KR101924415B1 - Multiple impedance measurement apparatus and method - Google Patents

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Abstract

복합 임피던스 측정 장치는 세포를 포함한 유체의 흐름을 위한 공간을 제공하는 유로, 상기 유로 내에 배치되며 상기 유로의 마주보는 제1 및 제2 면들 상에 서로 대응하도록 각각 형성된 작업 전극 및 대향 작업 전극을 구비하는 적어도 하나의 작업 전극쌍, 및 상기 제1 및 제2 면들 중 어느 하나의 면에 형성된 기준 전극 및 상대 전극을 포함하는 전극부, 및 상기 작업 전극 상에 부착된 상기 세포 및 상기 대향 작업 전극 상에 부착된 상기 세포로부터 유래된 세포 부산물의 전기적 신호를 검출하기 위한 전기적 신호 검출기를 포함한다.The complex impedance measuring apparatus includes a flow path for providing a space for a fluid including a cell, a working electrode disposed in the flow path and formed on the first and second opposite surfaces of the flow path, And an electrode portion including a reference electrode and a counter electrode formed on a surface of either one of the first and second surfaces, and an electrode portion on the cell and the opposing working electrode And an electrical signal detector for detecting an electrical signal of a cell byproduct derived from the cell attached to the cell.

Description

복합 임피던스 측정 장치 및 측정 방법{MULTIPLE IMPEDANCE MEASUREMENT APPARATUS AND METHOD}[0001] MULTIPLE IMPEDANCE MEASUREMENT APPARATUS AND METHOD [0002]

본 발명은 복합 임피던스 측정 장치 및 측정 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 바이오 물질의 전기적 특성을 측정할 수 있는 복합 임피던스 측정 장치 및 측정 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a complex impedance measuring apparatus and a measuring method. More particularly, the present invention relates to a complex impedance measurement apparatus and a measurement method capable of measuring electrical characteristics of a bio material.

암 진단은 조직 생검(tissue biopsy) 또는 액체 생검(liquid biopsy)을 통해 이루어질 수 있다. 특히, 액체 생검은 조직 생검에 비해 저비용, 진단에 소요되는 시간 단축, 낮은 위험성, 비침습적이라는 많은 장점을 가지고 있어 현재 많이 연구되고 있다.Cancer diagnosis can be done through tissue biopsy or liquid biopsy. In particular, liquid biopsy has many advantages such as low cost, shortened diagnostic time, low risk, and non - invasive method compared with biopsy.

혈중 암세포는 암세포에서 직접 떨어져 나온 세포로써 암세포의 유전정보를 가지고 있으나 암환자 혈액 내에 극히 적은 개수(1ml당 1 내지 1000개)로 탐지되는 반면, 엑소솜은 혈중 암세포에 비해 샘플수가 많고 안정적이지만 크기가 작고(30 ~ 100 nm), 전후처리 시간 소모가 많고 암에서 유래된 엑소솜만을 선택적으로 분석하는데 어려움이 있다.Blood cancer cells are genetically separated cells from cancer cells and have genetic information of cancer cells but only a very small number (1 to 1000 per 1 ml) is detected in the blood of cancer patients. On the other hand, exosomes are more numerous and stable than blood cancer cells (30 ~ 100 nm), the amount of time required for the post-treatment is large, and it is difficult to selectively analyze exosomes derived from cancer.

이와 같이, 혈중 암세포와 이로부터 유래된 엑소솜과 같이, 2가지 이상의 이종 바이오 물질들을 동시에 측정할 필요성이 대두되고 있다.Thus, there is a need to simultaneously measure two or more different kinds of biomaterials, such as blood cancer cells and exosomes derived therefrom.

본 발명의 일 과제는 2가지 이상의 이종 바이오 물질들을 동시에 실시간으로 측정할 수 있는 복합 임피던스 측정 장치를 제공하는 데 있다.An object of the present invention is to provide a complex impedance measuring device capable of simultaneously measuring two or more different kinds of biomaterials in real time.

본 발명의 다른 과제는 상술한 복합 임피던스 측정 장치를 이용하여 2가지 이상의 이종 바이오 물질들의 전기적 특성을 측정할 수 있는 복합 임피던스 측정 방법을 제공하는 데 있다.Another object of the present invention is to provide a composite impedance measuring method capable of measuring electrical characteristics of two or more different kinds of biomaterials using the complex impedance measuring apparatus described above.

상기 본 발명의 일 과제를 달성하기 위한 예시적인 실시예들에 따른 복합 임피던스 측정 장치는 세포를 포함한 유체의 흐름을 위한 공간을 제공하는 유로, 상기 유로 내에 배치되며 상기 유로의 마주보는 제1 및 제2 면들 상에 서로 대응하도록 각각 형성된 작업 전극 및 대향 작업 전극을 구비하는 적어도 하나의 작업 전극쌍, 및 상기 제1 및 제2 면들 중 어느 하나의 면에 형성된 기준 전극 및 상대 전극을 포함하는 전극부, 및 상기 작업 전극 상에 부착된 상기 세포 및 상기 대향 작업 전극 상에 부착된 상기 세포로부터 유래된 세포 부산물의 전기적 신호를 검출하기 위한 전기적 신호 검출기를 포함한다.According to an aspect of the present invention, there is provided an apparatus for measuring a complex impedance, comprising: a flow path for providing a space for flowing a fluid including cells; A pair of working electrodes each having a working electrode and a counter working electrode respectively formed on two sides so as to correspond to each other, and a reference electrode formed on one of the first and second surfaces and a counter electrode, And an electrical signal detector for detecting an electrical signal of the cell attached on the working electrode and the cell byproduct derived from the cell attached on the opposing working electrode.

예시적인 실시예들에 있어서, 상기 복합 임피던스 측정 장치는 상기 유로의 상기 제1 면을 제공하는 제1 기판 및 상기 유로의 제2 면을 제공하는 제2 기판을 더 포함할 수 있다.In the exemplary embodiments, the complex impedance measurement apparatus may further include a first substrate providing the first surface of the flow path and a second substrate providing a second surface of the flow path.

예시적인 실시예들에 있어서, 상기 작업 전극은 상기 제1 기판 상에 형성되고, 상기 대항 작업 전극은 상기 제2 기판 상에 형성될 수 있다.In exemplary embodiments, the working electrode may be formed on the first substrate, and the opposing working electrode may be formed on the second substrate.

예시적인 실시예들에 있어서, 상기 제1 및 제2 기판들 중 적어도 하나는 교체 가능하도록 설치될 수 있다.In exemplary embodiments, at least one of the first and second substrates may be interchangeably installed.

예시적인 실시예들에 있어서, 상기 복합 임피던스 측정 장치는 상기 작업 전극 및 상기 대향 작업 전극 상에 구비되어 상기 세포 및 상기 세포 부산물을 각각 고정하기 위한 제1 및 제2 생화학적 물질막을 더 포함할 수 있다. In the exemplary embodiments, the composite impedance measuring apparatus may further include first and second biochemical material films provided on the working electrode and the opposing working electrode, respectively, for fixing the cell and the cell by-product, respectively have.

예시적인 실시예들에 있어서, 상기 제1 및 제2 생화학적 물질막들은 서로 다른 물질을 포함할 수 있다.In exemplary embodiments, the first and second biochemical material films may comprise different materials.

예시적인 실시예들에 있어서, 상기 작업 전극은 상기 세포의 직경보다 작은 폭을 가질 수 있다.In exemplary embodiments, the working electrode may have a width less than the diameter of the cell.

예시적인 실시예들에 있어서, 상기 복합 임피던스 측정 장치는 상기 작업 전극 및 상기 대향 작업 전극에 각각 연결된 패드 전극 및 대향 패드 전극을 더 포함할 수 있다.In the exemplary embodiments, the complex impedance measuring apparatus may further include a pad electrode and a counter pad electrode connected to the working electrode and the opposite working electrode, respectively.

예시적인 실시예들에 있어서, 상기 작업 전극쌍은 상기 유로를 따라 서로 이격 배치되는 적어도 제1 및 제2 작업 전극쌍들을 포함할 수 있다.In exemplary embodiments, the working electrode pair may include at least first and second working electrode pairs spaced apart from each other along the flow path.

예시적인 실시예들에 있어서, 상기 제1 작업 전극쌍은 제1 크기를 갖는 제1 작업 전극을 포함하고, 상기 제2 작업 전극쌍은 상기 제1 크기보다 큰 제2 크기를 갖는 제2 작업 전극을 포함할 수 있다.In an exemplary embodiment, the first working electrode pair includes a first working electrode having a first size, and the second working electrode pair includes a second working electrode having a second size larger than the first size, . ≪ / RTI >

상기 본 발명의 다른 과제를 달성하기 위한 예시적인 실시예들에 따른 복합 임피던스 측정 방법에 있어서, 마주보는 제1 및 제2 면들 상에 서로 대응하도록 각각 형성된 작업 전극 및 대향 작업 전극을 구비하는 적어도 하나의 작업 전극쌍을 갖는 유로를 제공한다. 세포를 포함하는 유체를 상기 유로에 도입한다. 상기 작업 전극 상에 상기 세포를 배치시킨다. 상기 대향 작업 전극 상에 상기 세포에서 유래된 세포 부산물을 배치시킨다. 상기 세포와 상기 세포 부산물의 전기적 신호를 측정하는 것을 포함한다.According to another aspect of the present invention, there is provided a method of measuring a complex impedance according to exemplary embodiments, including the steps of: forming at least one Of the working electrode pair. A fluid containing cells is introduced into the flow path. The cells are placed on the working electrode. A cell by-product derived from the cell is placed on the opposing working electrode. And measuring the electrical signal of the cell and the cell byproduct.

예시적인 실시예들에 있어서, 상기 대향 작업 전극 상에 상기 세포 부산물을 배치시키는 것은, 상기 세포로부터 상기 세포 부산물을 배양시키는 것을 포함할 수 있다.In exemplary embodiments, disposing the cell byproduct on the opposing working electrode may comprise culturing the cell by-product from the cell.

예시적인 실시예들에 있어서, 상기 작업 전극 상에 상기 세포를 배치시키는 것은, 상기 작업 전극 상에 형성된 제1 생화학적 물질막을 이용하여 상기 세포를 포획하는 것을 포함할 수 있다.In exemplary embodiments, disposing the cells on the working electrode may include capturing the cells using a first biochemical material film formed on the working electrode.

예시적인 실시예들에 있어서, 상기 대향 작업 전극 상에 상기 세포 부산물을 배치시키는 것은, 상기 대향 작업 전극 상에 형성된 제2 생화학적 물질막을 이용하여 상기 세포 부산물을 포획하는 것을 포함할 수 있다.In exemplary embodiments, disposing the cell byproduct on the opposing working electrode may include capturing the cell byproduct using a second biochemical material film formed on the opposing working electrode.

예시적인 실시예들에 있어서, 상기 유로를 제공하는 것은 상기 유로의 상기 제1 면을 제공하는 제1 기판 및 상기 유로의 제2 면을 제공하는 제2 기판을 제공하는 것을 포함할 수 있다.In exemplary embodiments, providing the flow path may include providing a first substrate providing the first surface of the flow path and a second substrate providing a second surface of the flow path.

예시적인 실시예들에 있어서, 상기 방법은, 상기 작업 전극 상에 상기 세포를 배치시킨 후, 상기 제1 및 제2 기판들을 상하 반전시키는 것을 더 포함할 수 있다.In exemplary embodiments, the method may further include placing the cells on the working electrode, and then flipping the first and second substrates upside down.

예시적인 실시예들에 있어서, 상기 방법은, 상기 세포와 상기 세포 부산물의 전기적 신호를 측정한 후에, 상기 제2 기판을 제3 기판으로 교체하고, 상기 제3 기판 상의 대향 작업 전극 상에 상기 세포에서 유래된 제2 세포 부산물을 배치시키고, 그리고 상기 제2 세포 부산물의 전기적 신호를 측정하는 것을 더 포함할 수 있다.In exemplary embodiments, the method further comprises: after measuring an electrical signal of the cell and the cell byproduct, replacing the second substrate with a third substrate, And measuring the electrical signal of the second cell by-product.

이와 같이 구성된 발명에 따른 복합 임피던스 측정 장치 및 측정 방법에 있어서, 유체 채널의 서로 마주하는 상면 및 하면 상에 작업 전극 및 대향 작업 전극을 각각 형성하고, 상기 작업 전극 상에 세포를 부착하고, 상기 대향 작업 전극 상에 상기 세포로부터 유래된 세포 부산물을 부착한 후, 상기 세포 및 상기 세포 부산물의 전기적 특성을 측정할 수 있다.In the complex impedance measuring apparatus and measuring method according to the present invention thus configured, the working electrode and the opposite working electrode are respectively formed on the upper and lower surfaces of the fluid channel facing each other, the cells are attached on the working electrode, After adhering the cell by-products derived from the cells on the working electrode, the electrical characteristics of the cells and the cell by-products can be measured.

상면 및 하면 상의 상기 작업 전극 및 상기 대향 작업 전극을 포함하는 3 전극계를 이용한 전기화학적 방법으로 세포와 엑소솜의 전기적 특성을 측정할 수 있다. 이에 따라, 검출 한계를 개선하고, 검출 시간을 감축시키고 실시간 분석이 가능하다. The electrical characteristics of cells and exosomes can be measured by an electrochemical method using a three-electrode system including the working electrode on the upper surface and the lower surface and the opposite working electrode. This improves the detection limit, reduces the detection time, and enables real-time analysis.

상면과 하면이 노출되어 측정부를 연결할 수 있는 유체채널에 상면과 하면의 측정부에 전극이 서로 대면하게 설치되어 있어, 각 세포에서 유래된 세포 부산물만을 측정할 수 있다.The fluid channel connecting the measurement unit with the upper and lower surfaces exposed to each other is provided on the measurement unit of the upper surface and the lower surface so as to face each other so that only the cell byproducts derived from each cell can be measured.

상면과 하면의 전극은 3전극계를 이용한 전기 화학적 방법으로 세포와 엑소솜을 측정하기 때문에, 낮은 검출 한계, 짧은 검출 시간 및 실시간 분석이 가능하다.The top and bottom electrodes measure the cell and exosome using an electrochemical method using a three-electrode system, so that low detection limit, short detection time and real-time analysis are possible.

다만, 본 발명의 효과는 상기 언급한 효과에 한정되는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위에서 다양하게 확장될 수 있을 것이다.However, the effects of the present invention are not limited to the above-mentioned effects, and may be variously expanded without departing from the spirit and scope of the present invention.

도 1은 예시적인 실시예들에 따른 복합 임피던스 측정 장치를 나타내는 분해 사시도이다.
도 2는 도 1의 복합 임피던스 측정 장치를 나타내는 평면도이다.
도 3은 도 2의 A-A'라인을 따라 절단한 단면도이다.
도 4는 도 1의 복합 임피던스 측정 장치의 제1 기판의 상부면 상의 작업 전극들, 기준 전극 및 상대 전극을 나타내는 평면도이다.
도 5는 도 1의 복합 임피던스 측정 장치의 제2 기판의 하부면 상의 대향 작업 전극들을 나타내는 평면도이다.
도 6은 도 4의 작업 전극 상에 부착된 세포를 나타내는 단면도이다.
도 7은 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극 및 추가 작업 전극을 나타내는 평면도이다.
도 8은 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극을 나타내는 평면도이다.
도 9는 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극 및 추가 작업 전극을 나타내는 평면도이다.
도 10은 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극들을 나타내는 평면도이다.
도 11은 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극 상에 부착된 세포 및 대향 작업 전극 상에 부착된 세포 부산물을 나타내는 단면도이다.
도 12는 복합 임피던스 측정 장치의 등가회로 모델을 나타내는 회로도이다.
도 13은 일 실시예에 따른 복합 임피던스 측정 장치에 의해 측정한 주파수에 따른 임피던스를 나타내는 그래프이다.1 is an exploded perspective view showing a complex impedance measurement apparatus according to exemplary embodiments.
2 is a plan view showing the complex impedance measuring apparatus of FIG.
3 is a cross-sectional view taken along line A-A 'of FIG.
4 is a plan view showing working electrodes, a reference electrode, and a counter electrode on the upper surface of the first substrate of the composite impedance measuring apparatus of FIG.
5 is a plan view showing opposed working electrodes on a lower surface of a second substrate of the composite impedance measuring apparatus of FIG.
6 is a cross-sectional view showing cells attached on the working electrode of Fig.
7 is a plan view showing a working electrode and a further working electrode according to exemplary embodiments;
8 is a plan view showing a working electrode according to exemplary embodiments.
9 is a plan view showing a working electrode and a further working electrode according to exemplary embodiments.
10 is a plan view showing working electrodes according to exemplary embodiments.
Figure 11 is a cross-sectional view showing cells attached on a working electrode and cell byproducts attached on opposite working electrodes in accordance with exemplary embodiments.
12 is a circuit diagram showing an equivalent circuit model of the complex impedance measuring apparatus.
13 is a graph showing impedance according to a frequency measured by the complex impedance measuring apparatus according to an embodiment.

본문에 개시되어 있는 본 발명의 실시예들에 대해서, 특정한 구조적 내지 기능적 설명들은 단지 본 발명의 실시예를 설명하기 위한 목적으로 예시된 것으로, 본 발명의 실시예들은 다양한 형태로 실시될 수 있으며 본문에 설명된 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 아니 된다.For the embodiments of the invention disclosed herein, specific structural and functional descriptions are set forth for the purpose of describing an embodiment of the invention only, and it is to be understood that the embodiments of the invention may be practiced in various forms, The present invention should not be construed as limited to the embodiments described in Figs.

본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.The present invention is capable of various modifications and various forms, and specific embodiments are illustrated in the drawings and described in detail in the text. It is to be understood, however, that the invention is not intended to be limited to the particular forms disclosed, but on the contrary, is intended to cover all modifications, equivalents, and alternatives falling within the spirit and scope of the invention.

제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위로부터 이탈되지 않은 채 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다.The terms first, second, etc. may be used to describe various components, but the components should not be limited by the terms. The terms may be used for the purpose of distinguishing one component from another. For example, without departing from the scope of the present invention, the first component may be referred to as a second component, and similarly, the second component may also be referred to as a first component.

어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다거나 "접속되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다거나 "직접 접속되어" 있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다. 구성요소들 간의 관계를 설명하는 다른 표현들, 즉 "~사이에"와 "바로 ~사이에" 또는 "~에 이웃하는"과 "~에 직접 이웃하는" 등도 마찬가지로 해석되어야 한다.It is to be understood that when an element is referred to as being "connected" or "connected" to another element, it may be directly connected or connected to the other element, . On the other hand, when an element is referred to as being "directly connected" or "directly connected" to another element, it should be understood that there are no other elements in between. Other expressions that describe the relationship between components, such as "between" and "between" or "neighboring to" and "directly adjacent to" should be interpreted as well.

본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 설시된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.The terminology used in this application is used only to describe a specific embodiment and is not intended to limit the invention. The singular expressions include plural expressions unless the context clearly dictates otherwise. In the present application, the terms "comprise", "having", and the like are intended to specify the presence of stated features, integers, steps, operations, elements, components, or combinations thereof, , Steps, operations, components, parts, or combinations thereof, as a matter of principle.

다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미이다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미인 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.Unless otherwise defined, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Terms such as those defined in commonly used dictionaries should be construed as meaning consistent with meaning in the context of the relevant art and are not to be construed as ideal or overly formal in meaning unless expressly defined in the present application .

이하, 첨부한 도면들을 참조하여, 본 발명의 바람직한 실시예를 보다 상세하게 설명하고자 한다. 도면상의 동일한 구성요소에 대해서는 동일한 참조부호를 사용하고 동일한 구성요소에 대해서 중복된 설명은 생략한다.Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. The same reference numerals are used for the same constituent elements in the drawings and redundant explanations for the same constituent elements are omitted.

도 1은 예시적인 실시예들에 따른 복합 임피던스 측정 장치를 나타내는 분해 사시도이다. 도 2는 도 1의 복합 임피던스 측정 장치를 나타내는 평면도이다. 도 3은 도 2의 A-A'라인을 따라 절단한 단면도이다. 도 4는 도 1의 복합 임피던스 측정 장치의 제1 기판의 상부면 상의 작업 전극들, 기준 전극 및 상대 전극을 나타내는 평면도이다. 도 5는 도 1의 복합 임피던스 측정 장치의 제2 기판의 하부면 상의 대향 작업 전극들을 나타내는 평면도이다. 도 6은 도 4의 작업 전극 상에 부착된 세포를 나타내는 단면도이다.1 is an exploded perspective view showing a complex impedance measurement apparatus according to exemplary embodiments. 2 is a plan view showing the complex impedance measuring apparatus of FIG. 3 is a cross-sectional view taken along line A-A 'of FIG. 4 is a plan view showing working electrodes, a reference electrode, and a counter electrode on the upper surface of the first substrate of the composite impedance measuring apparatus of FIG. 5 is a plan view showing opposed working electrodes on a lower surface of a second substrate of the composite impedance measuring apparatus of FIG. 6 is a cross-sectional view showing cells attached on the working electrode of Fig.

도 1 내지 도 6을 참조하면, 복합 임피던스 측정 장치(10)는 세포(C1)를 포함한 유체가 흐르는 유로(110), 유로(110) 내에 배치되는 적어도 하나의 작업 전극쌍(200, 210), 기준 전극(230) 및 상대 전극(220)을 포함하는 전극부, 및 상기 전극부에 전기적 신호를 인가하고 작업 전극쌍(200, 210) 상에 배치된 세포(C1) 및 세포(C1)로부터 유래된 세포 부산물의 전기적 신호를 검출하기 위한 전기적 신호 검출기를 포함할 수 있다.1 to 6, the complex impedance measuring apparatus 10 includes a flow path 110 through which a fluid including a cell C1 flows, at least one working electrode pair 200 and 210 disposed in the flow path 110, And an electrode unit including a reference electrode 230 and a counter electrode 220 and a control unit 220 for applying an electrical signal to the electrode unit and generating a voltage from the cells C1 and C1 arranged on the working electrode pair 200 and 210, And an electrical signal detector for detecting an electrical signal of the cellular byproduct.

예시적인 실시예들에 있어서, 유로(110)는 양측부에 각각 구비된 유입부(도시되지 않음) 및 유출부(도시되지 않음)를 포함할 수 있다. 유로(110)는 세포(C1)와 같은 미소입자를 포함하는 유체의 흐름을 위한 공간을 제공할 수 있다. 상기 유체는 상기 유입부를 통해 유로(110) 내로 유입되고, 상기 유출부를 통해 배출될 수 있다.In the exemplary embodiments, the flow path 110 may include an inlet (not shown) and an outlet (not shown), respectively, provided on both sides. The flow path 110 can provide a space for the flow of the fluid including microparticles such as the cell Cl. The fluid may flow into the flow path 110 through the inlet and be discharged through the outlet.

상기 유체는 생화학적 미소입자를 포함하는 용액일 수 있다. 상기 용액의 예로서는, 혈액, 체액, 뇌척수액, 소변, 객담 또는 이들의 혼합물 또는 희석액일 수 있다. 상기 미소입자들의 예로서는, 혈중암 세포, 줄기 세포, 간엽 세포, 간질 세포, 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA), 엑소솜 등과 같은 세포일 수 있다.The fluid may be a solution comprising biochemical microparticles. Examples of the solution may be blood, body fluid, cerebrospinal fluid, urine, sputum or a mixture or diluted solution thereof. Examples of the microparticles may be cells such as blood cancer cells, stem cells, mesenchymal cells, stromal cells, circulating tumor DNA, exosomes and the like.

상기 복합 임피던스 측정 장치는 포토리소그래피, 소프트 리소그래피 등을 포함한 마이크로 제작 기술에 의해 형성될 수 있다. 상기 유체는 폴리머 물질, 무기 물질 등을 이용하여 형성할 수 있다. 상기 폴리머 물질의 예로서는, PDMS, PMMA, SU-8 등을 들 수 있다. 상기 무기 재료의 예로서는, 유리, 석영, 실리콘 등을 들 수 있다. 상기 전극들은 금속 물질을 이용하여 형성될 수 있다. 상기 금속 물질의 예로서는, 금, 은, 백금, 구리, 알루미늄 등을 들 수 있다.The complex impedance measuring apparatus may be formed by a micro fabrication technique including photolithography, soft lithography, and the like. The fluid may be formed using a polymer material, an inorganic material, or the like. Examples of the polymer material include PDMS, PMMA, SU-8, and the like. Examples of the inorganic material include glass, quartz, silicon and the like. The electrodes may be formed using a metal material. Examples of the metal material include gold, silver, platinum, copper and aluminum.

구체적으로, 상기 작업 전극쌍의 작업 전극과 대향 작업 전극, 상기 기준 전극 및 상기 상대 전극의 3 전극계는 금, 은/염화은 등을 포함할 수 있다. 상기 3 전극계를 제외한 절연층은 실리콘 질화막, AZ 계열, SU-8 계열과 같은 절연 물질을 포함할 수 있다.Specifically, the three-electrode system of the working electrode of the working electrode pair, the working electrode of the opposite working electrode, the reference electrode, and the counter electrode may include gold, silver / silver chloride, or the like. The insulating layer excluding the three-electrode system may include an insulating material such as a silicon nitride film, an AZ-based material, and an SU-8-based material.

도 1 내지 도 5에 도시된 바와 같이, 미소입자의 분석 장치(10)는 순차적으로 적층된 제1 기판(100), 제2 기판(102), 및 제3 기판(104)을 포함할 수 있다.1 to 5, the microparticle analyzer 10 may include a first substrate 100, a second substrate 102, and a third substrate 104 that are sequentially stacked .

제1 기판(100) 상에는 상기 작업 전극쌍의 작업 전극이 형성될 수 있다. 구체적으로, 제1 기판(100)의 상부면 상에는 제1 내지 제3 작업 전극들(200a, 200b, 200c)이 유로(110) 내에서 제1 방향을 따라 서로 이격 배치될 수 있다. 또한, 제1 기판(100) 상에는 유로(110) 외부에 상기 전기적 신호 검출기와의 접속을 위한 제1 내지 제3 패드 전극들(202a, 202b, 202c)이 배치될 수 있다.A working electrode of the working electrode pair may be formed on the first substrate 100. Specifically, the first to third working electrodes 200a, 200b and 200c may be spaced from each other along the first direction in the flow path 110 on the upper surface of the first substrate 100. [ First to third pad electrodes 202a, 202b, and 202c for connection to the electrical signal detector may be disposed on the first substrate 100 outside the flow path 110.

제1 패드 전극(202a)은 유로(110)로부터 연장하는 제1 연결 패턴에 의해 제1 작업 전극(200a)과 전기적으로 연결될 수 있다. 제2 패드 전극(202b)은 유로(110)로부터 연장하는 제2 연결 패턴에 의해 제2 작업 전극(200b)과 전기적으로 연결될 수 있다. 제3 패드 전극(202c)은 유로(110)로부터 연장하는 제3 연결 패턴에 의해 제3 작업 전극(200c)과 전기적으로 연결될 수 있다.The first pad electrode 202a may be electrically connected to the first working electrode 200a by a first connection pattern extending from the flow path 110. [ The second pad electrode 202b may be electrically connected to the second working electrode 200b by a second connection pattern extending from the flow path 110. [ The third pad electrode 202c may be electrically connected to the third working electrode 200c by a third connection pattern extending from the flow path 110. [

제1 및 제3 패드 전극들(202a, 202c)은 제1 기판(100)의 제1 측부를 따라 연장 배치될 수 있다. 제2 패드 전극(202b)은 제1 기판(100)의 상기 제1 측부에 반대하는 제2 측부를 따라 연장 배치될 수 있다.The first and third pad electrodes 202a and 202c may be extended along the first side of the first substrate 100. The second pad electrode 202b may extend along a second side of the first substrate 100 opposite the first side.

제2 기판(102)은 제1 기판(100) 상에 형성되어 상기 제1 방향으로 연장하는 유로(110)를 정의할 수 있다. 제2 기판(102)에는 유로(110)를 형성하기 위한 개구부를 가질 수 있다. 상기 개구부는 상기 제1 방향으로 연장 형성될 수 있다. 제3 기판(104)은 제2 기판(102) 상에 형성될 수 있다. 제1 기판(100)의 상부면과 제3 기판(104)의 하부면은 유로(110)의 서로 마주보는 제1 면(하부면) 및 제2 면(상부면)을 제공할 수 있다. 상기 개구부의 내부 측면들은 유로(110)의 서로 마주보는 제1 및 제2 측면들을 제공할 수 있다.The second substrate 102 may be formed on the first substrate 100 to define a flow path 110 extending in the first direction. The second substrate 102 may have an opening for forming the flow path 110. The opening may extend in the first direction. The third substrate 104 may be formed on the second substrate 102. The upper surface of the first substrate 100 and the lower surface of the third substrate 104 may provide a first surface (lower surface) and a second surface (upper surface) of the flow path 110 facing each other. The inner side surfaces of the openings may provide opposing first and second side surfaces of the flow path 110.

제2 기판(104) 상에는 상기 작업 전극쌍의 대향 작업 전극이 형성될 수 있다. 구체적으로, 제2 기판(104)의 상기 하부면 상에는 제1 내지 제3 대향 작업 전극들(210a, 210b, 210c)이 유로(110) 내에서 제1 방향을 따라 서로 이격 배치될 수 있다. 제1 내지 제3 대향 작업 전극들(210a, 210b, 210c)은 제1 내지 제3 작업 전극들(200a, 200b, 200c)과 각각 대응되도록 배치될 수 있다. 예를 들면, 평면도에서 보았을 때, 제1 작업 전극(200a)과 제1 대향 작업 전극(210a)은 서로 오버랩되고, 제2 작업 전극(200b)과 제2 대향 작업 전극(210b)은 서로 오버랩되고, 제3 작업 전극(200c)과 제3 대향 작업 전극(210c)은 서로 오버랩될 수 있다.On the second substrate 104, opposite working electrodes of the working electrode pair may be formed. Specifically, the first to third opposed working electrodes 210a, 210b, and 210c may be spaced apart from each other along the first direction in the flow path 110 on the lower surface of the second substrate 104. [ The first to third opposing working electrodes 210a, 210b and 210c may be arranged to correspond to the first to third working electrodes 200a, 200b and 200c, respectively. The first working electrode 200a and the first opposing working electrode 210a are overlapped with each other and the second working electrode 200b and the second opposing working electrode 210b are overlapped with each other The third working electrode 200c and the third opposing working electrode 210c may overlap each other.

또한, 제2 기판(104) 상에는 유로(110) 외부에 상기 전기적 신호 검출기와의 접속을 위한 제1 내지 제3 대향 패드 전극들(212a, 212b, 212c)이 배치될 수 있다.First to third counter electrode electrodes 212a, 212b and 212c for connection to the electrical signal detector may be disposed on the second substrate 104 outside the flow path 110.

제1 대향 패드 전극(212a)은 유로(110)로부터 연장하는 제1 대향 연결 패턴에 의해 제1 대향 작업 전극(210a)과 전기적으로 연결될 수 있다. 제2 대향 패드 전극(212b)은 유로(110)로부터 연장하는 제2 대향 연결 패턴에 의해 제2 대향 작업 전극(210b)과 전기적으로 연결될 수 있다. 제3 대향 패드 전극(212c)은 유로(110)로부터 연장하는 제3 대향 연결 패턴에 의해 제3 대향 작업 전극(210c)과 전기적으로 연결될 수 있다.The first opposing pad electrode 212a may be electrically connected to the first opposing working electrode 210a by a first opposing connection pattern extending from the flow path 110. [ The second opposing pad electrode 212b may be electrically connected to the second opposing working electrode 210b by a second opposing connection pattern extending from the flow path 110. [ The third opposing pad electrode 212c may be electrically connected to the third opposing working electrode 210c by a third opposing connection pattern extending from the flow path 110. [

제2 대향 패드 전극(212b)은 제3 기판(104)의 제1 측부를 따라 연장 배치될 수 있다. 제1 및 제3 대향 패드 전극들(212a, 212c)은 제3 기판(104)의 상기 제1 측부에 반대하는 제2 측부를 따라 연장 배치될 수 있다. 또한, 평면도에서 보았을 때, 제1 내지 제3 패드 전극들(202a, 202b, 202c)은 제1 내지 제3 대향 패드 전극들(212a, 212b, 212c)과 서로 중첩되지 않도록 배치될 수 있다.The second opposing pad electrode 212b may extend along the first side of the third substrate 104. The first and third opposing pad electrodes 212a and 212c may be extended along a second side opposite the first side of the third substrate 104. The first to third pad electrodes 202a, 202b, and 202c may be disposed so as not to overlap with the first to third counter pad electrodes 212a, 212b, and 212c.

제1 기판(100) 상에는 기준 전극(230) 및 상대 전극(220)이 배치될 수 있다. 구체적으로, 제1 기판(100)의 상부면 상에는 제1 내지 제3 작업 전극들(200a, 200b, 200c)을 사이에 두고 기준 전극(230)과 상대 전극(220)이 각각 배치될 수 있다. 또한, 제1 기판(100) 상에는 유로(110) 외부에 상기 전기적 신호 검출기와의 접속을 위한 기준 패드 전극(232) 및 보조 패드 전극(222)이 배치될 수 있다. 기준 패드 전극(232)은 유로(110)로부터 연장하는 기준 연결 패턴에 의해 기준 전극(230)과 전기적으로 연결될 수 있다. 보조 패드 전극(222)은 유로(110)로부터 연장하는 보조 연결 패턴에 의해 상대 전극(220)과 전기적으로 연결될 수 있다.A reference electrode 230 and a counter electrode 220 may be disposed on the first substrate 100. Specifically, the reference electrode 230 and the counter electrode 220 may be disposed on the upper surface of the first substrate 100 with the first through third working electrodes 200a, 200b, and 200c interposed therebetween. A reference pad electrode 232 and an auxiliary pad electrode 222 for connection with the electrical signal detector may be disposed outside the flow path 110 on the first substrate 100. The reference pad electrode 232 may be electrically connected to the reference electrode 230 by a reference connection pattern extending from the flow path 110. The auxiliary pad electrode 222 may be electrically connected to the counter electrode 220 by an auxiliary connection pattern extending from the flow path 110.

상기 제1 내지 제3 작업 전극들이 제1 기판(100) 상에 형성되고 상기 제1 내지 제3 대향 작업 전극들이 제3 기판(104) 상에 형성되고 있지만, 이에 제한되지는 않고, 예를 들면, 상기 제1 내지 제3 작업 전극들이 제3 기판(104) 상에 형성되고 상기 제1 내지 제3 대향 작업 전극들이 제1 기판(100) 상에 형성될 수 있다. 또한, 상기 기준 전극 및 상기 상대 전극이 제1 기판(100) 상에 형성되고 있지만, 이에 제한되지 않고, 예를 들면, 상기 기준 전극 및 상기 상대 전극은 제3 기판(104) 상에 형성될 수 있다. Although the first to third working electrodes are formed on the first substrate 100 and the first to third opposing working electrodes are formed on the third substrate 104, the present invention is not limited thereto, and for example, , The first to third working electrodes may be formed on the third substrate 104, and the first to third opposing working electrodes may be formed on the first substrate 100. In addition, although the reference electrode and the counter electrode are formed on the first substrate 100, the reference electrode and the counter electrode may be formed on the third substrate 104, for example, have.

예시적인 실시예들에 있어서, 상기 3 전극계의 작업 전극들(200a, 200b, 200c), 기준 전극(230) 및 상대 전극(220)은 유로(110)의 상기 제1 면 상에 형성되고, 상기 3 전극계의 대향 전극들(210a, 210b, 210c)은 유로(110)의 상기 제2 면 상에 작업 전극들(200a, 200b, 200c)에 각각 대응하여 형성될 수 있다.In the exemplary embodiments, the three-electrode working electrodes 200a, 200b, and 200c, the reference electrode 230, and the counter electrode 220 are formed on the first surface of the flow path 110, The three-electrode system counter electrodes 210a, 210b, and 210c may be formed on the second surface of the flow path 110 to correspond to the working electrodes 200a, 200b, and 200c, respectively.

도 3 및 도 6에 도시된 바와 같이, 제1 내지 제3 작업 전극들(200a, 200b, 200c) 상에는 제1 생화학적 물질막(300)이 각각 형성되고, 제1 내지 제3 대향 작업 전극들(210a, 210b, 210c) 상에는 제2 생화학적 물질막(310)이 각각 형성될 수 있다. 상기 제1 및 제2 생화학적 물질막들은 작업 전극 또는 대향 작업 전극 상에 형성되어 이종 바이오 물질과의 접착을 증가시키거나 또는 방지할 수 있다. 이종의 바이오 물질은 세포, 엑소솜, 순환 종양 DNA (circulating tumor DNA)일 수 있다. 상기 제1 및 제2 생화학적 물질막들은 항체를 포함할 수 있다. 상기 항체의 예로서는, anti-EpCAM 항체, anti-CK 항체, anti-CD63 항체 등을 들 수 있다.3 and 6, a first biochemical material film 300 is formed on each of the first to third working electrodes 200a, 200b and 200c, and the first to third opposing working electrodes 300a, And a second biochemical material film 310 may be formed on the first and second biochemical materials 210a, 210b, and 210c, respectively. The first and second biochemical material films may be formed on the working electrode or the opposite working electrode to increase or prevent adhesion to the different bio material. The different types of biomaterials can be cells, exosomes, or circulating tumor DNA. The first and second biochemical material membranes may comprise an antibody. Examples of the antibody include anti-EpCAM antibody, anti-CK antibody, anti-CD63 antibody, and the like.

예를 들면, 세포(C1)는 제1 생화학적 물질막(300)에 의해 제1 내지 제3 작업 전극들(200a, 200b, 200c) 상에 부착 고정될 수 있고, 세포(C1)로부터 유래한 세포 부산물은 제2 생화학적 물질막(310)에 의해 제1 내지 제3 대향 작업 전극들(210a, 210b, 210c) 상에 부착 고정될 수 있다.For example, the cell C1 may be adhered and fixed on the first to third working electrodes 200a, 200b, and 200c by the first biochemical material film 300, Cell byproducts may be attached and fixed on the first to third opposing working electrodes 210a, 210b, 210c by the second biochemical material film 310. [

상기 작업 전극과 상기 대향 작업 전극은 하나의 작업 전극쌍을 형성하고, 상기 전기적 신호 검출기는 상기 작업 전극과 상기 대향 작업 전극에 연결되어, 상기 작업 전극 상에 배치된 세포와 상기 대향 작업 전극 상에 배치된 상기 단일 세포로부터 유래된 세포 부산물의 전기적 특성을 동시에 실시간으로 측정할 수 있다. 상기 전기적 특성은 임피던스일 수 있으며, 이를 통해, 예를 들면, 암세포와 그 암세포에서 유래된 엑소솜을 정량 및 정성 분석 할 수 있다.Wherein the working electrode and the opposing working electrode form one working electrode pair and the electrical signal detector is connected to the working electrode and the opposing working electrode so that the cells arranged on the working electrode and the opposing working electrode The electrical characteristics of the cell by-products derived from the single cell can be simultaneously measured in real time. The electrical characteristics may be impedance, for example, to quantitatively and qualitatively analyze cancer cells and exosomes derived from the cancer cells.

예를 들면, 상기 작업 전극과 상기 대향 작업 전극, 상기 기준 전극, 상기 상대 전극 간의 전압 인가를 위해 포텐시오스탯(potentiostat), 순환 전압 전류법 (cyclic voltammetry), 시차 펄스 폴라로그래피 (Differential Pulse Polarography)가 사용될 수 있다.For example, a potentiostat, a cyclic voltammetry, and a differential pulse polarography are used to apply a voltage between the working electrode and the counter working electrode, the reference electrode, and the counter electrode. Can be used.

도 6에 도시된 바와 같이, 작업 전극(200a)은 검출하고자 하는 물질(세포)의 평균 크기(D1)보다 작은 크기(직경, 폭)(D2)를 가질 수 있다. 상기 작업 전극 상에 단일 암세포만을 고정하여 암의 이질성을 정밀 분석할 수 있다.As shown in FIG. 6, the working electrode 200a may have a size (diameter, width) D2 that is smaller than the average size D1 of the substance (cell) to be detected. It is possible to precisely analyze the heterogeneity of the cancer by fixing only a single cancer cell on the working electrode.

예를 들면, 유방암세포 MCF-7의 직경(D1)은 약 14.01㎛ 내지 약 24.61㎛이며, 이 경우, 상기 작업 전극의 직경(D2)은 약 14.01㎛ 이하로 제작할 수 있다.For example, the diameter D1 of the breast cancer cell MCF-7 is about 14.01 μm to about 24.61 μm, and the diameter D2 of the working electrode can be about 14.01 μm or less.

예시적인 실시예들에 있어서, 대향 전극들(210a, 210b, 210c)이 부착된 제3 기판(104)은 새로운 제4 기판으로 교체 가능하도록 설치될 수 있다. 상기 제4 기판 상에는 상기 제2 생화학적 물질막과 다른 제3 생화학적 물질막이 형성된 대향 전극들이 형성될 수 있다. 이에 따라, 상기 제3 생화학적 물질막을 통해 상기 세포에서 유래된 상기 제1 세포 부산물과 다른 제2 세포 부산물을 고정시키고 상기 제2 세포 부산물의 전기적 특성을 측정할 수 있다.In the exemplary embodiments, the third substrate 104 to which the counter electrodes 210a, 210b, and 210c are attached may be installed to be replaceable with a new fourth substrate. On the fourth substrate, counter electrodes having a third biochemical material layer different from the second biochemical material layer may be formed. Accordingly, the third cell by-product derived from the cell can be immobilized through the third biochemical material membrane, and the electrical characteristics of the second cell by-product can be measured.

도 7은 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극 및 추가 작업 전극을 나타내는 평면도이다.7 is a plan view showing a working electrode and a further working electrode according to exemplary embodiments;

도 7을 참조하면, 제1 기판(100) 상에는 작업 전극에 인접하여 배치되는 추가 전극이 형성될 수 있다.Referring to FIG. 7, additional electrodes may be formed on the first substrate 100 to be adjacent to the working electrode.

구체적으로, 제1 기판(100)의 상부면 상에는 제1 내지 제3 작업 전극들(200a, 200b, 200c)이 유로(110) 내에서 제1 방향을 따라 서로 이격 배치될 수 있다. 상기 작업 전극은 원형 또는 다각형 형상을 가질 수 있다.Specifically, the first to third working electrodes 200a, 200b and 200c may be spaced from each other along the first direction in the flow path 110 on the upper surface of the first substrate 100. [ The working electrode may have a circular or polygonal shape.

또한, 제1 기판(100)의 상부면 상에는 제1 내지 제3 작업 전극들(200a, 200b, 200c) 각각에 인접하는 제1 내지 제3 추가 작업 전극들(201a, 201b, 201c)이 서로 이격 배치될 수 있다. 제1 내지 제3 추가 작업 전극들(201a, 201b, 201c)은 제1 내지 제3 작업 전극들(200a, 200b, 200c)의 적어도 일부들을 둘러싸는 형상을 가질 수 있다.The first to third additional working electrodes 201a, 201b and 201c adjacent to the first to third working electrodes 200a, 200b and 200c are spaced apart from each other on the upper surface of the first substrate 100, . The first to third additional working electrodes 201a, 201b and 201c may have a shape surrounding at least a part of the first to third working electrodes 200a, 200b and 200c.

예를 들면, 상기 추가 작업 전극은 상기 작업 전극과는 다른 생화학적 물질을 이용하여 세포에서 유래된 이종 바이오 물질을 측정할 수 있다. 또는, 상기 추가 작업 전극은 기준 전극 또는 상대 전극으로 사용될 수 있다.For example, the additional working electrode may measure a different bio-material derived from the cell using a biochemical material different from the working electrode. Alternatively, the additional working electrode may be used as a reference electrode or a counter electrode.

또한, 제1 기판(100) 상에는 유로(110) 외부에 상기 전기적 신호 검출기와의 접속을 위한 제1 내지 제3 패드 전극들(202a, 202b, 202c)이 배치될 수 있다.First to third pad electrodes 202a, 202b, and 202c for connection to the electrical signal detector may be disposed on the first substrate 100 outside the flow path 110.

도 8은 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극을 나타내는 평면도이다. 도 9는 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극 및 추가 작업 전극을 나타내는 평면도이다.8 is a plan view showing a working electrode according to exemplary embodiments. 9 is a plan view showing a working electrode and a further working electrode according to exemplary embodiments.

도 8 및 도 9를 참조하면, 작업 전극(200)의 일단부는 복수 개의 돌출부들을 갖는 빗살 모양을 가질 수 있다. 또한, 작업 전극(200)에 인접하게 배치되는 추가 작업 전극(201)의 일단부 역시 복수 개의 돌출부들을 갖는 빗살 모양을 가질 수 있다.8 and 9, one end of the working electrode 200 may have a comb shape having a plurality of protrusions. Further, one end of the additional working electrode 201 disposed adjacent to the working electrode 200 may also have a comb shape having a plurality of protrusions.

도 9의 작업 전극(200) 및 추가 작업 전극(201)에서 전극 활성 물질을 통해 산화 환원 리사이클링 시스템을 적용할 수 있다. 상기 전극 활성 물질로는 훼로신(ferrocene), 다이메틸훼로신(dimethylferrocene) 과 같은 훼로신 유도체, 포타시움 훼리시아나이드(potassium ferricyanide), 바이올로겐(viologen) 유도체, DCPIP(2,6-dichlorophenolindophenol), 파라-아미노페놀(p-aminophenol), TTF (tetrathiafulvalene), TCNQ (tetracyanoquinodimethane), PMS(phenazine methosulphate), 멜돌라블루 (7-dimethylamino-1,2-benzophenoxazine), BPO (1,2-benzophenoxazine-7-one), 시오닌(thionin) 등을 들 수 있다.The redox recycling system can be applied through the electrode active material in the working electrode 200 and the additional working electrode 201 of FIG. Examples of the electrode active material include ferrocene derivatives such as ferrocene and dimethylferrocene, potassium ferricyanide, viologen derivatives, DCPIP (2,6-dichlorophenolindophenol P-aminophenol, tetrathiafulvalene, tetracyanoquinodimethane, PMS, 7-dimethylamino-1,2-benzophenoxazine, 1,2-benzophenoxazine -7-one, thionin, and the like.

도 10은 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극들을 나타내는 평면도이다.10 is a plan view showing working electrodes according to exemplary embodiments.

도 10을 참조하면, 제1 작업 전극(200a)은 제1 크기를 갖고, 제2 작업 전극(200b)은 상기 제1 크기보다 큰 제2 크기를 갖고, 제3 작업 전극(200c)은 상기 제2 크기보다 큰 제3 크기를 가질 수 있다.Referring to FIG. 10, the first working electrode 200a has a first size, the second working electrode 200b has a second size larger than the first size, and the third working electrode 200c has the second size 2 < / RTI > size.

도 11은 예시적인 실시예들에 따른 작업 전극 상에 부착된 세포 및 대향 작업 전극 상에 부착된 세포 부산물을 나타내는 단면도이다. Figure 11 is a cross-sectional view showing cells attached on a working electrode and cell byproducts attached on opposite working electrodes in accordance with exemplary embodiments.

도 11을 참조하면, 유방 암세포인 MCF-7(C1)은 Anti-EpCAM(300)에 의해 작업 전극(200a)에 부착 고정되고, 일정 시간 배양된 후 MCF-7(C1)로부터 유래한 엑소좀(C2)은 anti-CD63(310)에 의해 대향 작업 전극(210a)에 부착 고정될 수 있다.11, the breast cancer cell MCF-7 (C1) is attached and fixed to the working electrode 200a by the anti-EpCAM 300, and after being cultured for a predetermined time, the MCF-7 (C1) The counter electrode C2 can be attached and fixed to the opposite working electrode 210a by the anti-CD63.

도 12는 복합 임피던스 측정 장치의 등가회로 모델을 나타내는 회로도이다. 도 13은 일 실시예에 따른 복합 임피던스 측정 장치에 의해 측정한 주파수에 따른 임피던스를 나타내는 그래프이다.12 is a circuit diagram showing an equivalent circuit model of the complex impedance measuring apparatus. 13 is a graph showing impedance according to a frequency measured by the complex impedance measuring apparatus according to an embodiment.

도 12를 참조하면, Rs는 용액저항(solution resistance), Rct는 전하이동저항(charge transfer resistance), Cdl는 전기이중층의 캐패시턴스( electrode electrolyte double layer interface), W는 와버그 임피던스 (warburg impedance), R.E.는 기준전극, W.E.는 작업전극을 나타낸다.12, R s is the solution resistance, R ct is the charge transfer resistance, C dl is the capacitance of the electrode double layer interface, W is the bug impedance impedance, RE denotes a reference electrode, and WE denotes a working electrode.

도 13을 참조하면, 그래프 I는 비항체고정 전극(Bare electrode)의 경우, 그래프 II는 항체고정 전극(Exosome 0)의 경우, 그래프 III은 항체와 엑소솜이 고정된 전극(Exosome 100)을 주파수에 따른 임피던스를, 전기화학적 임피던스를 계산하는 방법 중 하나인 나이퀴스트 선도(nyquist plot)로 나타내었다.Referring to FIG. 13, graph I shows the case of a non-antibody immobilized electrode (bare electrode), graph II shows the case of the immobilized electrode (Exosome 0), and graph III shows the immobilized electrode (Exosome 100) Is represented by a nyquist plot, which is one of the methods for calculating the electrochemical impedance.

나이퀴스트 선도에서 나타낸 결과를 토대로 등가회로모델에 적용하여 계산하면 작업 전극에 고정된 물질에 따라 각 저항들과 캐패시턴스가 변화하게 된다. 이를 토대로 항체의 유무와 엑소솜의 유무 및 정량 분석이 가능하다.Calculated by applying to the equivalent circuit model based on the results shown in the Nyquist diagram, the respective resistances and capacitances change according to the material fixed on the working electrode. Based on this, the presence or absence of the antibody and the presence or absence of the exosome and quantitative analysis are possible.

이하에서는, 상술한 복합 임피던스 측정 장치를 이용하여 단일 세포 및 상기 단일 세포에서 유래된 세포 부산물을 분석하기 위한 방법에 대하여 설명하기로 한다.Hereinafter, a method for analyzing a single cell and a cell by-product derived from the single cell using the above-described complex impedance measuring apparatus will be described.

도 14는 예시적인 실시예들에 따른 복합 임피던스 측정 방법을 나타내는 순서도이다.14 is a flow chart illustrating a method of measuring complex impedance in accordance with exemplary embodiments.

도 2, 도 3, 도 12 및 도 14를 참조하면, 세포(C1)를 포함하는 유체를 유로(110)에 도입하고(S100), 유로(110)의 제1 면에 형성된 작업 전극(200) 상에 세포(C1)를 배치시킨다(S110).2, 3, 12, and 14, a fluid including the cell C1 is introduced into the flow path 110 (S100), and the working electrode 200 formed on the first surface of the flow path 110, (S110).

예시적인 실시예들에 있어서, 작업 전극(200) 상에 세포(C1)를 배치시킬 때, 작업 전극(200) 상에 형성된 제1 생화학적 물질막(300)을 이용하여 세포(C1)를 작업 전극(200) 상에 포획할 수 있다.In exemplary embodiments, when placing the cells C1 on the working electrode 200, the first biochemical material film 300 formed on the working electrode 200 is used to move the cells C1 Can be trapped on the electrode (200).

예를 들면, 유방 암세포인 MCF-7(C1)를 포함한 유체를 유로(110)에 도입한 후, MCF-7(C1)을 Anti-EpCAM(300)에 의해 작업 전극(200)에 부착 고정될 수 있다. 암세포(C1)를 작업 전극(200) 상에 고정하기 위하여, 1시간 배양한 후, 수차례의 세척을 통해 비특이적으로 결합한 바이오 물질들을 제거할 수 있다.For example, after introducing the fluid containing the MCF-7 (C1), which is a breast cancer cell, into the flow path 110, the MCF-7 (C1) is fixed to the working electrode 200 by the anti- EpCAM 300 . In order to immobilize the cancer cells C1 on the working electrode 200, it is possible to remove biomaterials that are non-specifically bound through several times of washing after culturing for 1 hour.

이어서, 대향 작업 전극(210) 상에 세포(C1)에서 유래된 세포 부산물(C2)을 배치시킨 후(S120), 세포(C1)와 세포 부산물(C2)의 전기적 신호를 측정할 수 있다(S130).Subsequently, a cell by-product C2 derived from the cell C1 is arranged on the opposite working electrode 210 (S120), and the electrical signal of the cell C1 and the cell by-product C2 can be measured (S130 ).

예시적인 실시예들에 있어서, 제1 및 제3 기판들(100, 104)을 상하 반전시켜 암세포(C1)가 부착된 작업 전극(200)을 상면에 위치시키고 대향 작업 전극(210)은 하면에 위치시킬 수 있다. 즉, 상기 세포와 상기 작업 전극을 결합시킨 후, 상기 세포가 고정된 상기 작업 전극의 위치를 유로의 하부면에서 상부면으로 변경할 수 있다. 이로 인해, 중력으로 인한 바이오 물질이 농축되어 상기 바이오 물질의 포획률을 증가시킬 수 있다.In the exemplary embodiments, the first and third substrates 100 and 104 are vertically inverted to place the working electrode 200 on which the cancer cells C1 are attached on the upper surface and the opposite working electrode 210 on the lower surface . That is, after the cell and the working electrode are bonded, the position of the working electrode on which the cell is fixed can be changed from the lower surface to the upper surface of the channel. Accordingly, the biomaterial due to gravity can be concentrated and the capture rate of the biomaterial can be increased.

예시적인 실시예들에 있어서, 대향 작업 전극(210) 상에 세포 부산물(C2)을 배치시킬 때, 대향 작업 전극(210) 상에 형성된 제2 생화학적 물질막(310)을 이용하여 세포 부산물(C2)을 대향 작업 전극(210) 상에 포획할 수 있다.The second biochemical material film 310 formed on the opposing working electrode 210 may be used to dislodge the cell byproduct C2 on the opposing working electrode 210. For example, C2 can be trapped on the opposing working electrode 210.

먼저, 배양액을 유입하고, MCF-7(C1)에서 유래된 엑소솜(C2)을 anti-CD63(310)에 의해 대향 작업 전극(210)에 부착 고정할 수 있다. 이어서, 포텐시오스탯(potentiostat)을 사용하여 주파수에 따른 세포와 엑소솜의 임피던스를 측정할 수 있다.First, the culture liquid is introduced, and the exosome C2 derived from MCF-7 (C1) can be adhered and fixed to the opposite working electrode 210 with the anti-CD63 310. The potentiostat can then be used to measure the impedance of cells and exosomes at different frequencies.

예시적인 실시예들에 있어서, 세포(C1)와 세포 부산물(C2)의 전기적 신호를 측정한 후에, 제3 기판(104)을 새로운 제4 기판으로 교체하고, 상기 제4 기판 상의 대향 작업 전극 상에 세포(C1)에서 유래된 제2 세포 부산물을 배치시키고, 상기 제2 세포 부산물의 전기적 신호를 측정할 수 있다.In the exemplary embodiments, after measuring the electrical signals of the cell C1 and the cell by-product C2, the third substrate 104 is replaced with a new fourth substrate, and on the opposite working electrode The second cell by-product derived from the cell (C1) can be placed in the second cell by-product and the electrical signal of the second cell by-product can be measured.

상기 제4 기판 상에는 상기 제2 생화학적 물질막과 다른 제3 생화학적 물질막이 형성된 대향 전극들이 형성될 수 있다. 이에 따라, 상기 제3 생화학적 물질막을 통해 상기 세포에서 유래된 상기 제1 세포 부산물과 다른 제2 세포 부산물을 고정시키고 상기 제2 세포 부산물의 전기적 특성을 측정할 수 있다.On the fourth substrate, counter electrodes having a third biochemical material layer different from the second biochemical material layer may be formed. Accordingly, the third cell by-product derived from the cell can be immobilized through the third biochemical material membrane, and the electrical characteristics of the second cell by-product can be measured.

이상에서는 본 발명의 실시예들을 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구의 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations can be made in the present invention without departing from the spirit or scope of the invention as defined in the following claims. It can be understood that it is possible.

10: 복합 임피던스 측정 장치 100: 제1 기판
102: 제2 기판 104: 제3 기판
110: 유로 200, 200a, 200b, 200c: 작업 전극
201, 201a, 201b, 201c: 추가 작업 전극
202a, 202b, 202c: 패드 전극 210, 210a, 210b, 210c: 대향 작업 전극
212a, 212b, 212c: 대향 패드 전극 220: 상대 전극
222: 보조 패드 전극 230: 기준 전극
232: 기준 패드 전극 300, 310: 생화학적 물질막10: Composite impedance measuring apparatus 100: First substrate
102: second substrate 104: third substrate
110: flow path 200, 200a, 200b, 200c: working electrode
201, 201a, 201b, 201c: Additional working electrode
202a, 202b, 202c: pad electrodes 210, 210a, 210b, 210c: opposing working electrode
212a, 212b, 212c: opposing pad electrode 220: counter electrode
222: auxiliary pad electrode 230: reference electrode
232: Reference pad electrode 300, 310: Biochemical material film

Claims (17)

세포를 포함한 유체의 흐름을 위한 공간을 제공하는 유로;
상기 유로 내에 배치되며, 상기 유로의 마주보는 제1 및 제2 면들 상에 서로 대응하도록 각각 형성된 작업 전극 및 대향 작업 전극을 구비하는 적어도 하나의 작업 전극쌍, 및 상기 제1 및 제2 면들 중 어느 하나의 면에 형성된 기준 전극 및 상대 전극을 포함하는 전극부; 및
상기 작업 전극 상에 부착된 상기 세포 및 상기 대향 작업 전극 상에 부착된 상기 세포로부터 유래된 세포 부산물의 전기적 신호를 검출하기 위한 전기적 신호 검출기를 포함하는 복합 임피던스 측정 장치.A flow path providing a space for the flow of fluid including cells;
At least one working electrode pair disposed in the flow path and having working electrodes and opposed working electrodes each formed to correspond to each other on first and second opposite surfaces of the flow path, and at least one of the first and second surfaces An electrode unit including a reference electrode and a counter electrode formed on one surface; And
And an electrical signal detector for detecting electrical signals of the cells attached on the working electrode and the cell byproducts derived from the cells attached on the opposing working electrode. 제 1 항에 있어서, 상기 유로의 상기 제1 면을 제공하는 제1 기판 및 상기 유로의 제2 면을 제공하는 제2 기판을 더 포함하는 복합 임피던스 측정 장치.The complex impedance measurement apparatus according to claim 1, further comprising: a first substrate providing the first surface of the flow path; and a second substrate providing a second surface of the flow path. 제 2 항에 있어서, 상기 작업 전극은 상기 제1 기판 상에 형성되고, 상기 대향 작업 전극은 상기 제2 기판 상에 형성되는 복합 임피던스 측정 장치.The complex impedance measuring apparatus according to claim 2, wherein the working electrode is formed on the first substrate and the opposed working electrode is formed on the second substrate. 제 2 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 기판들 중 적어도 하나는 교체 가능하도록 설치되는 복합 임피던스 측정 장치.The complex impedance measuring apparatus according to claim 2, wherein at least one of the first and second substrates is replaceable. 제 1 항에 있어서, 상기 작업 전극 및 상기 대향 작업 전극 상에 구비되어 상기 세포 및 상기 세포 부산물을 각각 고정하기 위한 제1 및 제2 생화학적 물질막을 더 포함하는 복합 임피던스 측정 장치.The complex impedance measuring apparatus according to claim 1, further comprising first and second biochemical material films provided on the working electrode and the opposite working electrode to fix the cell and the cell by-product, respectively. 제 5 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 생화학적 물질막들은 서로 다른 물질을 포함하는 복합 임피던스 측정 장치.6. The composite impedance measurement apparatus of claim 5, wherein the first and second biochemical material layers comprise different materials. 제 1 항에 있어서, 상기 작업 전극은 상기 세포의 직경보다 작은 폭인 복합 임피던스 측정 장치.The complex impedance measuring apparatus according to claim 1, wherein the working electrode is smaller than the diameter of the cell. 제 1 항에 있어서, 상기 작업 전극 및 상기 대향 작업 전극에 각각 연결된 패드 전극 및 대향 패드 전극을 더 포함하는 복합 임피던스 측정 장치.The complex impedance measuring apparatus according to claim 1, further comprising a pad electrode and a counter pad electrode connected to the working electrode and the opposite working electrode, respectively. 제 1 항에 있어서, 상기 작업 전극쌍은 상기 유로를 따라 서로 이격 배치되는 적어도 제1 및 제2 작업 전극쌍들을 포함하는 복합 임피던스 측정 장치.The complex impedance measuring apparatus according to claim 1, wherein the working electrode pairs include at least first and second working electrode pairs spaced apart from each other along the flow path. 제 9 항에 있어서, 상기 제1 작업 전극쌍은 제1 크기를 갖는 제1 작업 전극을 포함하고, 상기 제2 작업 전극쌍은 상기 제1 크기보다 큰 제2 크기를 갖는 제2 작업 전극을 포함하는 복합 임피던스 측정 장치.The plasma display apparatus of claim 9, wherein the first working electrode pair includes a first working electrode having a first size, and the second working electrode pair includes a second working electrode having a second size larger than the first size A complex impedance measuring device. 마주보는 제1 및 제2 면들 상에 서로 대응하도록 각각 형성된 작업 전극 및 대향 작업 전극을 구비하는 적어도 하나의 작업 전극쌍을 갖는 유로를 제공하고;
세포를 포함하는 유체를 상기 유로에 도입하고;
상기 작업 전극 상에 상기 세포를 배치시키고;
상기 대향 작업 전극 상에 상기 세포에서 유래된 세포 부산물을 배치시키고; 그리고
상기 세포와 상기 세포 부산물의 전기적 신호를 측정하는 것을 포함하는 복합 임피던스 측정 방법.Providing a flow path having at least one working electrode pair having opposed working electrodes and opposed working electrodes respectively formed on the facing first and second surfaces, respectively;
Introducing a fluid including cells into the flow path;
Disposing the cells on the working electrode;
Disposing a cell byproduct derived from said cell on said opposing working electrode; And
And measuring an electrical signal of the cell and the cell byproduct. 제 11 항에 있어서, 상기 대향 작업 전극 상에 상기 세포 부산물을 배치시키는 것은, 상기 세포로부터 상기 세포 부산물을 배양시키는 것을 포함하는 복합 임피던스 측정 방법.12. The method of claim 11, wherein disposing the cell byproducts on the opposing working electrode comprises culturing the cell byproducts from the cells. 제 11 항에 있어서, 상기 작업 전극 상에 상기 세포를 배치시키는 것은, 상기 작업 전극 상에 형성된 제1 생화학적 물질막을 이용하여 상기 세포를 포획하는 것을 포함하는 복합 임피던스 측정 방법.12. The method according to claim 11, wherein disposing the cells on the working electrode comprises capturing the cells using a first biochemical material film formed on the working electrode. 제 11 항에 있어서, 상기 대향 작업 전극 상에 상기 세포 부산물을 배치시키는 것은, 상기 대향 작업 전극 상에 형성된 제2 생화학적 물질막을 이용하여 상기 세포 부산물을 포획하는 것을 포함하는 복합 임피던스 측정 방법. 12. The method of claim 11 wherein disposing the cell byproduct on the opposing working electrode comprises capturing the cell byproduct using a second biochemical material film formed on the opposing working electrode. 제 11 항에 있어서, 상기 유로를 제공하는 것은 상기 유로의 상기 제1 면을 제공하는 제1 기판 및 상기 유로의 제2 면을 제공하는 제2 기판을 제공하는 것을 포함하는 복합 임피던스 측정 방법.12. The method of claim 11, wherein providing the flow path includes providing a first substrate providing the first surface of the flow path and a second substrate providing a second surface of the flow path. 제 15 항에 있어서, 상기 작업 전극 상에 상기 세포를 배치시킨 후, 상기 제1 및 제2 기판들을 상하 반전시키는 것을 더 포함하는 복합 임피던스 측정 방법.16. The method of claim 15, further comprising placing the cells on the working electrode and then flipping the first and second substrates upside down. 제 15 항에 있어서,
상기 세포와 상기 세포 부산물의 전기적 신호를 측정한 후에, 상기 제2 기판을 제3 기판으로 교체하고;
상기 제3 기판 상의 대향 작업 전극 상에 상기 세포에서 유래된 제2 세포 부산물을 배치시키고; 그리고
상기 제2 세포 부산물의 전기적 신호를 측정하는 것을 더 포함하는 복합 임피던스 측정 방법.16. The method of claim 15,
Measuring an electrical signal of the cell and the cell by-product, and then replacing the second substrate with a third substrate;
Disposing a second cell by-product derived from said cell on said opposing working electrode on said third substrate; And
And measuring an electrical signal of the second cell byproduct.
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