KR101963430B1 - Method for manufacturing methyl 5-bromolevulinate and manufacturing method 5-aminolevulinic acid heyl ester hydrochloride using the same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제품의 안정적이면서도 최종산물의 수율을 높일 수 있는 메틸 5-브로모레불리네이트 제조방법 및 이를 이용한 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드 제조방법에 관한 것이다.
이를 위해, 본 발명은 용기에 레불린산, 메탄올 및 브롬을 혼합하여 반응시키는 제1 반응단계; 상기 제1 반응단계의 제1 생성물, 상기 제1 반응단계에서 반응하지 않은 제1 반응물, 초순수 및 클로로포름용액을 혼합하여 반응시키는 제2 반응단계; 상기 제2 반응단계 이후에 형성되는 제1 혼합물 중에서 클로로포름 용액층을 추출하는 추출단계; 상기 추출단계에서 추출된 클로로포름 용액층, 에틸에테르 및 소듐 바이카보네이트 포화수용액(sodium bicarbonate)을 혼합하여 교반시키는 제3 반응단계; 상기 제3 반응단계 이후에 형성되는 제2 혼합물 중에서 수용액층을 분리하는 정제단계; 상기 제2 혼합물 중에서 상기 수용액층이 분리된 이후의 나머지 혼합물과 노멀-헥산(N-Hexane)을 혼합하여 반응시키는 제4 반응단계; 상기 제4 반응단계 이후에 생성된 제3 혼합물을 급냉시키면서 상기 제3 혼합물로부터 고체상태의 메틸 5-브로모레불리네이트가 석출되도록 하는 석출단계; 그리고, 여과장치를 사용하여 상기 석출단계 이후의 형성되는 제4 혼합물 중에서 상기 고체상태의 메틸 5-브로모레불리네이트를 걸러주는 여과단계를 포함하는 메틸 5-브로모레불리네이트 제조방법 및 이를 이용한 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드 제조방법을 제공한다.The present invention relates to a process for the production of methyl 5-bromolefuranate which is stable and can increase the yield of the final product, and a process for producing 5-aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride using the same.
To this end, the present invention relates to a method for preparing a reaction product, comprising: a first reaction step of mixing and reacting levulinic acid, methanol and bromine in a vessel; A second reaction step of mixing and reacting the first product of the first reaction step, the first reaction product not reacted in the first reaction step, the ultra pure water and the chloroform solution, and reacting; An extraction step of extracting a chloroform solution layer from the first mixture formed after the second reaction step; A third reaction step of mixing and stirring the chloroform solution layer extracted in the extraction step, ethyl ether and sodium bicarbonate saturated solution (sodium bicarbonate); A purification step of separating the aqueous solution layer from the second mixture formed after the third reaction step; A fourth reaction step in which the remaining mixture after the aqueous solution layer is separated from the second mixture and the N-hexane are mixed and reacted; Precipitating a solid mixture of methyl 5-bromolefulinate from the third mixture while quenching the third mixture produced after the fourth reaction step; And a filtration step of filtering the solid state methyl 5-bromolephenate from a fourth mixture formed after the precipitation step using a filtration apparatus, and a process for producing methyl 5-bromolefuranate by using 5 - aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride.
Description
본 발명은 메틸 5-브로모레불리네이트 제조방법 및 이를 이용한 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 안정적이면서도 최종산물의 수율을 높일 수 있는 메틸 5-브로모레불리네이트 제조방법 및 이를 이용한 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for the production of methyl 5-bromolefuranate and a process for the production of 5-aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride using the same, and more particularly to a process for the production of methyl 5-bromoolefuran which is stable and can increase the yield of the final product. And a process for producing 5-aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride using the same.
5-아미노레불린산(5-aminolevulinic acid, ALA)을 이용한 광역학 치료는 자외선 각화증 (actinic keratoses), 건선 (psoriasis), 사마귀 (verrucae) 및 피부암 (skin cancer) 등의 피부질환에 사용되어 왔다. Photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid (ALA) has been used for skin diseases such as actinic keratoses, psoriasis, verrucae and skin cancer .
5-아미노레불린산은 광선역학 요법에 사용되는 물질로, 피부에 도포하면 세포 내로 이동하여 ALA가 생합성 과정을 통해 프로토포피린 IX (Protoporphyrin IX, PpIX)라는 광선역학요법에 이용되는 광 민감제로 변화된다.5-aminolevulinic acid is a substance used in photodynamic therapy. When it is applied to the skin, ALA migrates into the cell and turns into a photosensitizer that is used for photodynamic therapy called protoporphyrin IX (PpIX) through biosynthesis .
PpIX는 광 민감제로 빛 에너지에 의해 삼중항(triplet) 상태로 여기되며 주위의 산소와 반응하여 발생기 산소를 생산한다. 생성된 발생기 산소는 세포막의 상해와 세포의 사멸을 초래하여 위와 같은 피부질병들을 치료할 수 있으며, 이러한 질환부위에 비교적 선택적으로 흡수되므로 주변의 정상 조직에는 거의 해를 가하지 않는다. PpIX is a photosensitizer that is excited by light energy into a triplet state and reacts with oxygen around it to produce generator oxygen. Generator oxygen generated can cause damage to cell membranes and cell death, and can treat skin diseases such as these, and is absorbed relatively selectively in such disease sites, so that it does not harm the surrounding normal tissues.
그러나, ALA는 광범위한 종양 또는 다른 상태를 치료하기에 충분한 효율로 모든 종양 및 다른 조직에 침투될 수 없고, 제형이나 특성으로 인한 문제점이 있다. 또한, ALA는 친수성이 강하고 소수성이 약해서 피부의 각질층 및 세포벽과 같은 장벽을 쉽게 통과하지 못하기 때문에, 세포 안에 ALA를 축적시키는데 많은 시간이 요구되거나, 수 차례의 반복시술이 필요한 문제점이 있다.However, ALA can not penetrate all tumors and other tissues with sufficient efficiency to treat a wide range of tumors or other conditions, and is problematic due to formulation or properties. In addition, since ALA has high hydrophilicity and weak hydrophobicity and can not easily pass through barriers such as the stratum corneum and cell walls of skin, it takes a lot of time to accumulate ALA in the cells, or there is a problem that it is necessary to perform repeated treatment several times.
따라서, 이러한 문제점을 해결하기 위하여, ALA의 유도체가 필요하며, 이러한 유도체를 효과적으로 합성하기 위한 방법에 대한 개발이 요구되고 있다.Accordingly, in order to solve such a problem, ALA derivatives are required, and development of a method for effectively synthesizing these derivatives is required.
본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 해결하고자 하는 과제는 메틸 5-브로모레불리네이트를 안정적이면서도 수율을 높일 수 있는 메틸 5-브로모레불리네이트 제조방법 및 이를 이용하여 최종산물인 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드의 생산수율을 높일 수 있는 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드 제조방법을 제공하는 것이다.DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention has been made to solve the above problems, and it is an object of the present invention to provide a process for producing methyl 5-bromolefuranate which can stably increase the yield of methyl 5-bromolefinate, Aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride which can increase the production yield of 5-aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 용기에 레불린산, 메탄올 및 브롬을 혼합하고, 상기 용기의 외부온도를 제1 설정온도를 유지시키면서 반응시키는 제1 반응단계; 상기 제1 반응단계의 제1 생성물, 상기 제1 반응단계에서 반응하지 않은 제1 반응물, 초순수 및 클로로포름용액을 혼합하여 반응시키는 제2 반응단계; 상기 제2 반응단계 이후에 형성되는 제1 혼합물 중에서 클로로포름 용액층을 추출하는 추출단계; 상기 추출단계에서 추출된 클로로포름 용액층, 에틸에테르 및 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate) 포화수용액을 혼합하여 교반시키는 제3 반응단계; 상기 제3 반응단계 이후에 형성되는 제2 혼합물 중에서 수용액층을 분리하는 정제단계; 상기 제2 혼합물 중에서 상기 수용액층이 분리된 이후의 나머지 혼합물과 노멀-헥산(N-Hexane)을 혼합하여 반응시키는 제4 반응단계; 상기 제4 반응단계 이후에 생성된 제3 혼합물을 상기 제1 설정온도보다 낮은 제2 설정온도로 급냉시키면서 상기 제3 혼합물로부터 고체상태의 메틸 5-브로모레불리네이트가 석출되도록 하는 석출단계; 그리고, 여과장치를 사용하여 상기 석출단계 이후의 형성되는 제4 혼합물 중에서 상기 고체상태의 메틸 5-브로모레불리네이트를 걸러주는 여과단계를 포함하는 메틸 5-브로모레불리네이트 제조방법을 제공한다.In order to accomplish the above object, the present invention provides a method for producing a fermentation product, comprising: a first reaction step of mixing levulinic acid, methanol and bromine in a container and reacting the external temperature of the container while maintaining a first predetermined temperature; A second reaction step of mixing and reacting the first product of the first reaction step, the first reaction product not reacted in the first reaction step, the ultra pure water and the chloroform solution, and reacting; An extraction step of extracting a chloroform solution layer from the first mixture formed after the second reaction step; A third reaction step of mixing and stirring the chloroform solution layer extracted in the extraction step, a saturated aqueous solution of ethyl ether and sodium bicarbonate; A purification step of separating the aqueous solution layer from the second mixture formed after the third reaction step; A fourth reaction step in which the remaining mixture after the aqueous solution layer is separated from the second mixture and the N-hexane are mixed and reacted; Precipitating the third mixture produced after the fourth reaction step to quench the third mixture to a second set temperature lower than the first set temperature so as to precipitate solid methyl 5-bromolefulinate from the third mixture; And a filtration step of filtering the solid state methyl 5-bromolebrelate among the fourth mixture formed after the precipitation step using a filtration apparatus. The present invention also provides a process for producing methyl 5-bromolefuranate.
상기 메틸 5-브로모레불리네이트 제조방법은 상기 제1 설정온도가 22℃ ~ 23℃를 유지하도록 상기 용기를 항온 저온수조에 담근 상태에서 상기 항온 저온수조의 내부온도를 제어하는 온도제어단계를 더 포함할 수 있다.The method for producing methyl 5-bromoleuronate further includes a temperature control step of controlling the internal temperature of the constant-temperature, low-temperature water tank while the container is immersed in the constant-temperature and low-temperature water tank so that the first set temperature is maintained at 22 ° C to 23 ° C .
상기 제2 반응단계에서 상기 제1 생성물과 상기 제1 반응물을 합한 혼합물은 13L, 상기 초순수는 6L, 상기 클로로포름 용액은 0.7L 일 수 있다.In the second reaction step, the mixture of the first product and the first reactant may be 13 L, the ultrapure water may be 6 L, and the chloroform solution may be 0.7 L.
상기 석출단계에서 상기 제2 설정온도는 -70℃일 수 있다.In the precipitation step, the second set temperature may be -70 ° C.
본 발명의 다른 실시 형태에 의하면, 본 발명은 상술한 메틸 5-브로모레불리네이트 제조방법에 의하여 제조된 메틸 5-브로모레불리네이트와, 디메틸포름아미드(dimethyl formamide)와, 프탈이미드(phthalimide)를 반응시켜 중간생성물을 형성하는 중간생성물 생성단계; 상기 중간생성물과, 염산수용액을 반응시켜 5-아미노레불린산 하이드로클로라이드(5-aminolevulinic acid hydrochloride)를 생성하는 단계; 그리고, 상기 5-아미노레불린산 하이드로클로라이드, 헥실 알코올(hexyl alcohol) 및 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)를 혼합하여 반응시키는 단계를 포함하는 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드 제조방법을 제공한다.According to another embodiment of the present invention, the present invention provides a process for producing methyl 5-bromolefuranate, which comprises reacting methyl 5-bromolefuranate prepared by the above-mentioned methyl 5-bromolefinate production method with dimethylformamide, phthalimide ) To form an intermediate product; Reacting the intermediate product with an aqueous hydrochloric acid solution to produce 5-aminolevulinic acid hydrochloride; The present invention also provides a process for preparing 5-aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride comprising mixing 5-aminolevulinic acid hydrochloride, hexyl alcohol and thionyl chloride, followed by reaction .
본 발명에 따른 메틸 5-브로모레불리네이트 제조방법 및 이를 이용한 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드의 제조방법은 메틸 5-브로모레불리네이트를 안정적으로 제조할 수 있으면서도 최종산물인 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드의 생산수율을 높일 수 있는 효과를 가진다.The process for the preparation of methyl 5-bromolefuranate according to the present invention and the process for the production of 5-aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride using the process can produce methyl 5-bromolefuranate stably, And has an effect of increasing the production yield of levulic acid hexyl ester hydrochloride.
도 1은 본 발명에 의해 제조된 메틸 5-브로모레불리네이트(Methyl 5-bromolevulinate)의 13C-NMR 데이터를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 의해 제조된 메틸 5-브로모레불리네이트(Methyl 5-bromolevulinate)의 1H-NMR 데이터를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명에 의하여 제조된 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드의 13C-NMR 데이터를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명에 의해 제조된 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드의 1H-NMR 데이터를 나타낸 그래프이다.1 is a graph showing 13 C-NMR data of methyl 5-bromolevulinate produced by the present invention.
2 is a graph showing 1 H-NMR data of methyl 5-bromolevulinate produced by the present invention.
3 is a graph showing 13 C-NMR data of 5-aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride prepared by the present invention.
4 is a graph showing 1 H-NMR data of 5-aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride prepared by the present invention.
이하, 상술한 해결하고자 하는 과제가 구체적으로 실현될 수 있는 본 발명의 바람직한 실시 예들이 첨부된 도면을 참조하여 설명된다. 본 실시 예들을 설명함에 있어서, 동일 구성에 대해서는 동일 명칭 및 동일 부호가 사용되며 이에 따른 부가적인 설명은 하기에서 생략된다.Hereinafter, preferred embodiments of the present invention in which the above-mentioned problems to be solved can be specifically realized will be described with reference to the accompanying drawings. In describing the embodiments, the same names and the same symbols are used for the same configurations, and additional description therefor will be omitted below.
본 발명에 따른 메틸 5-브로모레불리네이트 제조방법 및 이를 이용한 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드의 제조방법을 설명하면 다음과 같다.The process for preparing methyl 5-bromolefuranate according to the present invention and the process for producing 5-aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride using the process will be described below.
상기 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드을 제조하기 위한 중간생성물인 상기 메틸 5-브로모레불리네이트(Methyl 5-bromolevulinate)가 제조되는 과정을 설명하면 다음과 같다.The process for preparing methyl 5-bromolevulinate, which is an intermediate product for preparing the 5-aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride, will be described below.
먼저, 제조자는 용기에 레불린산, 메탄올 및 브롬을 혼합하고, 상기 용기의 외부온도를 제1 설정온도를 유지시키면서 반응시키는 제1 반응단계를 수행한다.First, the manufacturer performs a first reaction step in which the vessel is mixed with levulinic acid, methanol and bromine, and the external temperature of the vessel is maintained while maintaining the first set temperature.
구체적으로, 제조자는 레불린산 2.94kg , 메탈올 10.0kg, 브롬 4.46kg을 혼합하여 낮은 온도, 즉 상기 제1 설정온도에서 반응을 진행한다. Specifically, the manufacturer mixes 2.94 kg of levulinic acid, 10.0 kg of metalol and 4.46 kg of bromine, and proceeds the reaction at a low temperature, that is, the first set temperature.
상기 제1 반응단계 진행시 갑자기 폭발할 수도 있기 때문에 상기 용기 내부의 온도가 낮은 온도로 유지되도록 하는 온도제어가 필요하다. 예를 들면, 상기 제1 설정온도가 22℃ ~ 23℃를 유지하도록 상기 용기를 항온 저온수조에 담근 상태에서 상기 항온 저온수조의 내부온도를 제어할 수 있다.It is necessary to control the temperature so that the temperature inside the container is kept at a low temperature because it may explode suddenly in the course of the first reaction step. For example, the internal temperature of the constant-temperature low-temperature water tank can be controlled in a state in which the container is immersed in the constant-temperature and low-temperature water tank so that the first set temperature is maintained at 22 ° C to 23 ° C.
다음으로, 제조자는 상기 제1 반응단계의 제1 생성물, 상기 제1 반응단계에서 반응하지 않은 제1 반응물, 초순수 및 클로로포름용액을 혼합하여 반응시키는 제2 반응단계를 수행한다.Next, the manufacturer performs a second reaction step in which the first product of the first reaction step, the first reactant that has not reacted in the first reaction step, the ultra pure water and the chloroform solution are mixed and reacted.
여기서, 상기 제1 생성물은 메틸 5-브로모레불리네이트와, 메틸 3-브로모네불리네이트를 포함하고, 상기 제1 반응물은 반응하지 않고 남은 브롬과 레불린산을 포함한다. 상기 클로로포름 용액은 상기 메틸 5-브로모레불리네이트를 잘 녹이는 성질을 가지고 있다.Wherein the first product comprises methyl 5-bromolefuranate and methyl 3-bromoneverinate, wherein the first reagent comprises unreacted bromine and levulinic acid. The chloroform solution has a property of dissolving the methyl 5-bromolefuranate well.
다음으로, 상기 제2 반응단계 이후에 형성되는 제1 혼합물 중에서 클로로포름 용액층을 추출하는 추출단계가 수행된다. 여기서, 상기 클로로포름 용액층은 수용액층과 층분리가 잘 되기에 추출하기에 용이하다. Next, an extraction step of extracting the chloroform solution layer from the first mixture formed after the second reaction step is performed. Here, since the chloroform solution layer is easily separated from the aqueous solution layer, extraction is easy.
상기 제2 반응단계 및 상기 추출단계를 통하여 상기 클로로포름 용액층이 1회 추출된 이후에는 상기 클로로포름 용액층이 추출되고 남은 혼합물에 새로운 클로로포름 용액을 제2 반응단계에서 사용된 동일한 양만큼 혼합하여 다시 반응시키는 제2 추가반응단계가 수행된다. 여기서, 상기 제2 추가반응단계는 총 3회 반복실시되며, 상기 클로로포름의 사용량은 1회당 0.5L ~ 1.2 L가 사용될 수 있다.After the chloroform solution layer is extracted once through the second reaction step and the extraction step, the chloroform solution layer is extracted and the new chloroform solution is mixed with the remaining mixture by the same amount used in the second reaction step, A second additional reaction step is performed. Here, the second additional reaction step is repeated three times in total, and the amount of the chloroform used may be 0.5 L to 1.2 L per one time.
다음으로, 제조자는 상기 추출단계에서 추출된 클로로포름 용액층, 에틸에테르 및 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate) 포화수용액을 혼합하여 교반시키는 제3 반응단계를 수행한다. 여기서, 상기 에틸 에테르는 4.0kg이 사용되고, 상기 소듐 바이카보네이트 포화수용액는 1.5L가 사용된다.Next, the manufacturer performs a third reaction step in which the chloroform solution layer extracted in the extraction step, the ethyl ether and the saturated sodium bicarbonate saturated aqueous solution are mixed and stirred. Here, 4.0 kg of the ethyl ether is used, and 1.5 L of the sodium bicarbonate saturated aqueous solution is used.
다음으로, 제조자는 상기 제3 반응단계 이후에 형성되는 제2 혼합물 중에서 수용액층을 분리하는 정제단계를 수행한다. Next, the manufacturer performs a purification step of separating the aqueous solution layer from the second mixture formed after the third reaction step.
상기 클로로포름 용액층과 에틸 에테르층는 같이 섞이지만, 수용액층과는 분리되기에 상기 수용액층을 용이하게 분리할 수 있게 된다.The chloroform solution layer and the ethyl ether layer are mixed together but separated from the aqueous solution layer so that the aqueous solution layer can be easily separated.
상기 제3 반응단계 및 상기 정제단계를 통하여 상기 수용액층이 1회 분리된 이후에는 상기 수용액층이 제거되고 남은 혼합물에 새로운 소듐 바이카보네이트 포화수용액을 상기 제3 반응단계에서 사용된 동일한 양만큼 혼합하여 다시 반응시키는 제3 추가반응단계가 수행된다. 여기서, 상기 제3 추가반응단계는 총 2회 반복실시된다. After the aqueous solution layer has been separated once through the third reaction step and the purification step, the aqueous solution layer is removed and fresh sodium bicarbonate saturated aqueous solution is mixed with the remaining mixture by the same amount used in the third reaction step A third further reaction step is carried out again. Here, the third additional reaction step is repeated twice in total.
상기 제3 반응단계, 상기 정제단계 및 상기 제3 추가반응단계를 통하여 반응되지 않고 남아 있는 브롬과 레불린산을 제거하게 된다. And the remaining unreacted bromine and levulinic acid are removed through the third reaction step, the purification step and the third additional reaction step.
여기서, 에틸 에테르는 클로로포름 용액층에 녹아있는 메틸 5-브로모레불리네이트를 저온 추출로 회수하기 위한 용제로 사용되고, 상기 소듐 바이카보네이트 포화수용액는 일부 잔존하고 있는 브롬과 레불린산을 제거하는데 사용된다.Here, the ethyl ether is used as a solvent for recovering methyl 5-bromolefuranate dissolved in the chloroform solution layer by low-temperature extraction, and the saturated sodium bicarbonate aqueous solution is used to remove residual bromine and levulinic acid.
다음으로, 제조자는 상기 제2 혼합물 중에서 상기 수용액층이 분리된 이후의 나머지 혼합물과 노멀-헥산(N-Hexane)을 혼합하여 반응시키는 제4 반응단계를 수행하게 된다.Next, the manufacturer performs a fourth reaction step in which the remaining mixture after the aqueous solution layer is separated from the second mixture is mixed with N-Hexane to cause a reaction.
상기 제2 혼합물 중에서 상기 수용액층이 분리된 이후의 나머지 혼합물, 즉 클로로포름 용액층과 에틸 에테르층에는 메틸 5-브로모레불리네이트와 메틸 3-브로모네불리네이트가 녹아 있는 상태이다. In the second mixture, the remaining mixture after the aqueous solution layer has been separated, that is, the chloroform solution layer and the ethyl ether layer, is in a state in which methyl 5-bromolefuranate and methyl 3-bromonephalinate are dissolved.
상기 노멀-헥산(N-Hexane)은 냉동고에서 메틸 5-브로모레불리네이트를 분리하여 석출될 수 있도록 하기 위한 용제로 사용된다.The N-Hexane is used as a solvent for separating methyl 5-bromolebrelate from the freezer and allowing it to precipitate.
다음으로, 제조자는 상기 제4 반응단계 이후에 생성된 제3 혼합물을 상기 제1 설정온도보다 낮은 제2 설정온도로 급냉시키면서 상기 제3 혼합물로부터 고체상태의 메틸 5-브로모레불리네이트가 석출되도록 하는 석출단계를 수행하게 된다.Next, the manufacturer may cause the third mixture produced after the fourth reaction step to be quenched to a second set temperature lower than the first set temperature, so that the solid methyl 5-bromolefulinate precipitates from the third mixture And the like.
상기 석출단계에서 상기 제2 설정온도는 -70℃일 수 있다.In the precipitation step, the second set temperature may be -70 ° C.
상기 석출단계에서 제1 설정온도에서 상기 제2 설정온도로 급냉을 시키는 이유는 메틸 5-브로모레불리네이트와 메틸 3-브로모네불리네이트의 냉각온도 차이를 이용하여 상기 메틸 5-브로모레불리네이트를 원활하게 석출시키기 위함이다.The reason for causing the quenching from the first set temperature to the second set temperature in the precipitation step is to use the difference in the cooling temperature of methyl 5-bromolefinate and methyl 3-bromoneverinate to obtain the methyl 5-bromorephalinate So as to precipitate smoothly.
다음으로, 제조자는 여과장치를 사용하여 상기 석출단계 이후의 형성되는 제4 혼합물 중에서 상기 고체상태의 메틸 5-브로모레불리네이트를 걸러주는 여과단계를 수행한다. 상기 여과장치로는 종이필터가 사용될 수 있다. Next, the manufacturer performs a filtration step of filtering the solid state methyl 5-bromolepulinate from a fourth mixture formed after the precipitation step using a filtration apparatus. A paper filter may be used as the filtration device.
한편, 하기의 표 1에서 비교예 1은 클로로포름을 사용하지 않고, 최종적으로 메틸 5-브로모레불리네이트의 회수량을 측정한 것이고, 실시예 1 내지 실시예 4는 제2 반응단계의 혼합물의 양과, 초순수의 양은 일정하게 유지시킨 상태에서 클로로포름의 양을 변화시키면서 메틸 5-브로모레불리네이트의 회수량을 측정한 값을 나타낸 것이다.On the other hand, in Comparative Example 1 shown below in Table 1, the recovered amount of methyl 5-bromoresleuinate was finally measured without using chloroform, and Examples 1 to 4 show the amount of the mixture of the second reaction step , And the recovery amount of methyl 5-bromolefuranate was measured while varying the amount of chloroform while keeping the amount of ultrapure water constant.
표 1에서와 같이, 상기 제2 반응단계에서 상기 제1 생성물과 상기 제1 반응물을 합한 혼합물은 13L, 상기 초순수는 6L, 상기 클로로포름 용액은 0.7L 인 경우가 메틸 5-브로모레불리네이트의 회수량이 가장 많은 것을 확인할 수 있다As shown in Table 1, in the second reaction step, 13 L of the mixture of the first product and the first reactant, 6 L of the ultrapure water, and 0.7 L of the chloroform solution were mixed with methyl 5-bromoreslein We can confirm that the quantity is the most
여기서, 클로로포름 용액의 사용량은 제2 반응단계와, 3회의 제2 추가반응단계가 진행된 경우를 나타낸다.Here, the amount of the chloroform solution used represents the second reaction step and the third additional reaction step.
또한, 표2는 다른 조건은 동일하게 유지하고, 제2 설정온도를 변화시키면서 상기 메틸 5-브로모레불리네이트가 회수되는 양을 나타낸 것이다.Table 2 also shows the amount by which the methyl 5-bromolefuranate is recovered while keeping the other conditions the same and changing the second set temperature.
제2 설정온도(℃)
The second set temperature (캜)
실험에 따르면, 상기 석출단계에서 상기 제2 설정온도를 -70℃로 하여 급냉시키는 경우가 메틸 5-브로모레불리네이트의 회수량이 가장 많은 것을 확인할 수 있다.According to the experiment, it is confirmed that the amount of methyl 5-bromolebrelate recovered most when the second set temperature is quenched at -70 캜 in the precipitation step.
도 1은 상술한 과정을 통하여 제조된 메틸 5-브로모레불리네이트(Methyl 5-bromolevulinate)의 13C-NMR 데이터를 나타낸 그래프이고, 도 2는 상술한 과정을 통하여 제조된 메틸 5-브로모레불리네이트(Methyl 5-bromolevulinate)의 1H-NMR 데이터를 나타낸 그래프이다. 도 1 및 도 2와 같이 분석한 결과, 상술한 과정을 통하여 메틸 5-브로모레불리네이트가 합성되었음을 확인하였다.FIG. 1 is a graph showing 13 C-NMR data of methyl 5-bromolevulinate prepared through the above process, and FIG. 2 is a graph showing NMR data of methyl 5-bromolevulinate prepared through the above- 1 H-NMR data of Methyl 5-bromolevulinate. As a result of the analysis as shown in FIG. 1 and FIG. 2, it was confirmed that methyl 5-bromolefuranate was synthesized through the above process.
한편, 상술한 과정을 통하여 제조된 메틸 5-브로모레불리네이트를 사용하여 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드를 제조하는 방법을 설명하면 다음과 같다. Meanwhile, a method for producing 5-aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride using methyl 5-bromolefuranate prepared through the above-described process will be described.
제조자는 메틸 5-브로모레불리네이트와, 디메틸포름아미드(dimethyl formamide)와, 프탈이미드(phthalimide)를 반응시켜 중간생성물을 형성하는 중간생성물 생성단계를 수행한다.The manufacturer performs an intermediate product formation step in which methyl 5-bromolefuranate, dimethyl formamide, and phthalimide are reacted to form an intermediate product.
상기 중산생성물의 화학식은 다음과 같다. The formula of the abovementioned heavy acid product is as follows.
[중간생성물의 화학식][Chemical formula of intermediate product]
다음으로, 제조자는 상기 중간생성물과, 염산수용액을 반응시켜 5-아미노레불린산 하이드로클로라이드(5-aminolevulinic acid hydrochloride)를 생성하는 단계를 수행한다.Next, the manufacturer performs a step of reacting the intermediate product with an aqueous hydrochloric acid solution to produce 5-aminolevulinic acid hydrochloride.
다음으로, 제조자는 상기 5-아미노레불린산 하이드로클로라이드, 헥실 알코올(hexyl alcohol) 및 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)를 혼합하여 반응시키는 단계를 수행하여, 최종적으로 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드를 제조하게 된다.Next, the manufacturer mixes and reacts the 5-aminolevulinic acid hydrochloride, hexyl alcohol, and thionyl chloride to finally obtain 5-aminolevulinic acid hexyl ester hydro- Chloride.
도 3은 본 발명에 의하여 제조된 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드의 13C-NMR 데이터를 나타낸 그래프이고, 도 4는 본 발명에 의해 제조된 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드의 1H-NMR 데이터를 나타낸 그래프이다. 도 3 및 도 4와 같이 분석한 결과, 상술한 과정을 통하여 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드가 합성되었음을 확인하였다.FIG. 3 is a graph showing 13 C-NMR data of 5-aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride prepared according to the present invention, and FIG. 4 is a graph showing 13 C-NMR data of 5-aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride ≪ 1 > H-NMR data. 3 and FIG. 4, it was confirmed that 5-aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride was synthesized through the above-described procedure.
결과적으로, 본 발명에 따르면, 메틸 5-브로모레불리네이트를 안정적으로 제조할 수 있으면서도 수율을 높일 수 있고, 이로 인하여 최종산물인 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드의 생산수율을 높일 수 있게 된다.As a result, according to the present invention, it is possible to stably produce methyl 5-bromolefuranate while increasing the yield, thereby increasing the production yield of the final product, 5-aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride do.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하였으나, 본 발명은 다양한 변화와 변경 및 균등물을 사용할 수 있다. 본 발명은 상기 실시예를 적절히 변형하여 동일하게 응용할 수 있음이 명확하다. 따라서 상기 기재 내용은 하기 특허청구범위의 한계에 의해 정해지는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is to be understood that the invention is not limited to the disclosed exemplary embodiments. It is clear that the present invention can be suitably modified and applied in the same manner. Therefore, the above description does not limit the scope of the present invention, which is defined by the limitations of the following claims.
Claims (5)
상기 제1 반응단계의 제1 생성물, 상기 제1 반응단계에서 반응하지 않은 제1 반응물, 초순수 및 클로로포름용액을 혼합하여 반응시키는 제2 반응단계;
상기 제2 반응단계 이후에 형성되는 제1 혼합물 중에서 클로로포름 용액층을 추출하는 추출단계;
상기 추출단계에서 추출된 클로로포름 용액층, 에틸에테르 및 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate) 포화수용액을 혼합하여 교반시키는 제3 반응단계;
상기 제3 반응단계 이후에 형성되는 제2 혼합물 중에서 층분리되는 수용액층을 분리하는 정제단계;
상기 제2 혼합물 중에서 상기 수용액층이 분리된 이후의 나머지 혼합물과 노멀-헥산(N-Hexane)을 혼합하여 반응시키는 제4 반응단계;
상기 제4 반응단계 이후에 생성된 제3 혼합물을 상기 제1 설정온도보다 낮은 제2 설정온도로 급냉시키면서 상기 제3 혼합물로부터 고체상태의 메틸 5-브로모레불리네이트가 석출되도록 하는 석출단계;
여과장치를 사용하여 상기 석출단계 이후의 형성되는 제4 혼합물 중에서 상기 고체상태의 메틸 5-브로모레불리네이트를 걸러주는 여과단계;
상기 제2 반응단계 및 상기 추출단계를 통하여 상기 클로로포름 용액층이 1회 추출된 이후에 상기 추출단계에서 상기 클로로포름 용액층이 추출되고 남은 혼합물에 새로운 클로로포름 용액을 상기 제2 반응단계에서 사용된 동일한 양만큼 혼합하여 다시 반응시키는 제2 추가반응단계를 3회 실시하는 반복단계; 및
상기 제3 반응단계 및 상기 정제단계를 통하여 상기 수용액층이 1회 분리된 이후에는 상기 수용액층이 분리되고 남은 혼합물에 새로운 소듐 바이카보네이트 포화수용액을 상기 제3 반응단계에서 사용된 동일한 양만큼 혼합하여 다시 반응시키는 제3 추가반응단계를 2회 실시하는 단계를 포함하고,
상기 제2 반응단계에서 상기 제1 생성물과 상기 제1 반응물을 합한 혼합물은 13L, 상기 초순수는 6L, 상기 클로로포름 용액은 0.7L 이고,
상기 석출단계에서 상기 제2 설정온도는 -70℃ 인 것을 특징으로 하는 메틸 5-브로모레불리네이트 제조방법.The container is mixed with levulinic acid, methanol and bromine, and the internal temperature of the constant temperature and low temperature water tank is controlled in a state where the container is immersed in the constant temperature and low temperature water tank, A first reaction step of reacting the levulinic acid, the methanol and the bromine while maintaining the reaction mixture;
A second reaction step of mixing and reacting the first product of the first reaction step, the first reaction product not reacted in the first reaction step, the ultra pure water and the chloroform solution, and reacting;
An extraction step of extracting a chloroform solution layer from the first mixture formed after the second reaction step;
A third reaction step of mixing and stirring the chloroform solution layer extracted in the extraction step, a saturated aqueous solution of ethyl ether and sodium bicarbonate;
A purification step of separating an aqueous solution layer which is layer-separated from a second mixture formed after the third reaction step;
A fourth reaction step in which the remaining mixture after the aqueous solution layer is separated from the second mixture and the N-hexane are mixed and reacted;
Precipitating the third mixture produced after the fourth reaction step to quench the third mixture to a second set temperature lower than the first set temperature so as to precipitate solid methyl 5-bromolefulinate from the third mixture;
Filtration step of filtering said solid state methyl 5-bromolephenate in a fourth mixture formed after said precipitation step using a filtration apparatus;
After the chloroform solution layer has been extracted once through the second reaction step and the extraction step, the chloroform solution layer is extracted in the extraction step and a fresh chloroform solution is added to the remaining mixture in the same amount used in the second reaction step And the second additional reaction step is repeated three times; And
After the aqueous solution layer has been separated once through the third reaction step and the purification step, the aqueous solution layer is separated and the remaining sodium bicarbonate saturated aqueous solution is mixed by the same amount used in the third reaction step Lt; / RTI > and a third additional reaction step of reacting again,
In the second reaction step, the mixture of the first product and the first reactant is 13 L, the ultrapure water is 6 L, the chloroform solution is 0.7 L,
And the second set temperature in the precipitation step is -70 占 폚.
상기 메틸 5-브로모레불리네이트와, 디메틸포름아미드(dimethyl formamide)와, 프탈이미드(phthalimide)를 반응시켜 중간생성물을 형성하는 중간생성물 생성단계;
상기 중간생성물과, 염산수용액을 반응시켜 5-아미노레불린산 하이드로클로라이드(5-aminolevulinic acid hydrochloride)를 생성하는 단계; 그리고,
상기 5-아미노레불린산 하이드로클로라이드, 헥실 알코올(hexyl alcohol) 및 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)를 혼합하여 반응시키는 단계를 포함하는 5-아미노레불린산 헥실 에스테르 하이드로클로라이드의 제조방법.A process for producing methyl 5-bromolejulinate according to claim 1, which comprises the steps of: producing methyl 5-bromolefuranate to produce methyl 5-bromolefuranate;
An intermediate product producing step of reacting the methyl 5-bromolefuranate with dimethyl formamide and phthalimide to form an intermediate product;
Reacting the intermediate product with an aqueous hydrochloric acid solution to produce 5-aminolevulinic acid hydrochloride; And,
Aminolevulinic acid hexyl ester hydrochloride comprising mixing 5-aminolevulinic acid hydrochloride, hexyl alcohol and thionyl chloride and reacting them.
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| ZBIGNIEW DABROWSKI 등, ACTA POLONIAE PHARMACEUTICA - DRUG RESEARCH, Vol. 60, No. 3, 2003, pp. 219-224 |
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