KR101962189B1 - Co-crystals of Aripiprazole and methods of preparing thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 아리피프라졸의 공결정 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 신규한 아리피프라졸의 공결정은 종래의 아리피프라졸과 비교하여 용해도 및 용출속도가 모두 우수하며, 아리피프라졸의 치료 효과를 보다 극대화 할 수 있다. The present invention provides a novel process for the co-crystallization of aripiprazole and its preparation. The novel co-crystals of aripiprazole of the present invention are superior in solubility and dissolution rate as compared to conventional aripiprazole and can further maximize the therapeutic effect of aripiprazole.
Description
본 발명은 아리피프라졸과 방향족 다가 알코올을 포함하는 아리피프라졸의 신규 공결정 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 상기 아리피프라졸의 신규 공결정은 향상된 용해도를 가지며 높은 용융점에 의해 향상된 안정성을 나타낸다.The present invention relates to a novel process for preparing aripiprazole containing aripiprazole and an aromatic polyhydric alcohol and a process for preparing the same. The novel co-crystals of the aripiprazole of the present invention have improved solubility and exhibit improved stability by a high melting point.
아리피프라졸의 화학명은 7-4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시-3,4-디하이드로카보스티릴이며, 하기 화학식 I로 표시된다. The chemical name of aripiprazole is 7-4- [4- (2,3-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] -butoxy-3,4-dihydrocarbostyril and is represented by the following formula (I).
[화학식 I](I)
아리피프라졸은 도파민 작용성 신경전달물질 길항제로서, 정신 분열증 (schizophrenia), 양극성 장애 (bipolar disorder), 임상우울증 (clinical depression) 등의 치료에 사용되는 비전형 항정신제 및 항우울제로서 사용될 수 있는 카보스트릴 유도체 (carbostyril derivatives)의 일종이다. 상업적으로 판매되는 대표적인 치료제로는 ‘아빌리파이’가 있으며, 이는 정제형태, 주자제제 및 경구용 속붕해 제제 등이며, 정제는 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 및 30 mg이 시판되고 있다. Aripiprazole is a dopaminergic neurotransmitter antagonist which is used as an atypical antipsychotic agent used in the treatment of schizophrenia, bipolar disorder, clinical depression, etc. and a carbostyril derivative (carbostyril derivatives). A typical commercially available therapeutic agent is 'avilipia', which is in the form of tablets, injectable preparations and oral disintegrating agents, and tablets are available in 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg and 30 mg.
그러나 이와 같이 우수한 효능을 나타내는 아리피프라졸은 용해도가 매우 낮아 그 효능을 효과적으로 발휘하기에 쉽지 않으며, 이와 같은 용해도의 향상을 위해 아리피프라졸의 결정다형 (polymorph)에 대한 연구도 활발히 진행되었으나 아리피프라졸의 공결정에 대한 연구 보고는 매우 제한적이다.However, aripiprazole exhibiting such excellent efficacy is very low in solubility and is not easy to exhibit its efficacy effectively. Studies on a polymorph of aripiprazole have been actively conducted to improve the solubility, Research reports are very limited.
현재까지 알려진 아리피프라졸의 공결정으로는 살리실산 등 여러 유기산을 공형성제로 사용한 아리피프라졸의 공결정 및 catechol, resorcinol, hydroquinone, pyrogallol, phloroglucinol 등 모두 5종의 페놀을 공형성제로 사용한 아리피프라졸의 공결정 뿐이다. The known co-crystals of aripiprazole are known as aripiprazole co-crystals using various organic acids such as salicylic acid and co-crystals of aripiprazole using catechol, resorcinol, hydroquinone, pyrogallol and phloroglucinol.
이에 본 발명자들은 분쇄법과 증발법 등 다양한 방법을 통해서 아리피프라졸의 신규한 공결정을 개발하여 단결정 X선 회절분석 등 기기분석을 통해서 공결정의 구조를 확인하였다. Accordingly, the present inventors have developed a novel co-crystal of aripiprazole through various methods such as pulverization and evaporation, and confirmed the structure of the crystal by analyzing the apparatus such as single crystal X-ray diffraction analysis.
본 발명에 따른 공결정은 이미 문헌을 통해 보고되었던 여러 아리피프라졸 공결정에 비해 향상된 용해도와 우수한 안정성을 갖는 것을 확인하였다. It has been found that the crystallization according to the present invention has improved solubility and excellent stability compared to the aripiprazole co-crystals already reported in the literature.
본 발명의 목적은 용해도 및 용출 특성이 향상된 신규한 아리피프라졸 공결정을 제공하는 것이다. It is an object of the present invention to provide novel aripiprazole co-crystals with improved solubility and dissolution properties.
본 발명의 다른 목적은 신규한 아리피프라졸의 공결정의 제조방법을 제공하는 것이다. It is another object of the present invention to provide a process for the preparation of the novel co-crystals of aripiprazole.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 아리피프라졸의 공결정을 포함하는 정신질환 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.It is another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the treatment of a mental illness comprising the co-crystallization of a novel aripiprazole.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 아리피프라졸 (B형 다형체, 무수화물, Neuland Laboratories, Ltd) 및 방향족 다가 알코올을 포함하는 아리피프라졸의 신규한 공결정(co-crystal)을 제공한다. The present invention provides a novel co-crystal of aripiprazole comprising aripiprazole (B polymorph, anhydride, Neuland Laboratories, Ltd) and an aromatic polyhydric alcohol represented by the formula (I)
[화학식 1][Chemical Formula 1]
본 발명에 있어서, 상기 아리피프라졸과 방향족 다가 알코올의 공결정은 기존의 아리피프라졸 또는 아리피프라졸의 결정다형(polymorph)들과 대비하여 우수한 용해도 및 용출 특성을 나타낸다. In the present invention, the co-crystallization of aripiprazole and aromatic polyhydric alcohol exhibits excellent solubility and dissolution characteristics as compared to conventional aripiprazole or aripiprazole crystal polymorphs.
지난 2013년 4월에 미국 보건복지부 (DHHS)와 식약처 (FDA)가 최종 공표한 “산업지침: 제약 공결정의 법적 분류” (Guidance for Industry: Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals)에 의하면, 공결정은 동일한 격자 (lattice) 내에 둘 혹은 그 이상의 분자로 구성된 결정 고체물질로 정의된다. 그래서 공결정은 약물 (API)의 고체상 다형 (polymorph)과는 구분된다. 일반적으로 말해서, 결정격자 내에 오직 약물분자만을 포함하는 다형과는 다르게, 공결정은 결정격자 내에 약물과 중성을 띄는 공형성제 (coformer) 성분으로 구성된다. 이와 유사하게 결정격자 내의 성분들이 이온화 상태인 염 (salt)과는 달리, 공결정 성분들이 중성 상태로 존재하므로 비이온성 상호작용으로 결합되는 것이라고 정의하였다. According to the "Guidance for Industry: Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals" published by the US Department of Health and Human Services (DHHS) and the Food and Drug Administration (FDA) in April 2013, A crystal is defined as a crystalline solid material composed of two or more molecules in the same lattice. Thus, the crystallization is distinct from the solid phase polymorph of the drug (API). Generally speaking, unlike polymorphisms that contain only drug molecules in a crystal lattice, the co-crystals consist of a coformer component that is neutral to the drug in the crystal lattice. Similarly, unlike the salts in which the components in the crystal lattice are in the ionized state, the co-crystal components are present in a neutral state and thus are defined as nonionic interactions.
또한, 지난 2016년 8월에 미국 보건후생부 (DHHS)와 식약처 (FDA)가 공표한 “제약 공결정의 규제상 분류 (Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals)에 대한 산업지침(Guidance for Industry)의 개정안”에 의하면, 제약 공결정은 전형적으로 약물과 공결정 형성제 (공형성제)가 동일한 결정격자에 둘 이상의 서로 다른 분자로 구성된 결정질 물질로 정의된다. The Guidance for Industry on Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals published by the US Department of Health and Human Services (DHHS) and the Food and Drug Administration (FDA) , Pharmaceutical co-crystals are typically defined as crystalline materials in which the drug and co-crystal former (coformant) are composed of two or more different molecules in the same crystal lattice.
본 발명에 있어서, 상기 방향족 다가 알코올은 공형성제로서 기능한다. 상기 방향족 다가 알코올은 상온에서 고체 상태인 방향족 다가 알코올이다. In the present invention, the aromatic polyhydric alcohol functions as a porogen. The aromatic polyhydric alcohol is an aromatic polyhydric alcohol which is in a solid state at room temperature.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 방향족 다가 알코올은 벤젠 다이올 (Benzenediol), 메틸 벤젠 다이올 (Methyl benzenediol) 또는 벤젠 트라이올 (Benzenetriol)일 수 있으며, 구체적으로는 상기 방향족 다가 알코올은 오르시놀일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the aromatic polyhydric alcohol may be benzenediol, methyl benzenediol, or benzenetriol. Specifically, the aromatic polyhydric alcohol may be selected from the group consisting of: .
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 공결정은 아리피프라졸과 방향족 다가 알코올을 2:1 내지 1:2의 몰비로 포함할 수 있으며, 구체적으로 상기 아리피프라졸과 방향족 다가 알코올을 1:1의 몰비로 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the co-crystal may include aripiprazole and an aromatic polyhydric alcohol in a molar ratio of 2: 1 to 1: 2, and more specifically, a mixture of aripiprazole and an aromatic polyhydric alcohol in a molar ratio of 1: 1 can do.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 아리피프라졸 및 오르시놀을 포함하는 아리피프라졸의 신규한 공결정을 제공한다. 본 발명에 있어서, 상기 아리피프라졸과 오르시놀의 공결정에서 상기 오르시놀은 공형성제로서 기능한다.In one embodiment of the present invention, there is provided a novel co-crystal of aripiprazole comprising aripiprazole and orcinol represented by the above formula (I). In the present invention, the orcinol functions as a coformant in the co-crystals of aripiprazole and orcinol.
상기 아리피프라졸과 오르시놀의 공결정은 종래의 아리피프라졸 공결정의 결정다형 (polymorph) 및 기존의 아리피프라졸과 비교하여 보다 향상된 용해도와 용출속도를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 상기 아리피프라졸과 오르시놀의 공결정은 종래 아리피프라졸의 결정형과 비교하여 약 1.5배 내지 2.5배의 향상된 용해도를 나타내며, 기존의 아리피프라졸과 비교하여 약 4배 내지 5배의 향상된 용해도를 나타낸다. The co-crystals of aripiprazole and orcinol may exhibit improved solubility and dissolution rate as compared to conventional aripiprazole co-crystal polymorphs and conventional aripiprazole. For example, the co-crystals of aripiprazole and orcinol exhibit an improved solubility of about 1.5 to 2.5 times compared to a crystalline form of aripiprazole of the prior art and exhibit an improved solubility of about 4- to 5-fold compared to conventional aripiprazole.
본 발명에 있어서, 상기 아리피프라졸과 오르시놀의 공결정은 아리피프라졸과 오르시놀을 2:1 내지 1:2의 몰 비로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 1:1의 몰 비로 포함할 수 있다.In the present invention, the co-crystals of aripiprazole and orcinol may include aripiprazole and orcinol in a molar ratio of 2: 1 to 1: 2, and preferably in a molar ratio of 1: 1.
본 발명에 있어서, 상기 아리피프라졸과 오르시놀의 공결정은 분말 XRD 회전 패턴이 6.39o, 9.916o, 10.966o, 18.747o, 19.606o, 19.952o, 20.544o 및 25.1o의 회절각 2θ (±0.2o) 값으로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 회절 피크를 포함할 수 있다. In the present invention, the aripiprazole and the balls determine the ohreusi glow powder XRD rotation pattern is 6.39 o, 9.916 o, 10.966 o , 18.747 o, 19.606 o, 19.952 o, 20.544 o and 25.1 o diffraction angle 2θ (± 0.2 o of ) ≪ / RTI > value.
본 발명에 있어서, 상기 아리피프라졸과 오르시놀의 공결정은 분말 XRD 회전 패턴이 6.39o, 9.916o, 10.966o, 18.747o, 19.606o, 19.952o, 20.544o 및 25.1o의 회절각 2θ (±0.2o) 값의 회절 피크를 포함할 수 있다. In the present invention, the aripiprazole and the balls determine the ohreusi glow powder XRD rotation pattern is 6.39 o, 9.916 o, 10.966 o , 18.747 o, 19.606 o, 19.952 o, 20.544 o and 25.1 o diffraction angle 2θ (± 0.2 o of ) ≪ / RTI > value.
본 발명에 있어서, 상기 아리피프라졸과 오르시놀의 공결정은 분말 XRD 회전 패턴은 도 1과 같다. In the present invention, the powder XRD rotation pattern of co-crystals of aripiprazole and orcinol is shown in FIG.
본 발명에 있어서, 상기 아리피프라졸과 오르시놀의 공결정은 승온속도가 10 ℃/min인 경우 181.3 ℃ 내지 184.5 ℃에서 하나의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타내며, 바람직하게는 183 ℃에서 하나의 시차주사열량 (DSC) 흡열 피크를 나타낸다.In the present invention, the co-crystals of aripiprazole and orcinol exhibit one differential scanning calorimetry (DSC) endothermic peak at 181.3 ° C. to 184.5 ° C. at a heating rate of 10 ° C./min, preferably one And shows a differential scanning calorimetry (DSC) endothermic peak.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 아리피프라졸과 방향족 다가 알코올을 포함하는 아리피프라졸의 신규한 공결정의 제조방법을 제공한다. 상기 아리피프라졸 및 방향족 다가 알코올은 전술한 바와 동일하다. The present invention provides a process for preparing a novel co-crystal of aripiprazole comprising an aripiprazole represented by the above formula (I) and an aromatic polyhydric alcohol. The aripiprazole and the aromatic polyhydric alcohol are the same as described above.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 아리피프라졸과 방향족 다가 알코올의 공결정은 아리피프라졸과 방향족 다가 알코올을 분쇄하는 단계를 포함할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the co-crystallization of the aripiprazole and the aromatic polyhydric alcohol may comprise pulverizing aripiprazole and an aromatic polyhydric alcohol.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 아리피프라졸과 방향족 다가 알코올을 분쇄하는 단계는 건식 분쇄 또는 습식 분쇄로 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 아리피프라졸과 방향족 다가 알코올의 분쇄는, 유기 용매 없이 아리피프라졸과 오르시놀을 유발에 투입하고 혼합 및 분쇄하는 건식 분쇄, 또는 아리피프라졸과 오르시놀을 유발에 투입하고 유기 용매의 존재 하에 분쇄하는 습식 분쇄에 의해 수행될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the step of pulverizing the aripiprazole and the aromatic polyhydric alcohol may be carried out by dry pulverization or wet pulverization. Specifically, the pulverization of the aripiprazole and the aromatic polyhydric alcohol can be carried out by dry pulverization in which aripiprazole and orcinol are introduced into the trigger without an organic solvent and mixed and pulverized, or wet pulverization in which aripiprazole and orcynol are added to the trigger and pulverized in the presence of an organic solvent Or by grinding.
본 발명에 있어서, 상기 분쇄하는 단계가 유기 용매의 존재 하에 수행되는 습식 분쇄의 경우, 상기 유기 용매는 비양자성 용매, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5의 알코올, C3-C10의 에스테르 및 C3-C10의 케톤으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유기 용매일 수 있다. 구체적으로 상기 유기 용매는 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세톤 및 메틸에틸케톤으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 유기 용매일 수 있다.In the present invention, in the case of the wet grinding in which the pulverizing step is carried out in the presence of an organic solvent, the organic solvent may be an aprotic solvent, a linear or branched C1-C5 alcohol, a C3-C10 ester, Of one or more organic solvents selected from the group consisting of ketones. Specifically, the organic solvent may be one or more organic solvents selected from the group consisting of acetonitrile, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, methyl acetate, ethyl acetate, acetone and methyl ethyl ketone.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 아리피프라졸 및 방향족 다가 알코올의 공결정은 아리피프라졸 및 방향족 다가 알코올을 공용매에 용해시키는 단계를 포함하는 액상법에 의해 제조될 수 있다. In another embodiment of the present invention, the co-crystallization of the aripiprazole and the aromatic polyhydric alcohol may be prepared by a liquid phase method comprising dissolving aripiprazole and an aromatic polyhydric alcohol in a co-solvent.
구체적으로 본 발명의 일 구현예에 따른 제조방법은, 클로로포름, 디클로로메탄, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C5의 알코올, C3-C10의 에스테르, C2-C10의 에테르, C3-C10의 케톤 또는 아세톤으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 두 개의 유기용매를 혼합하여 공용매를 제조하는 단계; Specifically, a production method according to an embodiment of the present invention is a method for producing a compound represented by the general formula (I), which comprises reacting a compound represented by the following general formula (I) with chloroform, dichloromethane, a straight chain or branched C1-C5 alcohol, Preparing a cosolvent by mixing two organic solvents selected from the group consisting of
상기 공용매에 아리피프라졸과 방향족 다가 알코올을 용해시켜 혼합물을 제조하는 단계; 및Dissolving aripiprazole and an aromatic polyhydric alcohol in the cosolvent to prepare a mixture; And
상기 혼합물에서 공용매를 제거하는 단계를 포함한다.And removing the co-solvent from the mixture.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 공용매는 클로로포름 또는 디클로로메탄인 제1 용매; 및 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 아세톤 또는 메틸에틸케톤인 제2 용매를 포함한다. In one embodiment of the invention, the co-solvent is a first solvent which is chloroform or dichloromethane; And a second solvent which is methanol, ethanol, propanol, isopropanol, methyl acetate, ethyl acetate, diethyl ether, methyl-tert-butyl ether, tetrahydrofuran, acetone or methyl ethyl ketone.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 공용매는 클로로포름과 에탄올이다. In one embodiment of the invention, the co-solvent is chloroform and ethanol.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 공용매는 상기 제1 용매와 상기 제2 용매를 4:1 내지 1:4의 부피비로 포함한다. In one embodiment of the present invention, the co-solvent comprises the first solvent and the second solvent in a volume ratio of 4: 1 to 1: 4.
본 발명에 있어서, 상기 공용매를 제거하는 단계는 상기 공용매를 증발시키는 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 공용매를 제거하는 단계는 건조 시간을 고려하여 실온 또는 상온에서 상기 용액을 방치하여 상기 공용매를 증발시켜 수행될 수 있고 또는 감압 건조 등 통상적으로 알려진 건조 방법을 사용하거나 두 방법을 혼합하여 수행될 수 있다.In the present invention, the step of removing the co-solvent may be to evaporate the co-solvent. For example, the step of removing the cosolvent may be performed by allowing the solution to stand at room temperature or at room temperature in consideration of the drying time to evaporate the cosolvent, or by using a conventionally known drying method such as reduced-pressure drying, . ≪ / RTI >
본 발명은 또한, 상기 아리피프라졸의 신규한 공결정을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 구체적으로 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 아리피프라졸 및 방향족 다가 알코올을 포함하는 공결정을 유효성분으로 포함하는 정신질환 치료용 약학적 조성물을 포함한다. The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the novel co-crystals of aripiprazole. Specifically, the present invention includes a pharmaceutical composition for the treatment of a mental disorder comprising as an active ingredient a co-crystal comprising an aripiprazole represented by the above formula (I) and an aromatic polyhydric alcohol.
상기 아리피프라졸 및 방향족 다가 알코올은 전술한 바와 동일하다. The aripiprazole and the aromatic polyhydric alcohol are the same as described above.
상기 정신 질환은 신경질환, 신경정신질환, 신경퇴행성질환을 의미하며, 예컨대, 정신분열증, 양극성 장애, 자폐증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다른 신경퇴행성질환, 공황, 강박장애 등을 의미할 수 있다. The mental illness refers to a neurological disease, a neuropsychiatric disorder, a neurodegenerative disease, for example, schizophrenia, bipolar disorder, autism, attention deficit hyperactivity disorder, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other neurodegenerative diseases, . ≪ / RTI >
본 발명의 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고 경구 또는 비경구용의 인체 또는 수의용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 제제화하는 경우 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention comprises a pharmaceutically acceptable carrier and may be formulated for oral or parenteral administration for human or veterinary use. When the pharmaceutical composition of the present invention is formulated, diluents or excipients such as a filler, a weight agent, a binder, a wetting agent, a disintegrating agent and a surfactant may be used.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 신규한 아리피프라졸의 공결정을 포함하는 약학적 조성물을 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트 (Calcium carbonate), 수크로스 (Sucrose) 또는 락토오스 (Lactose) 및 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘, 스티레이트, 탈크 같은 윤활제를 사용할 수 있다.Solid formulations for oral administration include tablets, pills, powders, granules and capsules, which may be prepared by mixing a pharmaceutical composition comprising the novel aripiprazole co-crystals of the present invention with at least one excipient, Starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, and gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium, styrene, and talc may be used.
경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물 및 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다.Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions, emulsions and syrups. Various excipients such as wetting agents, sweetening agents, fragrances and preservatives may be included in addition to water and liquid paraffin, which are simple diluents commonly used. have.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름에 틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations and suppositories. Examples of non-aqueous solvents and suspensions may include injectable esters such as ethyl alcohol in vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol and olive oil. Examples of the suppository base include witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerogelatin and the like.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 선택할 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally in accordance with the desired method, and may be administered orally, parenterally or intraperitoneally, rectally, subcutaneously, intravenously, intramuscularly, You can choose the injection method.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 아리피프라졸 및 방향족 다가 알코올을 포함하는 공결정 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효 성분을 1종 이상 더 포함할 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention may further contain at least one active ingredient exhibiting the same or similar pharmaceutical activity besides the co-crystals comprising the aripiprazole and the aromatic polyhydric alcohol.
본 발명은 상기 아리피프라졸 및 방향족 다가 알코올을 포함하는 공결정을 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 정신 질환을 치료하는 방법을 제공한다. The present invention provides a method of treating a mental illness comprising administering a therapeutically effective amount of a co-crystal comprising aripiprazole and an aromatic polyhydric alcohol.
또한, 본 발명은 정신 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 아리피프라졸 및 방향족 다가 알코올을 포함하는 공결정의 용도를 제공한다. 약제의 제조를 위한 상기 아리피프라졸 및 방향족 다가 알코올을 포함하는 공결정은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성 제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다. The present invention also provides the use of the aripiprazole and the aromatic polyhydric alcohol for the manufacture of a medicament for the treatment of mental disorders. The co-crystals comprising the aripiprazole and the aromatic polyhydric alcohol for the preparation of a medicament may be mixed with an acceptable adjuvant, diluent, carrier or the like, and may be prepared as a combined preparation together with other active agents to have synergistic action of the active ingredients .
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용된 용어, 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 체중, 성별, 연령, 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 단일 또는 다중 투여될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount. The term, pharmaceutically effective amount, as used herein, means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and an effective dosage level will vary with the weight, sex, age, , The activity of the drug, the sensitivity to the drug, the time of administration, the route of administration and rate of release, the duration of the treatment, factors including co-administered drugs, and other factors well known in the medical arts. The pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. May be administered singly or multiply.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여량은 약제학적으로 유효한 양이어야 한다. “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 예방 또는 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 제제화 방법, 환자의 상태 및 체중, 환자의 성별, 연령, 질환의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간, 배설 속도, 반응 감응성 등과 같은 요인들에 따라 당업자에 의해 다양하게 선택될 수 있다. 유효량은 당업자에게 인식되어 있듯이 처리의 경로, 부형제의 사용 및 다른 약제와 함께 사용할 수 있는 가능성에 따라 변할 수 있다.The dosage of the pharmaceutical composition according to the present invention should be a pharmaceutically effective amount. A " pharmaceutically effective amount " means an amount sufficient to prevent or treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dosage level will vary depending on factors such as the formulation method, the condition and weight of the patient, The severity of the disease, the mode of administration, the route and time of administration, the rate of excretion, the responsiveness, and the like. Effective amounts may vary depending on the route of treatment, the use of excipients, and the likelihood of use with other agents, as will be appreciated by those skilled in the art.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.The matters mentioned in the use, composition and treatment method of the present invention are applied equally unless they are mutually contradictory.
본 발명의 아리피프라졸의 공결정은 종래의 아리피프라졸과 비교하여 용해도 및 용출속도가 모두 우수하며, 아리피프라졸의 치료 효과를 보다 극대화 할 수 있다. The co-crystals of aripiprazole of the present invention are superior in solubility and dissolution rate as compared with conventional aripiprazole and can maximize the therapeutic effect of aripiprazole.
도 1은 본 발명에 따른 건식 분쇄 (실시예 1)에 의해 제조된 신규한 아리피프라졸-오르시놀 공결정의 분말 X선 회절 (XRD) 패턴이다.
도 2는 본 발명에 따른 습식 분쇄 (실시예 2)에 의해 제조된 신규한 아리피프라졸-오르시놀 공결정의 분말 X선 회절 (XRD) 패턴이다.
도 3은 본 발명에 따른 액상법 (실시예 3)에 의해 제조된 아리피프라졸-오르시놀 공결정의 분말 X선 회절 (XRD) 패턴이다.
도 4는 기존의 아리피프라졸의 분말 X선 회절 (XRD) 패턴이다.
도 5는 오르시놀의 분말 X선 회절 (XRD) 패턴이다.
도 6은 본 발명에 따른 건식 분쇄 (실시예 1)에 의해 제조된 신규한 아리피프라졸-오르시놀 공결정의 시차주사열량 (DSC) 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 습식 분쇄 (실시예 2)에 의해 제조된 신규한 아리피프라졸-오르시놀 공결정의 시차주사열량 (DSC) 그래프이다.
도 8은 본 발명에 따른 액상법 (실시예 3)에 의해 제조된 신규한 아리피프라졸-오르시놀 공결정의 시차주사열량 (DSC) 그래프이다.
도 9는 기존의 아리피프라졸의 시차주사열량 (DSC) 그래프이다.
도 10은 오르시놀의 시차주사열량 (DSC) 그래프이다.
도 11은 본 발명에 다른 신규한 아리피프라졸-오르시놀 공결정의 열 중량 분석 (ThermoGravimetric Analysis, TGA) 결과이다.
도 12는 본 발명에 따른 신규한 아리피프라졸-오르시놀 공결정의 단결정 X선회절 (SC-XRD)를 통한 3차원 결정 구조를 나타낸다.
도 13은 본 발명에 따른 신규한 아리피프라졸-오르시놀 공결정과 기존의 아리피프라졸과 기존의 아리피프라졸 공결정에 대한 용해도를 보여준다.Figure 1 is a powder X-ray diffraction (XRD) pattern of a novel aripiprazole-ornithinol co-crystal prepared by dry milling according to the present invention (Example 1).
Figure 2 is a powder X-ray diffraction (XRD) pattern of the novel aripiprazole-ornithinol co-crystal prepared by wet milling according to the invention (Example 2).
3 is a powder X-ray diffraction (XRD) pattern of aripiprazole-orcinolic co-crystal prepared by the liquid phase method (Example 3) according to the present invention.
Figure 4 is a powder X-ray diffraction (XRD) pattern of a conventional aripiprazole.
Figure 5 is a powder X-ray diffraction (XRD) pattern of orcinol.
Figure 6 is a graph of differential scanning calorimetry (DSC) of a novel aripiprazole-ornithinol co-crystal prepared by dry milling according to the present invention (Example 1).
Figure 7 is a graph of differential scanning calorimetry (DSC) of a novel aripiprazole-ornithinol co-crystal prepared by wet grinding according to the present invention (Example 2).
Figure 8 is a graph of differential scanning calorimetry (DSC) of a novel aripiprazole-ornithinol co-crystal prepared by the liquid phase method (Example 3) according to the present invention.
9 is a graph of differential scanning calorimetry (DSC) of a conventional aripiprazole.
10 is a graph of differential scanning calorimetry (DSC) of orcinol.
11 is a thermogravimetric analysis (TGA) result of a novel aripiprazole-orcinolic crystal according to the present invention.
Figure 12 shows a three-dimensional crystal structure through single crystal X-ray diffraction (SC-XRD) of a novel aripiprazole-orcinolic co-crystal according to the present invention.
Figure 13 shows the solubility of the novel aripiprazole-ornithinol co-crystals according to the present invention and conventional aripiprazole and conventional aripiprazole co-crystals.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the following examples. However, the following examples are intended to illustrate the contents of the present invention, but the scope of the present invention is not limited to the following examples. Embodiments of the present invention are provided to more fully describe the present invention to those skilled in the art.
<실시예 1> 건식 분쇄 (neat grinding)를 통한 아리피프라졸-오르시놀 공결정 제조방법Example 1 Preparation of aripiprazole-orcinolic crystal by neat grinding
아리피프라졸 (B형 다형체, 무수화물, Neuland Laboratories, Ltd) 89.6 mg과 오르시놀 (≥97%, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 24 mg을 칭량하여 마노 유발에 넣고 적절히 혼합한 후 유봉으로 30분 동안 분쇄한 후 분말을 회수한 다음, 40 ℃에서 24시간동안 건조하여 아리피프라졸-오르시놀 공결정을 얻었다.89.6 mg of aripiprazole (B polymorph, anhydride, Neuland Laboratories, Ltd) and 24 mg of orcinol (≥97%, Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo., USA) were weighed into an agate mortar After pulverization with a pestle for 30 minutes, the powder was recovered and then dried at 40 DEG C for 24 hours to obtain aripiprazole-orcinolic crystal.
<< 실시예Example 2> 습식 분쇄 (Liquid-assisted grinding)를 통한 2> Through liquid-assisted grinding 아리피프라졸Aripiprazole -- 오르시놀Orcinol 공결정Ball decision 제조방법 Manufacturing method
아리피프라졸 (B형 다형체, 무수화물, Neuland Laboratories, Ltd) 89.6 mg과 오르시놀 (≥97%, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 24 mg을 칭량하여 마노 유발에 넣고 적절히 혼합한 후 메탄올 20 ㎕를 첨가하였다. 유봉으로 30분 동안 분쇄한 후 분말을 회수한 다음 40 ℃에서 24시간동안 건조하여 아리피프라졸-오르시놀 공결정을 얻었다. 89.6 mg of aripiprazole (B polymorph, anhydride, Neuland Laboratories, Ltd) and 24 mg of orcinol (≥97%, Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo., USA) were weighed into an agate mortar 20 [mu] l of methanol was added. After pulverization with a pestle for 30 minutes, the powder was recovered and dried at 40 DEG C for 24 hours to obtain aripiprazole-orcinolic crystal.
<실시예 3> 액상법 (evaporation)을 통한 아리피프라졸-오르시놀 공결정 제조방법Example 3 Preparation of aripiprazole-orcinolic crystal by evaporation
아리피프라졸 (B형 다형체, 무수화물, Neuland Laboratories, Ltd) 448.39 mg과 오르시놀 (≥97%, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 124.14 mg을 칭량하여 100 mL 비커에 넣었다. 여기에 클로로포름과 에탄올을 4:1 부피비로 공용매를 제조하고 제조한 공용매를 비커에 가하고 비커의 뚜껑을 덮은 다음 상온에서 30분 동안 교반하면서 아리피프라졸과 오르시놀을 충분히 용해시켰다. 이 후 용액이 담긴 비커의 뚜껑을 제거하고 70 ℃의 Hot plate를 이용하여 후드 내에서 증발하도록 하였다. 용매가 충분히 건조되면 비커에 남아있는 고체를 회수한 후, 이를 24시간 동안 감압 건조하여 본 발명의 아리피프라졸-오르시놀 공결정을 얻었다. 448.39 mg of aripiprazole (type B polymorph, anhydride, Neuland Laboratories, Ltd) and 124.14 mg of orcinol (≥97%, Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo., USA) were weighed into a 100 mL beaker. A co-solvent was prepared by mixing chloroform and ethanol in a volume ratio of 4: 1. The co-solvent prepared was added to a beaker, the beaker was capped, and aripiprazole and orcinol were sufficiently dissolved while stirring at room temperature for 30 minutes. After that, the lid of the beaker containing the solution was removed and evaporated in a hood using a hot plate at 70 ° C. When the solvent was sufficiently dried, the solid remaining in the beaker was recovered and dried under reduced pressure for 24 hours to obtain the aripiprazole-orcinolic crystal of the present invention.
<실험예 1> 분말 X선 회절 (XRD) 패턴 분석<Experimental Example 1> Powder X-ray diffraction (XRD) pattern analysis
실시예 1 내지 3에서 수득된 아리피프라졸-오르시놀 공결정에 대해 분말 X선 회절 (XRD) 패턴 분석을 수행하였다.Powder X-ray diffraction (XRD) pattern analysis was performed on the aripiprazole-orcinolic co-crystals obtained in Examples 1-3.
분말 X선 회절 (XRD) 패턴은 Rigaku Miniflex 600 X선 회절 분석 장비를 사용하여 파장이 0.154 nm인 Cu-Kα X선을 40 kV/40 mA의 조건에서 발생시켜 수득하였다. The powder X-ray diffraction (XRD) pattern was obtained by generating a Cu-Kα X-ray having a wavelength of 0.154 nm at 40 kV / 40 mA using a
각 시료의 분말 20 mg을 취하여 미리 준비된 실리카 마운트에 평평한 표면을 갖도록 다져 올려놓은 후 스텝 사이즈가 0.05o이고 각 스텝 당 3초의 goniometer 속도의 조건에서 5~35o 범위의 Bragg 각 (2θ)을 측정하였다.20 mg of each specimen powder was weighed into a pre-prepared silica mount to have a flat surface and the Bragg angle (2θ) in the range of 5 to 35 ° was measured at a goniometer speed of 3 seconds per step size of 0.05 ° Respectively.
실시예 1 내지 실시예 3에서 수득된 아리피프라졸-오르시놀 공결정의 분말 X선 회절 (XRD) 패턴 분석 결과는 도 1 내지 도 3에 도시하였다.Powder X-ray diffraction (XRD) pattern analysis results of the aripiprazole-ornithinol co-crystals obtained in Examples 1 to 3 are shown in Figs.
한편, 출발물질로 사용된 아리피프라졸 (B형 다형체, 무수화물, Neuland Laboratories, Ltd) 및 오르시놀 (≥97%, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)의 분말 X선 회절 (XRD) 패턴 분석 결과는 도 4 및 도 5에 도시하였다.Powder X-ray diffraction (XRD) of aripiprazole (B polymorph, anhydrate, Neuland Laboratories, Ltd) and orcinol (≥97%, Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo., USA) The pattern analysis results are shown in Figs. 4 and 5.
상기 도 1 내지 도 5의 가로축은 2θ (Bragg angle, o)이고, 세로축은 X선의 강도 (cps)이다.1 to 5, the horizontal axis is 2? (Bragg angle, o ), and the vertical axis is the intensity (cps) of X-rays.
상기 도 1 내지 도 3에 따른 공결정은 모두 동일한 분말 X선 회절 (XRD) 패턴을 보이고, 기존의 아리피프라졸의 분말 X선 회절 (XRD) 패턴 (도 4)과 오르시놀의 분말 X선 회절 (XRD) 패턴 (도 5)과 비교했을 때 서로 다른 결정임을 확인할 수 있다. All of the co-crystals according to FIGS. 1 to 3 exhibit the same powder X-ray diffraction (XRD) patterns and are characterized by powder X-ray diffraction (XRD) patterns (FIG. 4) of conventional aripiprazole and powder X- ) Pattern (FIG. 5).
따라서 도 1 내지 도 3은 신규한 아리피프라졸-오르시놀 공결정이 형성되었음을 알 수 있다.Thus, Figures 1 to 3 show that a novel aripiprazole-orcinolic co-crystal has been formed.
<실험예 2> 시차주사열량 (DSC) 분석<Experimental Example 2> Analysis of differential scanning calorimetry (DSC)
실시예 1 내지 실시예 3에서 수득된 아리피프라졸-오르시놀 공결정, 아리피프라졸 및 오르시놀의 흡열 특성은 DSC-60 (Shimadzu, Japan) 분석 장비를 통해 측정하였다.The endothermic properties of aripiprazole-orcinolic co-crystals, aripiprazole and orcinol obtained in Examples 1 to 3 were measured using a DSC-60 (Shimadzu, Japan) analysis equipment.
각 시료의 분말 약 1.5 mg을 알루미늄 용기에 장착하고 이를 reference인 빈 알루미늄 용기와 같이 DSC 값을 측정하였다. DSC 측정은 30~300℃의 온도범위에서 질소 분위기 하에 10 ℃/min의 승온 속도 조건에서 측정하였다.Approximately 1.5 mg of each sample powder was placed in an aluminum container and the DSC value was measured with an empty aluminum container as a reference. The DSC measurement was carried out at a temperature raising rate of 10 占 폚 / min under a nitrogen atmosphere at a temperature range of 30 to 300 占 폚.
실시예 1 내지 실시예 3에서 수득된 아리피프라졸-오르시놀 공결정의 DSC 측정 결과는 도 6 내지 도 8에 도시하였다.The results of DSC measurement of the aripiprazole-orcinolic co-crystals obtained in Examples 1 to 3 are shown in Figs.
한편, 출발물질로 사용된 아리피프라졸 (B형 다형체, 무수화물, Neuland Laboratories, Ltd) 및 오르시놀 (≥97%, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) DSC 측정 결과는 도 9 및 도 10에 도시하였다.DSC measurement results of aripiprazole (B polymorph, anhydride, Neuland Laboratories, Ltd) and orcinol (≥97%, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 10.
상기 도 6 내지 도 10에서 가로축은 온도 (℃)를 나타내며, 세로축은 열유속 (mW)을 나타낸다.6 to 10, the horizontal axis represents the temperature (占 폚), and the vertical axis represents the heat flux (mW).
상기 DSC 측정 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 도 6 내지 도 10에서 보면, 기존의 아리피프라졸의 시차주사열량 (DSC) 그래프 (도 9)는 139 ℃에서 뚜렷한 흡열 피크를 보여주고, 오르시놀의 시차주사열량 (DSC) 그래프 (도 10)는 110 ℃에서 뚜렷한 흡열 피크를 보여주는 반면, 아리피프라졸-오르시놀 공결정은 도 6 내지 도 8에서 보는 바와 같이 181 내지 184 ℃ 부근에 새로운 흡열 피크가 나타나 신규한 아리피프라졸-오르시놀 공결정이 형성되었음을 알 수 있다.As can be seen from the above DSC measurement results, the DSC graph (FIG. 9) of the conventional aripiprazole shows a distinct endothermic peak at 139 ° C., and the
<실험예 3> 열 중량 분석 (ThermoGravimetric Analysis, TGA)Experimental Example 3 Thermogravimetric analysis (TGA)
실시예 3에서 수득된 아리피프라졸-오르시놀 공결정, 아리피프라졸 및 오르시놀을 TGA-1000N (Scinco, Korea) 분석 장비를 통해 측정하였다. Aripiprazole-ornithin co-crystals, aripiprazole and orcinol obtained in Example 3 were measured using a TGA-1000N (Scinco, Korea) analyzer.
상기 아리피프라졸-오르시놀 공결정, 아리피프라졸 및 오르시놀의 TGA 측정 결과는 도 11에 도시하였다.The results of TGA measurement of aripiprazole-orcinolic co-crystals, aripiprazole and orcinol are shown in FIG.
상기 TGA 측정 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본원 발명의 실시예 3에서 합성된 아리피프라졸-오르시놀 공결정은 143-142 ℃에서 첫 번째 열중량이 19.38 % 감소되고 242-445 ℃에서 두 번째 열중량이 75.89 % 감소되었으며, 기존 아리피프라졸은 220 ℃부근에서 시작해서 489.0 ℃ 부근까지 열중량이 99 %이상 감소되었으며, 오르시놀은 122-246 ℃부근까지 열중량이 99 %이상 감소되었다. As can be seen from the above TGA measurement results, the aripiprazole-ornithinol co-crystal synthesized in Example 3 of the present invention had a first heat of weight reduction of 19.38% at 143-142 ° C and a second heat of weight of 75.89 %. The existing aripiprazole started to heat at around 220 ℃ and decreased by more than 99% from 489.0 ℃. Orsinol decreased more than 99% from 122 to 24 ℃.
따라서, 상기 아리피프라졸-오르시놀 공결정은 1:1 비율로 제조되어 있음을 알 수 있다.Thus, it can be seen that the aripiprazole-orcinolic co-crystals are prepared in a 1: 1 ratio.
<실험예 4> 단결정 X선 회절 (SC-XRD) 분석Experimental Example 4 Single crystal X-ray diffraction (SC-XRD) analysis
본 발명의 신규한 아리피프라졸-오르시놀 공결정의 3차원 결정 구조를 분석하기 위해, 아리피프라졸 및 오르시놀 공결정을 공용매에 용해시켜 매우 느린 증발법을 통해 공결정의 단결정을 수득하여 이를 구조 분석하였다. In order to analyze the three-dimensional crystal structure of the novel aripiprazole-orinositol co-crystal of the present invention, aripiprazole and orcinol co-crystals were dissolved in a co-solvent to obtain a co-crystal of monocrystal through a very slow evaporation method .
상기 단결정 X선 회절 분석으로 얻어진 결과는 도 12에 도시하였다.The results obtained by the single crystal X-ray diffraction analysis are shown in Fig.
상기의 단결정 X선 회절 분석 결과에서 아리피프라졸의 아민기와 오르시놀의 히드록시기가 수소 결합을 통하여 3차원 결정구조가 형성되는 것을 확인할 수 있었다. As a result of the above single crystal X-ray diffraction analysis, it was confirmed that the amine group of aripiprazole and the hydroxy group of orcinol form a three-dimensional crystal structure through hydrogen bonding.
<실험예 5> 아세토니트릴과 물을 혼합한 공용매 용해도 측정Experimental Example 5 Determination of Solvent Solubility by Mixing Acetonitrile and Water
200 ml (아세토니트릴:물=1:9(v/v))의 공용매에 실시예 3에서 수득된 아리피프라졸-오르시놀 공결정 분말을 용해되지 않은 분말이 존재할 정도로 충분히 가하여 제조된 현탁액을 37 ℃ 항온 수조에서 24시간 동안 교반 시킨 후, 용액 중 용해된 아리피프라졸의 농도를 HPLC (Shimadzu, Japan)를 사용하여 측정하였다.Orcinol co-crystal powder obtained in Example 3 in an amount of 200 ml (acetonitrile: water = 1: 9 (v / v)) sufficiently to the extent that an undissolved powder was present, After stirring for 24 hours in a constant-temperature water bath, the concentration of the dissolved aripiprazole in the solution was measured using HPLC (Shimadzu, Japan).
상기 실시예 3에서 수득된 아리피프라졸-오르시놀 공결정의 아세토니트릴과 물을 혼합한 공용매 용해도 측정 결과는 도 13-A에 도시하였으며, 종래 아리피프라졸 결정형 (B형 다형체)의 용해도 측정 결과는 도 13-B에 도시하였다.The results of measurement of the solubility of aripiprazole-ornithin co-crystal obtained in Example 3 and acetonitrile mixed with water are shown in FIG. 13-A. The solubility measurement results of the conventional aripiprazole crystal form (polymorph B) 13-B.
상기 도 13에서 가로축은 시간 (분)을 나타내며, 세로축은 아리피프라졸의 농도 (mg/L)를 나타낸다.In FIG. 13, the abscissa represents time (minute), and the ordinate represents concentration (mg / L) of aripiprazole.
상기 용해도 측정 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예 3에서 합성된 아리피프라졸-오르시놀 공결정의 아세토니트릴과 물을 혼합한 상기 공용매에서의 용해도는 최대 6 mg/L로 측정되었으며, 이는 종래 아리피프라졸 결정형 (B형 다형체)의 아세토니트릴과 물을 혼합한 상기 공용매에서의 용해도인 2.50 mg/L에 비해 약 2배 내지 3배 향상되었음을 알 수 있었다.As can be seen from the above solubility measurement results, the solubility of the aripiprazole-orcinolic co-crystals synthesized in Example 3 of the present invention in the cosolvent mixed with acetonitrile and water was measured at a maximum of 6 mg / L, It was found that the solubility of the conventional aripiprazole crystal (type B polymorph) in acetonitrile mixed with water was improved by about 2 to 3 times as compared with the solubility of 2.50 mg / L in the co-solvent.
따라서, 본 발명의 실시예에서 제조된 아리피프라졸-오르시놀의 공결정은 향상된 용해도를 나타내며 그로 인해 향상된 흡수율을 통한 약물 투여 효과면에서도 현저히 우수할 것으로 예측된다.Therefore, the co-crystals of aripiprazole-orcinol produced in the examples of the present invention exhibit improved solubility and thus are expected to be significantly superior in drug administration through improved absorption.
Claims (18)
[화학식 I]
Wherein the powder XRD diffraction pattern has diffraction angles of 6.39, 9.916, 10.966, 18.747, 19.606, 19.952, 20.544 and 25.1 A co-crystal of aripiprazole and orcinol represented by the following formula (I) comprising a diffraction peak at a value of 2? (± 0.2 °).
(I)
[화학식 I]
CLAIMS 1. A process for preparing a crystalline form of aripiprazole and orcinol, which process comprises pulverizing aripiprazole and orcinol represented by the formula (I)
(I)
상기 공용매에 아리피프라졸과 오르시놀을 용해시켜 혼합물을 제조하는 단계; 및
상기 혼합물에서 공용매를 제거하는 단계를 포함하는 것인 아리피프라졸 및 오르시놀 공결정의 제조방법.Two organic solvents selected from the group consisting of chloroform, dichloromethane, linear or branched C1-C5 alcohols, C3-C10 esters, C2-C10 ethers and C3-C10 ketones or acetone are mixed to form a co- Producing;
Dissolving aripiprazole and orcinol in the cosolvent to prepare a mixture; And
And removing the cosolvent from the mixture. ≪ Desc / Clms Page number 24 >
클로로포름 또는 디클로로메탄인 제1 용매; 및
메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 디에틸에테르, 메틸-터트-부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 아세톤 또는 메틸에틸케톤인 제2 용매를 포함하는 것인 공결정의 제조방법.15. The method of claim 14, wherein the co-
A first solvent that is chloroform or dichloromethane; And
Wherein the second solvent comprises a second solvent which is methanol, ethanol, propanol, isopropanol, methyl acetate, ethyl acetate diethyl ether, methyl-tert-butyl ether, tetrahydrofuran, acetone or methyl ethyl ketone.
Bipolar disorder, autism, attention deficit hyperactivity disorder, Alzheimer ' s disease, Parkinson ' s disease, and other disorders comprising as an active ingredient a crystal according to any one of claims 1, 5, 6, A pharmaceutical composition for the treatment of neurodegenerative diseases, panic and obsessive-compulsive disorders.
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