JP2018168080A - Amorphized 7-chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino) benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzoazepine and method for producing the same - Google Patents
Amorphized 7-chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino) benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzoazepine and method for producing the same Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、固形医薬製剤に用いられる非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンに関する。 The present invention relates to amorphous 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5 used in solid pharmaceutical formulations. -Relates to tetrahydro-1H-benzazepine.
式（１）で表される７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン（以下、「トルバプタン」ともいう。）は、水利尿作用を有するバソプレシン拮抗剤として使用されている。
しかしながら、現在使用されているトルバプタンは、結晶形であり、水への溶解性が著しく低い。そのため、トルバプタンを経口投与した場合、トルバプタンの生物学的利用率は低くならざるを得ない。 However, tolvaptan currently used is in crystalline form and has a very low solubility in water. Therefore, when tolvaptan is orally administered, the bioavailability of tolvaptan must be lowered.
特許文献１には、トルバプタンの溶解性を向上させることを目的とした、トルバプタン及び水溶性ヒドロキシセルロースを含む非晶質な固形製剤組成物が記載されている。この非晶質な固形医薬製剤組成物は、トルバプタン及び水溶性ヒドロキシセルロースをメタノール又はエタノールと、ジクロロメタンとの混合溶媒中に一定の割合で溶解させ、有機溶媒を噴霧乾燥法で除去して得られたものである。 Patent Document 1 describes an amorphous solid preparation composition containing tolvaptan and water-soluble hydroxycellulose for the purpose of improving the solubility of tolvaptan. This amorphous solid pharmaceutical preparation composition is obtained by dissolving tolvaptan and water-soluble hydroxycellulose in a mixed solvent of methanol or ethanol and dichloromethane at a certain ratio, and removing the organic solvent by spray drying. It is a thing.
しかしながら、特許文献１で得られる非晶質な固形製剤組成物は、人体に悪影響のあるクラス２の溶媒（医薬品中の残留量を規制すべき溶媒）であるジクロロメタンを含む溶媒を使用するため、残留溶媒の人体への影響が懸念された。また、多様な態様に適用させるため、水溶性ヒドロキシセルロースを含まないトルバプタン自体の溶出率を向上させることが望まれていた。さらには、噴霧乾燥法では、高価なスプレードライヤーを用いるため、より簡便な固形医薬製剤の製造方法が求められた。
したがって、本発明は、人体への安全性が高く、また溶出率が向上されたトルバプタンの非晶質体を提供することを目的とする。
However, since the amorphous solid pharmaceutical composition obtained in Patent Document 1 uses a solvent containing dichloromethane, which is a class 2 solvent (a solvent that should regulate the residual amount in pharmaceuticals) that has an adverse effect on the human body, There was concern about the effects of residual solvents on the human body. Moreover, in order to apply to various aspects, improving the elution rate of tolvaptan itself which does not contain water-soluble hydroxycellulose was desired. Furthermore, since an expensive spray dryer is used in the spray drying method, a simpler method for producing a solid pharmaceutical preparation has been demanded.
Accordingly, an object of the present invention is to provide an amorphous body of tolvaptan that has high safety to the human body and improved elution rate.
本発明は、以下の態様を含む。
［１］７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンをアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解させて溶液を得る工程（Ａ）、並びに
前記溶液から溶媒を留去する工程（Ｂ）
を含む非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの製造方法。
［２］前記工程（Ｂ）が、ロータリーエバポレーターを用いて行われる、［１］に記載の非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの製造方法。
［３］前記アセトン及びエタノールの混合溶媒において、アセトン及びエタノールが、重量比でアセトン：エタノール＝１：０．４〜１：４の割合で混合されている［１］又は［２］に記載の非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの製造方法。
［４］７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンをアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解させて得られた溶液から溶媒を留去することにより得られる、非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン。
［５］ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する、［４］に記載された非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン。
［６］非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン１５ｍｇに、乳糖水和物８９ｍｇ、結晶セルロース３３ｍｇ、コーンスターチ３６ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加えて混合した後、直打法により得られた固形医薬製剤とした場合に、第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法におけるパドル法により、温度３７℃、ｐＨ１．２、回転数５０ｒｐｍで試験し、試験液をＨＰＬＣ法により測定した、溶出試験開始後１０分経過後の溶出率が２０％以上である、非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン。
［７］［４］〜［６］のいずれかに記載の非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
［８］高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（SIADH）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、及び循環不全の予防並びに治療に用いられる［７］に記載の医薬組成物。
The present invention includes the following aspects.
[1] 7-Chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepine mixed with acetone and ethanol Step (A) for obtaining a solution by dissolving in a solvent, and Step (B) for distilling off the solvent from the solution
Of amorphized 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine containing Production method.
[2] The amorphized 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-) according to [1], wherein the step (B) is performed using a rotary evaporator. Methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine production method.
[3] The mixed solvent of acetone and ethanol, wherein acetone and ethanol are mixed in a weight ratio of acetone: ethanol = 1: 0.4 to 1: 4 according to [1] or [2] Process for producing amorphous 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine .
[4] 7-Chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepine mixed with acetone and ethanol Amorphized 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) obtained by distilling off the solvent from the solution obtained by dissolving in a solvent Benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine.
[5] Amorphous 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) according to [4], wherein the solvent is distilled off using a rotary evaporator. ) Benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepine.
[6] Amorphized 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine 17th Amendment when 15 mg of lactose hydrate 89 mg, crystalline cellulose 33 mg, corn starch 36 mg, hydroxypropyl cellulose 5 mg and magnesium stearate 2 mg were added and mixed, and then the solid pharmaceutical preparation obtained by direct compression was used. According to the paddle method in the dissolution test method described in the Japanese Pharmacopoeia, the dissolution rate was 10 minutes after the start of the dissolution test. Amorphized 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoyl) which is 20% or more Roh) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro -1H- benzazepine.
[7] Amorphized 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2 according to any one of [4] to [6] , 3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine and a therapeutically inert carrier.
[8] Used for the prevention and treatment of hypertension, edema, ascites, heart failure, renal dysfunction, vasopressin secretion syndrome (SIADH), cirrhosis, hyponatremia, hypokalemia, diabetes, and circulatory failure [7] A pharmaceutical composition according to 1.
本発明によれば、人体への安全性が高く、また溶出率が向上されたトルバプタンの非晶質体が提供される。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the amorphous body of tolvaptan with the high safety | security to a human body and the improved elution rate is provided.
１．非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの製造方法
非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの製造方法は、
７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンをアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解させて溶液を得る工程（Ａ）、並びに
前記溶液から溶媒を留去する工程（Ｂ）
を含む。
前記製造方法は、さらに減圧乾燥工程（Ｃ）及び粉砕工程（Ｄ）を有することが好ましい。
1. Process for producing amorphous 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine Process for producing amorphous 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine Is
7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepine is dissolved in a mixed solvent of acetone and ethanol. Step (A) for obtaining a solution, and step (B) for distilling off the solvent from the solution
including.
The production method preferably further includes a reduced-pressure drying step (C) and a pulverization step (D).
＜７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンをアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解させて溶液を得る工程（Ａ）＞
（１）７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン
トルバプタンともいう。結晶体であっても、非晶体であってもよいが、入手が容易な点から、結晶体であることが好ましい。
<7-Chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine in a mixed solvent of acetone and ethanol Step of dissolving to obtain a solution (A)>
(1) 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine Also referred to as tolvaptan. Although it may be a crystalline body or an amorphous body, it is preferably a crystalline body from the viewpoint of easy availability.
（２）アセトン及びエタノールの混合溶媒
アセトン及びエタノールの混合溶媒におけるアセトンとエタノールとの混合比は、特に制限されないが、トルバプタンの溶出率及び必要とする混合溶媒の量の観点から、重量比でアセトン：エタノール＝１：０．１〜１：９が好ましく、１：０．４〜１：４がより好ましく、１：０．７〜１：１．５がより好ましい。
このように、本発明はクラス２の溶媒であるジクロロメタン（濃度限度値６００ｐｐｍ）より安全なクラス３の溶媒（濃度限度値５０００ｐｐｍ）であるアセトン及びエタノールを用いるので、人体への安全性が高い。
(2) Mixed solvent of acetone and ethanol The mixing ratio of acetone and ethanol in the mixed solvent of acetone and ethanol is not particularly limited, but from the viewpoint of the elution rate of tolvaptan and the amount of the required mixed solvent, it is acetone by weight ratio. : Ethanol = 1: 0.1 to 1: 9 is preferable, 1: 0.4 to 1: 4 is more preferable, and 1: 0.7 to 1: 1.5 is more preferable.
Thus, since the present invention uses acetone and ethanol, which are class 3 solvents (concentration limit value 5000 ppm), which are safer than dichloromethane (concentration limit value 600 ppm), which is a class 2 solvent, the safety to the human body is high.
（３）溶液
トルバプタンをアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解させて、トルバプタンの溶液とする。なお、このトルバプタンの溶液は、水溶性ヒドロキシプロピルセルロース等の賦形剤を含まないことが好ましく、トルバプタン、アセトン及びエタノールのみから構成されることがより好ましい。トルバプタンのみからなる非晶質体を得ることができるからである。
(3) Solution Tolvaptan is dissolved in a mixed solvent of acetone and ethanol to obtain a solution of tolvaptan. In addition, it is preferable that this tolvaptan solution does not contain excipient | fillers, such as water-soluble hydroxypropyl cellulose, and it is more preferable that it is comprised only from tolvaptan, acetone, and ethanol. This is because an amorphous body consisting only of tolvaptan can be obtained.
トルバプタンは、アセトン及びエタノールの混合溶媒中に完全に溶解していることが好ましい。
トルバプタン１ｇを完全に溶解するために必要とされるアセトン及びエタノールの混合溶媒の量は、混合溶媒中のアセトンとエタノールとの重量比によっても異なるが、還流下（５５〜８０℃）において通常５ｇ〜２０ｇ、好ましくは７ｇ〜１２ｇ、より好ましくは７ｇ〜９ｇである。
Tolvaptan is preferably completely dissolved in a mixed solvent of acetone and ethanol.
The amount of the mixed solvent of acetone and ethanol required to completely dissolve 1 g of tolvaptan varies depending on the weight ratio of acetone and ethanol in the mixed solvent, but usually 5 g under reflux (55 to 80 ° C.). -20 g, preferably 7 g to 12 g, more preferably 7 g to 9 g.
実際に非晶質化する場合は、上記の溶媒量（飽和状態）より多い溶媒量で溶解することが好ましい。実際の使用量としては、上記の溶媒量（飽和状態）の１．１〜１．３倍であることがより好ましい。また、溶解の際は、還流温度である５５〜８０℃に加熱することが好ましい。このような溶媒量及び加熱温度を選択することにより、結晶の析出を抑制する効果を高めることができる。 In the case of actual amorphization, it is preferable to dissolve in a solvent amount larger than the above solvent amount (saturated state). As an actual usage-amount, it is more preferable that it is 1.1 to 1.3 times of said solvent amount (saturated state). Moreover, when melt | dissolving, it is preferable to heat to 55-80 degreeC which is reflux temperature. By selecting such an amount of solvent and heating temperature, the effect of suppressing crystal precipitation can be enhanced.
＜前記溶液から溶媒を留去する工程（Ｂ）＞
溶液からの溶媒の留去は、減圧下蒸留することによって行うことが好ましく、ロータリーエバポレーターを用いて行うことがより好ましい。トルバプタンは、溶媒に溶解した後溶媒を留去した場合、結晶体になりやすいため、従来技術では非晶質化するために賦形剤を溶液に含有させることが必要であったが、ロータリーエバポレーターを用いることによって、賦形剤等を含まないトルバプタン自体の非晶質体を得ることが容易となる。
減圧は、特に制限されないが、３００ｍｍＨｇ以下にすることが好ましい。
また蒸留は、特に制限されないが、３５〜４５℃に加熱して行なうことが好ましい。
<Step (B) of distilling off the solvent from the solution>
The solvent is preferably distilled off from the solution by distillation under reduced pressure, and more preferably using a rotary evaporator. When tolvaptan is dissolved in a solvent and then the solvent is distilled off, it tends to be a crystal, so in the prior art it was necessary to include an excipient in the solution to make it amorphous. By using, it becomes easy to obtain an amorphous form of tolvaptan itself that does not contain excipients and the like.
The reduced pressure is not particularly limited, but is preferably 300 mmHg or less.
The distillation is not particularly limited, but is preferably performed by heating to 35 to 45 ° C.
溶液からの溶媒の留去を行なうと、まずトルバプタン溶液の濃縮物が得られ、濃縮物はその後アメ状物を経てカルメ状になり、非晶質化されたトルバプタンが得られる。この非晶質化されたトルバプタンは、結晶体のトルバプタンを含まないことが好ましい。したがって、溶解液から結晶がわずかでも析出しないようにして工程（Ｂ）を行なうことが好ましい。 When the solvent is distilled off from the solution, first, a concentrate of the tolvaptan solution is obtained, and then the concentrate passes through a candy-like substance to become a carme-like substance, thereby obtaining amorphized tolvaptan. This amorphous tolvaptan preferably does not contain crystalline tolvaptan. Therefore, it is preferable to carry out the step (B) in such a manner that no crystals are precipitated from the solution.
＜減圧乾燥工程（Ｃ）＞
前記工程（Ｂ）で得られた粗粉末をさらに減圧乾燥して、残留溶媒量を減じることも好ましい。本工程（Ｃ）を経て最終的に得られる粉末の残留溶媒量は、５００ｐｐｍ以下が好ましい。
<Vacuum drying step (C)>
It is also preferable to further reduce the residual solvent amount by drying the crude powder obtained in the step (B) under reduced pressure. The residual solvent amount of the powder finally obtained through this step (C) is preferably 500 ppm or less.
＜粉砕工程（Ｄ）＞
前記工程（Ｂ）で得られた粗粉末又は前記工程（Ｃ）で得られた粉末を粉砕し、より微粒子とすることが好ましい。粒子の大きさとしては、特に制限されないが、平均粒子径２０μｍ以下が好ましい。
<Crushing step (D)>
It is preferable to pulverize the coarse powder obtained in the step (B) or the powder obtained in the step (C) into finer particles. Although it does not restrict | limit especially as a magnitude | size of particle | grains, The average particle diameter of 20 micrometers or less is preferable.
＜固形医薬製剤の製造＞
上記製造方法により得られた非晶質化されたトルバプタンは、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の治療上不活性な担体を加え、固形医薬製剤とすることができる。
本発明では、このように非晶質化されたトルバプタンを得てから、固形医薬製剤とすることが好ましい。その結果、多様な固形医薬製剤とすることが可能である。
<Manufacture of solid pharmaceutical preparations>
The amorphized tolvaptan obtained by the above production method should be made into a solid pharmaceutical preparation by adding a therapeutically inert carrier such as an excipient, a disintegrant, a binder and a lubricant as necessary. Can do.
In the present invention, it is preferable to obtain tolvaptan thus amorphized and then to obtain a solid pharmaceutical preparation. As a result, various solid pharmaceutical preparations can be obtained.
治療上不活性な担体の例としては、乳糖又はその水和物、白糖又はその水和物、デンプン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ等の澱粉、タルク、ステアリン酸塩などが挙げられる。
固形医薬製剤の製造方法としては、上記製造方法により得られた非晶質化されたトルバプタンに、上記治療上不活性な担体を加えて混合した後、直接打錠することが挙げられる。
固形医薬製剤において、非晶質化されたトルバプタンは、１〜６０ｍｇ含まれることが好ましい。また、固形医薬製剤中、非晶質化されたトルバプタンの量は、投与方法により異なり、特に制限されないが、１〜３０％含まれることが好ましい。
固形医薬製剤の剤型としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。
Examples of therapeutically inert carriers include lactose or hydrates thereof, sucrose or hydrates thereof, starch, crystalline cellulose, silicic acid, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, starch such as corn starch, talc, Examples include stearates.
As a method for producing a solid pharmaceutical preparation, there may be mentioned tableting directly after adding the therapeutically inert carrier to the amorphized tolvaptan obtained by the above production method and mixing.
In a solid pharmaceutical preparation, it is preferable that 1-60 mg of amorphous tolvaptan is contained. In addition, the amount of tolvaptan that has been amorphized in the solid pharmaceutical preparation varies depending on the administration method and is not particularly limited, but it is preferably contained in an amount of 1 to 30%.
Examples of the dosage form of the solid pharmaceutical preparation include powders, granules, tablets, capsules and the like.
２．非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン
上記製造方法により、非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンを得ることができる。
2. Amorphized 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepine Amorphized 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine Can be obtained.
上記製造方法により得られた非晶質化されたトルバプタンは、実施例の項にて後述するように、Ｘ線回折を用いて測定すると、ハローピークとなり、構造を解析することができない。しかしながら、実施例の項にて後述するように、上記製造方法により得られた非晶質化されたトルバプタンは、トルバプタンをジクロロメタン及びエタノールの混合溶液に溶解させて得られた溶液から溶媒を留去することにより得られた非晶質化されたトルバプタンとは、溶出率が異なり、両者は異なるということができる。したがって、上記製造方法により得られた非晶質化されたトルバプタンは、上記製造方法によって特定されることができ、たとえば７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンをアセトン及びエタノールの混合溶液に溶解させて得られた溶液から溶媒を留去することにより得られる非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンという表現により特定することができる。 The amorphous tolvaptan obtained by the above production method becomes a halo peak when measured using X-ray diffraction as described later in the Examples section, and the structure cannot be analyzed. However, as will be described later in the Examples section, the amorphized tolvaptan obtained by the above production method is obtained by distilling off the solvent from a solution obtained by dissolving tolvaptan in a mixed solution of dichloromethane and ethanol. It can be said that the elution rate is different from the amorphized tolvaptan obtained by doing so, and both are different. Therefore, the amorphized tolvaptan obtained by the above production method can be specified by the above production method, for example, 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2- Amorphization obtained by distilling off the solvent from a solution obtained by dissolving methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepine in a mixed solution of acetone and ethanol 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepine it can.
このようにして得られた上記製造方法により得られた非晶質化されたトルバプタン及び前記治療上不活性な担体を含む固形医薬製剤（非晶質化されたトルバプタン１５ｍｇに、治療上不活性な担体である乳糖水和物８９ｍｇ、結晶セルロース３３ｍｇ、コーンスターチ３６ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを加えて混合した後、直打法により得られた固形医薬製剤）を第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法におけるパドル法により、温度３７℃、ｐＨ１．２、回転数５０ｒｐｍで試験し、試験液をＨＰＬＣ法により測定した、溶出試験開始後１０分経過後の溶出率は、２０％以上であることが好ましい。
ｐＨ４．０で試験した以外は同様にして測定した、溶出試験開始後４５分経過後の溶出率は、４５％以上であることが好ましい。
水で試験した以外は同様にして測定した、溶出試験開始後１５分経過後の溶出率は、３０％以上であることが好ましい。
A solid pharmaceutical preparation containing the amorphized tolvaptan obtained by the above-described production method and the therapeutically inert carrier thus obtained (15 mg of amorphized tolvaptan is treated with a therapeutically inert Japanese Pharmacopoeia 17th Revised Japanese Pharmacopoeia: Lactose hydrate 89mg, crystalline cellulose 33mg, corn starch 36mg, hydroxypropylcellulose 5mg and magnesium stearate 2mg after adding and mixing, The dissolution rate after 10 minutes from the start of the dissolution test was 20% when tested at a temperature of 37 ° C., pH 1.2, rotation speed 50 rpm by the paddle method in the dissolution test method described in 1. The above is preferable.
The elution rate after 45 minutes from the start of the dissolution test, measured in the same manner except that the test was performed at pH 4.0, is preferably 45% or more.
The elution rate after 15 minutes from the start of the dissolution test, which was measured in the same manner except that it was tested with water, is preferably 30% or more.
３．用途
本発明の非晶質化されたトルバプタン及び前記治療上不活性な担体を含む固形医薬製剤は、高血圧、浮腫、腹水、心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（SIADH）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、糖尿病、及び循環不全等の予防並びに治療に用いられる。
前記予防及び治療に用いられる固形医薬製剤の投与量は、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択される。
3. Use A solid pharmaceutical preparation comprising the amorphous tolvaptan of the present invention and the therapeutically inert carrier is used for hypertension, edema, ascites, heart failure, renal dysfunction, vasopressin secretion syndrome (SIADH), cirrhosis, low sodium It is used for the prevention and treatment of blood glucose, hypokalemia, diabetes, and circulatory failure.
The dose of the solid pharmaceutical preparation used for the prevention and treatment is appropriately selected depending on the age, sex and other conditions of the patient, the degree of disease, and the like.
はじめに、好適なアセトン及びエタノールの混合溶媒の組成を見出すため、混合溶媒中のアセトンとエタノールとの重量比とトルバプタン１ｇを完全に溶解するために必要とされるアセトン及びエタノールの還流下（５５〜８０℃）における混合溶媒の量を確認した。結果を表１及び図１に示す。
表１及び図１より、アセトン単独溶媒より、アセトン及びエタノールの混合溶媒の方が、トルバプタン１ｇを完全に溶解するために必要とされる量が少なく、トルバプタンに対する溶解性が高いことがわかった。また、特に、アセトン：エタノールが１：０．４〜１：４である場合に、トルバプタン１ｇを完全に溶解するために必要とされる溶媒量が少ないことがわかった。 From Table 1 and FIG. 1, it was found that the mixed solvent of acetone and ethanol requires less amount to completely dissolve 1 g of tolvaptan and has higher solubility in tolvaptan than the solvent of acetone alone. In particular, it was found that the amount of solvent required to completely dissolve 1 g of tolvaptan was small when acetone: ethanol was from 1: 0.4 to 1: 4.
また、上記表に記載されたトルバプタンのアセトン溶液及びエタノール溶液、並びにアセトン：エタノールが１：０．４〜１：４であるアセトン及びエタノールの混合溶媒にトルバプタンを溶解した溶液を室温で放置したところ、アセトン溶液、エタノール溶液は３０分以内に結晶が析出してしまったのに対してアセトン：エタノールが１：０．４〜１：４であるアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解した溶液は２時間経過しても結晶は析出しなかった。
上記結果から、好適なアセトン及びエタノールの混合溶媒について検討を行なった。
Moreover, when the solution which dissolved the tolvaptan in the acetone solution and ethanol solution of the tolvaptan described in the said table | surface and the mixed solvent of acetone and ethanol whose acetone: ethanol is 1: 0.4-1: 4 was left at room temperature. Crystals were precipitated within 30 minutes in the acetone solution and ethanol solution, whereas the solution dissolved in a mixed solvent of acetone and ethanol in which acetone: ethanol was 1: 0.4 to 1: 4 was 2 hours. Crystals did not precipitate even after elapse.
From the above results, a suitable mixed solvent of acetone and ethanol was examined.
［実施例１］
結晶体の７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン１００ｇを、アセトン７７０ｇ及びエタノール３３０ｇの混合溶媒［重量比 アセトン：エタノール＝１：０．４］に加え、この混合溶媒の還流温度である約６０℃に加熱して溶解して溶液を得た。ロータリーエバポエーターを用いて外浴約４０℃、減圧度３００ｍｍＨｇ以下で、前記溶液から前記溶媒を留去して粗粉末を得た。得られた粗粉末を減圧乾燥後、粉砕して粉末を得た。得られた粉末は粉末Ｘ線回折により、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
[Example 1]
The crystalline 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepine was added to 770 g of acetone and In addition to the mixed solvent [weight ratio acetone: ethanol = 1: 0.4] of 330 g of ethanol, it heated and melt | dissolved in about 60 degreeC which is the reflux temperature of this mixed solvent, and the solution was obtained. Using a rotary evaporator, the solvent was distilled off from the solution at an outer bath of about 40 ° C. and a reduced pressure of 300 mmHg or less to obtain a crude powder. The obtained coarse powder was dried under reduced pressure and pulverized to obtain a powder. The obtained powder was confirmed to be amorphous because only a halo peak was observed by powder X-ray diffraction.
［実施例２］
結晶体の７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン４０ｇを、アセトン１３９ｇ及びエタノール２０９ｇの混合溶媒［重量比 アセトン：エタノール＝１：１．５］に、この混合溶媒の還流温度で溶解した以外は、実施例１と同様にして粉末を得た。得られた粉末は粉末Ｘ線回折により、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
[Example 2]
The crystalline 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepine was added to 139 g of acetone and A powder was obtained in the same manner as in Example 1, except that it was dissolved in a mixed solvent of 209 g of ethanol [weight ratio acetone: ethanol = 1: 1.5] at the reflux temperature of the mixed solvent. The obtained powder was confirmed to be amorphous because only a halo peak was observed by powder X-ray diffraction.
［比較例１］
結晶体の７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン１０ｇを、アセトン２５０ｇに、この溶媒の還流温度で溶解した以外は、実施例１と同様にして粉末を得た。得られた粉末は粉末Ｘ線回折により、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
[Comparative Example 1]
7 g of crystalline 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine was added to 250 g of acetone. A powder was obtained in the same manner as in Example 1, except that the solvent was dissolved at the reflux temperature of the solvent. The obtained powder was confirmed to be amorphous because only a halo peak was observed by powder X-ray diffraction.
［比較例２］
結晶体の７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン２０ｇを、ジクロロメタン２７９ｇ及びエタノール７１ｇの混合溶媒［重量比 ジクロロメタン：エタノール＝１：０．２５］に、この混合溶媒の還流温度で溶解した以外は、実施例１と同様にして粉末を得た。得られた粉末は粉末Ｘ線回折により、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
[Comparative Example 2]
20 g of crystalline 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepine was added to 279 g of dichloromethane and A powder was obtained in the same manner as in Example 1 except that it was dissolved in a mixed solvent of 71 g of ethanol [weight ratio dichloromethane: ethanol = 1: 0.25] at the reflux temperature of this mixed solvent. The obtained powder was confirmed to be amorphous because only a halo peak was observed by powder X-ray diffraction.
［比較例３］
結晶体の７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン２０ｇを、エタノール２５０ｇに、この溶媒の還流温度で溶解した以外は、実施例１と同様にして粉末を得た。得られた粉末は粉末Ｘ線回折により、ハローピークしか認められなかったことから、非晶質であることを確認した。
[Comparative Example 3]
20 g of crystalline 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepine is added to 250 g of ethanol. A powder was obtained in the same manner as in Example 1, except that the solvent was dissolved at the reflux temperature of the solvent. The obtained powder was confirmed to be amorphous because only a halo peak was observed by powder X-ray diffraction.
［比較例４］
結晶体の７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン１００ｇを、そのまま粉砕して粉末を得た。
[Comparative Example 4]
The crystalline 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine 100 g was pulverized as it was. To obtain a powder.
［製剤例１、２及び比較製剤例１〜４］
上記実施例及び比較例で得られた粉末各１５ｍｇに、治療上不活性な担体（乳糖水和物８９ｍｇ、結晶セルロース３３ｍｇ、コーンスターチ３６ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇ）を加えて混合した後、直打法により疑似固形医薬製剤を作製した。
[Formulation Examples 1 and 2 and Comparative Formulation Examples 1 to 4]
A therapeutically inert carrier (lactose hydrate 89 mg, crystalline cellulose 33 mg, corn starch 36 mg, hydroxypropylcellulose 5 mg and magnesium stearate 2 mg) was added to and mixed with 15 mg of each of the powders obtained in the above Examples and Comparative Examples. Thereafter, a pseudo-solid pharmaceutical preparation was prepared by a direct hitting method.
＜溶出試験１＞
各実施例及び比較例で得られた固形医薬製剤を第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法におけるパドル法に従い、回転数５０ｒｐｍ、温度３７℃、９００ｍＬの溶出試験第一液（ｐＨ１．２）中で溶出試験を行なった。
溶出率は、以下の定量方法及び条件に従って、ＨＰＬＣ法により求めた。
（１）試験液の定量
標準溶液として１０５℃で４時間乾燥させたトルバプタン原薬を用いて、８．２５μｇ／ｍＬの溶液を調整する。試料溶液は各時点で採取した溶液を、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターで濾過し、移動相で適宜希釈して標準溶液近傍の濃度とする。これらの溶液をＨＰＬＣ法により測定し、トルバプタンのピークエリア面積から、希釈率を考慮して溶出率を算出した。
（２）ＨＰＬＣ測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長 ２５４ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ １５０×４．６ｍｍ Ｉ.Ｄ. ５μｍ，４０℃
移動相：水／アセトニトリル／リン酸混液（５００：５００：１）
結果を表２に示す。なお、表２〜４において、時間は、試験開始からの時間を示す。
According to the paddle method in the dissolution test method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia, the solid pharmaceutical preparations obtained in each Example and Comparative Example were dissolved in a first dissolution solution (pH 1.2) at a rotation speed of 50 rpm, a temperature of 37 ° C., and 900 mL. The dissolution test was carried out.
The dissolution rate was determined by HPLC method according to the following quantitative method and conditions.
(1) Quantification of test solution An 8.25 μg / mL solution is prepared using tolvaptan drug substance dried at 105 ° C. for 4 hours as a standard solution. As the sample solution, a solution collected at each time point is filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm or less, and appropriately diluted with a mobile phase to obtain a concentration near the standard solution. These solutions were measured by the HPLC method, and the elution rate was calculated from the peak area of tolvaptan in consideration of the dilution rate.
(2) HPLC measurement conditions Detector: UV absorptiometer (measurement wavelength 254 nm)
Column: YMC-Pack ODS-A 150 × 4.6 mm ID 5 μm, 40 ° C.
Mobile phase: Water / acetonitrile / phosphoric acid mixture (500: 500: 1)
The results are shown in Table 2. In Tables 2 to 4, time indicates the time from the start of the test.
＜溶出試験２＞
溶出試験第一液（ｐＨ１．２）をＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液（ｐＨ４．０）に変更した以外は、溶出試験１と同様にして溶出試験及び溶出率の算出を行なった。
結果を表３に示す。
The dissolution test and the dissolution rate were calculated in the same manner as dissolution test 1 except that the first dissolution solution (pH 1.2) was changed to a McIlvine buffer (pH 4.0).
The results are shown in Table 3.
＜溶出試験３＞
溶出試験第一液（ｐＨ１．２）を水に変更した以外は、溶出試験１と同様にして溶出試験及び溶出率の算出を行なった。
結果を表４に示す。
The dissolution test and the dissolution rate were calculated in the same manner as dissolution test 1, except that the first dissolution solution (pH 1.2) was changed to water.
The results are shown in Table 4.
上記溶出試験１〜３より、トルバプタンをアセトン及びエタノールの混合溶媒に溶解した溶液から溶媒を留去して得られた非晶質化されたトルバプタンは、トルバプタンをアセトン単独、エタノール単独又はジクロロメタン及びエタノールの混合溶媒に溶解した溶液から溶媒を留去して得られた非晶質化されたトルバプタン並びに結晶体のトルバプタンよりも溶出率が高かった。 From the above elution tests 1 to 3, the amorphized tolvaptan obtained by distilling off the solvent from a solution obtained by dissolving tolvaptan in a mixed solvent of acetone and ethanol was obtained by converting tolvaptan to acetone alone, ethanol alone or dichloromethane and ethanol. The elution rate was higher than that of amorphous tolvaptan obtained by distilling off the solvent from the solution dissolved in the mixed solvent and tolvaptan of the crystalline substance.
Claims (8)
前記溶液から溶媒を留去する工程（Ｂ）
を含む非晶質化された７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの製造方法。 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepine is dissolved in a mixed solvent of acetone and ethanol. Step (A) for obtaining a solution, and step (B) for distilling off the solvent from the solution
Of amorphized 7-chloro-5-hydroxy-1- [2-methyl-4- (2-methylbenzoylamino) benzoyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine containing Production method.
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