이롤리무스 또는 라파문) 또는 이의 유도체를 포함한다.
다른 치료제가 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 경우, 이들은 예를 들어 Physician Desk Reference(PDR)에 기재된 양으로 또는 당해 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 양으로 사용될 수 있다.
다음은 61개 "화합물"의 합성에 유용한 2개 "중간체"의 화학 구조 및 합성을 설명한다. 상기 61개 화합물은 일련의 키나아제를 저해하는 능력에 대해 시험될 것이다.
모든 합성은 오븐-건조된 장치를 사용하고 공기-민감성 물질을 취급하는 표준 기술을 사용하여, 언급되는 경우를 제외하고는, 아르곤 대기 중에서 무수 조건(즉, 건식 용매)하에 수행되었다. 중탄산나트륨(NaHCO3) 및 염화나트륨(염수)의 수용액은 포화시켰다.
분석 박층 크로마토그래피(TLC)는 자외선 및/또는 아니스알데히드, 칼륨 과망간산 염 또는 인몰리브덴산 침지에 의한 시각화로 Merck Kiesel gel 60 F254 플레이트에서 수행되었다.
NMR 스펙트럼: 1H 핵자기 공명 스펙트럼은 400MHz로 기록하였다. 데이타는 다음과 같이 제시된다: 화학적 쉬프트, 다중도(s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, qn=오중선, dd=이중선의 이중선, m=다중선, bs=광 단일선), 커플링 상수(J/Hz) 및 적분값.
저해상도 질량 스펙트럼 : 전자분무(ES +) 이온화가 사용되었다. 양성자화 된 모 이온 (M+H) 또는 모 나트륨 이온 (M+Na) 또는 최고 질량의 단편이 인용된다.분석 구배는 별도의 언급이 없는 한 5분에 걸쳐 100% ACN까지 상승 램핑시켜 수중 10% ACN으로 구성된다.
유도체의 순도를 분석하기 위해 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)가 사용되었다. HPLC는 SPD-M10A Phosphodiode Array Detector를 장착한 Shimadzu 시스템을 사용하여 Phenomenex Synergi Polar-RP, 4u, 80A, 150x4.6mm 컬럼에서 수행되었다. 이동상 A는 물이었고 이동상 B는 60분에 걸쳐 20% 내지 80% B의 구배를 가진 아세토니트릴이었고 A/B(80:20)에서 10분간 재평형화한다(re-equilibrate). UV 검출은 220 및 54 ㎚에서 있었다.
다음은 키나제 억제 활성을 가질 수 있는 피리미딘 유도체를 합성하는데 유용하다고 통상의 기술자에게 공지된 두 중간 화합물("중간체 1" 및 "중간체 2")의 화학 구조 및 합성을 설명한다.
중간체 1
Figure 112017092779062-pct00043
아세토니트릴(4mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL)의 혼합물 중의 4-플루오로 -2-메틸-1H-인돌-5-올(200mg, 1.21mmol)의 용액에 탄산 칼륨(200mg, 1.45mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 3mL의 아세토니트릴 중 4,6-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴(221mg, 1.27mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 반응을 완료하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리시키고 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기 상을 물로 1회 세척한 후 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공중에서 농축시켜 목적 생성물을 갈색 고형물(365mg, 99% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.46 (br, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.41 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C14H8ClFN4O) 302, found 303 (MH+).
중간체 2
Figure 112017092779062-pct00044
아세토니트릴(9mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL)의 혼합물 중 4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-올(500mg, 2.73mmol)의 용액에 탄산 칼륨(453mg, 3.28mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 아세토니트릴/DMF(2.5 mL/2.5mL) 중의 2,4-디클로로5-시아노피리미딘(499mg, 2.87mmol)의 현탁액을 첨가 하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 반응을 완료 하였다. 혼합물을 물/염수 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리시키고 수 성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합된 유기 상을 물/염수로 3회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공중 농축시켜 목적 생성물을 보라색 점착성 고형물(890mg, 100% 수율, 일부 DMF를 함유)로서 수득하였다. 상기 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (br, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.6 Hz, J=10.4Hz, 1H), 6.35 (br, 1H), 2.39 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C14H7ClF2N4O) 320, found 321 (MH+).
다음은 본원에 개시된 일반 화합물의 종인 61개 피리미딘 유도체("화합물 1" 내지 "화합물 61")의 화학 구조 및 합성 방법을 설명한다.
화합물 1
Figure 112017092779062-pct00045
DMSO(5ml) 중 중간체 1(100mg, 0.33mmol), 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1- 일)아닐린(73mg, 0.33mmol) 및 DIPEA(0.08ml, 0.49mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. TLC를 확인한 후, 혼합물을 물(100ml)에 첨가하였다. 빙욕으로 냉각시킨 후, 고체를 여과 수집하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM 중 0-15% MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 황색 고형물(64mg, 40% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (br, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); ESI-MS: calcd for C26H26FN7O2 487, found 488 (MH+). HPLC: retention time: 18.63 min. purity: 96%.
화합물 2
Figure 112017092779062-pct00046
DMSO(5ml) 중의 중간체 1(100mg, 0.33mmol), 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진 -1-일)아닐린(69mg, 0.33mmol) 및 DIPEA(0.15ml, 0.82mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC를 확인한 후, 혼합물을 물(100ml)에 첨가하였다. 빙욕으로 냉각시킨 후, 고체를 여과 수집하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM 중 0-15% MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 밝은 갈색 고형물(90mg, 57% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 10.0 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.24 (br s, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); ESI-MS: calcd for C25H23F2N7O 475, found 476 (MH+). HPLC: retention time: 19.15 min. purity: 95%.
화합물 3
Figure 112017092779062-pct00047
DMSO(5ml) 중 중간체 1(100mg, 0.33mmol), 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸) 아닐린(68mg, 0.33mmol) 및 DIPEA(0.15ml, 0.82mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC를 확인한 후, 혼합물을 물(100ml)에 첨가하였다. 빙욕으로 냉각시킨 후, 고체를 여과 수집하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM 중 0-15% MeOH)로 정제하여 회백색 고형물로서 목적 생성물을 수득하였다(41mg, 26% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (br s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.95 (m, 4H), 2.41s (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); ESI-MS: calcd for C19H19FN6O 366, found 367 (MH+). HPLC: retention time: 12.36 min. purity: 98%.
화합물 4
Figure 112017092779062-pct00048
DMSO(5ml) 중의 중간체 1(100mg, 0.33mmol), 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(72mg, 0.33mmol) 및 DIPEA(0.15ml, 0.82mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC를 확인한 후, 혼합물을 물(100ml)에 첨가하였다. 빙욕으로 냉각시킨 후, 고체를 여과 수집하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0-15% MeOH)로 정제하여 회백색 고형물로서 목적하는 생성물을 수득하였다(18mg, 11% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.96 (m, 4H), 2.52 (m, 3H), 2.45 (m, 4H), 1.23 (m, 2H), 1.050 (m, 3H); ESI-MS: calcd for C20H21FN6O 380, found 381 (MH+). HPLC: retention time: 13.77 min. purity: 93%.
화합물 5
Figure 112017092779062-pct00049
단계 1: DMSO(3ml) 중 플루오로인돌(415mg, 2.51mmol) 및 4,6-디클로로-5- (디플루오로메틸)피리딘(500mg, 2.51mmol)의 용액에 탄산칼륨(695mg, 5.03mmol)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 가열하였다. TLC를 확인하고 출발 물질을 소비하였다. 반응 혼합물을 물/염수(50ml/50ml)가 첨가된 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 빙욕으로 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 목적 생성물을 황색 고형물(803mg, 98% 수율)로서 수득하였다. 추가 정제를 수행하지 않고 생성물을 다음 단계 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.51 (t, J=52.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.40 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C14H9ClF3N3O) 327, found 328 (MH+).
단계 2: DMSO(3.0ml) 중 상기 중간체(125mg, 0.61mmol), 4-(4-에틸피페라진 -1-일))아닐린(200mg, 0.61mmol) 및 DIPEA(0.27ml, 1.52mmol)을 100℃에서 2시간 교반하고 실온에서 밤새 방치하였다. TLC를 확인하고 반응을 완료하였다. 혼합물을 물/sat. NH4Cl(50ml/50ml)에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 2N HCl을 사용하여 ~6으로 조정하였다. 4℃에서 냉각시키고 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하여 점착성의 미세 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH(2ml/2ml)에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼(DCM 중 0-10% MeOH)상에서 정제하여 목적 생성물을 황색 고형물(103 mg, 34% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (br, 1H), 10.49 (br, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.80 (br, 2H), 3.55 (br, 2H), 3.10 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H27F3N6O) 496, found 497 (MH+).
화합물 6
Figure 112017092779062-pct00050
플라스크에 중간체 1(150mg, 0.5mmol), 1-(4-아미노벤조일)-4-메틸피페라진 (109mg, 0.5mmol), TFA (50uL), 이소프로판올(3mL)을 채웠다. 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화시킨다음 DCM/(10mlx3)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 담황색 고형물(160mg, 66% 수율)로서 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 10.17 (br, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.80-3.40 (br, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.36-2.24 (br, 4H), 2.19 ( s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H24FN7O2) 485, found 486 (MH+).
화합물 7
Figure 112017092779062-pct00051
플라스크에 중간체트 1(100mg, 0.33mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리 플루오로메틸)아닐린(86mg, 0.33mmol), TFA(50uL), 이소프로판올(3mL)을 채웠다. 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화시킨다음 DCM/(10ml×3)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 담황색 고형물(103mg, 60% 수율)로서 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 10.18 (br, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.49-2.32 (m, 7H), 2.23 ( s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H23F4N7O) 525, found 526 (MH+).
화합물 8
Figure 112017092779062-pct00052
플라스크에 중간체 1(100mg, 0.33mmol), 4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-플루오로아닐린(74mg, 0.33mmol), TFA(50uL), 이소프로판올(3mL)을 채웠다. 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화시킨다음 DCM/(10ml×3)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 담황색 고형물(120mg, 74% 수율)로서 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 9.99 (br, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.39 (dd, J=2.0Hz, J=14.4Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.01 (t, J=9.2Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.60-2.45 (m, 4H), 2.40 (m, 5H), 1.02 ( t, J=7.2Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H25F2N7O) 489, found 490 (MH+).
화합물 9
Figure 112017092779062-pct00053
DMSO(5ml) 중의 중간체 1(100㎎, 0.33mmol), tert-부틸 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(97㎎, 0.33mmol) 및 DIPEA(0.15ml, 0.82mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC를 확인한 후, 혼합물을 물(100ml)에 첨가하였다. 빙욕으로 냉각시킨 후, 고체를 여과 수집하고, 물로 세척하였다. 실온에서 밤새 공기 건조시킨 후, 고체를 DCM/MeOH(10/1, 5mL)에 현탁시키고 1ml의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 DCM/MeOH(8/2, 15ml)에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액을 약 7의 pH로 첨가하였다. 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0-15% MeOH)로 정제하여 회백색 고형물(60mg, 39% 수율)로서 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.97 (m, 8H), 2.40 (m, 3H); ESI-MS: calcd for C24H21F2N7O 461, found 462(MH+). HPLC: retention time: NA
화합물 10
Figure 112017092779062-pct00054
DMSO(5ml) 중의 중간체 1(100mg, 0.33mmol), tert-부틸 4-(4-아미노벤질)피페라진-1-카르복실레이트(96mg, 0.33mmol) 및 DIPEA(0.15ml, 0.82mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC를 확인한 후, 혼합물을 물(100ml)에 첨가하였다. 빙욕으로 냉각시킨 후, 고체를 여과 수집하고, 물로 세척하였다. 실온에서 밤새 공기 건조시킨 후, 고체를 DCM/MeOH(10/1, 5mL)에 현탁시키고 1ml의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 DCM/MeOH (8/2, 15ml)에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액을 약 7의 pH로 첨가하였다. 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, DCM 중 0-15% MeOH)로 정제하여 담황색 고형물(15mg, 10% 수율)로서 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.90 (m, 2H), 8.28 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.40 (m, 3H); ESI-MS: calcd for C25H24FN7O 457, found 458 (MH+). HPLC: retention time: 13.75 min. purity: 91%.
화합물 11
Figure 112017092779062-pct00055
단계 1: 1-플루오로-4-니트로벤젠(3.00g, 21.3mmol), N,N-디메틸피페리딘-4-아민 디히드로클로라이드(4.70g, 23.4mmol) 및 DIPEA(15mL, 86.1mmol)의 혼합물을 95℃에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1:1 EtOAc/헥산(100mL)으로 희석시키고, 수성 글루콘산칼슘(각각 100mL, 50% 포화)으로 2회 세척하고, 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 목적 생성물을 적색 오일로서 수득하였다(4.1g, 77% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H); MS (ESI): calcd for C13H19N3O2: 249, found: 250 (MH+).
단계 2: N,N-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-아민(1.5g, 6.0mmol), 염화 주석(II)2수화물(6.8g, 30mmol) 및 메탄올)의 혼합물을 70℃에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4:1 EtOAc/헥산(200mL)으로 희석하고, 수성 5M NaOH(200mL)로 세척하고, 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제로서 DCM 중 0-20 % MeOH (v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 1-(4-아미노페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민을 담황색 고형물로서 수득하였다(340mg, 26% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (br s, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H); MS (ESI): calcd for C13H21N3: 219, found: 220 (MH+).
단계 3: 무수 DMSO(2.0mL) 중의 4-클로로-6-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(200mg, 0.661mmol) 및 1-(4-아미노페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민(142mg, 0.647mmol)의 혼합물에 TEA(0.28mL, 1.98mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온 아르곤 분위기 하에서 19시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 4:1 EtOAc/헥산(100 mL)으로 희석하고 NH4Cl(각각 약 100mL; 50% NH4Cl 포화)로 세척한 후 이어서 염수(100mL; 50% 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc로부터의 결정화에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고형물로서 수득하였다(254mg, 81% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.35 (br s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H); MS (ESI): calcd for C27H28FN7O: 485, found: 486 (MH+).
화합물 12
Figure 112017092779062-pct00056
DMSO(3.0ml) 중의 중간체 1(150mg, 0.50mmol), 4-이미다졸-1-일-페닐아민(91mg, 0.57mmol) 및 DIPEA(0.22ml, 1.245mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC를 확인하고 반응을 완료하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl/물(25ml/50ml ml)로 처리하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 2N HCl을 사용하여 약 6으로 조정하였다. 얼음으로 1시간 동안 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼(DCM 중 0-10% MeOH)으로 정제하여 목적 생성물을 황색 고형물(140mg, 66% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (m, 5H), 7.14 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.40 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C23H16FN7O) 425, found 426 (MH+).
화합물 13
Figure 112017092779062-pct00057
DMSO(3.0ml) 중 중간체 1(150mg, 0.50mmol), 4-(2-메틸이미다졸-1-일-페닐 아민(99mg, 0.57mmol) 및 DIPEA(0.22ml, 1.245mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. TLC를 확인하고 반응을 완료하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl/물(25ml/50ml ml)에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 2N HCl을 사용하여 약 6으로 조정하였다. 얼음으로 1시간 동안 냉각시킨 후, 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 (DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고형물(108mg, 50% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 10.16 (br, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.28 (br, 1H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C24H18FN7O) 439, found 440 (MH+).
화합물 14
Figure 112017092779062-pct00058
DMSO(3.0ml) 중의 중간체 2(150mg, 0.47mmol), tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트(149mg, 0.54mmol) 및 DIPEA(0.21ml, 1.17mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC를 확인하고 반응을 완료하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl/물(25ml/50ml ml)에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 2N HCl을 사용하여 약 6으로 조정하였다. 얼음으로 1시간 동안 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 DCM(10ml)에 현탁시키고 1ml의 TFA를 첨가하였다(혼합물은 맑은 용액이 된다). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 중의 인산칼륨을 혼합물에 첨가하고(pH 약 8) DCM/MeOH로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, 농축시키고 실리카 겔 상 컬럼(DCM 중 5-15% MeOH)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체(97mg, 45% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.90 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J =5.6Hz, J=10.4Hz,1H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 2.41 (s, 3H) (NH may be berried under solvent peak); ESI-MS: calcd for (C24H21F2N7O) 461, found 462 (MH+).
화합물 15
Figure 112017092779062-pct00059
플라스크에 중간체 1(100mg, 0.33mmol), 5-아미노-2-메틸벤젠술폰아미드(77mg, 0.41mmol), TFA (50uL), 이소프로판올(3mL)을 넣었다. 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화시킨다음 DCM/(10ml×3)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 담황색 고형물(79mg, 53% 수율)로서 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 10.25 (br, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (br, 1H), 7.69 (dd, J=2.4Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.39 (br, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.40 ( s, 3H); ESI-MS: calcd for (C21H17FN6O3S) 452, found 453 (MH+).
화합물 16
Figure 112017092779062-pct00060
플라스크에 중간체 1(100mg, 0.33mmol), 4-((3S, 5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-플루오로아닐린(92mg, 0.41mmol), TFA(50uL), 이소프로판올(3mL)을 채웠다. 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화시킨 다음 DCM/(10ml×3)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 황색 고형물(118mg, 73% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (br, 1H), 9.98 (br, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.40 (dd, J=2.4Hz, J=14.4Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2.0Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.17 (d, J=9.6Hz, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (m, 3H), 1.00 ( s, 3H), 0.98 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H25F2N7O) 489, found 490 (MH+).
화합물 17
Figure 112017092779062-pct00061
플라스크에 중간체 1(100mg, 0.33mmol), 4-((3S, 5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)아닐린(85mg, 0.41mmol), TFA(50uL) 이소프로판올(5mL)을 채웠다. 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화시킨 다음 DCM/(10ml×3)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 황색 고형물(122mg, 78% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 9.84 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11 (m, 3H), 1.03 ( s, 3H), 1.01 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H26FN7O) 471, found 472 (MH+).
화합물 18
Figure 112017092779062-pct00062
플라스크에 중간체 1(100mg, 0.33mmol), 4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페 라진-1-일)아닐린(86mg, 0.33mmol), TFA(50uL), 이소프로판올(5mL)을 채웠다. 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화시킨 다음 DCM/(10ml×3)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 목적 생성물을 황색 고형물(73mg, 42% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 9.86 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 3.23 (q, J=10Hz, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 2.34 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H23F4N7O) 525, found 526 (MH+).
화합물 19
Figure 112017092779062-pct00063
플라스크에 중간체 2(100mg, 0.31mmol), 4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)아닐린(80mg, 0.39mmol), TFA(50uL), 이소프로판올(5mL)을 채웠다. 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화시킨 다음 DCM/(10ml×3)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 목적 생성물을 황색 고형물(146mg, 95% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.86 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.02 ( d, J=6.4Hz, 6H); ESI-MS: calcd for (C26H25F2N7O) 489, found 490 (MH+).
화합물 20
Figure 112017092779062-pct00064
플라스크에 중간체 2(100mg, 0.31mmol), 4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페 라진-1-일)아닐린(101mg, 0.39mmol), TFA(50uL),이소프로판올(5mL)을 채웠다. 반응물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화시킨 다음 DCM/(10ml×3)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 황색 고형물(101mg, 60% 수율)로서 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.88 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.8Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.2Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.25 (q, J=10.0Hz, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 2.41 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H22F5N7O) 543, found 544 (MH+).
화합물 21
Figure 112017092779062-pct00065
무수 DMSO(2.0mL) 중의 4-클로로-6-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카보니트릴(200mg, 0.661mmol) 및 3-모르폴리노아닐린(124mg, 0.694mmol)에 TEA(0.28mL; 1.98mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 18시간 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 수성 NH4Cl(각각 약100mL; 50% NH4Cl 포화)로 세척하고이어서 염수(100mL; 50% 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4상에 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc로부터 결정화에 의해 정제하여 목적 생성물을 갈색 고형물로서 수득하였다(123mg, 42% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.36 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.11-3.09 (m, 4H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C24H21FN6O2: 444, found: 445 (MH+).
화합물 22
Figure 112017092779062-pct00066
무수 DMSO(2.0mL) 중의 4-클로로-6-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(200mg, 0.661mmol) 및 3-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린(193mg, 0.694mmol)의 혼합물에 TEA(0.28mL; 1.98mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 18시간 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 수성 NH4Cl(각각 약 100mL; 50% NH4Cl 포화)로 세척하고 이어서 염수(100mL; 50% 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc로부터 결정화에 의해 정제하여 목적 생성물을 갈색 고형물로서 수득하였다(221mg, 69% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.36 (br s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.20-7.08 (m, 3H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.78-6.75 (m, 1H), 3.14-3.12 (4H), 2.48 (m, 4H); obscured by DMSO signal), 2.40 (s, 3H), 2.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): calcd for C26H26FN7O: 471, found: 472 (MH+).
화합물 23
Figure 112017092779062-pct00067
무수 DMSO(2.0mL) 중의 4-클로로-6-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(200mg, 0.330mmol) 및 아닐린(33μL, 0.363mmol)의 혼합물에 TEA(0.14mL, 0.99mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 18시간 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 수성 NH4Cl(각각 약 100mL; 50% NH4Cl 포화)로 세척하고 이어서 염수(100mL; 50% 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0-100% EtOAc (v/v)를 사용하여 실리카겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고형물(93mg, 78% 수율)로서 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.36 (br s, 1H), 10.04 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C20H14FN5O: 359, found: 360 (MH+).
화합물 24
Figure 112017092779062-pct00068
무수 DMSO(2.0mL) 중의 4-클로로-6-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(100mg, 0.330mmol) 및 아닐린(33μL, 0.363mmol)의 혼합물에 TEA(0.14mL, 0.99mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 18시간 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 수성 NH4Cl(각각 약 100mL; 50% NH4Cl 포화)로 세척하고 이어서 염수(100mL; 50% 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0-100% EtOAc (v/v)를 사용하여 실리카겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고형물로서 목적 생성물을 수득하였다(93mg, 78% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.35 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.23 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.65-1.51 (m, 6H); MS (ESI): calcd for C25H23FN6O: 442, found: 443 (MH+).
화합물 25
Figure 112017092779062-pct00069
무수 DMSO(2.0mL) 중의 4-클로로-6-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(100mg, 0.330mmol) 및 N-(4-아미노페닐)아세트아미드(54mg, 0.36mmol)의 혼합물에 TEA(0.14mL; 0.99mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 18시간 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 수성 NH4Cl(각각 약 100mL; 50% NH4Cl 포화)로 세척하고 이어서 염수(100mL; 50% 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc로부터 결정화에 의해 정제하여 목적 생성물 N-(4-((5-시아노-6-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드를 회백색 고형물(88mg, 64% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.37 (br s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C22H17FN6O2: 416, found: 417 (MH+).
화합물 26
Figure 112017092779062-pct00070
무수 이소프로판올(5.0mL) 중의 4-클로로-6-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(100mg, 0.330mmol) 및 N-(4-아미노페닐)메탄술폰 아미드(68㎎, 0.36mmol)의 혼합물에 TFA(0.05mL, 0.65mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 대기하에 80℃에서 22시간 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50 % NaHCO3 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc로부터 결정화에 의해 정제하여 회백색 고형물(97mg, 65% 수율)로서 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.35 (br s, 1H), 10.02 (br s, 1H), 9.71 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C21H17FN6O3S: 452, found: 453 (MH+).
화합물 27
Figure 112017092779062-pct00071
무수 DMSO(3.0mL) 중의 4-클로로-6-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(100mg, 0.330mmol) 및 4-(4-아미노페닐)피페라진-2-온 (69mg, 0.36mmol)의 혼합물에 TEA(0.14mL; 0.99mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기하에 27시간 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% NaHCO3 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척하여 목적 생성물을 황색 고형물로서 수득하였다(88mg, 64% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.34 (br s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.24-6.23 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H; obscured by water signal), 2.40 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C24H20FN7O2: 457, found: 458 (MH+).
화합물 28
Figure 112017092779062-pct00072
무수 이소프로판올(5.0mL) 중의 4-클로로-6-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(100mg, 0.330mmol) 및 2-(4-아미노페닐)이소티아 졸리딘 1,1-디옥시드(77mg, 0.36mmol)의 혼합물에 TFA(0.05mL, 0.65mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 아르곤 분위기하에 22시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% NaHCO3 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척하여 회백색 고형물로서 목적 생성물을 수득하였다(97mg, 65% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.37 (br s, 1H), 10.06 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C23H19FN6O3S: 478, found: 479 (MH+).
화합물 29
Figure 112017092779062-pct00073
무수 DMSO(3.0mL) 중의 4-클로로-6-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(100mg, 0.330mmol) 및 4-에톡시아닐린(47μL, 0.36mmol)의 혼합물에 TEA(0.14mL; 0.99mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 23시간 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% NaHCO3 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0-100% EtOAc (v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 황색 고형물로서 수득하였다(111mg, 83% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.35 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): calcd for C22H18FN5O2: 403, found: 404 (MH+).
화합물 30
Figure 112017092779062-pct00074
단계 1: 무수 DMSO(3.0mL) 중의 4-클로로-6-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(200mg, 0.661mmol) 및 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(201mg, 0.727mmol)의 혼합물에 TEA(0.28mL; 1.98mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기하에 20시간 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% NaHCO3 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0-100% EtOAc (v/v)를 사용하여 실리카겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 황색 고형물로서 수득하였다(322mg, 90% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.36 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.24-6.23 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI): calcd for C30H31FN6O3: 542, found: 442 (M-BOC+H+).
단계 2 : tert-부틸 4-(4-((5-시아노-6-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-4-일)아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(200mg, 0.369mmol)를 DCM(10mL) 중 8% TFA 중에 교반하고, 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% NaHCO3 포화)로 세척하고 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 모액을 농축시켜 목적 생성물을 유리질 백색 고형물(60mg, 40% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.37 (br s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.24-6.23 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H); MS (ESI): calcd for C25H23FN6O: 442, found: 443 (MH+).
화합물 31
Figure 112017092779062-pct00075
단계 1: AcN(15mL) 중 4-플루오로니트로벤젠(2.0g, 14.16mmol) 용액에 2-(피페라진-1-일)에탄올(1.85g, 14.17mmol) 및 DIEA(2.97mL, 17.01mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다(밀봉된 튜브 내에서). 냉각 후, 생성된 혼합물을 물(300ml)에 부었다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 목적 생성물을 회백색 고형물로서 수득하였다(2.74g, 72% 수율). ESI-MS calcd for (C12H17N3O3) 251, found 252 [M+H]+.
단계 2: 메탄올(50mL) 중 상기 생성물(2.74g)의 용액을 H2 풍선을 사용하여 10% Pd/C (270mg)의 존재하에 수소화시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올(3x15mL)로 헹구었다. 여액을 담황색 고형물로서 목적 생성물(2.70g)로 농축시켰다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS: calcd for (C13H21N3) 219, found 220 (MH+).
단계 3: 플라스크에 중간체 2(50mg, 0.16mmol), 2-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에탄올(30.4mg, 0.16mmol), DIPEA(60uL) , DMSO(2mL)를 채웠다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 담황색 고형물로서 목적하는 생성물을 수득하였다(42mg, 54% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.86 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.03 ( s, 3H), 1.01 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H25F2N7O) 489, found 490 (MH+).
화합물 32
Figure 112017092779062-pct00076
플라스크에 중간체 2(50mg, 0.16mmol), 2-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에탄올(30.4mg, 0.16mmol), DIPEA(60uL), DMSO(2mL)을 채웠다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 담황색 고형물(42mg, 54% 수율)로서 목적 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.86 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.03 ( s, 3H), 1.01 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H25F2N7O) 489, found 490 (MH+).
화합물 33
Figure 112017092779062-pct00077
단계 1 : AcN (30 mL) 중의 4-플루오로니트로벤젠(0.5g, 3.54mmol)의 용액에 (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.71g, 3.54mmol) 및 DIEA(0.74 mL, 4.25mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다(밀봉된 튜브 내에서). 냉각 후, 생성된 혼합물을 물(300ml)에 부었다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc(3x30mL) 및 무수 Na2SO4로 추출하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 EtOAc/Hex, 헥산 중 0-30% 에틸아세테이트를 사용하여 Teledyne-Isco 플래시 시스템으로 정제하여 화합물 tert-부틸(S)-4-(4-니트로페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 백색의 고형물로서 수득하였다(710mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J=9.6Hz, 2H), 6.97 (d, J =9.2Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.95-2.50 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (br, 1H), 1.00 (d, J=6.0Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C11H15N3O2) 221, found 222 (MH+).
단계 2: tert-부틸(S)-4-(4-니트로페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 메탄올(30mL)을 10% Pd/C (70㎎)의 존재하에 H2 풍선을 사용하여 수소화시켰다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 셀 라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올(3x15 mL)로 헹구었다. 여액을 농축시켜 담황색 고형물로서 표제 화합물 tert-부틸(S)-4-(4-아미노페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.62g, 97%)를 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS: calcd for (C13H21N3) 219, found 220 (MH+).
단계 3 : DMSO(3.0ml) 중의 중간체 2(150mg, 0.47mmol), (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(LN927, 0.05g, 0.016mmol) 및 DIPEA(60uL, 0.037mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC를 확인하고 반응을 완료하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl/물(25ml/50ml ml)에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반 하였다. 혼합물의 pH를 2N HCl을 사용하여 약 6으로 조정하였다. 얼음으로 1시간 동안 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 조 생성물을 수득 하였다. 조 생성물을 DCM(10ml)에 현탁시키고 1ml의 TFA를 첨가하였다(혼합물은 맑은 용액이 된다). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 중의 인산칼륨을 혼합물 에 첨가하고(pH 약 8), DCM/MeOH로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 상 컬럼(DCM 중 5-15% MeOH)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고형물로서 수득하였다(97mg, 45% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.90 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J =5.6Hz, J=10.4Hz,1H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 2.41 (s, 3H) (NH may be berried under solvent peak); ESI-MS: calcd for (C24H21F2N7O) 461, found 462 (MH+).
화합물 34
Figure 112017092779062-pct00078
단계 1: AcN(30mL) 중의 4-플루오로니트로벤젠(0.5g, 3.54mmol)의 용액에 (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.71g, 3.54mmol) 및 DIEA(0.74 mL, 4.25mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다(밀봉된 튜브 내에서). 냉각 후, 생성된 혼합물을 물(300ml)에 부었다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc(3x30mL)로 추출하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 EtOAc/Hex, 헥산 중 0-30% 에틸아세테이트를 사용하여 Teledyne-Isco 플래시 시스템으로 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 (S)-2-메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 담황색 고형물로서 수득하였다(720mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J=9.6Hz, 2H), 6.97 (d, J =9.2Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.95-2.50 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (br, 1H), 1.00 (d, J=6.0Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C11H15N3O2) 221, found 222 (MH+).
단계 2: 메탄올(30mL) 중 tert-부틸 (S)-2-메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(0.7g)의 용액을 10% Pd/C (70mg)의 존재하에 H2 풍선을 사용하여 수소화시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 셀 라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올 (3x15mL)로 헹구었다. 여액을 농축시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 tert-부틸 (S)-4-(4-아미노페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다(0.61g, 95%). 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS: calcd for (C13H21N3) 219, found 220 (MH+).
단계 3: DMSO (3.0 ml) 중의 중간체 3(150mg, 0.47mmol), tert-부틸 (S)-4-(4-아미노페닐)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(0.05g, 0.016mmol) 및 DIPEA(60 uL, 0.037mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC를 확인하고 반응을 완료하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl/물(25ml/50ml ml)에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 2N HCl을 사용하여 약 6으로 조정하였다. 얼음으로 1시간 동안 포화시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 DCM(10ml)에 현탁시키고 1ml의 TFA를 첨가하였다(혼합물은 맑은 용액이 됨). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 중의 인산칼륨을 혼합물(pH 약 8)에 첨가하고, DCM/MeOH로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 상 컬럼(DCM 중 5-15% MeOH)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(97mg, 45% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.90 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J =5.6Hz, J=10.4Hz,1H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 2.41 (s, 3H) (NH may be berried under solvent peak); ESI-MS: calcd for (C24H21F2N7O) 461, found 462 (MH+).
화합물 35
Figure 112017092779062-pct00079
단계 1: 4-니트로아닐린(1.0g, 7.24mmol) 및 시클로프로필 카르보닐클로라이드(0.83g, 7.96mmol)의 혼합물에 건조 THF(30mL)를 용해시켰다. DIPEA(3.16mL, 18.10mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 미정제 혼합물을 EtOAc(3x30mL)로 추출하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 생성된 조생성물을 헥산 중 에틸아세테이트의 EtOAc/Hex, 0~30%를 사용하여 Teledyne-Isco 플래시 시스템으로 정제하여 목적 생성물(4-니트로페닐)시클로프로판카르복스아미드(880mg, 62%)를 회백색 고형물로서 수득하였다. ESI-MS: calcd for (C10H10N2O3) 206, found 207 (MH+).
단계 2: 메탄올(30mL) 중 용액 (4-니트로페닐)시클로프로판카르복스아미드 (0.7g)를 H2 풍선을 사용하여 10% Pd/C(70mg)의 존재하에 수소화시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올(3x15mL)로 헹구었다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 (4-아미노페닐)시클로프로판카르복스아미드를 담황색 고형물로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 플라스크에 FA425_1(100mg, 0.312mmol), N-(4-아미노페닐)시클로프로판카르복스아미드(LN933_1, 0.055g, 0.312mmol), DIPEA(60uL), DMSO(2mL)로 채웠다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 담황색 고형물로서 목적하는 생성물을 수득하였다(85mg, 54% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.86 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.03 ( s, 3H), 1.01 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H25F2N7O) 489, found 490 (MH+).
화합물 36
Figure 112017092779062-pct00080
무수 DMSO(1.5mL) 중 4-클로로-6-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시) 피리미딘-5-카르보니트릴(100mg, 0.330mmol) 및 4-아미노벤즈아미드(47mg, 0.34mmol)의 혼합물에 TEA(0.13mL, 0.93mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기하에 약 17시간 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% NaHCO3 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중 0.5-15% MeOH (v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 목적하는 생성물을 수득하였다(42mg, 32% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.85 (br s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C21H14F2N6O2: 420, found: 421 (MH+).
화합물 37
Figure 112017092779062-pct00081
무수 DMSO(1.5mL) 중 4-클로로-6-((4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(80mg, 0.25mmol) 및 4-아미노-N-메틸벤즈아미드(45mg, 0.30mmol)의 혼합물에 TEA(0.122mL; 0.875mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 약 3일 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% NaHCO3 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중 0.5-15% MeOH (v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 목적하는 생성물을 수득하였다(18mg, 17% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.85 (br s, 1H), 10.23 (br s, 1H), 8.37-8.34 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.78 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C22H16F2N6O2: 434, found: 435 (MH+).
화합물 38
Figure 112017092779062-pct00082
무수 DMSO(1.5mL) 중 4-클로로-6-((4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(80mg, 0.25mmol) 및 4-아미노-N,N-디메틸벤즈아미드 (49mg, 0.30mmol)의 혼합물에 TEA (0.122 mL; 0.875 mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 약 3일 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (100mL)로 희석하고 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% NaHCO3 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 결정화(DCM)로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다(49mg, 44% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.85 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C23H18F2N6O2: 448, found: 449 (MH+).
화합물 39
Figure 112017092779062-pct00083
무수 DMSO(1.5mL) 중 4-클로로-6-((4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(80mg, 0.25mmol) 및 4-플루오로아닐린(33mg, 0.30mmol)의 혼합물에 TEA(0.122mL; 0.875mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 약 3일 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% NaHCO3 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 결정화(DCM)로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다(65mg, 66% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.84 (br s, 1H), 10.10 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C20H12F3N5O: 395, found: 396 (MH+).
화합물 40
Figure 112017092779062-pct00084
무수 DMSO(1.5mL) 중 4-클로로-6-((4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(80mg, 0.25mmol) 및 4-클로로아닐린(33mg, 0.30mmol)의 혼합물에 TEA(0.122mL; 0.875mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 약 3일 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% NaHCO3 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 결정화(DCM)로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다(65mg, 44% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.85 (br s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C20H12ClF2N5O: 411, found: 412 (MH+).
화합물 41
Figure 112017092779062-pct00085
무수 DMSO(1.5mL) 중 4-클로로-6-((4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(80mg, 0.25mmol) 및 1-(4-아미노페닐)피롤리딘-2-온 (53mg, 0.30mmol)에 TEA(0.12mL, 0.875mmol)을 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 약 3일 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% NaHCO3 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 결정화(DCM)로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다(56mg, 49% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.34 (br s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H; obscured by DMSO signal), 2.42 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H); MS (ESI): calcd for C24H18F2N6O2: 460, found: 461 (MH+).
화합물 42
Figure 112017092779062-pct00086
무수 DMSO(1.5mL) 중 4-클로로-6-((4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(80mg, 0.25mmol) 및 1H-인돌-5-아민(40mg, 0.30mmol)의 혼합물에 TEA(0.122mL; 0.875mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 약 3일 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% NaHCO3 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중 0.5-15% MeOH (v/v)를 사용하여 실리카겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 목적하는 생성물을 수득하였다(32mg, 33% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.83 (br s, 1H), 11.14 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.44-6.42 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C22H14F2N6O: 416, found: 417 (MH+).
화합물 43
Figure 112017092779062-pct00087
무수 DMSO(1.5mL) 중 4-클로로-6-((4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(80mg, 0.25mmol) 및 1H-인돌-5-아민(40mg, 0.30mmol)의 혼합물에 TEA(0.122mL; 0.875mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 약 3일 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% NaHCO3 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중 0.5-15% MeOH (v/v)를 사용하여 실리카겔상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 목적하는 생성물을 수득하였다(32mg, 33% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.84 (br s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C20H13F2N5O2: 393, found: 394 (MH+).
화합물 44
Figure 112017092779062-pct00088
4-클로로-6-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(100mg, 0.31mmol), 4-니트로아닐린(47mg, 0.34mmol), Pd(OAc)2(10mg, 0.045mmol), 크산트포스(45mg, 0.078mmol), K2CO3(150mg, 1.09mmol) 및 무수 디옥산(12mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 튜브 내에 밀봉하고, 아르곤 가스로 10분간 탈기시켰다. 그리고, 혼합물을 마이크로파 조사하에 20분 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% 포화 NaHCO3)로 분배하고, 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc에 넣고 여과하고, 추가의 EtOAc로 세척하여 담황색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다(54mg, 41% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.86 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 2H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C20H12F2N6O3: 422, found: 423 (MH+).
화합물 45
Figure 112017092779062-pct00089
단계 1: AcN(60mL) 중 4-플루오로니트로벤젠(3g, 21.26mmol)의 용액에 시스-2,6-디메틸피페라진(2.55g, 22.32mmol) 및 DIEA(3.90mL, 22.32mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발시켜 수득하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 결정화하여 부 생성물(300mg)의 역결합(reversed connection) 황색 고형물을 수득하였다. 모액을 최소량의 용매로 농축시킨 다음, 헥산을 첨가하여 황색 침전물을 형성시켰다. 고형분을 여과로 수집하고 헥산으로 세척하여 목적하는 화합물 (3R,5S)-3,5-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진을 담황색 고형물로서 수득하였다(2.60g, 52% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=9.6Hz, 2H), 7.02 (d, J =9.2Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.03 (d, J=5.6Hz, 6H); ESI-MS: calcd for (C12H17N3O2) 235, found 236 (MH+).
단계 2: DMF(6mL) 중 (3R,5S)-3,5-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진(600mg, 2.55mmol)의 용액에 수소화나트륨(60%, 122mg g, 3.06mmol)을 조금씩 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이도메탄(0.19ml g, 3.06mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC를 확인하고 출발 물질을 소비하였다. 혼합물을 냉수에 조금씩 부어 혼합물을 EtOAc(3x50ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸 피페라진-1-일)니트로벤젠을 황색 고형물로서 수득하였다(100mg, 15% 수율). 추가 정제는 수행하지 않았다. ESI-MS: calcd for (C13H19N3O2) 249, found 250(MH+).
단계 3: 메탄올(20mL) 중 (3R,5S)-3,5-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진(~ 100mg)의 용액을 10% Pd/C(10mg)의 존재하에 H2 풍선을 사용하여 수소화시켰다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올(3x15mL)로 헹구었다. 여액을 농축시켜 적색 고형물로서 목적 생성물 4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페 라진-1-일)아닐린(51mg, 두 단계에서 9% 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. ESI-MS: calcd for (C13H21N3) 219, found 220 (MH+).
단계 4: 플라스크에 중간체 2(50mg, 0.16mmol), 4-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아닐린(38mg, 0.17mmol), TFA(50uL), 이소프로판올(5mL)을 채웠다. 반응물을 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 인산칼륨 포화 수용액으로 염기성화시킨 다음 DCM/(10ml×3)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고형물(51mg, 65% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br, 1H), 9.87 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.2Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.54 (d, J=11.2Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (d, J=11.6Hz, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.19 (s, 3H),1.07 ( d, J=6.0Hz, 6H); ESI-MS: calcd for (C27H27F2N7O) 503, found 504 (MH+).
화합물 46
Figure 112017092779062-pct00090
단계 1: AcN(18mL) 중 4-플루오로니트로벤젠(1.80g, 12.76mmol)의 용액에 2-메틸피페라진(3.19g, 31.89mmol) 및 DIEA(3.34mL, 19.14mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다(밀봉된 튜브 내에서). 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물(300ml)로 옮겼다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 얼음으로 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 목적하는 3-메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진의 화합물을 황색 고형물(2.03g, 수율 72%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J=9.6Hz, 2H), 6.97 (d, J =9.2Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.95-2.50 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (br, 1H), 1.00 (d, J=6.0Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C11H15N3O2) 221, found 222 (MH+).
단계 2: DMF(6mL) 중 3-메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진(600mg, 2.71mmol)의 용액에 수소화나트륨(60%, 130mg g, 3.25mmol)을 조금씩 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이도메탄(0.20ml g, 3.25mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC를 확인하고 출발 물질을 소비하였다. 혼합물을 냉수에 조금씩 부어 혼합물을 EtOAc(3x50ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. ESI-MS: calcd for (C12H17N3O2) 235, found 236(MH+).
단계 3: 메탄올(~20mL) 중 4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)니트로벤젠의 용액을 H2 풍선을 사용하여 Pd/C(25mg)의 존재하에 수소화시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올(3x15mL)로 헹구었다. 여액을 갈색 고형물로서 목적 생성물인 4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)아닐린(398mg, 두 단게에서 72% 수율)으로 농축시켰다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.45 (d, J =8.0Hz, 2H), 4.51(br, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.57 (m,1H), 2.30-2.00 (m, 5H), 0.98 (d, J=6.0Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C12H19N3) 205, found 206 (MH+).
단계 4: 플라스크에 중간체 2(50mg, 0.16mmol), 4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)아닐린(35mg, 0.17mmol), TFA(50uL), 이소프로판올(5mL)을 채웠다. 반응물을 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 인산칼륨 포화 수용액으로 염기성화시킨 다음 DCM/(10ml×3)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고형물(60mg, 79% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.88 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (t, J=10.4Hz, 1H), 2.30-2.05 (m, 5H), 1.03 ( d, J=6.4Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H25F2N7O) 489, found 490 (MH+).
화합물 47
Figure 112017092779062-pct00091
단계 1: AcN(60mL) 중 4-플루오로니트로벤젠(3g, 21.26mmol)의 용액에 시스-2,6-디메틸피페라진(2.55g, 22.32mmol) 및 DIEA(3.90mL, 22.32mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발시켜 수득하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 반응물을 EtOAc로 결정화하여 부 생성물(300mg)의 역결합 황색 고형물을 수득하였다. 모액을 최소량의 용매로 농축시킨 다음, 헥산을 첨가하여 황색 침전물을 형성시켰다. 고형분을 여과로 수집하고 헥산으로 세척하여 목적하는 화합물 (3R,5S)-3,5-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진을 담황색 고형물(2.60g, 52% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=9.6Hz, 2H), 7.02 (d, J =9.2Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.03 (d, J=5.6Hz, 6H); ESI-MS: calcd for (C12H17N3O2) 235, found 236 (MH+).
단계 2: DMF(6mL) 중의 (3R,5S)-3,5-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페 라진(650㎎, 2.76mmol) 및 요오도에탄(453㎎, 2.90mmol)의 용액에 탄산칼륨(573mg g, 4.15mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC를 확인하고 출발 물질을 소비하였다. 혼합물을 냉수에 부어 DCM(3x15ml)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. ESI-MS: calcd for (C14H21N3O2) 263, found 264(MH+).
단계 3: 메탄올(~30mL) 중의 상기 제조된 니트로벤젠의 용액을 H2 풍선을 사용하여 Pd/C(50mg)의 존재하에 수소화시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 셀 라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올(3x15mL)로 헹구었다. 여액을 농축시켜 갈색 고형물로서 목적하는 생성물 4-((3R,5S)-4-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)아닐린(520mg, 두 단계에 대해 81% 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (d, J=7.2Hz, 2H), 6.47 (d, J =7.6Hz, 2H), 4.52(br, 2H), 3.20 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.81 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.18(t, J=10.4Hz, 2H), 1.00 (d, J=6.4Hz, 6H), 0.85 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C14H23N3) 233, found 234 (MH+).
단계 4: 플라스크에 중간체 2(50mg, 0.16mmol), 4-((3R,5S)-4-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)아닐린(40mg, 0.17mmol), TFA(50uL), 이소프로판올(5mL)을 채웠다. 반응물을 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 인산칼륨 포화 수용액으로 염기성화시킨 다음 DCM/(10ml×3)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고형물(65mg, 80% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br, 1H), 9.87 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.54 (d, J=11.6Hz, 2H), 2.85 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (t, J=10.8Hz, 2H), 1.05 ( d, J=6.0Hz, 6H), 0.86 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C28H29F2N7O) 517, found 518 (MH+).
화합물 48
Figure 112017092779062-pct00092
단계 1: AcN(18mL) 중 4-플루오로니트로벤젠(1.80g, 12.76mmol)의 용액에 2-메틸피페라진(3.19g, 31.89mmol) 및 DIEA(3.34mL, 19.14mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다(밀봉된 튜브 내에서). 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물(300ml)로 옮겼다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 얼음으로 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 목적하는 3-메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진의 화합물을 황색 고형물(2.03g, 수율 72%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J=9.6Hz, 2H), 6.97 (d, J =9.2Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.95-2.50 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (br, 1H), 1.00 (d, J=6.0Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C11H15N3O2) 221, found 222 (MH+).
단계 2: DMF(6mL) 중 3-메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진(610mg, 2.76mmol) 및 요오도에탄(452mg, 2.89mmol)의 용액에 탄산칼륨(572mg g, 4.14mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC를 확인하고 출발 물질을 소비하였다. 혼합물을 냉수에 부어 DCM(3x15ml)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 1-에틸-2-메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS: calcd for (C13H19N3O2) 249, found 250(MH+).
단계 3: 메탄올(~30mL) 중의 1-에틸-2-메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진의 용액을 H2 풍선을 사용하여 Pd/C (50mg)의 존재하에 수소화시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올(3x15mL)로 헹구었다. 여액을 농축시켜 목적하는 생성물(560mg, 두 단계에 대해 92% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.66 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.48 (d, J =8.0Hz, 2H), 4.53(br, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.60 (m,1H), 2.48-2.20 (m, 4H), 1.00 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C13H21N3) 219, found 220(MH+).
단계 4: 플라스크에 중간체 2(50mg, 0.16mmol), 아민(38mg, 0.17mmol), TFA(50uL), 이소프로판올(5mL)을 채웠다. 반응물을 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 인산칼륨 포화 수용액으로 염기성화시킨 다음 DCM/(10ml×3)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고형물(63mg, 80% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.88 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.50-2.20 (m, 7H), 1.05 ( d, J=5.2Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C27H27F2N7O) 503, found 504 (MH+).
화합물 49
Figure 112017092779062-pct00093
단계 1: 메탄올(~20mL) 중 (2S,6R)-2,6-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진(290mg, 1.23mmol)의 용액을 Pd/C (28mg)의 존재하에 H2 풍선을 사용하여 수소화시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올(3x15mL)로 헹구었다. 여액을 농축시켜 목적 생성물(265mg, 100% 수율)을 자주색 고형물로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 (d, J=7.2Hz, 2H), 6.50 (d, J =7.2Hz, 2H), 4.60(br, 2H), 3.50-3.20 (m, 6H), 2.55 (m,1H), 1.26 (d, J=6.0Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C12H19N3) 205, found 206(MH+).
단계 2: 플라스크에 중간체 2(50mg, 0.16mmol), 4-((2S,6R)-2,6-디메틸피페 라진-1-일)아닐린 (35mg, 0.17mmol), TFA(50uL), 이소프로판올(5mL)을 채웠다. 반응물을 밤새 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 인산칼륨 포화 수용액으로 염기성화시킨 다음 DCM/(10ml×3)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고형물(50mg, 65% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.87 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.51 (d, J=9.6Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (t, J=10.8Hz, 2H), 1.02 ( d, J=6.0Hz, 6H), (NH, missing); ESI-MS: calcd for (C26H25F2N7O) 489, found 490 (MH+).
화합물 50
Figure 112017092779062-pct00094
단계 1: AcN(6mL) 중 4-플루오로니트로벤젠(0.61ml, 5.71mmol)의 용액에 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(600mg, 4.75mmol) 및 DIEA(1.2mL, 7.13mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다(밀봉된 튜브 내에서). 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 황색 오일로서 목적 화합물을 수득하였다(1.09g, 92% 수율). ESI-MS: calcd for (C13H17N3O2) 247, found 248 (MH+).
단계 2: 메탄올(30mL) 중의 상기 제조된 니트로벤젠(1.09g, 4.41mmol)의 용액을 H2 풍선을 사용하여 10% Pd/C (0.08g)의 존재하에 수소화시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올(3x15mL)로 헹구었다. 여액을 농축시켜 목적하는 생성물(0.93g, 4.28mmol, 92%)을 적색 고형물로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.69 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.47 (d, J =6.8Hz, 2H), 4.53(br, 2H), 3.41 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.27 (d, J=10.8Hz, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.58 (t, J=10.8Hz, 1H), 2.30-2.00 (m, 4H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.32 (m, 1H); ESI-MS: calcd for (C13H19N3) 217, found 218 (MH+).
단계 3: 중간체 2(50mg, 0.16mmol), 아닐린(39mg, 0.18mmol), TFA(25uL), 이소프로판올(3mL)을 플라스크에 채웠다. 반응물을 밤새 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 인산칼륨 포화 수용액으로 염기성화시킨 다음 DCM/(10ml×3)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고형물(56mg, 72% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.88 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.76 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.62 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.73 (t, J=11.6Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.22 (t, J=8.0Hz, 1H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 3H), 1.42-1.32 (m, 1H); ESI-MS: calcd for (C27H25F2N7O) 501, found 502(MH+).
화합물 51
Figure 112017092779062-pct00095
단계 1: AcN(6mL) 중의 4-플루오로니트로벤젠(0.55ml, 5.13mmol)의 용액에 옥타하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(600mg, 4.28mmol) 및 DIEA(1.1mL, 6.42mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다(밀봉된 튜브 내에서). 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 황색 오일(1.03g, 92% 수율)로서 목적하는 생성물을 수득하였다. ESI-MS: calcd for (C14H19N3O2) 261, found 262 (MH+).
단계 2: 메탄올(30mL) 중의 상기 니트로벤젠(1.03g, 3.94mmol)의 용액을 H2 풍선을 사용하여 10% Pd/C (0.08g)의 존재하에 수소화시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올(3x15mL)로 헹구었다. 여액을 농축시켜 목적하는 생성물(0.89g, 7.85mmol, 92%)을 적색 고형물로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.47 (d, J =6.8Hz, 2H), 4.52(br, 2H), 3.23 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.16 (d, J=10.8Hz, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.56 (t, J=11.2Hz, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.93 (t, J=10.8Hz, 2H), 1.75-1.35 (m, 4H), 1.30-1.00 (m, 2H); ESI-MS: calcd for (C14H21N3) 231, found 232 (MH+).
단계 3: 플라스크에 중간체 2(50mg, 0.16mmol), 상기 제조된 아닐린(42mg, 0.18mmol), TFA(25uL), 이소프로판올(3mL)을 채웠다. 반응물을 밤새 100℃로 가열 하였다. 반응 혼합물을 인산칼륨 포화 수용액으로 염기성화시킨 다음 DCM/(10ml×3)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 목적하는 생성물을 황색 고형물(62mg, 77% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.87 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.6Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.70-3.40 (m, 2H), 2.90-2.60 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.10 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 5H); ESI-MS: calcd for (C28H27F2N7O) 515, found 516(MH+).
화합물 52
Figure 112017092779062-pct00096
DMSO(2ml) 중의 QW823(조 생성물, 70mg, 0.22mmol), N-(3-아미노페닐)프로판아미드(43mg, 0.26mmol) 및 DIPEA(0.08ml, 0.44mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. TLC를 확인하고 반응을 완료하였다. 에틸아세테이트(15ml)를 첨가한 후, NH4Cl(20ml)을 첨가하였다. 분리 후, aquouse를 EtOAc(15mlx1)로 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 컬럼(DCM 중 0-10% MeOH)으로 정제하여 목적 생성물을 황색 고형물(57mg, 58% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br, 1H), 10.10 (br, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.00 (dd, J =5.2Hz, J=10.4Hz,1H), 6.34 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.08 (t, J=7.6Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C23H18F2N6O2) 448, found 449 (MH+).
화합물 53
Figure 112017092779062-pct00097
단계 1: 건조 THF(50mL) 중 3-니트로아닐린(5.00g, 36.2mmol)의 용액에 TEA(7.50mL, 54.3mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(7.38mL, 90.50mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 중탄산나트륨으로 켄칭(quenching)시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 황색 고형물로서 목적 생성물을 수득하였다(3.37g, 48% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.50-6.30 (m, 2H), 5.84(d, J=10.0Hz, 1H); ESI-MS: calcd for (C9H8N2O3) 192, found 193(MH+).
단계 2: MeOH(40mL) 및 THF(40mL)의 혼합물 중의 N-(3-니트로페닐)아크릴아미드(2.06g, 10.72mmol)의 용액에 염화주석(II)2수화물(12.09g, 53.60mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 Na2CO3로써 pH=10-11로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 더 정제하지 않고 즉시 다음 단계 반응에 사용하였다. (황색 오일, 1.49g, 85% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (br, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (t, J=9.2Hz, 1H), 6.76 (d, J =7.6Hz, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.30-6.10 (m, 2H), 5.6(d, J=10.4Hz, 1H), 5.07 (br, 2H); ESI-MS: calcd for (C9H10N2O) 162, found 163(MH+).
단계 3: DMSO(2ml) 중의 중간체 2(조 생성물, 70mg, 0.22mmol), 아닐린(43mg, 0.26mmol) 및 DIPEA(0.08ml, 0.44mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 반응을 완료하였다. 에틸아세테이트(15ml)를 첨가한 후, NH4Cl(20 ml)을 첨가하였다. 분리 후, aquouse를 EtOAc(15mlx1)로 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상 컬럼(DCM 중 0-10% MeOH)으로 정제하여 목적 생성물을 황색 고형물(50mg, 51% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br, 1H), 10.20 (br, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.00 (dd, J =5.2Hz, J=10.4Hz,1H), 6.46 (dd, J=10.0Hz, J=17.2Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.26 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.76 (d, J=10.0Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C23H16F2N6O2) 446, found 447 (MH+).
화합물 54
Figure 112017092779062-pct00098
4-클로로-6-((4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(100mg, 0.31mmol), 메틸 4-아미노벤조에이트(47mg, 0.34mmol), Pd(OAc)2 (10mg, 0.045mmol), 크산토스(45mg, 0.078mmol), K2CO3(150mg, 1.09mmol) 및 무수 디옥산(12mL)을 마이크로웨이브 튜브 내에 밀봉하고 아르곤으로 10분간 탈기시켰다. 그 후 혼합물을 마이크로파 조사하에 20분간 120℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% NaHCO3 포화) 간에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척하여 목적하는 생성물을 백색 고형물(68mg, 50% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.85 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C22H15F2N5O3: 435, found: 436 (MH+).
화합물 55
Figure 112017092779062-pct00099
4-클로로-6-((4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(100mg, 0.31mmol), 4-아미노벤조니트릴(40mg, 0.34mmol), Pd(OAc)2(10mg, 0.045mmol), 크산토스(45mg, 0.078mmol), K2CO3(150mg, 1.09mmol) 및 무수 디옥산(12mL)을 마이크로웨이브 튜브 내에 밀봉하고 아르곤으로 10분간 탈기하였다. 그 후 혼합물을 마이크로파 조사하에 20분 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% NaHCO3 포화) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척하여 목적하는 생성물을 백색 고형물(58mg, 45% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.85 (br s, 1H), 10.48 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 4H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C21H12F2N6O: 402, found: 403 (MH+).
화합물 56
Figure 112017092779062-pct00100
단계 1: THF(100mL) 중 4-니트로아닐린(3.0g, 22mmol) 및 TEA(9.2mL, 66mmol)의 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(1.9mL; 24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고 17시간 동안 교반하였다. 이어서 추가의 TEA(9.2mL, 66mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(1.9mL; 24mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 수성 NaHCO3(각각 약 100mL; 50% NaHCO3 포화) 사이에서 분배시키고, 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척하여 목적하는 황색 고형물 (1.9g, 45% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.76 (br s, 1H), 8.25-8.23 (m, 2H), 7.93-7.91 (m, 2H), 6.51-6.44 (m, 1H), 6.37-6.32 (m, 1H), 5.88-5.85 (m, 1H); MS (ESI): calcd for C9H8N2O3: 192, found: 193 (MH+).
단계 2: 5:1 EtOH/물(21mL) 중 N-(4-니트로페닐)아크릴아미드(800mg, 4.16mmol)의 현탁액에 철 분말(469mg, 8.40mmol) 및 포화 수성 NH4Cl(2.1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가로 첨가 철 분말(500mg, 8.95mmol) 및 NH4Cl 분말(700mg, 13.1mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가로 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 수성 NaHCO3(각각 약 100mL) 사이에서 분배시키고, 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중 0.5-15% MeOH (v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 황색 고형물로서 수득하였다(216mg, 32% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.71 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.40-6.33 (m, 1H), 6.18-6.13 (m, 1H), 5.66-5.63 (m, 1H); MS (ESI): calcd for C9H10N2O: 162, found: 163 (MH+).
단계 3: 무수 DMSO(5.0mL) 중의 4-클로로-6-((4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(230mg, 0.71mmol) 및 N-(4-아미노페닐)아크릴 아미드(120mg, 1.0mmol)의 용액에 DIPEA(0.43mL, 2.5mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 20시간 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 1:9 MeOH/EtOAc(100mL)로 희석하고, 수성 NH4Cl(약 100mL; 50% NH4Cl 포화)로 세척한 후, 이어서 염수(100mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척하여 회백색 고형물(219mg, 69% 수율)로서 목적하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.84 (br s, 1H), 10.18 (br s, 1H), 10.04 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.34-6.24 (m, 2H), 5.77-5.74 (m, 1H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C23H16F2N6O2: 446, found: 447 (MH+).
화합물 57
Figure 112017092779062-pct00101
단계 1 : MeOH(100mL) 중 N-(4-니트로페닐)프로피온아미드(1.00g, 5.15mmol)의 용액에 10% Pd/C(100mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2(1atm)에서 21시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 농축하여 목적 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다(858mg, 약 100% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.39 (br s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.79 (br s, 2H), 2.22 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 2: 무수 DMSO(1.5mL) 중의 4-클로로-6-((4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(80mg, 0.25mmol) 및 N-(4-아미노페닐)프로피온아미드(69mg, 0.42mmol)의 용액에 TEA(0.10mL, 0.75mmol)를 첨가하고 생성된 2상 혼합물을 실온에서 20시간 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 1:9 MeOH/EtOAc (100mL)로 희석하고 수성 NH4Cl(약 10mL; 50% NH4Cl 포화)로 세척한 후, 이어서 염수(10mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척하여 목적하는 생성물을 회백색 고형물(69mg, 62% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.83 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI): calcd for C23H18F2N6O2: 448, found: 449 (MH+).
화합물 58
Figure 112017092779062-pct00102
단계 1: 0℃에서 교반된 THF(100mL) 중의 4-니트로아닐린(5.0g, 36mmol) 및 TEA(5.0mL, 36mmol)의 혼합물에 2-클로로아세틸 클로라이드(1.9mL; 24mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1:9 MeOH/EtOAc 및 수성 NaHCO3(각각 약 100mL, 50% NaHCO3 포화) 사이에서 분배시키고, 유기층을 염수(약 100mL; 50% 포화)로 세척하고 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세척하여 목적하는 생성물 2-클로로-N-(4-니트로페닐)아세트아미드를 황색 고형물로서 수득하였다(6.17g, 80% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.90 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H); MS (ESI): calcd for C8H7ClN2O3: 214, found: weak signal.
단계 2: 이소프로판올(약 5mL) 중의 2-클로로-N-(4-니트로페닐)아세트아미드(500mg, 2.33mmol) 및 모르폴린(2.0mL, 23mmol)의 혼합물을 80℃에서 약 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 수성 NaHCO3(각각 약 10mL, 50% NaHCO3 포화) 사이에서 분배시키고, 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 목적하는 생성물을 황색 고형물로서 수득하였다(323mg, 52% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.36 (br s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.92-7.89 (m, 2H), 3.63 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.21 (s, 2H); MS (ESI): calcd for C12H15N3O4: 265, found: 266 (MH+).
단계 3: MeOH(70mL) 중 2-모르폴리노-N-(4-니트로페닐)아세트아미드(320mg, 1.21mmol)의 용액에 10% Pd/C (80mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2(1기압) 하에서 23시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 농축하여 목적 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다(314mg, 약 100% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.28 (br s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.86 (br s, 2H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.51-2.47 (m, 4H); MS (ESI): calcd for C12H17N3O2: 235, found: 236 (MH+)
단계 4: 무수 DMSO(1.5mL) 중의 4-클로로-6-((4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(80mg, 0.25mmol) 및 N-(4-아미노페닐)-2-모르폴리노아세트아미드(68mg, 0.29mmol)의 용액에 DIPEA(0.15mL; 0.87mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 1.5일 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 1:9 MeOH/EtOAc(10mL)로 희석하고 수성 NH4Cl (약 10mL; 50% NH4Cl 포화)로 세척하고 이어서 염수(10mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 회백색 고체(142mg, 약 100% 수율)로서 목적하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.84 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.34 (br s, 1H), 3.65-3.63 (m, 4H), 2.54-2.52 (m, 4H; obscured by DMSO signal), 2.41 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C26H23F2N7O3: 519, found: 520 (MH+).
화합물 59
Figure 112017092779062-pct00103
단계 1: 이소프로판올(약 5mL) 중 2-클로로-N-(4-니트로페닐)아세트아미드(500mg, 2.33mmol) 및 N-메틸피페라진(2.6mL, 23mmol)의 혼합물을 약 80℃에서 약 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 수성 NaHCO3(각각 약 10mL, 50% NaHCO3 포화) 사이에서 분배하고, 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 목적하는 생성물을 황색 고형물로서 수득하였다(513mg, 79% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.32 (br s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.91-7.89 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.51 (br s, 4H), 2.33 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C13H18N4O3: 278, found: 279 (MH+).
단계 2: MeOH(70mL) 중 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-니트로페닐)아세트아미드(500mg, 1.80mmol)의 용액에 10% Pd/C(75mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2(1기압)하에 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 농축하여 목적 생성물을 회백색 고형물(456mg, 약 100% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.21 (br s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.86 (br s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.50 (br s, 4H), 2.36 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C13H20N4O: 248, found: 249 (MH+).
단계 3: 무수 DMSO(1.5mL) 중의 4-클로로-6-((4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(80mg, 0.25mmol) 및 N-(4-아미노페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드(71mg, 0.29mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.15mL; 0.87mmol)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 실온에서 18시간 동안 효율적으로 교반하였다. 생성된 혼합물을 1:9 MeOH/EtOAc(10mL)로 희석하고 수성 NH4Cl(약 10mL; 50% NH4Cl 포화)로 세척하고 이어서 염수(10mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM 중 0-20% MeOH (v/v)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고형물로서 목적하는 생성물을 수득하였다(54mg, 41% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.84 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 2.55-2.52 (m, 4H; obscured by DMSO signal), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.37 (m, 4H), 2.17 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C27H26F2N8O2: 532, found: 533 (MH+).
화합물 60
Figure 112017092779062-pct00104
4-((4-아미노페닐)아미노)-6-((4,7-디플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)피리미딘-5-카르보니트릴(64mg, 0.16mmol) 및 피리딘(39mg, 0.49mmol)의 혼합물에 크로토노일 클로라이드(51mg, 0.49mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 효율적으로 교반하였을 때 이는 균질화되었다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석시키고, 수성 NaHCO3(약 10mL; 50% NaHCO3 포화)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 회백색 고형물(51mg, 68% 수율)로서 목적하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.84 (br s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C27H26F2N8O2: 532, found: 533 (MH+).
화합물 61
Figure 112017092779062-pct00105
단계 1: DMSO(50ml) 중 2-클로로-5-니트로피리딘(10.00g, 63.07mmol) 및 시스-2,6-디메틸피페라진(9.00g, 78.84mmol)의 용액에 탄산칼륨(10.90g, 78.84mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물/염수(600ml)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 그 고체를 여과로 수집하고, 물(100ml×3)로 세척하였다. 고체를 헥산으로 분쇄하고, 여과로 수집하고, 진공 라인상에서 추가로 건조시켜 생성물을 황색 고형물(13.82g, 92% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.17 (dd, J =2.8 Hz, J=9.6Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.40 (br, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 3H), 1.02 (d, J=6.4Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C11H16N4O2) 236, found 237 (MH+).
단계 2: 메탄올(350mL) 중 QW910(13.72g, 58.07mmol)의 용액을 H2 풍선(3x)을 사용하여 10% Pd/C(0.60g)의 존재하에 수소화시켰다. 48시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올(250mL)로 헹구었다. 여액을 농축시켜 목적 생성물(12.00g, 100% 수율)을 자주색 고형물로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.88 (dd, J =8.8Hz, J=2.8Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.50(br, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2..02 (m, 3H), 0.98 (d, J=6.0Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C11H18N4) 206, found 207 (MH+).
단계 3: 단계 2에서 제조된 이소프로판올(3mL) 중의 아닐린(141mg, 0.68mmol)의 용액에 TFA(50uL)를 첨가하고 충분히 흔들어 섞었다. 이소프로판올(5ml) 중의 중간체 2(200mg, 0.62mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 헥산(~8ml)을 첨가하고, 얼음으로 냉각시키고, 여과하여 자주색 슬롯을 수득하였다. 상기 고체를 물(50ml)/MeOH(5ml)에 현탁시키고, 수성 NaHCO3(~20ml)를 첨가하였다(pH＞8). 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 얼음으로 냉각시켰다. 상기 고체를 여과로 수집하고, 물(~5ml)과 헥산(10ml)으로 세척하였다. 생성물을 자주색 고형물(263mg, 86%)로서 수득하였다. HPLC는 95% 였고 더 이상 정제를 수행하지 않았다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br, 1H), 9.93 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2.4Hz, J =9.2Hz, 1H), 7.00 (dd, J=5.2Hz, J =10.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.22 (d, J=12Hz, 2H), 2.90 (br, 2H), 2.46-2.00 (m, 6H), 1.11 (d=6.4Hz, 6H); ESI-MS: calcd for (C25H24F2N8O) 490, found 491 (MH+).
실시예
하기 실시예들은 본 발명을 추가로 설명하기위해 제공되지만, 물론 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
본 실시예는 키나제 억제 활성에 대해 상기 개시된 화합물 1 내지 화합물 61 중에서의 예시적 화합물들을 시험한다. 상당수의 이들 화합물은 키나아제의 광범위한 스펙트럼에 걸쳐 총괄하여 키나제 저해 활성을 갖는다.
해당 기술분야에서 통상의 기술자에게 잘 알려진 키나아제 분석 프로토콜이 사용되었다. 구체적으로, 완충액의 조성은 다음과 같다: 20mM MOPS, 1mM EDTA, 0.01% Brij-35, 5% 글리세롤, 0.1% β-머캅토에탄올, 1mg/ml BSA. 시험 화합물을 먼저 원하는 농도의 DMSO에 용해시킨 다음, 키나아제 분석 완충액으로 연속 희석시켰다. 25μL의 최종 반응 부피에서, FGFR1(h) (5-10 mU) 및 KDR(h) (5-10 mU)가 8mM MOPS pH 7.0, 0.2mM EDTA, 200μM LRRASLG (Kemptide), 10mM 마그네슘 아세테이트 및 [γ33P-ATP]와 함께 배양된다. 반응은 MgATP 혼합물의 첨가에 의해 개시되었다. 실온에서 40분간 배양한 후, 5μL의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이어서, 10μL의 반응물을 P30 필터매트 상에 점적하고 건조 및 섬광 카운팅 (scintillation counting) 전에 50mM 인산 중에서 5분간 3회 그리고 메탄올 중에서 1회 세척하였다. 기질을 함유하지만 키나아제는 함유하지 않은 웰과 인산펩타이드 대조군을 함유하는 웰이 각각 0% 및 100% 인산화 값을 설정하는데 사용되었다.
표 1은 본 발명 화합물에 의한 키나아제 저해에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다. FGFR1 및 KDR 키나아제는 통상의 기술자라면 암과 관련된 것으로 인식될 것이다.
암 관련 두 키나제에서의 키나아제 활성 저해
실시예 1μM에서 % 저해
FGFR1(h) KDR(h)
1 99 96
2 100 96
3 1 4
4 - -
5 26 9
6 85 95
7 49 94
8 97 96
9 100 96
10 34 23
11 100 96
12 56 67
13 48 85
14 99 93
15 94 96
16 100 96
17 100 96
18 76 92
19 100 86
20 70 42
21 100 96
22 100 96
23 98 96
24 86 95
25 99 96
26 97 96
27 99 97
28 99 96
29 91 95
30 91 94
31 102 95
32 92 69
33 101 89
34 100 89
35 100 95
36 99 67
37 99 70
38 90 73
39 91 36
40 78 20
41 101 96
42 101 96
43 97 76
44 41 14
45 101 73
46 101 90
47 101 74
48 100 84
49 101 82
50 101 88
51 101 80
52 101 91
53 100 93
54 89 17
55 55 6
56 101 94
실시예 2
세포주에서 티로신 키나아제 억제의 결과를 분석하기 위해 다수의 연구가 수행되었다. 이를 위해 1000개의 세포를 384개-웰 마이크로플레이트들에서 27μl/웰로 접종한 다음, 밤새 37℃에서 가습된 CO2 배양기에 두었다. 다음날, 10X 농축된 약물 3μl/웰을 첨가하고 상기 플레이트를 72시간 동안 배양기로 복귀시킨다. 72시간 배양 후, 플레이트를 제거하고 6μl/웰 CellTiterblue(Promega) 생육성 시약(viability reagent)을 첨가 하였다. 플레이트를 3시간 동안 배양기로 복귀시킨 후, 형광 측정값을 Victor X3 플레이트 판독기(Perkin Elmer)에서 판독한다. Excel(Microsoft)을 사용하여 데이터를 분석하고 GI50 값은 Prism(Graphpad)을 사용하여 측정한다.
포스포(phospho)-FGFR에 대해, 하기의 분석 프로토콜이 사용되었다. 96개-웰 마이크로플레이트에 25,000개의 세포를 90μl/웰로 접종한 다음, 밤새 37℃에서 가습된 CO2 배양기에 두었다. 96-웰 ELISA 플레이트(Mesoscale Discovery)는 4μg/ml, 30μl/well의 포획 항체(R&D Systems Duo-Set)로 코팅된다. 다음날, 10X 농축 약물 10μl/well을 첨가하고 플레이트를 인큐베이터로 20분간 복귀시킨다. ELISA 플레이트를 자동화 플레이트 와셔(BioTek Instruments)를 사용하여 세척한다. 30분 후에 과도한 배지를 제거하기 위해 세포를 뒤집어 부드럽게 태핑하고 즉시 얼음 상에 놓는다. 프로테아제 및 포스파타제 저해제가 첨가된 30μl mPer 세포 용해제(Thermo Scientific)가 웰당 첨가된다. 얼음 상에서 15분 후, 용해물을 혼합하고 30μl를 ELISA 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 2시간 동안 배양하고, 세척하고, 30μl/웰 검출 항체를 첨가하였다. 1시간 후, 플레이트를 세척하고 30μl "SulfoTag"(MesoScale Discovery) 검출 시약을 첨가한다. 1시간 후, 플레이트를 세척하고 150μl/웰 판독 용액을 첨가한다. 전기화학발광(electrochemiluminescence)은 Mesoscale Discovery Sector Imager 2000로 측정한다. 데이터는 Excel(Microsoft)을 사용하여 분석하고 EC50 값은 Prism(Graphpad)을 사용하여 측정한다.
표 2는 선택된 암 세포주의 억제에 대한 대표적인 GI50 데이터를 나타낸다. 통상의 기술자라면 각 세포주가 특정 종류의 암에 대한 대체(surrogate)임을 인지할 것이다. 본 실시예는 단백질 키나제 억제제가 세포 증식에 영향을 미칠 수 있음을 확인시켜준다. 통상의 기술자라면 키나아제 저해의 특이성에 놀랄 것이다. 본 발명에서 시험된 모든 키나제 억제제는 암과 관련되어있다.
증식의 억제
화합물 GI50 (nM)
KG1a SNU16 Kato III RT112
1 49 - - -
2 62 - - -
8 250 - - -
9 314 - - -
11 25 - -
14 1.6 23 137 76
16 15 - -
17 0.74 20 113 83
19 0.2 12 79 66
22 196 - - -
25 30 - - -
28 226 - - -
31 0.35 32 205 171
33 0.28 12 88 126
34 0.28 22 98 52
35 78 - - -
36 182 - - -
41 180 - - -
42 35 - - -
45 0.43 15 79 37
46 1.37 22 111 48
47 0.5 22 123 48
48 0.55 35 152 57
49 0.6 24 86 48
50 2.91 52 174 49
51 1.62 66 208 73
52 174 - -
53 3.59 28 152 94
56 5.59 24 106 134
57 15 6 - -
58 101 122 - -
59 31 79 - -
60 101 92 - -
61 4 75 - -
실시예 3
본 실시예에서, 본 발명의 화합물 14, 17, 19, 45 및 48의 항종양 활성을 당 업계에서 인정된 AML의 이종이식 모델을 사용하여 시험한다("T/C"는 처리 동물에서의 종양 크기 대 미처리 동물에서의 종양 크기의 비율을 의미하며, "BWC"는 "체중 변화"를 의미한다).
TG1a 인간 AML 이종이식에 대한 납 화합물의 항암 효과
그룹 No. 화합물 ID 투여량 (mg/kg) 투약 일정 경로 T/C (%) (day14) BWC (%)
A 4 Vehicle / Qdx10 IP / -7.2
B 4 Cpd 19 5 Qdx10 IP -69.7 -4.1
C 4 Cpd 19 10 Qdx10 IP -83.7 -6.3
D 4 Cpd 19 20 Qdx10 IP -68.7 (day7) -26.2(d7)
E 4 Cpd 14 20 Qdx10 IP -60.6 -4.0
F 4 Cpd 17 20 Qdx10 IP -79.5 -5.7
G 4 Cpd 45 20 Qdx10 IP 4.9 -11.7
H 4 Cpd 48 20 Qdx10 IP -72.8 -3.8
"Qdx10", 10일간 하루 1회
실시예 4
본 실시예는 본 발명의 일 실시양태인 화합물 19의 생물학적 활성 및 약학 적 적합성을 입증한다. 본 실시예는 본 출원에 개시된 본 발명 화합물의 특성의 예시로서 제공된다. 하지만, 본 실시예는 결코 보호 범위의 제한을 의도하는 것이 아니다.
약물을 개발하는 모든 단계 중에서 가장 어려운 것은 유망한 화합물을 찾는 것이다(예컨대, Malo et al., "Statistical practice in high-throughput screening data analysis," Nature Biotechnology, 2006,24, 167-75 참조). 키나제 억제제는 종종 항증식 효과도 갖는다. 실시예 2의 화합물과 같은 키나제 억제제의 이러한 특징적인 매력은 정상 세포의 암 세포로의 전환에 중요한 것으로 밝혀진 키나아제의 돌연변이 형태를 억제하는 능력이다. 키나아제 저해 활성 화합물 19를 실시예 3에 기재된 키나제 검정을 사용하여 시험하였다. 표 4 및 5는 화합물 19의 키나아제 저해 활성을 입증한다. 예기치 않게, 화합물 19는 야생형 및 돌연변이형의 섬유아세포 성장 인자 수용체 키나아제에 대해 고도로 활성이다. 시험된 키나제에서 이들 돌연변이는 일부 암의 변형에서 중요한 역할을 한다고 사료된다. 또한, 표 4는 화합물 19가 섬유아세포 성장 인자 수용체 키나아제에 대해 합리적으로 선택적임을 입증한다.
약물을 개발하는 모든 단계 중 가장 어려운 것은 유망한 화합물을 찾는 것이다.
PHD
키나아제 IC50 (nM)
FGFR1 (h) 0.9
FGFR1(V561M)(h) 134
FGFR2(h) 11
FGFR2(N549H)(h) 7
FGFR3(h) 12
FGFR4(h) 12
KDR(h) 485
Flt4(h) 116
Lck(h) >1,000
ABL(h), ALK(h), Aurora-A (h), Axl(h), cSRC(h), Flt3(h), IGF-1R(h), AJK2(h), MEK1(h), Mer(h), Met(h), Ret(h), Tie2(h) >1,000
도 1은 특정 키나아제의 발현을 위해 조작된 BaF3 세포를 사용하는 모델 시스템에서 특정 키나아제에 대한 화합물 19에 대한 키나제 억제 투여량-반응 곡선을 보인다. 도 1에서, 이들 키나아제는 섬유아세포 성장 인자 수용체 클래스의 키나아제(FGFR1-FGFR4)로부터 유래된 것이다. 화합물 19 키나아제 억제 활성 FGFR1-FGFR4는 또한 표 5에 도시된다. 전체적으로 화합물 19는 상당한 키나제 억제 활성을 입증한다.
섬유아세포 성장 인자 수용체 키나아제에 대한 화합물 19 활성
화합물 검정 분석 IC5o(nM)
Cpd 19 Parental
FGFR1
FGFR2
FGFR3
FGFR4		 1,890
11.4
17.6
32.6
92.1
화합물 19는 또한 상당한 항증식 특성을 갖는다. 표 6은 실시예 2에 기술된 증식 검정에 의해 시험된 화합물 19를 사용한 결과를 요약한다.
표 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 19는 일부 시험 세포주에 대하여 상당한 항증식 활성을 나타내지만 시험 세포주 모두에 대해서는 아니다. 특히, 감수성 세포의 공통적인 특징은 섬유아세포 성장 인자 수용체들 중 하나의 발현이다. 이 분석에서, 화합물 19는 급성 골수성 백혈병("AML")의 형태로 준비된 세포주인 KG1a에서 특히 효과적이다.
화합물 19의 세포 활성
암 세포주 EC50 (nM)
급성 골수성 백혈병 (AML) KG1a(mFGFR1) 0.06
급성 골수성 백혈병 (AML) pFGFR1, KG1a 0.49
위 pFGFR2, Kato III 0.20
간 HepG2-C3A 1900
자궁 육종 MES-SA 0.65
췌장 BxPC3 >500
췌장 Panc1 >500
자궁 경관 Hela >500
래트에서의 화합물 19의 약동학적 프로파일을 표 7에 나타낸다. 통상의 기술자라면 완전한 예측은 아니지만 이러한 결과는 예를 들어 인간 환자를 비롯한 다른 동물에서 유사할 것임을 알 것이다. 화합물 19의 약동학적 프로파일은 치료제로서 사용되는 화합물 19와 일치한다.
래트에서 화합물 19의 약동학적 프로파일
연구 결과
화합물 19
PK (Rat) IV
(1mg/Kg)		 최종 반감기 (hr.) 6.81
Vz(L/kg) 9.54
Cl
(mL/min/kg)		 17.57
PO
(5mg/Kg)		 구강 생체이용률 (%F) 76
화합물 19("COMPOUND 19")에 대한 대사 반감기는 표 7에 제시된 인간, 래트 및 마우스 모델 시스템들에서 측정되었다. 통상의 기술자라면 이들 결과는 화합물 19가 생체내 상당히 안정할 수 있음을 나타냄을 알 것이다.
화합물 19의 대사 안정성
　 대사성 반감기(min)
시험 품목 인간 간
마이크로솜 		래트 간
마이크로솜 		마우스 간
마이크로솜
DASATINIB 7.5 11.9 9.2
COMPOUND 19 >60 >60 >60
표 9는 통상의 기술자에게 널리 알려진 다양한 독성 시험으로부터 화합물 19에 대한 독성 데이터를 나타낸다. 이들 결과는 화합물 19의 I상 임상시험 기관에 반하여 시사하는 것이 없다.
화합물 19 독성 평가
독성 시험 결과
세포 HepG2 세포주 (CC50) 1.9 μM
1차 인간 간세포 (CC50) 20 μM
생체내 급성 MTD (PO, rat) 100 mg/kg
심장 혈관 hERG (IC50) >30 μM
CYP450 1A2 (IC50) 72.0 μM
2C8 (IC50) 10.6 μM
2C9 (IC50) 32.9 μM
2D6 (IC50) >100 μM
3A4 (IC50) 67.3 μM
놀랍게도, 화합물 19는 AML의 누드 마우스 모델에서 상당한 항암 활성을 가짐이 밝혀졌다. 도 2는 화합물 19 투여량 시험들 둘 다의 결과가 종양 세포 팽창을 거의 완전히 억제함을 입증한다. 도 3은 독성의 대리 표지로서 사용된 동물 체중이 대조군과 화합물 19 처리 동물간에 차이가 없음을 입증한다. 이들 결과는 동일한 동물 모델에서의 한 투여량-반응 연구에서 확인되었다(유의할 점으로서, 화합물 19(20mg/kg)의 최고 투여량은 상당한 체중 감소를 초래하여 암 세포에 대한 특정 효과보다 오히려 일반화된 독성의 존재를 시사한다).
전반적으로, 화합물 19의 거동에 대한 이들 데이터는 항증식/항종양 제로 개발되는 이 화합물과 완전히 일치하는 것이다.
본원에서 인용되는 출판물, 특허 출원 및 특허를 포함한 모든 참조 문헌은 각각의 참조 문헌이 개별적으로 그리고 특히 참고로서 인용되도록 지적되고 그 전체가 기재되어있는 것처럼 동일한 범위에서 본원에 참고로 포함된다.
본 발명을 기술하는 문맥에서(특히, 이하의 특허청구범위의 문맥에서) 용어 "a" 및 "an" 그리고 "the" 및 "적어도 하나" 그리고 유사한 언급의 사용은, 본원에 달리 명시되거나 문맥에 명백히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 커버한다고 해석되어야 한다. 하나 이상의 항목(예컨대, "A 및 B 중의 적어도 하나")의 목록 앞에 있는 "적어도 하나"라는 용어의 사용은, 본원에 달리 명시되거나 문맥에 명백히 모순되지 않는 한, 열거된 항목들(A 또는 B)에서 선택된 하나의 항목 또는 상기 열거된 항목들 중 두 가지 이상(A와 B)의 조합으로 해석되어야 한다. 용어 "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)" 및 "함유하는(containing)"은, 다른 언급이 없는 한, 확장 가능한 용어(즉, "포함하지만 이에 한정되지 않는"을 의미하는 것)로 해석되어야한다. 본원에서 값의 범위의 열거는, 본원에 달리 가리키지 않는 한, 상기 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 약식 방법으로 기능하도록 단순히 의도된 것에 불과하며, 각 개별 값은 본원에서 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서 내에 통합된다. 본원에 기술된 모든 방법은, 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 예 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예컨대, "와 같은")의 사용은, 달리 단순히 청구되지 않는 한, 본 발명을 보다 잘 나타내도록 단순히 의도된 것에 불과하며 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다. 본 명세서에서의 어떠한 언어도 임의의 비청구된 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 나타낸다고 해석되어서는 안된다.
본 발명의 바람직한 실시예들이 본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최선의 모드를 포함하여 여기에 설명된다. 이들 바람직한 실시예의 변형은 전술한 설명을 읽음으로써 통상의 기술자에게 명백해질 수 있다. 본 발명자들은 숙련 된 기술자들이 이러한 변형을 적절하게 사용할 것을 예상하며, 본 발명자들은 본원에서 명백하게 교시되지 않은 부가적인 방식으로 실시되도록 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법률이 허용하는 바에 따라 본 특허청구범위에 기재된 발명의 대상의 모든 변경 및 균등물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 지적되지 않는 한 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형에서 전술한 요소들의 임의의 조합은 본 발명에 포함된다.

Claims (18)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112018052447689-pct00108
  3. 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112018052447689-pct00109
  4. 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112018052447689-pct00110
  5. 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112018052447689-pct00111
  6. 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112018052447689-pct00112
  7. 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112018052447689-pct00113
  8. 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112018052447689-pct00114
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 암, 전암성 상태(precancerous state), 양성 종양(benign tumor), 자가 면역 장애(autoimmune disorder), 이식 거부(transplant rejection), 이식편 대 숙주 질환(graft versus host disease), 감염 반응(response to an infection), 환경적 손상 반응(response to an environmental insult) 및 유전 장애(genetic disorder)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 세포 증식성 장애(cellular proliferative disorder)의 치료용 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 세포 증식성 장애는 암인 세포 증식성 장애의 치료용 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 암은 피부암(skin cancer), 유방암(breast cancer), 자궁암(uterine cancer), 난소암(ovarian cancer), 고환암(testicular cancer), 전립선암(prostate cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 폐암(lung cancer), 식도암(esophageal cancer), 위암(gastric cancer), 간암(hepatic cancer), 담도암(biliary cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 림프종(lymphoma), 폐암(lung cancer), 신장암(renal cancer), 방광암(bladder cancer), 식도암(esophageal cancers), 골수성 백혈병(myeloid leukemia), 림프성 백혈병(lymphocytic leukemia), 골수증식성 장애(myleoproliferative disorder), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 림프종(lymphoma), 신경내분비암(neuroendocrine cancer), 육종(sarcoma) 또는 뇌종양(brain tumor)인 세포 증식성 장애의 치료용 약학적 조성물.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 세포 증식성 장애의 치료용 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제제화되어 투여되는 세포 증식성 장애의 치료용 약학적 조성물.
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