KR101929163B1 - 샤르코-마리-투스 질환 진단용 키트 - Google Patents

샤르코-마리-투스 질환 진단용 키트 Download PDF

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성균관대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing)-기반 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 질환의 원인 유전자 진단용 키트 및 진단 방법을 제공한다. 본 발명의 진단 키트 및 방법은 기존의 복잡한 샤르코-마리-투스 질환의 원인 유전자 동정 알고리즘을 단순화하여 원스텝 진단 시스템을 구축하였다. 이러한 본 발명의 진단 키트 및 방법은 원인 유전자의 동정 효율을 높이면서 비용 및 시간을 절감 할 수 있다. 또한, 본 발명은 샤르코-마리-투스 질환의 신규한 원인 유전자 변이를 규명하였다.

Description

샤르코-마리-투스 질환 진단용 키트{Kit for Diagnosing Charcot-Marie-Tooth}
본 발명은 샤르코-마리-투스 질환 진단용 키트에 관한 것이다.
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샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth; CMT) 질환 또는 유전운동감각신경병(Hereditary motor and sensory neuropathy; HMSN)은 원위유전운동신경병(distal Hereditary Motor Neuropathy; dHMN), 유전감각신경병(Hereditary Sensory Neuropathy; HSN) 및 압박마비유전신경병(Hereditary Neuropathy with a liability to pressure palsy; HNPP)과 같이 임상적으로 이질적 질환(heterogeneous disease)이다. 유전적으로, CMT 질환의 원인으로 여러 종류의 70개 이상 유전자가 보고되었다(Rossor AM, et al. Nat Rev Neurol. 2013;9:562-71, www.molgen.ua.ac.be/cmtmutations/).
CMT의 유전적 진단은 주요 원인 유전자의 직접 시퀀싱에 의존적이나, 이는 어려운 과정에도 불구하고 낮은 분리 효율을 갖는다. 차세대 시퀀싱(Next-generation Sequenceing; NGS) 기술에 기반한 엑손시퀀싱(Whole Exome Sequencing; WES)의 등장으로 다양한 질환, 특히 CMT와 같은 이질적 질환의 유전적 연구가 확대 및 가속화되고 있다.
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본 발명자들은 기존의 다단계로 구성된 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 질환의 원인 유전자 동정 알고리즘을 단순화하고, 동정 효율을 높이면서 비용 및 시간을 절감할 수 있는 새로운 진단 키트를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 샤르코-마리-투스 질환의 원인 유전자 및 밀접한 관련이 있는 유전자로 구성된 샤르코-마리-투스 질환의 원인 유전자 진단용 키트를 개발하고, 신규 원인 유전자 변이를 규명함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 샤르코-마리-투스 질환의 원인 유전자 진단용 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 샤르코-마리-투스 질환의 원인 유전자 진단 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 샤르코-마리-투스 질환의 진단 마커용 변이유전자를 제공한다.
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본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 AARS[진뱅크(GenBank) 접근번호 NM_001605], AIEM1(NM_004208), ARIIGER10(NM_014629), ATL1(NM_015915), ATL3(NM_015459), BSCL2(NM_032667), C12orf65(NM_152269), CCT5(NM_012073), CTDP1(NM_004715), DCTN1(NM_004082), DHTKD1(NM_018706), DNAJB2(NM_006736), DNM2(NM_004945), DNMT1(NM_001379), DST(NM_001723), DYNC1H1(NM_001376), EGR2(NM_000399), FAM134B(NM_001034850), FBLN5(NM_006329), FGD4(NM_139241), FIG4(NM_014845), GAN(NM_022041), GARS(NM_002047), GDAP1(NM_018972), GJB1(NM_000166), GNB4(NM_021629), HADHB(NM_000183), HARS(NM_002109), HINT1(NM_005340), HK1(NM_000188), HOXD10(NM_002148), HSPB1(NM_001540), HSPB3(NM_006308), HSPB8(NM_014365), IGRD1(NM_001550), IGHMBP2(NM_002180), IKBKAP(NM_003640), INF2(NM_022489), KARS(NM_005548), KIF1A(NM_004321), LITAF(NM_004862), LMNA(NM_170707), LRSAM1(NM_138361), MARS(NM_004990), MED25(NM_030973), MFN2(NM_014874), MPZ(NM_000530), MTMR2(NM_016156), MYH14(NM_024729), NDRG1(NM_006096), NEFL(NM_006158), NGF(NM_002506), NTRK1(NM_002529), NRG2(NM_013982), PDK3(NM_005391), PLEKHG5(NM_020631), PMP22(NM_000304), PRPS1(NM_002764), PRX(NM_181882), RAB7A(NM_004637), REEP1(NM_022912), SBF1(NM_002972), SBF2(NM_030962), SETX(NM_015046), SCN9A(NM_002977), SH3TC2(NM_024577), SLC5A7(NM_021815), SLC12A6(NM_005135), SOX10(NM_006941), SPTLC1(NM_006415), SPTLC2(NM_004863), TDP1(NM_018319), TFG(NM_006070), TRIM2(NM_015271), TRPV4(NM_021625), TUBB3(NM_006086), VAPB(NM_004738), WNK1(NM_213655), YARS(NM_003680), COX10(NM_001303) 및 TEKT3(NM_031898)로 구성된 군으로부터 선택되는 유전자를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브를 포함하는 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing)-기반 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 질환의 원인 유전자 진단용 키트를 제공한다.
본 발명자들은 기존의 다단계로 구성된 샤르코-마리-투스 질환의 원인 유전자 동정 알고리즘을 단순화하고, 동정 효율을 높이면서 비용 및 시간을 절감할 수 있는 새로운 진단 키트를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 샤르코-마리-투스 질환의 원인 유전자 및 밀접한 관련이 있는 유전자로 구성된 샤르코-마리-투스 질환의 원인 유전자 진단용 키트를 개발하고, 신규 원인 유전자 변이를 규명하였다.
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본 발명에서 진단하고자 하는 샤르코-마리-투스 질환은 유전운동감각신경병(Hereditary motor and sensory neuropathy)으로도 불리며, 유전적 및 임상적으로 매우 이질적인 말초신경질환군으로서, 원위성 근육 약화 및 위축, 요족(pes caus), 감각 손상 등의 임상 증상을 나타낸다(Reilly MM, et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 80: 1304-1314, 2009).
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종래의 샤르코-마리-투스 질환의 유전적 변이를 진단하는 방법은 NCS(Nerve Conduction Study)를 통해 세부아형을 분석하고 PMP22 유전자의 중복 검사 후 주요 원인 유전자(PMP22, MPZ, Cx32 및 MFN2)의 변이를 조사하고 엑손 시퀀싱(whole exome sequencing) 및 캐필러리 시퀀싱(capillary sequencing)을 통해 진단을 확정하였다.
본 발명은 원스텝(one step)으로 샤르코-마리-투스 질환의 원인 유전자를 진단할 수 있는 차세대 염기서열 분석-기반 키트를 제공한다.
본 명세서에서 용어 “차세대 염기서열 분석(Next-generation sequencing 또는 Massive parallel sequencing)”은 유전체를 무수히 많은 조각으로 나눈 뒤 각각의 염기서열을 조합하여 유전체를 해독하는 분석 방법을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 차세대 염기서열 분석은 엑솜 시퀀싱(whole exome sequencing)이다. 상기 엑솜 시퀀싱은 유전체의 코딩영역을 선택적으로 시퀀싱 하는 기술로, 인간 유전체의 약 1%를 구성하고 대부분의 단백질을 만드는 엑손 영역만 시퀀싱 하는 기술이다(참조; Bahareh Rabbani et al. Journal of Humn Genetics(2014) 59, 5-15, en.wikipedia.org/wiki/Exome_sequencing).
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 엑솜 시퀀싱은 SBS(Sequencing-By-Synthesis) 방식이다. 상기 SBS 방식은 기판 상에 단일 가닥 DNA 조각(fragment)를 부착한 후 이 조각들을 중합반응을 통해 군집(cluster)을 이루게 한다. 이 과정에서 검사하려는 DNA 조각에 혼성화 되는 염기의 종류를 신호를 통해 확인하여 서열을 검출하는 방식이다(참조; www.illumina.com/technology/next-generation-sequencing/sequencing-technology.html 및 en.wikipedia.org/wiki/Illumina_dye_sequencing).
본 발명의 차세대 염기서열 분석-기반 샤르코-마리-투스 질환의 원인 유전자 진단용 키트는 차세대 염기서열 분석에 적합한 프라이머를 이용하여 증폭한다.
상기 프라이머는 Sureselect(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)를 이용하여 설계한다.
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본 발명의 키트에서 이용되는 프라이머는 본 발명의 뉴클레오티드 서열에 대하여 상보적인 서열을 갖는다. 본 명세서에서 용어 “상보적(complementary)”은 어떤 특정한 혼성화(hybridization) 또는 어닐링 조건 하에서 상기 나열한 본 발명의 뉴클레오티드 서열에 선택적으로 혼성화 할 수 있을 정도의 상보성을 갖는 것을 의미한다. 따라서 용어 “상보적”은 용어 완전 상보적(perfectly complementary)과는 다른 의미를 가지며, 본 발명의 프라이머 또는 프로브는 상기 본 발명의 뉴클레오티드 서열에 선택적으로 혼성화 할 수 있을 정도이면, 하나 또는 그 이상의 미스매치(mismatch) 염기서열을 가질 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 “프라이머”는 적합한 온도에서 적합한 완충액 내에서 적합한 조건(즉, 4종의 다른 뉴클레오사이드 트리포스페이트 및 중합반응 효소) 하에서 주형-지시 DNA 합성의 개시점으로 작용할 수 있는 단일-가닥 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 프라이머의 적합한 길이는 다양한 요소, 예컨대, 온도와 프라이머의 용도에 따라 변화가 있지만 전형적으로 15-30 뉴클레오티드이다. 짧은 프라이머 분자는 주형과 충분히 안정된 혼성 복합체를 형성하기 위하여 일반적으로 보다 낮은 온도를 요구한다.
프라이머의 서열은 주형의 일부 서열과 완전하게 상보적인 서열을 가질 필요는 없으며, 주형과 혼성화 되어 프라이머 고유의 작용을 할 수 있는 범위 내에서의 충분한 상보성을 가지면 충분하다. 따라서 본 발명에서의 프라이머는 주형인 상기 나열한 본 발명의 뉴클레오티드 서열에 완벽하게 상보적인 서열을 가질 필요는 없으며, 이 유전자 서열에 혼성화되어 프라이머 작용을 할 수 있는 범위 내에서 충분한 상보성을 가지면 충분하다. 이러한 프라이머의 디자인은 본 발명의 뉴클레오타이드 서열을 참조하여 당업자에 의해 용이하게 실시할 수 있으며, 예컨대, 프라이머 디자인용 프로그램(예: SURESELECT 프로그램)을 이용하여 할 수 있다.
본 명세서에 기재된 용어“증폭”은 핵산 분자를 증폭하는 반응을 의미한다. 본 발명은 상기 뉴클레오티드 서열을 분석(시퀀싱)하는 것이기 때문에, 분석 대상의 시료에서 본 발명의 뉴클레오티드 서열의 염기서열을 결정한다. 따라서 본 발명은 원칙적으로 시료 내의 뉴클레오타이드 서열을 주형으로 하고 이에 결합하는 프라이머를 이용하여 증폭 반응을 실시한다.
본 발명에 이용되는 프라이머는 주형의 한 부위에 혼성화 또는 어닐링되어, 이중쇄 구조를 형성한다. 이러한 이중쇄 구조를 형성하는 데 적합한 핵산 혼성화의 조건은 Joseph Sambrook, 등, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.(2001) 및 Haymes, B.D., 등, Nucleic Acid Hybridization, A Practical Approach, IRL Press, Washington, D.C. (1985)에 개시되어 있다.
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본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 AARS[진뱅크(GenBank) 접근번호 NM_001605], AIEM1(NM_004208), ARIIGER10(NM_014629), ATL1(NM_015915), ATL3(NM_015459), BSCL2(NM_032667), C12orf65(NM_152269), CCT5(NM_012073), CTDP1(NM_004715), DCTN1(NM_004082), DHTKD1(NM_018706), DNAJB2(NM_006736), DNM2(NM_004945), DNMT1(NM_001379), DST(NM_001723), DYNC1H1(NM_001376), EGR2(NM_000399), FAM134B(NM_001034850), FBLN5(NM_006329), FGD4(NM_139241), FIG4(NM_014845), GAN(NM_022041), GARS(NM_002047), GDAP1(NM_018972), GJB1(NM_000166), GNB4(NM_021629), HADHB(NM_000183), HARS(NM_002109), HINT1(NM_005340), HK1(NM_000188), HOXD10(NM_002148), HSPB1(NM_001540), HSPB3(NM_006308), HSPB8(NM_014365), IGRD1(NM_001550), IGHMBP2(NM_002180), IKBKAP(NM_003640), INF2(NM_022489), KARS(NM_005548), KIF1A(NM_004321), LITAF(NM_004862), LMNA(NM_170707), LRSAM1(NM_138361), MARS(NM_004990), MED25(NM_030973), MFN2(NM_014874), MPZ(NM_000530), MTMR2(NM_016156), MYH14(NM_024729), NDRG1(NM_006096), NEFL(NM_006158), NGF(NM_002506), NTRK1(NM_002529), NRG2(NM_013982), PDK3(NM_005391), PLEKHG5(NM_020631), PMP22(NM_000304), PRPS1(NM_002764), PRX(NM_181882), RAB7A(NM_004637), REEP1(NM_022912), SBF1(NM_002972), SBF2(NM_030962), SETX(NM_015046), SCN9A(NM_002977), SH3TC2(NM_024577), SLC5A7(NM_021815), SLC12A6(NM_005135), SOX10(NM_006941), SPTLC1(NM_006415), SPTLC2(NM_004863), TDP1(NM_018319), TFG(NM_006070), TRIM2(NM_015271), TRPV4(NM_021625), TUBB3(NM_006086), VAPB(NM_004738), WNK1(NM_213655), YARS(NM_003680), COX10(NM_001303) 및 TEKT3(NM_031898)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브를 이용하여 증폭시키는 단계를 포함하는 차세대 염기서열 분석-기반 샤르코-마리-투스 질환의 원인 유전자 진단 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 차세대 염기서열 분석은 엑솜 시퀀싱이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 엑솜 시퀀싱은 SBS 방식이다.
상기 프라이머는 Sureselect(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)를 이용하여 설계한다.
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본 발명은 상기 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing)-기반 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 질환의 원인 유전자 진단용 키트와 동일한 프라이머 또는 프로브를 이용하여 원인 유전자를 진단하는 방법이므로, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
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본 발명은 상기 차세대 염기서열 분석-기반 샤르코-마리-투스 질환의 원인 유전자 진단용 키트를 이용하여 임상적 유효성을 확인하면서 규명된 샤르코-마리-투스 질환의 신규한 진단 마커를 제공한다.
유의성 있는 진단 마커의 선택과 적용은 진단 결과의 신뢰도를 결정짓는다. 유의성 있는 진단 마커란, 진단하여 얻은 결과가 정확하여 타당도(validity)가 높고 반복 측정 시에도 일관된 결과를 나타내도록 신뢰도(reliability)가 높은 마커를 의미한다. 본 발명에 따른 진단 마커로서 변이 유전자는, 샤르코-마리-투스 질환을 나타내는 환자군에서만 검출되고 정상 대조군에서는 검출될 확률이 거의 없는 신뢰도가 높은 마커이다. 따라서 본 발명의 유의성 있는 진단 마커로서 변이 유전자의 존재 여부를 검출하여 얻은 결과를 토대로 진단된 결과는 타당하게 신뢰할 수 있다.
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본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 샤르코-마리-투스 질환의 진단 마커로서 야생형 PMP22 유전자의 47번째 뉴클레오타이드가 시토신(cytosine)으로 치환된 변이 유전자를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 야생형 PMP22 유전자는 서열목록 제1서열의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된다.
상기 야생형 PMP22 유전자의 47번째 뉴클레오타이드가 시토신으로 치환되어 야생형 PMP22 단백질의 16번째 아미노산이 아르기닌(arginine)으로 치환된 변이 단백질이 된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 샤르코-마리-투스 질환의 진단 마커로서 야생형 SH3TC2 유전자의 929번째 및 3272번째 뉴클레오타이드가 각각 아데닌(adenine) 및 티민(thymine)으로 치환된 변이 유전자를 제공한다.
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본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 야생형 SH3TC2 유전자는 서열목록 제2서열의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된다.
상기 야생형 SH3TC2 유전자의 929번째 및 3272번째 뉴클레오타이드가 각각 아데닌 및 티민으로 치환되어 야생형 SH3TC2 단백질의 310번째 및 1091번째 아미노산이 각각 글루탐산(glutamic acid) 및 발린(valine)으로 치환된 변이 단백질이 된다.
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본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 샤르코-마리-투스 질환의 진단 마커로서 야생형 MPZ 유전자의 154번째 뉴클레오타이드가 구아닌(guanine)으로 치환된 변이 유전자를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 야생형 MPZ 유전자는 서열목록 제3서열의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된다.
상기 야생형 MPZ 유전자의 154번째 뉴클레오타이드가 구아닌으로 치환되어 야생형 MPZ 단백질의 52번째 아미노산이 발린으로 치환된 변이 단백질이 된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 샤르코-마리-투스 질환의 진단 마커로서 야생형 MPZ 유전자의 262번째 뉴클레오타이드가 시토신(cytosine)으로 치환된 변이 유전자를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 야생형 MPZ 유전자는 서열목록 제3서열의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된다.
상기 야생형 MPZ 유전자의 262번째 뉴클레오타이드가 시토신으로 치환되어 야생형 MPZ 단백질의 88번째 아미노산이 히스티딘(histidine)으로 치환된 변이 단백질이 된다.
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본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 샤르코-마리-투스 질환의 진단 마커로서 야생형 GJB1 유전자의 286번째 뉴클레오타이드가 시토신으로 치환된 변이 유전자를 제공한다.
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본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 야생형 GJB1 유전자는 서열목록 제4서열의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된다.
상기 야생형 GJB1 유전자의 286번째 뉴클레오타이드가 시토신으로 치환되어 야생형 GJB1 단백질의 96번째 아미노산이 프롤린(proline)으로 치환된 변이 단백질이 된다.
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본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 샤르코-마리-투스 질환의 진단 마커로서 야생형 SPTLC2 유전자의 435번째 뉴클레오타이드가 티민(thymine)으로 치환된 변이 유전자를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 야생형 SPTLC2 유전자는 서열목록 제5서열의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된다.
상기 야생형 SPTLC2 유전자의 435번째 뉴클레오타이드가 티민으로 치환되어 야생형 SPTLC2 단백질의 145번째 아미노산이 세린(serine)으로 치환된 변이 단백질이 된다.
삭제
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 샤르코-마리-투스 질환의 진단 마커로서 야생형 DCTN1 유전자의 1019번째 뉴클레오타이드가 구아닌(guanine)으로 치환된 변이 유전자를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 야생형 DCTN1 유전자는 서열목록 제6서열의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된다.
상기 야생형 DCTN1 유전자의 1019번째 뉴클레오타이드가 구아닌으로 치환되어 야생형 DCTN1 단백질의 340번째 아미노산이 글라이신(glycine)으로 치환된 변이 단백질이 된다.
삭제
본 발명의 다른 양태에 따르면, 상기 변이 유전자에 의해 코딩되는 샤르코-마리-투스 질환 진단 마커로서의 변이 단백질을 제공한다.
상기 변이 단백질은 상기 변이 유전자의 뉴클레오타이드 치환에 따른 아미노산 치환에 의한 변이 단백질로, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 변이 유전자 또는 상기 변이 단백질을 검출할 수 있는 제제를 포함하는 샤르코-마리-투스 질환 원인 유전자 진단용 키트를 제공한다.
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본 발명의 다른 양태에 따르면, 상기 변이 유전자 또는 상기 변이 단백질을 검출할 수 있는 제제를 포함하는 샤르코-마리-투스 질환의 원인 유전자 진단 방법을 제공한다.
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본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing)-기반 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 질환의 원인 유전자 진단용 키트 및 진단 방법을 제공한다.
(b) 본 발명의 진단 키트 및 방법은 기존의 복잡한 샤르코-마리-투스 질환의 원인 유전자 동정 알고리즘을 단순화하여 원스텝 진단 시스템을 구축하였다.
(c) 이러한 본 발명의 진단 키트 및 방법은 원인 유전자의 동정 효율을 높이면서 비용 및 시간을 절감 할 수 있다.
(d) 또한, 본 발명은 샤르코-마리-투스 질환의 신규 원인 유전자 변이를 규명하였다.
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이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실험재료 및 실험방법
대상
총 243명의 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth; CMT) 질환 환자 또는 상기 환자의 정상 가계원을 본 실험에 등록하였다. 두 명의 독자적 신경과 전문의에 의한 임상 평가를 실시하였다. 모든 참가자는 성균관 대학교, 삼성서울병원의 기관생명윤리위원회에 의해 승인된 절차에 따라 피험자 동의서를 제공하였다.
유전자 패널의 설계
광범위한 문헌 검색 및 데이타베이스를 통해 표적 유전자를 선별하였다. 프라이머 설계는 Sureselect(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)로 실시하였다. 6298 프로브로 총 1669 부위를 리딩하였다. 커버리지 99.5%로 총 크기는 433 Mb이다.
원인 변이의 시퀀싱 및 확인
QIAamp 혈액 DNA 정제 키트(Qiagen, Hilden, Germany)를 이용하여 말초혈의 DNA를 정제하였다. 환자 시료를 탈수성 CMT의 주된 유전적 원인인 이중 17p12에 대하여 헥사플렉스(hexaplex) 마이크로세틀라이트 PCR을 이용하여 사전 스크리닝하였다(6). HiSeq2500 게몬 아날라이저(Illumina, San Diego, CA, USA)로 시퀀싱을 실시하고 UCSC 어셈블리 hg19를 레퍼런스 서열로 이용하였다. 기능적으로 유의한 변이체(미스센스, 넌센스, 엑손 삽입-결실 및 스플라이싱 부위 변이체)를 선별하고 dbSNP142(www.ncbi.nlm.nih.gov), 1000 게놈 프로젝트 데이타베이스(www.1000genomes.org/) 및 엑솜 변이체 서버(evs.gs.washington.edu/EVS/)에 신규 또는 드문 것(MAF≤0.01)으로 등록된 변이체를 추가적으로 선별하여 배제하였다. 후보 변이체를 확인하기 위해 생거 시퀀싱법을 이용하였다.
결과
CMT 유전자 패널의 제조 및 보정
CMT 유전자 패널을 제조하기 위해, 총 81 유전자(표 1)를 선별하고, HiSeq2500 Genome Analyzer(Illumina)에 최적화된 Sureselect(Agilent)에 따라 프라이머를 설계하였다. 새롭게 개발된 유전자 패널을 보정하기 위해, 당원에서 사전에 결정된 원인 변이를 갖는 114명 환자에 대하여 시험하였다. 예상한 바와 같이, 시료로부터 모든 변이를 검출할 수 있었다. 이에, 새롭게 개발된 CMT 유전자 패널의 유효성은 충분히 확인되었다.
유전자 표현형 유전형태 Loci GenBank 접근번호 커버리지
AARS CMT2N AD 16q22 NM_001605.2 100%
AIFM1 CMTX4 XR Xq26.1 NM_004208.3 100%
ARHGEF10 CMT1 AD 8p23 NM_014629.2 100%
ATL1 HSN1D AD 14q22.1 NM_015915.4 100%
ATL3 HSAN AD 11q13.1 NM_015459.3 100%
BSCL2 dHMN5 AD 11q13 NM_032667.6 100%
C12orf65 CMT6 AD 12q24.31 NM_152269.4 100%
CCT5 HSN AR 5p15.2 NM_012073.3 100%
CTDP1 Nuropathy, cataract AR 18q23 NM_004715.4 100%
DCTN1 dHMN7B AD 2p13 NM_004082.4 100%
DHTKD1* CMT2Q AD 10p14 NM_018706.6 100%
DNAJB2 CMT2T AR 2q32 NM_006736.5 100%
DNM2 DI-CMTB, CMT2M AD 19p13.2 NM_004945.3 100%
DNMT1 HSN1E AD 19p13.2 NM_001379.2 98%
DST HSAN6 AR 6p12.1 NM_001723.5 100%
DYNC1H1 CMT2O AD 14q32 NM_001376.4 100%
EGR2 CMT1D, DSS AD 10q21.1 NM_000399.3 100%
FAM134B HSN2B AR 5p15.1 NM_001034850.2 100%
FBLN5 CMT1 AD 14q32.1 NM_006329.3 92%
FGD4 CMT4H AR 12p11.21 NM_139241.2 98%
FIG4 CMT4J AR 6q21 NM_014845.5 100%
GAN GAN AR 16q24.1 NM_022041.3 100%
GARS CMT2D, dHMN5A AD 7p15 NM_002047.2 100%
GDAP1 CMT2K, CMT4A, RI-CMTA AR, AD 8q21.11 NM_018972.2 100%
GJB1 CMTX1 XD Xq13.1 NM_000166.5 100%
GNB4 CMT-DIF AD 3q26.33 NM_021629.3 100%
HADHB CMT2 AR 2p23 NM_000183.2 100%
HARS Axonal peripheral neuropathy AD 5q31.3 NM_002109.4 99%
HINT1 AR-CMT2 AR 5q31.2 NM_005340.6 94%
HK1* HMSN-Russe/CMT4G) AR 10q22 NM_000188.2 97%
HOXD10 CMT with congenital vertical talus AD 2q31.1 NM_002148.3 100%
HSPB1 CMT2F, dHMN2B AD 7q11.23 NM_001540.3 100%
HSPB3 dHMN2C AD 5q11.2 NM_006308.2 100%
HSPB8 CMT2L, dHMN2A AD 12q24.23 NM_014365.2 100%
IFRD1 HMSN with ataxia (SMNA) AD 7q31.1 NM_001550.3 100%
IGHMBP2 dHMN6 AR 11q13.3 NM_002180.2 100%
IKBKAP HSAN3 AR 9q31 NM_003640.3 100%
INF2 CMT-DIE AD 14q32.33 NM_022489.3 99%
KARS RI-CMT2C AD 16q23.1 NM_005548.2 100%
KIF1A HSN2C AR 2q37.3 NM_004321.6 100%
LITAF CMT1C AD 16p13.13 NM_004862.3 88%
LMNA CMT2B1 AD>AR 1q22 NM_170707.3 100%
LRSAM1 CMT2P AR 9q33.3 NM_138361.5 100%
MARS CMT2 AD 12q13.3 NM_004990.3 100%
MED25 CMT2B2 AR 19q13.3 NM_030973.3 98%
MFN2 CMT2A, CMT6 AD 1p36.22 NM_014874.3 100%
MPZ CMT1B, DI-CMT CMT2, DSS AD 1q23.3 NM_000530.6 100%
MTMR2 CMT4B1 AR 11q22 NM_016156.5 98%
MYH14 PN with myopathy AD 19q13.33 NM_024729.3 100%
NDRG1 CMT4D AR 8q24.3 NM_006096.3 100%
NEFL CMT1F, CMT2E AD 8q21 NM_006158.4 100%
NGF HSAN5 AR 1p13.1 NM_002506.2 100%
NTRK1 HSN IV AR 1q21-q22 NM_002529.3 100%
NRG2 CMT4 AR 5q23-q33 NM_013982.2 100%
PDK3 CMTX6 XD Xp22.11 NM_005391.4 100%
PLEKHG5 RI-CMT AR, AD 1p36.31 NM_020631.4 99%
PMP22 CMT1A, HNPP AD 17p12 NM_000304.3 100%
PRPS1 CMTX5 XR Xq22.3 NM_002764.3 100%
PRX CMT4F, DSS AR 19q13.2 NM_181882.2 100%
RAB7A CMT2B AD 3q21.3 NM_004637.5 100%
REEP1 dHMN5 AD 2p11.2 NM_022912.2 94%
SBF1 CMT4B3 AR 22q13.33 NM_002972.2 98%
SBF2 CMT4B2 AR 11p15.4 NM_030962.3 99%
SETX dHMN AD 9q34.13 NM_015046.5 100%
SCN9A* HSAN2D AR 2q24 NM_002977.3 100%
SH3TC2* CMT4C AR 5q32 NM_024577.3 97%
SLC5A7 dHMN7A AD 2q12 NM_021815.2 100%
SLC12A6 PN with Andermann syndrome AR 15q13 NM_005135.2 100%
SOX10 CMT1 AD 22q13.1 NM_006941.3 100%
SPTLC1 HSAN1A AD 9q22.2 NM_006415.3 100%
SPTLC2 HSAN1C AD 14q24.3 NM_004863.3 100%
TDP1 CMT2 AR 14q32.11 NM_018319.3 100%
TFG HMSN-P AD 3q12.2 NM_006070.5 100%
TRIM2 CMT2 AR 4q31.3 NM_015271.3 100%
TRPV4 CMT2C AD 12q24.1 NM_021625.4 100%
TUBB3 CMT2 AD 16q24.3 NM_006086.3 100%
VAPB SMA-late onset, ALS8 AD 20q13.33 NM_004738.4 100%
WNK1* HSAN II AR 12p13.3 NM_213655.4 100%
YARS DI-CMTC AD 1p35.1 NM_003680.2 100%
COX10*,# 17p12 NM_001303.3 100%
TEKT3# 17p12 NM_031898.2 100%
유전자 패널을 이용한 유전적 진단
유전적으로 확인되지 않은 환자의 유전적 진단 시험을 실시하였다. 64 CMT 가계의 총 117 시료를 분석하였다(표 2).
형태 가계 수 유전적 확인 미확인
CMT1 13 1 12
CMT2 29 4 25
CMT4 1 1 0
CMTX 9 9 0
dHMN 4 1 3
HSAN 2 1 1
그 외 5 0 5
총합 64 17 47
후 필터링 및 캐필러리 시퀀싱을 통해, PMP22, SH3TC2, MARS, MFN2, GJB1, SPTLC2 및 DCTN1으로부터 14개의 원인 변이를 분리할 수 있었다(표 3).
형태 유전적 분류 유전자 변이체 패밀리 유전 리마크 및 참고문헌
뉴클레오타이드 아미노산
CMT1 CMT1E PMP22 c.47T>C L16R FC541 우성 신규
CMT4 CMT4C SH3TC2 c.929G>A + c.3272G>T G310E + G1091V FC703 열성 신규
CMT2 CMT2 MARS c.2398C>A P800T FC495 우성 12
CMT2A2 MFN2 c.839G>A R280H FC527 우성 13
CMT2I MPZ c.154T>G F52V FC156 우성 신규
c.262T>C Y88H FC141 우성 신규
CMTX CMTX1 GJB1 c.20A>G Y7C FC718 우성 14
c.43C>T R15W FC751 우성 15
c.283G>A V95M FC565, FC687, FC698 우성 16
c.286G>C A96P FC725 우성 신규
c.490C>T R164W FC714 우성 14
c.491G>A R164Q FC254, FC722 우성 14
HSAN HSAN1C SPTLC2 c.435G>T R145S FC459 우성 신규
dHMN dHMN7B DCTN1 c.1019A>G E340G FC180 우성 신규
표 3의 변이 중 7개 변이는 신규한 변이이고, 다른 7개 변이는 이미 공지된 변이이다. 모든 원인 변이는 SH3TC2 내 복잡한 이형접합체 변이를 제외하고 우성 유전되었다. 흥미롭게도, GJB1 변이가 두드러지게 분리되었다(9 가계에서 6 변이).
PMP22 중복 검정
다음, CMT1A, 17p12 부위의 1.4 Mb 중복의 복제수 변이를 검출하는 유전자 패널의 효율성을 산출하였다. 헥사플렉스 법으로 시험한 CMT1A 환자 10 시료와 정상인 5시료를 적용하였다. 1.4 Mb 중복지역내의 PMP22 유전자와 TEKT3유전자의 read depth를 다른 부분의 평균 read depth와 비교하는 방법을 적용하였다. 정상인과 비교했을 때, CMT1A 환자에서는 PMP22 유전자가 1.496±0.098, TEKT 유전자가 1.472±0.119가 나오는 등 통계적으로 유의미하게 증가했다. 또한, CMT1A 환자가 유전자 중복으로 인해 17p12 지역이 1.5배의 유전자량을 보유한다는 사실을 고려하면, 그 평균값이 1.484±0.105 이므로, 본 유전자 패널을 적용할 경우 거의 유사한 값을 얻을 수 있었다. 이러한 결과는 본 발명의 유전자 패널이 CMT1A 환자의 1.4 Mb 중복을 검출하기 적합함을 의미한다.
시료 Read depth Mean
PMP22 TEKT3
정상인(n=5) 1.000 ± 0.060 1.000 ± 0.082 1.000 ± 0.069
FC425-1 1.081 1.046 1.064 ± 0.025
FC453-1 0.989 0.962 0.976 ± 0.019
FC565-1 1.064 1.079 1.072 ± 0.011
FC703-1 0.872 0.935 0.904 ± 0.045
FC707-1 0.993 0.977 0.985 ± 0.011
CMT1A 환자(n=15) 1.496 ± 0.098 1.472 ± 0.119 1.484 ± 0.105
FC045-12 1.435 1.440 1.438 ± 0.003
FC144-1 1.468 1.439 1.453 ± 0.020
FC168-1 1.615 1.630 1.623 ± 0.010
FC175-1 1.468 1.459 1.463 ± 0.006
FC179-1 1.518 1.568 1.543 ± 0.035
FC214-3 1.678 1.705 1.692 ± 0.018
FC215-2 1.395 1.381 1.388 ± 0.009
FC226-1 1.548 1.528 1.538 ± 0.014
FC287-1 1.578 1.418 1.498 ± 0.113
FC339-1 1.623 1.649 1.636 ± 0.018
FC498-1 1.328 1.303 1.315 ± 0.017
FC511-1 1.414 1.348 1.381 ± 0.047
FC512-1 1.414 1.422 1.418 ± 0.005
FC561-1 1.504 1.436 1.470 ± 0.048
FC589-1 1.449 1.356 1.402 ± 0.065
고찰
본 발명에서, 원-스템 검출 시스템을 활용한 신규한 진단 키트를 제안하였다. 종래에는, CMT의 유전적 진단을 위해 줄지어 배열된 검출 시스템을 이용하였는데, 이는 상당한 시간 및 비용이 소요되었다. 염색체 17p 부위 중복의 검출, 운동신경전도속도에 기반한 형태의 진단은 높은 빈도를 갖는 주요 유전자의 캐필러리 시퀀싱에 의존하였다. 각 단계의 복잡한 과정에도 성공률은 60% 미만 이였다.
이전의 방법과 비교하여, 본 발명에서 개발된 신규 진단 시스템은 보다 높은 검출 효율, 및 시간 및 비용을 감소시킨 이점을 갖는다. 75 비-CMT1A 환자 및 38환자의 원인 변이에 적용하여 확인하였다. 한국인 집단 내 CMT1A 패밀리는 35.1%인 것을 고려하면, 본 발명의 유전자 패널을 적용하면 분리율을 68%까지 증가시킬 것이다. 본 발명자는 비-CMT1A 환자에 대한 엑손시퀀싱(Whole Exome Sequencing; WES)을 적용하여 검출율은 68.6%이였다. 그러므로, 본 발명의 CMT에 대한 표적 유전자 패널을 적용하면 종래 방법 및 WES와 비교하여 유사한 분리율을 나타내면서 시간 및 비용을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 원스템 검출 시스템은 염색체 17p 부위에 대한 복제수 변이(copy number variation; CNV)에 대한 검출도 포함한다. 종래의 짧은 뉴클레오타이드 리드(short nucleotide read)-기반 NGS는 복제수 변이의 검출에 단점을 갖으나, 본 발명은 8 마커를 이용하여 이를 극복하였다. 이전 연구에서, 본 발명자들은 6 마커를 적용하여 99.9% 효율로 PMP22 중복을 검출하였다(6). 본 발명에서는 중복 부위에 대한 두 마커의 read-depth 및 다른 염색체 내 6 마커를 비교하여 CNV를 측정하였다. 마커 사이의 평균차가 유의한 차이를 갖으므로, 진단에 만족하는 정도의 중복 부위에 대한 CNV를 검출하였다. 본 발명자는 HNPP(Hereditary Neuropathy with a liability to Pressure Palsy)에 대한 유효성을 시험해보지 않았지만, 동일한 부위의 결실이므로 질환진단에 적용 할 수 있을 것이다.
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<110> SAMSUNG LIFE PUBLIC WELFARE FOUNDATION <120> Kit for Diagnosing Charcot-Marie-Tooth <130> PN150255D <150> KR 10-2015-0167973 <151> 2015-11-27 <160> 6 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 483 <212> DNA <213> PMP22 <400> 1 atgctcctcc tgttgctgag tatcatcgtc ctccacgtcg cggtgctggt gctgctgttc 60 gtctccacga tcgtcagcca atggatcgtg ggcaatggac acgcaactga tctctggcag 120 aactgtagca cctcttcctc aggaaatgtc caccactgtt tctcatcatc accaaacgaa 180 tggctgcagt ctgtccaggc caccatgatc ctgtcgatca tcttcagcat tctgtctctg 240 ttcctgttct tctgccaact cttcaccctc accaaggggg gcaggtttta catcactgga 300 atcttccaaa ttcttgctgg tctgtgcgtg atgagtgctg cggccatcta cacggtgagg 360 cacccggagt ggcatctcaa ctcggattac tcctacggtt tcgcctacat cctggcctgg 420 gtggccttcc ccctggccct tctcagcggt gtcatctatg tgatcttgcg gaaacgcgaa 480 tga 483 <210> 2 <211> 3867 <212> DNA <213> SH3TC2 <400> 2 atgggtggct gcttctgcat ccccagggag cggagtctga cccggggccc aggtaaagaa 60 actccttcca aggatccaac tgtatcgagt gagtgtatag cctcatctga atacaaggaa 120 aaatgttttc 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tagtgccaag catgaactcg acgtggtggc ctacgtgctg 1860 cgccagggga ttgtggtggg cagcagcccg ctggaggcca gggcctgctt tctggccatc 1920 cgcttgctcc tgagcctagg ccggcacgag gaggtcctgc cctttgccga gcgcctgcag 1980 ctcctctctg gacaccctcc tgcctctgag gctgtggcca gtgttttgag ttttctgtat 2040 gacaagaaat atcttccaca ccttgcagtg gcctctgtcc agcaacatgg tatccagagt 2100 gcccaaggga tgtctcttcc tatttggcag gtccaccttg tcctccagaa cacaaccaag 2160 ctccttggct ttccttcccc aggctggggt gaagtttctg ccttggcctg cccaatgctc 2220 agacaggccc tggctgcctg tgaggaacta gcagaccgga gcacccagag ggccctgtgt 2280 ctcatccttt ccaaagtgta cctcgagcac aggtctcctg acggtgccat ccactacctg 2340 agccaggcct tggtgctagg gcagctgctg ggtgagcagg aatcctttga gtcttctctc 2400 tgcctggcat gggcctatct cttagccagc caggccaaga aggctttgga tgtgcttgag 2460 ccactgctat gctccctgaa ggagacagag agtctcactc aaaggggagt catctataac 2520 ctcctgggac ttgcactcca aggtgaaggc cgggtgaaca gggcagccaa gagctatctt 2580 cgggccttga acagagccca ggaggtggga gatgtgcata accaggcagt ggctatggcc 2640 aatcttggcc acctgagcct taagtcctgg gctcagcatc cagccagaaa ctatctcctg 2700 caggctgtac gactctattg tgaacttcag gccagtaagg agacagacat ggaattagta 2760 caggtgtttc tctggttggc ccaagttctg gtgtctggac accagctgac ccatggcctt 2820 ctttgttatg aaatggcatt gctgtttggc ttaaggcatc gacatctaaa gagtcagctt 2880 caggccacca aatccctctg ccatttctac agctctgtgt ccccaaaccc tgaggcatgc 2940 atcacctacc atgagcactg gctggccctg gctcagcaac tcagggaccg ggagatggaa 3000 gggaggctgc tggagtccct ggggcagctt tatcggaacc taaataccgc caggtccctc 3060 aggaggtcac tcacatgcat caaggagagc ctgcgtatct tcattgacct gggggagaca 3120 gacaaggctg ctgaggcctg gcttggggcg gggcgactcc actacctcat gcaggaagac 3180 gagctggtgg agctgtgcct gcaggcagcc atccagacag ccctgaagtc agaggagcct 3240 ttgctggctc tcaaacttta tgaagaagca ggtgatgtgt tcttcaatgg gacccgccac 3300 aggcatcatg cagtggagta ctaccgagct ggagctgttc ctttagcaag gaggttgaag 3360 gcggtgagaa ctgagctccg gattttcaat aagctgacag agctgcagat tagcctcgaa 3420 ggctatgaga aggctttgga atttgccacc ctggccgcca ggctcagcac agtcacagga 3480 gatcagaggc aagagctggt ggcctttcac cgcctggcta cagtgtacta ctccctgcac 3540 atgtatgaga tggctgagga ctgctacctg aagaccctgt ccctctgtcc accatggctg 3600 cagagtccca aggaggccct gtactatgcc aaggtgtatt atcgcctggg cagactcacc 3660 ttctgccagc tgaaggatgc ccatgatgcc actgagtact tccttctggc cctggcagca 3720 gcggtcctgc tgggtgatga ggagcttcag gacaccatta ggagcaggct ggacaacatc 3780 tgccagagcc ccctgtggca cagcaggccc tccgggtgct cctcagagag ggcgcggtgg 3840 ctgagtggtg gtggcctggc cctctga 3867 <210> 3 <211> 747 <212> DNA <213> MPZ <400> 3 atggctcctg gggctccctc atccagcccc agccctatcc tggctgtgct gctcttctct 60 tctttggtgc tgtccccggc ccaggccatc gtggtttaca ccgacaggga ggtccatggt 120 gctgtgggct cccgggtgac cctgcactgc tccttctggt ccagtgagtg ggtctcagat 180 gacatctcct tcacctggcg ctaccagccc gaagggggca gagatgccat ttcgatcttc 240 cactatgcca agggacaacc ctacattgac gaggtgggga ccttcaaaga gcgcatccag 300 tgggtagggg accctcgctg gaaggatggc tccattgtca tacacaacct agactacagt 360 gacaatggca cgttcacttg tgacgtcaaa aaccctccag acatagtggg caagacctct 420 caggtcacgc tgtatgtctt tgaaaaagtg ccaactaggt acggggtcgt tctgggagct 480 gtgatcgggg gtgtcctcgg ggtggtgctg ttgctgctgc tgcttttcta cgtggttcgg 540 tactgctggc tacgcaggca ggcggccctg cagaggaggc tcagtgctat ggagaagggg 600 aaattgcaca agccaggaaa ggacgcgtcg aagcgcgggc ggcagacgcc agtgctgtat 660 gcaatgctgg accacagcag aagcaccaaa gctgtcagtg agaagaaggc caaggggctg 720 ggggagtctc gcaaggataa gaaatag 747 <210> 4 <211> 852 <212> DNA <213> GJB1 <400> 4 atgaactgga caggtttgta caccttgctc agtggcgtga accggcattc tactgccatt 60 ggccgagtat ggctctcggt catcttcatc ttcagaatca tggtgctggt ggtggctgca 120 gagagtgtgt ggggtgatga gaaatcttcc ttcatctgca acacactcca gcctggctgc 180 aacagcgttt gctatgacca attcttcccc atctcccatg tgcggctgtg gtccctgcag 240 ctcatcctag tttccacccc agctctcctc gtggccatgc acgtggctca ccagcaacac 300 atagagaaga aaatgctacg gcttgagggc catggggacc ccctacacct ggaggaggtg 360 aagaggcaca aggtccacat ctcagggaca ctgtggtgga cctatgtcat cagcgtggtg 420 ttccggctgt tgtttgaggc cgtcttcatg tatgtctttt atctgctcta ccctggctat 480 gccatggtgc ggctggtcaa gtgcgacgtc tacccctgcc ccaacacagt ggactgcttc 540 gtgtcccgcc ccaccgagaa aaccgtcttc accgtcttca tgctagctgc ctctggcatc 600 tgcatcatcc tcaatgtggc cgaggtggtg tacctcatca tccgggcctg tgcccgccga 660 gcccagcgcc gctccaatcc accttcccgc aagggctcgg gcttcggcca ccgcctctca 720 cctgaataca agcagaatga gatcaacaag ctgctgagtg agcaggatgg ctccctgaaa 780 gacatactgc gccgcagccc tggcaccggg gctgggctgg ctgaaaagag cgaccgctgc 840 tcggcctgct ga 852 <210> 5 <211> 1689 <212> DNA <213> SPTLC2 <400> 5 atgcggccgg agcccggagg ctgctgctgc cgccgcacgg tgcgggcgaa tggctgcgtg 60 gcgaacgggg aagtacggaa cgggtacgtg aggagcagcg ctgcagccgc agccgcagcc 120 gccgccggcc agatccatca tgttacacaa aatggaggac tatataaaag accgtttaat 180 gaagcttttg aagaaacacc aatgctggtt gctgtgctca cgtatgtggg gtatggcgta 240 ctcaccctct ttggatatct tcgagatttc ttgaggtatt ggagaattga aaagtgtcac 300 catgcaacag aaagagaaga acaaaaggac tttgtgtcat tgtatcaaga ttttgaaaac 360 ttttatacaa ggaatctgta catgaggata agagacaact ggaatcggcc aatctgtagt 420 gtgcctggag ccagggtgga catcatggag agacagtctc atgattataa ctggtccttc 480 aagtatacag ggaatataat aaagggtgtt ataaacatgg gttcctacaa ctatcttgga 540 tttgcacgga atactggatc atgtcaagaa gcagccgcca aagtccttga ggagtatgga 600 gctggagtgt gcagtactcg gcaggaaatt ggaaacctgg acaagcatga agaactagag 660 gagcttgtag caaggttctt aggagtagaa gctgctatgg cgtatggcat gggatttgca 720 acgaattcaa tgaacattcc tgctcttgtt ggcaaaggtt gcctgattct gagtgatgaa 780 ctgaatcatg catcactggt tctgggagcc agactgtcag gagcaaccat tagaatcttc 840 aaacacaaca atatgcaaag cctagagaag ctattgaaag atgccattgt ttatggtcag 900 cctcggacac gaaggccctg gaagaaaatt ctcatccttg tggaaggaat atatagcatg 960 gagggatcta ttgttcgtct tcctgaagtg attgccctca agaagaaata caaggcatac 1020 ttgtatctgg atgaggctca cagcattggc gccctgggcc ccacaggccg gggtgtggtg 1080 gagtactttg gcctggatcc cgaggatgtg gatgttatga tgggaacgtt cacaaagagt 1140 tttggtgctt ctggaggata tattggaggc aagaaggagc tgatagacta cctgcgaaca 1200 cattctcata gtgcagtgta tgccacgtca ttgtcacctc ctgtagtgga gcagatcatc 1260 acctccatga agtgcatcat ggggcaggat ggcaccagcc ttggtaaaga gtgtgtacaa 1320 cagttagctg aaaacaccag gtatttcagg agacgcctga aagagatggg cttcatcatc 1380 tatggaaatg aagactctcc agtagtgcct ttgatgctct acatgcctgc caaaattggc 1440 gcctttggac gggagatgct gaagcggaac atcggtgtcg ttgtggttgg atttcctgcc 1500 accccaatta ttgagtccag agccaggttt tgcctgtcag cagctcatac caaagaaata 1560 cttgatactg ctttaaagga gatagatgaa gttggggacc tattgcagct gaagtattcc 1620 cgtcatcggt tggtacctct actggacagg ccctttgacg agacgacgta tgaagaaaca 1680 gaagactga 1689 <210> 6 <211> 3837 <212> DNA <213> DCTN1 <400> 6 atggcacaga gcaagaggca cgtgtacagc cggacgccca gcggcagcag gatgagtgcg 60 gaggcaagcg cccggcctct gcgggtgggc tcccgtgtag aggtgattgg aaaaggccac 120 cgaggcactg tggcctatgt tggagccaca ctgtttgcca ctggcaaatg ggtaggcgtg 180 attctggatg aagcaaaggg caaaaatgat ggaactgttc aaggcaggaa gtacttcact 240 tgtgatgaag ggcatggcat ctttgtgcgc cagtcccaga tccaggtatt tgaagatgga 300 gcagatacta cttccccaga gacacctgat tcttctgctt caaaagtcct caaaagagag 360 ggaactgata caactgcaaa gactagcaaa ctgcggggac tgaagcctaa gaaggcaccg 420 acagcccgaa agaccacaac tcggcgaccc aagcccacgc gcccagccag tactggggtg 480 gctggggcca gtagctccct gggcccctct ggctcagcgt cagcaggtga gctgagcagc 540 agtgagccca gcaccccggc tcagactccg ctggcagcac ccatcatccc cacgccggtc 600 ctcacctctc ctggagcagt ccccccgctt ccttccccat ccaaggagga ggagggacta 660 agggctcagg tgcgggacct ggaggagaaa ctagagaccc tgagactgaa acgggcagaa 720 gacaaagcaa agctaaaaga gctggagaaa cacaaaatcc agctggagca ggtgcaggaa 780 tggaagagca aaatgcagga gcagcaggcc gacctgcagc ggcgcctcaa ggaggcgaga 840 aaggaagcca aggaggcgct ggaggcaaag gaacgctata tggaggagat ggctgatact 900 gctgatgcca ttgagatggc cactttggac aaggagatgg ctgaagagcg ggctgagtcc 960 ctgcagcagg aggtggaggc actgaaggag cgggtggacg agctcactac tgacttagag 1020 atcctcaagg ctgagattga agagaagggc tcagatggcg ctgcatccag ttatcagctc 1080 aagcagcttg aggagcagaa tgcccgcctg aaggatgccc tggtgaggat gcgggatctt 1140 tcttcctcag agaagcagga gcatgtgaag ctccagaagc tcatggaaaa gaagaaccaa 1200 gagctggaag ttgtgaggca acagcgggag cgtctgcagg aggagctaag ccaggcagag 1260 agcaccattg atgagctcaa ggagcaggtg gatgctgctc tgggtgctga ggagatggtg 1320 gagatgctga cagatcggaa cctgaatctg gaagagaaag tgcgcgagtt gagggagact 1380 gtgggagact tggaagcgat gaatgagatg aacgatgagc tgcaggagaa tgcacgtgag 1440 acagaactgg agctgcggga gcagctggac atggcaggcg cgcgggttcg tgaggcccag 1500 aagcgtgtgg aggcagccca ggagacggtt gcagactacc agcagaccat caagaagtac 1560 cgccagctga ccgcccatct acaggatgtg aatcgggaac tgacaaacca gcaggaagca 1620 tctgtggaga ggcaacagca gccacctcca gagacctttg acttcaaaat caagtttgct 1680 gagactaagg cccatgccaa ggcaattgag atggaattga ggcagatgga ggtggcccag 1740 gccaatcgac acatgtccct gctgacagcc ttcatgcctg acagcttcct tcggccaggt 1800 ggggaccatg actgcgttct ggtgctgttg ctcatgcctc gtctcatttg caaggcagag 1860 ctgatccgga agcaggccca ggagaagttt gaactaagtg agaactgttc agagcggcct 1920 gggctgcgag gagctgctgg ggagcaactc agctttgctg ctggactggt gtactcgctg 1980 agcctgctgc aggccacgct acaccgctat gagcatgccc tctctcagtg cagtgtggat 2040 gtgtataaga aagtgggcag cctgtaccct gagatgagtg cccatgagcg ctccttggat 2100 ttcctcattg aactgctgca caaggatcag ctggatgaga ctgtcaatgt ggagcctctc 2160 accaaggcca tcaagtacta tcagcatctg tacagcatcc accttgccga acagcctgag 2220 gactgtacta tgcagctggc tgaccacatt aagttcacgc agagtgctct ggactgcatg 2280 agtgtggagg taggacggct gcgtgccttc ttgcagggtg ggcaggaggc tacagatatt 2340 gccctcctgc tccgggatct ggaaacttca tgcagtgaca tccgccagtt ctgcaagaag 2400 atccgaaggc gaatgccagg gacagatgct cctgggatcc cagctgcact ggcctttgga 2460 ccacaggtat ctgacacgct cctagactgc aggaaacact tgacgtgggt cgtggctgtg 2520 ctgcaggagg tggcagctgc tgctgcccag ctcattgccc cactggcaga gaatgagggg 2580 ctacttgtgg ctgctctgga ggaactggct ttcaaagcaa gcgagcagat ctatgggacc 2640 ccctccagca gcccctatga gtgtctgcgc cagtcatgca acatcctcat cagtaccatg 2700 aacaagctgg ccacagccat gcaggagggg gagtatgatg cagagcggcc ccccagcaag 2760 cctccaccgg ttgaactgcg ggctgctgcc cttcgtgcag agatcacaga tgctgaaggc 2820 ctgggtttga agctcgaaga tcgagagaca gttattaagg agttgaagaa gtcactcaag 2880 attaagggag aggagctaag tgaggccaat gtgcggctga gcctcctgga gaagaagttg 2940 gacagtgctg ccaaggatgc agatgagcgc atcgagaaag tccagactcg gctggaggag 3000 acccaggcac tgctgcgaaa gaaggagaaa gagtttgagg agacaatgga tgcactccag 3060 gctgacatcg accagctgga ggcagagaag gcagaactaa agcagcgtct gaacagccag 3120 tccaaacgca cgattgaggg actccggggc cctcctcctt caggcattgc tactctggtc 3180 tctggcattg ctggtgaaga acagcagcga ggagccatcc ctgggcaggc tccagggtct 3240 gtgccaggcc cagggctggt gaaggactca ccactgctgc ttcagcagat ctctgccatg 3300 aggctgcaca tctcccagct ccagcatgag aacagcatcc tcaagggagc ccagatgaag 3360 gcatccttgg catccctgcc ccctctgcat gttgcaaagc tatcccatga gggccctggc 3420 agtgagttac cagctggagc gctgtatcgt aagaccagcc agctgctgga gacattgaat 3480 caattgagca cacacacgca cgtagtagac atcactcgca ccagccctgc tgccaagagc 3540 ccgtcggccc aacttatgga gcaagtggct cagcttaagt ccctgagtga caccgtcgag 3600 aagctcaagg atgaggtcct caaggagaca gtatctcagc gccctggagc cacagtaccc 3660 actgactttg ccaccttccc ttcatcagcc ttcctcaggg ccaaggagga gcagcaggat 3720 gacacagtct acatgggcaa agtgaccttc tcatgtgcgg ctggttttgg acagcgacac 3780 cggctggtgc tgacccagga gcagctgcac cagcttcaca gtcgcctcat ctcctaa 3837

Claims (6)

  1. 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 질환의 진단 마커로서 야생형 GJB1 유전자의 286번째 뉴클레오타이드가 시토신(cytosine)으로 치환된 변이 유전자.
  2. 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 질환의 진단 마커로서 야생형 GJB1 유전자의 286번째 뉴클레오타이드가 시토신(cytosine)으로 치환된 변이 유전자에 의해 코딩되는 샤르코-마리-투스 질환 질단 마커로서의 변이 단백질.
  3. 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 질환의 진단 마커로서 야생형 GJB1 유전자의 286번째 뉴클레오타이드가 시토신(cytosine)으로 치환된 뉴클레오타이드 서열로 이루어진 유전자를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 샤르코-마리-투스 질환의 진단용 키트.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 키트는 AARS(NM_001605), AIEM1(NM_004208), ARIIGER10(NM_014629), ATL1(NM_015915), ATL3(NM_015459), BSCL2(NM_032667), C12orf65(NM_152269), CCT5(NM_012073), CTDP1(NM_004715), DCTN1(NM_004082), DHTKD1(NM_018706), DNAJB2(NM_006736), DNM2(NM_004945), DNMT1(NM_001379), DST(NM_001723), DYNC1H1(NM_001376), EGR2(NM_000399), FAM134B(NM_001034850), FBLN5(NM_006329), FGD4(NM_139241), FIG4(NM_014845), GAN(NM_022041), GARS(NM_002047), GDAP1(NM_018972), GNB4(NM_021629), HADHB(NM_000183), HARS(NM_002109), HINT1(NM_005340), HK1(NM_000188), HOXD10(NM_002148), HSPB1(NM_001540), HSPB3(NM_006308), HSPB8(NM_014365), IGRD1(NM_001550), IGHMBP2(NM_002180), IKBKAP(NM_003640), INF2(NM_022489), KARS(NM_005548), KIF1A(NM_004321), LITAF(NM_004862), LMNA(NM_170707), LRSAM1(NM_138361), MARS(NM_004990), MED25(NM_030973), MFN2(NM_014874), MTMR2(NM_016156), MYH14(NM_024729), NDRG1(NM_006096), NEFL(NM_006158), NGF(NM_002506), NTRK1(NM_002529), NRG2(NM_013982), PDK3(NM_005391), PLEKHG5(NM_020631), PMP22(NM_000304), PRPS1(NM_002764), PRX(NM_181882), RAB7A(NM_004637), REEP1(NM_022912), SBF1(NM_002972), SBF2(NM_030962), SETX(NM_015046), SCN9A(NM_002977), SLC5A7(NM_021815), SLC12A6(NM_005135), SOX10(NM_006941), SPTLC1(NM_006415), SPTLC2(NM_004863), TDP1(NM_018319), TFG(NM_006070), TRIM2(NM_015271), TRPV4(NM_021625), TUBB3(NM_006086), VAPB(NM_004738), WNK1(NM_213655), YARS(NM_003680), COX10(NM_001303) 및 TEKT3(NM_031898)로 구성된 군으로부터 선택되는 유전자를 검출할 수 있는 제제를 추가적으로 포함하는 것인, 샤르코-마리-투스 질환의 진단용 키트.
  5. 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 질환의 진단 마커로서 야생형 GJB1 유전자의 286번째 뉴클레오타이드가 시토신(cytosine)으로 치환된 뉴클레오타이드 서열로 이루어진 유전자를 검출할 수 있는 제제를 이용하여 핵산 분자를 증폭시키는 단계를 포함하는 샤르코-마리-투스 질환의 진단을 위한 정보제공방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 정보제공방법은 AARS(NM_001605), AIEM1(NM_004208), ARIIGER10(NM_014629), ATL1(NM_015915), ATL3(NM_015459), BSCL2(NM_032667), C12orf65(NM_152269), CCT5(NM_012073), CTDP1(NM_004715), DCTN1(NM_004082), DHTKD1(NM_018706), DNAJB2(NM_006736), DNM2(NM_004945), DNMT1(NM_001379), DST(NM_001723), DYNC1H1(NM_001376), EGR2(NM_000399), FAM134B(NM_001034850), FBLN5(NM_006329), FGD4(NM_139241), FIG4(NM_014845), GAN(NM_022041), GARS(NM_002047), GDAP1(NM_018972), GNB4(NM_021629), HADHB(NM_000183), HARS(NM_002109), HINT1(NM_005340), HK1(NM_000188), HOXD10(NM_002148), HSPB1(NM_001540), HSPB3(NM_006308), HSPB8(NM_014365), IGRD1(NM_001550), IGHMBP2(NM_002180), IKBKAP(NM_003640), INF2(NM_022489), KARS(NM_005548), KIF1A(NM_004321), LITAF(NM_004862), LMNA(NM_170707), LRSAM1(NM_138361), MARS(NM_004990), MED25(NM_030973), MFN2(NM_014874), MTMR2(NM_016156), MYH14(NM_024729), NDRG1(NM_006096), NEFL(NM_006158), NGF(NM_002506), NTRK1(NM_002529), NRG2(NM_013982), PDK3(NM_005391), PLEKHG5(NM_020631), PMP22(NM_000304), PRPS1(NM_002764), PRX(NM_181882), RAB7A(NM_004637), REEP1(NM_022912), SBF1(NM_002972), SBF2(NM_030962), SETX(NM_015046), SCN9A(NM_002977), SLC5A7(NM_021815), SLC12A6(NM_005135), SOX10(NM_006941), SPTLC1(NM_006415), SPTLC2(NM_004863), TDP1(NM_018319), TFG(NM_006070), TRIM2(NM_015271), TRPV4(NM_021625), TUBB3(NM_006086), VAPB(NM_004738), WNK1(NM_213655), YARS(NM_003680), COX10(NM_001303) 및 TEKT3(NM_031898)로 구성된 군으로부터 선택되는 유전자를 검출할 수 있는 제제를 이용하여 핵산 분자를 증폭시키는 단계를 추가적으로 포함하는 것인, 샤르코-마리-투스 질환의 진단을 위한 정보제공방법.
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