KR101992155B1 - 바이오이미징용 나노 입자 및 이를 포함하는 조영제 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 바이오이미징용 나노 입자는, 제1 지름을 갖는 원형의 제1 나노 디스크, 및 제1 나노 디스크 상에 적층되며, 제1 지름보다 작은 제2 지름을 갖는 원형의 제2 나노 디스크를 포함하고, 제1 및 제2 나노 디스크는 서로 다른 전자기파에 의해 활성화된다.

Description

바이오이미징용 나노 입자 및 이를 포함하는 조영제{BIO IMAGING NANO PARTICLES AND CONTRAST AGENTS USING THEREOF}
본 발명은 바이오이미징용 나노 입자 및 이를 포함하는 조영제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 서로 다른 광학 또는 전자기 모드에서 활성화되는 바이오이미징용 나노 입자 및 다양한 영상 진단 장비에 동시 적용이 가능한 바이오이미징용 나노 입자를 포함하는 조영제에 관한 것이다.
플라즈몬 공명(plasmon resonance)은 금속 내의 자유 전자의 거동에 의한 현상으로, 자유 전자의 양자화된 진동에 의해 공명이 일어나는 현상을 말한다. 수 nm 내지 수백 nm 크기의 금속 나노 구조물은 외부에서 입사되는 특정한 파장의 빛에 의하여 전도대에 있는 전자들의 집단적 진동이 유발되어 전기 쌍극자 특성을 띠게 된다. 그 결과, 벌크 상태에서와는 달리 해당 파장 영역의 빛을 강하게 산란 및 흡수를 하게 되며 국소 영역에서의 전자기장이 증가하는데, 이를 국소 표면 플라즈몬 공명(Local Surface Plasmon Resonance, LSPR)이라 한다. 특히, 금(Au), 은(Ag) 등의 귀금속(noble metal)으로 이루어진 금속 나노 구조물에서의 플라즈몬 공명에 의한 광학 현상을 이용한 소자들이 광범위하게 연구되고 있다.
1. J Phys Chem C. 116, 제20522-20529쪽(2012.08.31.)
본 발명의 기술적 사상이 이루고자 하는 기술적 과제 중 하나는, 서로 다른 광학 또는 전자기 모드에서 활성화되는 바이오이미징용 나노 입자 및 다양한 영상 진단 장비에 동시 적용이 가능한 바이오이미징용 나노 입자를 포함하는 조영제를 제공하는 것이다.
예시적인 실시예들에 따른 바이오이미징용 나노 입자는, 제1 지름을 갖는 원형의 제1 나노 디스크, 및 상기 제1 나노 디스크 상에 적층되며, 상기 제1 지름보다 작은 제2 지름을 갖는 원형의 제2 나노 디스크를 포함하고, 상기 제1 및 제2 나노 디스크는 서로 다른 전자기파에 의해 활성화된다.
예시적인 실시예들에 따른 바이오이미징용 나노 입자를 포함하는 조영제는, 상기 바이오이미징용 나노 입자를 포함한다.
두 개의 나노 디스크를 적층함으로써 서로 다른 광학 또는 전자기 모드에서 활성화되는 바이오이미징용 나노 입자 및 다양한 영상 진단 장비에 동시 적용이 가능한 바이오이미징용 나노 입자를 포함하는 조영제가 제공될 수 있다.
본 발명의 다양하면서도 유익한 장점과 효과는 상술한 내용에 한정되지 않으며, 본 발명의 구체적인 실시 형태를 설명하는 과정에서 보다 쉽게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 예시적인 실시예에 따른 바이오이미징 나노 입자의 개략적인 단면도이다.
도 2a 내지 도 2e는 예시적인 실시예에 따른 바이오이미징 나노 입자의 제조 방법을 개략적으로 나타내는 주요 단계별 도면들이다.
도 3a 및 도 3b는 예시적인 실시예에 따른 바이오이미징 나노 입자를 도시하는 전자 현미경 사진들이다.
도 4는 바이오이미징 나노 입자를 이루는 나노 디스크의 광 특성을 나타내는 그래프들이다.
도 5a 내지 도 5d는 바이오이미징 나노 입자를 이루는 나노 디스크의 광 특성을 나타내는 그래프들이다.
도 6a 및 도 6b는 각각 바이오이미징 나노 입자의 광 특성을 나타내는 그래프 및 국부 전기장을 나타내는 시뮬레이션 이미지이다.
도 7a 및 도 7b는 바이오이미징 나노 입자를 이용한 조영제를 적용하여 분석한 OCT 및 PAM의 이미지이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예들을 다음과 같이 설명한다.
본 발명의 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형되거나 여러 가지 실시예가 조합될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시예로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시예는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 따라서, 도면에서의 요소들의 형상 및 크기 등은 보다 명확한 설명을 위해 과장될 수 있으며, 도면 상의 동일한 부호로 표시되는 요소는 동일한 요소이다.
바이오이미징 나노 입자
도 1은 예시적인 실시예에 따른 바이오이미징 나노 입자의 개략적인 단면도이다.
도 1을 참조하면, 바이오이미징 나노 입자(100)는 제1 나노 디스크(10) 및 제1 나노 디스크(10) 상에 적층된 제2 나노 디스크(20)를 포함한다.
제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)는 각각 원형의 디스크 형상을 가질 수 있다. 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)는 적층된 방향에서의 중심이 일치할 수 있다. 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)는 서로 적층되어 계란 후라이와 유사한 형상을 가질 수 있다.
평균 지름으로, 제1 나노 디스크(10)는 제1 지름(D1)을 갖고, 제2 나노 디스크(20)는 제1 지름(D1)보다 작은 제2 지름(D2)을 가질 수 있다. 제1 및 제2 지름(D1, D2)은 10 nm 내지 500 nm의 범위에서 서로 다른 값을 가질 수 있다. 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)는 두께 방향에서 실질적으로 일정한 지름을 가질 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. "실질적으로 일정"하다는 것은 의도적으로 변경하여 변화하는 것이 아니라, 제조 공정 상에서 발생하는 정도의 편차를 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)는 두께 방향에서 지름의 변화 정도가 평균 지름의 10 % 이내일 수 있다. 일 실시예에서, 제1 나노 디스크(10)는 두께 방향에서 실질적으로 일정한 지름을 갖고, 제2 나노 디스크(20)는 제1 나노 디스크(10)과 접하는 영역에서 상대적으로 큰 지름을 가질 수 있다. 일 실시예에서, 제1 및 제2 나노 디스크(10a, 20) 각각의 지름은 두께 방향에서 증가하거나 감소할 수 있으며, 증가하다가 감소할 수도 있다.
제1 나노 디스크(10)는 제1 두께(T1)을 갖고, 제2 나노 디스크(20)는 제2 두께(T2)를 가질 수 있다. 일 실시예에서, 제1 두께(T1)와 제2 두께(T2)는 동일하거나 유사할 수 있다. 일 실시예에서, 제1 두께(T1)와 제2 두께(T2)는 서로 다를 수 있다. 제1 및 제2 두께(T1, T2)는 5 nm 내지 80 nm의 범위일 수 있다.
제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)는 전자기파에 의해 활성화되는 물질로 이루어진다. 즉, 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)는 전자기파에 의해 전자기적 공명을 일으키는 물질로 이루어질 수 있다. 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)는 플라즈모닉 금속 물질 및/또는 초상자성(super paramagnetic) 물질을 포함하는 자성 물질로 이루어질 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)는 금(Au), 은(Ag), 알루미늄(Al), 구리(Cu), 백금(Pt), 철(Fe), 코발트(Co), 니켈(Ni), 및 실리콘(Si) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)는 동일한 물질을 포함하거나, 서로 다른 물질을 포함할 수 있다.
특히, 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)는 서로 다른 전자기파에 의해 활성화될 수 있으며, 서로 다른 공진 파장을 나타낼 수 있다. 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)는 서로 다른 광 특성, 예를 들어, 광 산란 특성 및/또는 광 흡수 특성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 제1 나노 디스크(10)의 공진 파장은 제2 나노 디스크(20)의 공진 파장보다 장파장일 수 있다. 또한, 제1 나노 디스크(10)의 광 흡수율은 제2 나노 디스크(20)의 광 흡수율보다 낮고, 제1 나노 디스크(10)의 광 산란율은 제2 나노 디스크(20)의 광 산란율보다 높을 수 있다. 이는 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)가 서로 다른 사이즈를 갖기 때문일 수 있다. 따라서, 목적하는 공진 파장 등의 광 특성에 따라 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)의 지름 및 두께를 조절할 수 있다. 이에 대해서는 하기에 도 6 내지 도 7d를 참조하여 더욱 상세히 설명한다. 이와 같이, 바이오이미징 나노 입자(100)는 서로 다른 크기의 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)를 포함함으로써, 복수의 전자기 모드에서 활성화될 수 있다.
바이오이미징 나노 입자의 제조 방법
도 2a 내지 도 2e는 예시적인 실시예에 따른 바이오이미징 나노 입자의 제조 방법을 개략적으로 나타내는 주요 단계별 도면들이다. 도 2a 내지 도 2e에서는 도 1의 바이오이미징 나노 입자(100)의 제조 방법을 예시적으로 설명한다.
도 2a를 참조하면, 기판(101) 상에 희생층(110) 및 제1 및 제2 마스크층(120, 130)을 순차적으로 형성하고, 제2 마스크층(130)을 패터닝한다.
기판(101)은 그 상부에 바이오이미징 나노 입자(100)를 형성하기 위한 층이다. 기판(101)은 실리콘 기판과 같은 통상의 반도체 기판, 도전성 기판 또는 절연성 기판 중 선택될 수 있다. 희생층(110)은 후속 공정에서 바이오이미징 나노 입자(100)를 형성한 후 수거하기 위한 층일 수 있으며, 특정 용매에 용해될 수 있는 물질로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 희생층(110)은 BCB(benzocyclobutene)와 같은 고분자 물질일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 제1 및 제2 마스크층(120, 130)은 열경화성, 열가소성 및/또는 광경화성 물질로 이루어질 수 있으며, 고분자 수지층일 수 있다. 제1 및 제2 마스크층(120, 130)은 서로 다른 물질로 이루어지며, 예컨대, PMMA(polymethyl methacrylate), PMGI(polymethylglutarimide)와 같은 포토레지스트 물질로 이루어질 수 있다. 희생층(110) 및 제1 및 제2 마스크층(120, 130)은 스핀 코팅, 스크린 프린팅, 분사 등에 의하여 기판(101) 상에 순차적으로 도포될 수 있다.
다음으로, 제2 마스크층(130)을 패터닝할 수 있다. 제2 마스크층(130)은 일부를 식각하여 제거함으로써 패터닝될 수 있다. 예를 들어, 제2 마스크층(130)은 나노 임프린트 공정을 이용하여 패터닝될 수 있다. 이 경우, 임프린트 몰드(140)를 이용하여 제2 마스크층(130)을 패터닝할 수 있다. 임프린트 몰드(140)는 임프린팅을 위한 일종의 스탬프 또는 템플레이트(template)로서, 원뿔대 형상의 나노 패턴들을 가질 수 있다. 임프린트 몰드(140)는 실리카, 석영, 실리콘(Si), 실리콘 탄화물(SiC), 금속 또는 고분자 물질로 이루어질 수 있다. 임프린트 몰드(140)를 제2 마스크층(130) 상에 가압하여 상기 나노 패턴들을 전사할 수 있다. 상기 나노 패턴들이 전사된 영역에서, 제2 마스크층(130)은 도시된 것과 같이 일부가 얇은 두께로 잔존하거나, 완전히 제거되어 하부의 제1 마스크층(120)을 노출하는 개구부가 형성될 수 있다.
도 2b를 참조하면, 제2 마스크층(130)의 패턴이 확장되도록 제1 및 제2 마스크층(120, 130)의 일부를 제거할 수 있다.
본 공정은, 상술한 제2 마스크층(130)의 패터닝 공정에서, 패턴 하부에 제2 마스크층(120)이 잔존하는 경우, 잔존하는 제2 마스크층(130)을 제거하기 위한 공정일 수 있다. 제2 마스크층(130)의 제거 공정은, 예를 들어, 플라즈마 식각 공정에 의할 수 있으며, 산소(O2) 플라즈마를 이용할 수 있다. 이에 의해 패터닝된 영역의 하부에서 제1 마스크층(120)이 노출될 수 있으며, 제1 마스크층(120)도 일부 제거될 수 있다. 일 실시예에서, 본 단계에서 제1 마스크층(120)은 제거되지 않을 수도 있다. 제2 마스크층(130)의 상부에서 개구부의 지름(D3)은 목적하는 바이오이미징 나노 입자(100)의 크기를 고려하여 조절할 수 있다.
도 2c를 참조하면, 하부에서 희생층(110)이 노출되도록 제1 마스크층(120)을 선택적으로 제거한다.
제2 마스크층(130)에 의해 노출된 제1 마스크층(120)의 영역에서 제1 마스크층(120)의 제거 공정이 수행될 수 있다. 상기 제거 공정은, 예를 들어 습식 식각 또는 반응성 이온 식각(Reactive Ion Etching, RIE)과 같은 건식 식각 공정이 이용될 수 있으며, 이방성 식각이 수행될 수 있다. 이에 의해, 제1 마스크층(120)이 패터닝되며, 제2 마스크층(130)의 가장자리 영역에서 하부의 제1 마스크층(120)이 제거되어 언더컷(undercut)이 형성될 수 있다. 본 단계에서, 상기 식각 공정은 제1 마스크층(120)에 대해서 큰 선택비를 가지는 조건으로 수행될 수 있다. 따라서, 예컨대 습식 식각을 이용하는 경우, 제1 마스크층(120)에 대하여 상대적으로 높은 선택비를 가지는 식각제를 이용할 수 있다. 또한, 식각 시간을 조절함으로써, 최종적인 제1 및 제2 마스크층(120, 130)의 패턴 크기를 조절할 수 있다.
도 2d를 참조하면, 희생층(110) 상에 예비 제1 나노 디스크(10P)를 형성한다.
예비 제1 나노 디스크(10P)는 제1 및 제2 마스크층(120, 130)을 마스크로 이용하여, 노출된 희생층(110)의 상면 상에 형성될 수 있다. 예비 제1 나노 디스크(10P)는 제1 나노 디스크(10)의 일부에 해당할 수 있다. 예비 제1 나노 디스크(10P)는, 기판(101)의 상부에 증착 물질의 소스를 배치하여, 점선으로 표시한 것과 같이, 상기 소스로부터 증착 물질이 수직하게 희생층(110) 상에 도달하도록 함으로써 형성할 수 있다. 예비 제1 나노 디스크(10P)는 예를 들어, 열 증발법(thermal evaporation), 전자빔 증발법(electron beam evaporation), 및 스퍼터링(sputtering)과 같은 물리기상증착법(Physical Vapor Deposition, PVD)을 이용하여 형성할 수 있다.
도 2e를 참조하면, 예비 제1 나노 디스크(10P) 상에 증착 공정을 더 수행함으로써, 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)를 포함하는 바이오이미징 나노 입자(100)를 형성한다.
제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)는 기판(101)과 증착 물질의 소스가 소정 경사를 갖도록 기판(101)과 증착 물질 소스를 배치하고, 기판(101) 또는 증착 물질의 소스를 회전시킴으로써, 점선으로 표시한 것과 같이, 증착 물질이 기판(101)에 대하여 소정 각도를 가지고 이동하여 경사 증착됨으로써 형성될 수 있다.
이 경우, 상기 경사의 각도에 따라, 형성되는 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)의 크기가 변화될 수 있다. 본 실시예의 경우, 증착 물질이 기판(101) 상으로 이동되는 경로가, 제2 나노 디스크(20)가 형성되는 영역인 제1 나노 디스크(10)의 중앙에서 중복되도록 조절될 수 있다. 제2 나노 디스크(20)는 증착 물질의 이동 경로가 중복되는 영역의 크기를 갖도록 형성될 수 있다. 본 단계에서, 예비 제1 나노 디스크(10P)도 가장자리 영역이 확장되고 두께도 증가될 수 있으며, 최종적으로 제1 나노 디스크(10)가 형성될 수 있다. 본 실시예에 의하면, 경사 증착을 이용하여, 동일한 제1 및 제2 마스크층(120, 130)으로 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)를 순차적으로 형성할 수 있으며 제1 나노 디스크(10)의 일부와 제2 나노 디스크(20)를 동시에 형성할 수 있다. 즉, 제1 및 제2 나노 디스크(10, 20)를 각각 별도로 형성하여 접합하는 것이 아니므로, 바이오이미징 나노 입자(100)가 용이하게 제조될 수 있으며, 제조 공정 조건을 조절함으로써 두께 및 지름의 제어가 가능하다.
다음으로, 희생층(110)을 제거하여 바이오이미징 나노 입자(100)를 수거할 수 있다. 본 실시예에서는, 희생층(110)을 화학적으로 용해시켜 바이오이미징 나노 입자(100)를 수거하는 방법을 예시하였으나, 바이오이미징 나노 입자(100)의 수거 방법은 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 바이오이미징 나노 입자(100)은 전사 등의 다양한 방법을 이용하여 수거될 수도 있을 것이다.
도 3a 및 도 3b는 예시적인 실시예에 따른 바이오이미징 나노 입자를 도시하는 전자 현미경 사진들이다.
도 3a 및 도 3b를 참조하면, 주사 전자현미경(Scanning Electron Microscopy, SEM)에 의해 금(Au)으로 이루어진 바이오이미징 나노 입자를 분석한 결과가 도시되며, 도 3a의 스케일 바의 크기는 500 nm이다. 도 3a는 수거된 바이오이미징 나노 입자의 이미지이고, 도 3b는 수거 전 단계의 바이오이미징 나노 입자의 이미지이다. 바이오이미징 나노 입자는 제1 나노 디스크의 지름이 약 180 nm이고, 제2 나노 디스크의 지름이 약 80nm이며, 전체 두께는 약 60 nm이다. 도 3b의 하부에 나타난 것과 같이, 증착 시의 증착 물질이 도달하는 각도를 변화시킴으로써, 제1 및 제2 나노 디스크의 상대적인 크기가 제어될 수 있음을 알 수 있다.
바이오이미징 나노 입자의 광 특성
도 4 내지 도 5d는 바이오이미징 나노 입자를 이루는 나노 디스크의 광 특성을 나타내는 그래프들이다.
먼저, 도 4를 참조하면, 실시예 1 내지 4에 대한 흡광 스펙트럼이 도시되며, 각 나노 디스크의 지름 및 두께에 따른 광 특성의 변화가 나타난다. 실시예들은 금(Au)으로 이루어진 나노 디스크들이며, 각각의 크기 및 공진 피크 파장은 아래 표 1과 같다.
지름 두께 공진 피크 파장
실시예 1 81 nm 30 nm 610 nm
실시예 2 81 nm 20 nm 670 nm
실시예 3 105 nm 20 nm 715 nm
실시예 4 166 nm 20 nm 830 nm
실시예 1 및 2를 비교하면, 나노 디스크의 지름이 동일한 경우, 두께가 감소할수록 공진 파장이 장파장으로 이동함을 알 수 있다. 실시예 2 내지 4를 비교하면, 나노 디스크의 두께가 동일한 경우, 지름이 커질수록 공진 파장이 증가함을 알 수 있다.
도 5a 내지 도 5d를 참조하면, 각각 실시예 5 내지 8에 대한 흡광(extinction), 흡수(absorption), 및 산란(scattering) 스펙트럼을 나타낸다. 흡광 단면적은 흡수 단면적과 산란 단면적의 합으로 나타난다.
실시예 5 내지 8은 모두 두께가 20 nm인 금(Au)으로 나노 디스크들이며, 지름은 순차적으로 60 nm, 80 nm, 110 nm, 및 160 nm이다. 그래프들에 나타난 것과 같이, 나노 디스크의 두께가 동일한 경우, 지름이 커질수록 광 산란이 증가한다. 또한, 광 흡수는 실제로 크게 변화하지는 않으나 대체로 감소하며, 따라서 흡광 계수는 지름이 증가함에 따라 커지는 경향을 나타낸다. 따라서, 나노 디스크의 지름에 따라 광 흡수와 광 산란의 상대적인 비율이 변경됨을 알 수 있다. 또한, 도시하지는 않았으나, 나노 디스크의 지름이 동일한 경우, 광 산란과 광 흡수의 비율은 유지되면서 상술한 것과 같이 두께에 따라 공진 파장이 변화되었다.
이와 같은 나노 디스크의 광 특성을 통해, 지름 및/또는 두께를 변화시켜, 공진 파장을 제어할 수 있으며 광 산란과 광 흡수 특성도 제어할 수 있음을 알 수 있다.
도 6a 및 도 6b는 각각 바이오이미징 나노 입자의 광 특성을 나타내는 그래프 및 국부 전기장을 나타내는 시뮬레이션 이미지이다.
도 6a를 참조하면, 금(Au)으로 이루어진 바이오이미징 나노 입자의 수용액에 대한 흡수 스펙트럼을 나타낸다. 이하에서, 다른 설명이 없는 경우, 도 3a 및 도 3b을 참조하여 상술한 바이오이미징 나노 입자를 이용하여 측정 및 분석이 수행되었다. 바이오이미징 나노 입자는 두 개의 나노 디스크가 적층된 구조를 가지므로, 그래프에 나타난 것과 같이 두 개의 피크를 갖는다. 즉, 두 개의 서로 다른 크기의 나노 디스크에 의해 서로 다른 파장의 광에서 활성화됨을 알 수 있다.
도 6b를 참조하면, 바이오이미징 나노 입자의 국부 전기장의 세기를 나타낸다. 각각 630 nm 및 850 nm의 파장을 갖는 입사광에 대하여 생성되는 전기장의 크기를 나타내며, 이미지의 상부에 검은색 화살표로 광 방향이 표시되고 편광 각도가 파란 화살표로 표시되며 전기장 모니터 위치가 점선으로 표시된다. 도 8b에 나타난 것과 같이, 630 nm의 파장에서는 상부의 나노 디스크가 주로 활성화되고, 850 nm의 파장에서는 하부의 나노 디스크의 전자 진동이 주로 활성화됨을 알 수 있다. 즉, 바이오이미징 나노 입자는 서로 다른 파장에서 상부와 하부의 나노 디스크가 각각 활성화되며, 입사광의 방향에 민감하지 않아 서로 다른 방향에서 입사되는 경우에 유사한 반응을 나타내는 것을 알 수 있다.
또한, 별도의 측정을 통해, 금(Au)으로 이루어진 나노 디스크의 경우 일반적으로 100 nm 이하의 지름 및 10 nm 내지 30 nm의 두께를 갖는 경우 광 흡수 특성이 우수하고, 100 nm보다 큰 지름을 갖는 경우 광 산란 특성이 우수함을 알 수 있었다. 따라서, 서로 다른 크기의 나노 디스크가 적층된 바이오이미징 나노 입자의 경우, 630 nm 및 850 nm의 서로 다른 공진 파장에서 서로 다른 광 흡수 및 광 산란 모드를 가질 수 있다.
바이오이미징 나노 입자를 이용한 조영제
예시적인 실시예에 따른 조영제는 바이오이미징용 나노 입자를 포함한다. 상기 조영제는 바이오이미징용 나노 입자가 분산되는 용매를 더 포함할 수 있다. 상기 용매는 예를 들어, 탈이온수(de-ionized water), 인산완충식염수(phosphate buffered saline) 등의 식염수, 혈청(serum), 또는 글리세롤(glycerol)일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 특히, 용매로 인산완충식염수를 이용하는 경우, 생체에 주입되는 경우에도 부작용을 최소화할 수 있다.
상기 조영제는 바이오이미징을 위해 사용될 수 있다. 바이오이미징은 MRI나 CT 등 다양한 영상 진단 장비를 통해 생체 현상을 측정하고 영상화하는 기술이며, 조영제는 이를 이용한 검사 시 조직이나 혈관을 선명하게 볼 수 있도록 신체에 투약하는 의약품이다. 영상 진단 장비는 장비마다 측정되는 신호 생성의 원리가 다르기 때문에 각각에 적합한 조영제가 요구된다.
영상 진단 장비에 나노 입자가 반응하기 위해서는 특정 파장에서 나노 입자가 공진하여야 하며, 영상 진단 장비에서 사용하는 빛이 입사되는 방향에 둔감할 것이 요구된다. 실시예의 바이오이미징용 나노 입자는 2차원 구조인 나노 디스크를 포함하므로, 나노 로드와 같은 1차원 구조에 비해서는 공진 파장이 조절이 어려우나 나노 스피어와 같은 3차원 구조에 비해서는 공진 파장의 조절이 용이할 수 있다. 또한, 실시예의 나노 디스크 구조는, 빛의 입사 방향에 대하여, 3차원 구조에 비해서는 민감하나 1차원 구조에 비해서 둔감하다. 따라서, 실시예의 바이오이미징용 나노 입자는 2차원 구조인 나노 디스크를 포함함으로써, 공진 파장이 조절이 용이하면서도 무작위하게 입사되는 빛에 반응하기 용이하다.
또한, 실시예에 따른 조영제는 바이오이미징용 나노 입자를 포함하므로, 바이오이미징용 나노 입자를 이루는 각각의 나노 디스크가 서로 다른 장비에서 요구되는 조영제의 조건을 만족하도록 제조될 수 있으며, 따라서, 조영제의 일 회 투약으로 복수의 장비를 이용한 진단이 가능하다. 예를 들어, 도 1의 바이오이미징용 나노 입자(100)의 제1 나노 디스크(10)는 플라즈모닉 금속으로 이루어져 OCT(Optical Coherence Tomography, 광간섭단층영상)의 조영제로 기능하고, 제2 나노 디스크(20)는 초상자성 물질로 이루어져 MRI(Magnetic Resonance Imaging, 자기공명영상)의 조영제로 기능할 수 있다. 또는 제1 나노 디스크(10)는 OCT의 조영제로 기능하고, 제2 나노 디스크(20)는 PAM(Photoacoustic Microscopy, 광음향영상)의 조영제로 기능할 수 있다.
도 7a 및 도 7b는 바이오이미징 나노 입자를 이용한 조영제를 적용하여 분석한 OCT 및 PAM의 이미지이다.
실시예에서, 도 1과 같은 구조의 금(Au) 바이오이미징용 나노 입자(100)를 이용하였다. OCT는 생체 조직별 빛의 간섭 현상 차이를 측정하고 이를 분석하여 영상화하는 기법이므로, 지름이 커서 광 산란율이 높은 제1 나노 디스크(10)가 OCT의 조영제로 기능할 수 있다. PAM은 빛을 흡수한 생체 조직이 열팽창할 때 발생되는 음파를 이용하여 영상화하는 기법이므로, 광 흡수율이 상대적으로 높은 혈관을 영상화할 수 있다. 따라서, 상대적으로 지름이 작은 제2 나노 디스크(20)가 PAM의 조영제로 기능할 수 있다.
도 7a의 병아리 배아(chick embryo)의 이미지에서, 혈관뿐 아니라 내부 및 외부 쉘 멤브레인이 관찰된다. 도 7b의 이미지에서 650 nm 및 532 nm 파장의 광이 조사되었으며, 이는 각각 PA 신호 및 혈액 흐름을 관찰하기 위한 것이다. 이와 같이, 실시예의 조영제는 이중모드(bimodal) 조영제로 이용될 수 있으며, 필요에 따라, 치료를 위한 물질과 조합되어 사용되는 것도 가능하다.
본 발명은 상술한 실시형태 및 첨부된 도면에 의해 한정되는 것이 아니며 첨부된 청구범위에 의해 한정하고자 한다. 따라서, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 형태의 치환, 변형 및 변경이 가능할 것이며, 이 또한 본 발명의 범위에 속한다고 할 것이다.
10: 제1 나노 디스크
20: 제2 나노 디스크
100: 바이오이미징 나노 입자
101: 기판
110: 희생층
120: 제1 마스크층
130: 제2 마스크층
140: 임프린트 몰드

Claims (15)

  1. 기판 상에 희생층, 제1 마스크층, 및 패터닝된 제2 마스크층을 순차적으로 형성하는 단계;
    상기 제2 마스크층의 패턴이 상기 제1 마스크층 내로 확장되도록 상기 제1 및 제2 마스크층의 일부를 제거하는 단계;
    상기 제1 마스크층의 하부에서 상기 희생층이 노출되도록, 상기 제1 마스크층을 선택적으로 제거하는 단계; 및
    상기 희생층 상에 경사 증착 공정에 의해, 서로 다른 지름을 갖는 제1 및 제2 나노 디스크를 함께 형성하는 단계를 포함하는 나노 입자의 제조 방법.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 나노 디스크를 형성하는 단계에서, 상기 제1 나노 디스크의 적어도 일부 및 제2 나노 디스크는 동시에 형성되는 나노 입자의 제조 방법.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 희생층 상에 예비 제1 나노 디스크를 형성하는 단계를 더 포함하는 나노 입자의 제조 방법.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 나노 디스크는 서로 다른 공진 파장을 갖는 나노 입자의 제조 방법.
  5. 제4 항에 있어서,
    상기 제1 나노 디스크의 공진 파장은 상기 제2 나노 디스크의 공진 파장보다 장파장인 나노 입자의 제조 방법.
  6. 제4 항에 있어서,
    상기 제1 나노 디스크의 광 산란율은 상기 제2 나노 디스크의 광 산란율보다 큰 나노 입자의 제조 방법.
  7. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 나노 디스크는 금(Au), 은(Ag), 알루미늄(Al), 구리(Cu), 백금(Pt), 철(Fe), 코발트(Co), 니켈(Ni), 및 실리콘(Si) 중 적어도 하나를 포함하는 나노 입자의 제조 방법.
  8. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 나노 디스크는 적층된 방향에서의 중심이 일치하는 나노 입자의 제조 방법.
  9. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 지름은 10 nm 내지 500 nm의 범위에서 서로 다른 값을 갖는 나노 입자의 제조 방법.
  10. 제9 항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 나노 디스크의 두께는 5 nm 내지 80 nm의 범위인 나노 입자의 제조 방법.
  11. 제10 항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 나노 디스크의 두께는 동일하거나 유사한 나노 입자의 제조 방법.
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