KR101899234B1 - 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물을 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물을 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물을 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 건강기능식품 및 사료 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
글라이케이션(glycation)반응은 단백질과 당이 반응하여 여러 과정을 거치면서 최종당화산물(advanced glycation end product, AGEs)을 형성한다. 이 반응은 에너지 공급 없이 거의 자연발생적으로 일어나며 식품이나 신체 내에서 일정단계 이후 비가역적인 특징을 가진다(Scand J Med Sci Sports 2005;15:231-40.). 체내에서는 혈액 중 포도당이나 이의 분해 산물, 헤모글로빈, LDL, 콜라겐 등과 같은 여러 단백질 성분과 반응하여 다양한 종류의 최종당화 산물을 생성한다. 최종당화 산물은 일단 생성이 되면 혈당이 정상으로 회복되어도 분해되지 않고 단백질 생존 기간 동안 혈중이나 조직에 축적된다. 축적된 최종당화산물은 최종당화산물 수용체와 상호작용함으로써 염증세포가 축적되고, 성장촉진 사이토카인들의 분비 및 세포 사멸이 증가되어 결국 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 백내장, 당뇨병 신증과 같은 당뇨 합병증이나 노화, 아테롬성 동맥경화증, 알츠하이머 등을 유발하는 것으로 알려져 있다.
당뇨합병증의 대표적인 질병인 동맥경화증의 초기 반응은 혈관내피 장애로서 혈중의 단핵구가 최종당화산물의 자극에 의해 혈관내피세포에 부착되고, 연접 부위를 침투하는 것으로 시작된다. 이는 결과적으로, 동맥내경이 좁아지고 혈류의 장애가 오래되어, 협심증, 심근경색, 뇌졸중 등의 심각한 심혈관계 장애를 초래할 수도 있다(Life Sci. 75: 1159-1170 (2004)).
최근 모든 연령대에서 당뇨병 보다 당뇨합병증 환자 증가율이 높아졌으며, 특히, 40~50대의 경우 말초순환장애 당뇨합병증 환자 증가율이 당뇨환자보다 6.5배, 당뇨성 망막병증은 2.2배 높다. 이는 평균 수명율이 늘어나면서 당뇨병 병력이 오래된 환자가 늘고 있기 때문이며, 이는 당뇨병 환자가 당뇨합병증으로 발병되지 않도록 사전에 조치를 취하는 것이 얼마나 중요한가를 나타낸다.
이러한 당뇨합병증을 유발하는 기전은 크게 단백질의 비효소적 당화반응(nonenzymatic glycation of protein), 폴리올 경로(polyol pathway) 및 산화적 스트레스(oxidative stress) 등으로 설명할 수 있다. 이러한 기전에 의해, 최종적으로 여러 가지 최종당화산물(AGEs)이 생성되며, 이에 결합한 단백질 또는 지질은 생존기간 동안 조직에 축적되어 조직의 구조와 기능을 비정상적으로 변화시켜 조직 곳곳에서 합병증을 유발한다(J.Nutritinal Biochemistry 7: 559-663; Eur. J. Biochem., 210: 729-739).
현재, 체내 최종당화산물의 생성을 억제하는 화합물질들이 많은 연구자들에 의해 개발되고 있다. 대표적으로는 아미노구아니딘(aminoguanidine), 피리독사민(pyridoxamin), ALT-711, 티아졸리디네디온(thiazolidinediones) 등이 있다(Am J Nephrol 2009;30:323-35.). 이 중, 단백질 당화 억제제로서 합성제제로 사용되는 아미노구아니딘(aminoguanidine)은 친핵성 히드라진(hydrazine)으로 아마도리 산물과 결합하여 단백질과의 교차결합을 방지함으로써 최종당화산물의 생성을 억제하여 합병증으로 진전되는 것을 지연 또는 방지하는 것으로 알려져 있다(Sciences, 232, 1629-1632; Diabetes, 41, 26-29). 아미노구아니딘은 당뇨합병증의 예방 및 치료에 가장 유망한 합성 의약품이지만 장기간 투여시 독성을 유발하는 문제점이 있어 사용이 중단되었다. 따라서, 안전하고 효능이 우수한 천연약제의 개발이 요망되고 있는 실정이다.
한편, 전나무는 소나무과에 속하는 상록침엽교목으로 추위에 강하여 전국 어디에서나 월동이 가능하며, 우리나라 전국의 심산에서 자생한다. 전나무 메탄올 추출물은 항진균 활성 및 문화재 가해해충에 대한 살충 활성이 보고된 바 있다. 또한, 전나무는 한방에서 잎은 류머티즘, 요통, 폐렴 등에 사용하였고, 생송진은 증류하여 지혈제로 이용하였으며, 송진이나 가지를 건류한 기름으로 고약을 만들어 근염, 급성 혈류장애에도 사용하였다. 이 외에도, 전나무 잎에서 분리한 카테킨(catechin), 폴리다틴(polydatin)의 우수한 항산화 활성도 보고된 바 있으나, 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물의 최종당화산물 관련 질환에 대한 효과는 밝혀진 바 없다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 천연 약재를 이용한 최종당화산물 관련 질환과 관련한 치료제를 개발하던 중 전나무의 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물이 최종당화산물의 생성을 억제함으로써 최종당화산물 관련 질환, 특히, 당뇨합병증의 지연, 예방 또는 치료 효능이 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물의 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물을 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 전나무 메탄올 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 전나무 메탄올 추출물을 분획하는 단계를 포함하는 제1단계; 상기 제1단계로부터 화합물을 분리하는 단계를 포함하는 제2단계; 로 이루어진 것인, 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 해결하기 위한 본 발명의 하나의 양태는, 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
본 발명의 용어, "전나무(Abies holophylla)"란, 소나무과에 속하는 상록침엽교목으로 대한민국 전역의 심산에서 자생한다. 본 발명에서는 최종당화산물 관련 질환, 특히, 당뇨합병증에 대한 효과를 알아보기 위하여 전나무를 사용하였으며, 상기 전나무는 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 용어, "추출물"이란, 상기 전나무 줄기를 추출 처리하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다. 본 발명의 상기 추출물은 추출 후 건조 분말 형태로 제조되어 사용될 수 있다.
본 발명의 용어, "분획물"이란, 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 분획 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 다양한 용매를 처리하여 수행하는 용매 분획법, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 수행하는 한외여과 분획법, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)를 수행하는 크로마토그래피 분획법, 및 이의 조합 등이 될 수 있다. 본 발명에서 상기 분획물을 얻는 데에 사용되는 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 분획 용매의 비제한적인 예로는 물, 유기용매 또는 이들의 혼합용매 등을 사용할 수 있으며, 상기 유기용매는 탄소수 1 내지 4의 알코올이나, 에틸아세테이트 또는 아세톤 등의 극성용매, 헥산 또는 디클로로메탄의 비극성용매 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 또한, 구체적으로 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 보다 구체적으로는 에탄올을 사용할 수 있다. 상기 분획물은 각각 약학 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 100 중량%, 보다 구체적으로는 0.1 내지 80 중량%로 포함될 수 있다.
일 예로, 상기 전나무 메탄올 추출물의 분획물은 헥산 분획물, 클로로포름 분획물, 에틸아세테이트 분획물 또는 부탄올 분획물일 수 있다.
본 발명에서 상기 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물을 포함할 수 있으며, 구체적으로 헥산 분획물에서 분리한 것일 수 있다. 상기 화합물은 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물로 표시할 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탈설폰산, 아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 부가염은 통상의 방법, 즉, 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 당량 또는 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조하거나, 또는 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조하거나 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다. 본 발명은 상기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 및 입체이성질체도 모두 발명의 범주 내로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물은 최종당화산물의 생성을 억제하는 효능을 나타내며, 이는 본 발명에서 최초로 규명된 것이다.
구체적으로, 본 발명의 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물은 최종당화산물의 생성을 억제함으로써 최종당화산물의 축적으로 인한 질환, 특히 당뇨합병증인 당뇨성 망막병증, 당뇨성 백내장, 당뇨성 신증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 족부궤양, 당뇨성 심장병, 동맥경화증 또는 심혈관계 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 당뇨합병증의 발병을 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 용어,“최종당화산물 관련 질환”이란, 최종당화산물의 자극에 의해 혈중의 단핵구가 혈관내피세포에 부착, 축적됨으로써 발병될 수 있는 모든 질환을 의미한다. 상기 질환으로는, 노화, 당뇨합병증, 알츠하이머, 동맥경화를 들 수 있으며, 특히 당뇨합병증은 대표적인 최종당화산물 축적에 의한 질병일 수 있다.
본 발명의 용어, "당뇨합병증"이란, 당뇨병이 장기간 지속되는 경우 유발되는 증상을 의미한다. 당뇨합병증은 당뇨병의 발병 기준 및 판단 기준과 상이하며, 당뇨합병증 치료제는 당뇨병 치료제와는 별개로 사용되고 있다(국제공개특허 제2014-077424호). 당뇨합병증 유병의 원인은 최종당화산물(advanced glycation endproducts, AGEs) 및, 알도스환원효소(aldose reductase)의 비정상적인 활성과 가속화된 산화성 스트레스에 의해 유발되므로, 당뇨합병증의 치료제로서의 개발 시 최종당화산물 및 알도스환원효소의 활성과 항산화 효능을 측정하여 치료제의 효능을 판단할 수 있다.
본 발명에서, 당뇨합병증의 비제한적인 예로 당뇨성 망막병증, 당뇨성 백내장, 당뇨성 신증, 당뇨성 신경병증, 족부궤양, 당뇨성 심장병, 동맥경화증, 심혈관 질환 등을 들 수 있다. 본 발명의 상기 당뇨합병증은 특별히 제한되지 아니하나, 본 발명의 목적상, 구체적으로는 동맥경화증 또는 심혈관계 질환을 의미할 수 있다. 당뇨합병증의 대표적인 질병인 상기 동맥경화증은 혈관내피 장애로서 혈중의 단핵구가 최종당화산물의 자극에 의해 혈관내피세포에 부착되고, 연접 부위를 침투하여 동맥내경이 좁아지고 혈류의 장애가 오래되어, 협심증, 심근경색, 뇌졸중 등의 심각한 심혈관계 장애를 일으키는 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에 따르면, 최종당화산물(AGEs) 형성에 영향을 주는 당독성(glucotoxicity) 물질 중 하나로 알려진 메틸글리옥살(methylglyoxal)을 이용하여 혈관내피세포에 독성을 유도한 후, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 최종당화산물 생성 억제에 의한 세포 보호 효능을 평가한 결과, 대표적인 양성 대조군인 아미노구아니딘과 유사한 정도의 유의미한 세포 보호 효과를 확인할 수 있었다(도 2).
본 발명의 용어, "예방"이란, 상기 조성물을 개체에 투여하여 최종당화산물 관련 질환의 발병을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "치료"란, 상기 조성물에 의해 최종당화산물 관련 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 본 발명의 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 조성물 총 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 99 중량%, 더욱 구체적으로는 0.01 중량% 내지 50 중량%를 포함할 수 있다.
본 발명의 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용 가능한 담체"란, 생물체를 자극하지 않으면서, 주입되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미할 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 적절하게 결정될 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 약학적 조성물은 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물 각각을 기준으로, 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 보다 구체적으로는 0.01 내지 100 mg/kg으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
또한, 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기의 용어, 투여란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상기의 용어, 개체란 최종당화산물 관련 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하며, 구체적으로는, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는, 상기 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다. 본 발명에서 상기 화합물은 생리학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다.
이때, 상기 전나무, 추출물, 최종당화산물 관련 질환 및 예방은 상기에서 설명한 바와 같다.
상기의 용어, 생리학적으로 허용 가능이란, 생리학적으로 허용되고 통상적으로 위장장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않으면서, 투여되는 화합물이 목적하는 효과를 발휘할 수 있는 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명의 용어, "개선"이란, 상기 건강기능식품의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 건강기능식품을 첨가물로 사용할 경우, 상기 건강기능식품을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 당뇨합병증 개선 효과를 기대할 수 있으므로, 건강 증진 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 용어, "건강기능식품"이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 '기능'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 건강기능식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품용은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의 건강기능식품은 최종당화산물 관련 질환의 개선 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
상기 건강기능식품은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다.
구체적으로, 상기 건강기능식품은 본 발명의 화합물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품 소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.
상기 건강기능식품은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 식품에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐 산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu) 등의 미네랄; 및 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품의 일 예로 건강음료로 사용될 수 있으며, 이 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강음료 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 내지 0.04 g, 구체적으로 약 0.02 내지 0.03 g이 될 수 있다.
상기 외에 건강음료는 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강음료 100 중량부당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 다른 하나의 양태는, 상기 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다. 본 발명에서 상기 화합물은 생리학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다.
이때, 상기 생리학적으로 허용 가능, 최종당화산물 관련 질환, 예방 및 개선은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어 "사료"란, 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분으로, 본 발명의 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 사료는 당업계의 공지된 다양한 형태의 사료로 제조 가능하며, 구체적으로는 농후사료, 조사료 및/또는 특수사료가 포함될 수 있다.
본 발명의 사료 조성물에 포함되는 본 발명의 상기 조성물은 사료의 사용목적 및 사용조건에 따라 달라질 수 있으며, 일 예로 가축 사료 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%, 보다 구체적으로는 1 내지 80 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는, 상기 전나무 메탄올 추출물을 분획하는 단계를 포함하는 제1단계; 상기 제1단계로부터 화합물을 분리하는 단계를 포함하는 제2단계; 로 이루어진 것인 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 제1단계는 헥산을 용매로 사용하여 수행하는 것인 방법일 수 있다.
본 발명의 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 건강기능식품 및 사료 조성물은 메틸글리옥살 유도 독성에 대해 혈관내피세포의 보호 효과를 나타내므로, 최종당화산물 관련 질환 특히, 당뇨합병증의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 전나무로부터 추출 및 분획하여 화학식 1 및 화학식 2의 화합물을 수득하는 방법을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 2는 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물의 혈관내피세포 보호 효능을 나타낸 것이다(control; 정상 혈관내피 세포, AG; 양성 대조군 아미노구아니딘, HC 3; 화학식 1 화합물, HC 39; 화학식 2 화합물, MGO; 메틸글리옥살, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 vs. MGO only group)
도 2는 전나무 메탄올 추출물, 이의 분획물 또는 이들로부터 분리한 화합물의 혈관내피세포 보호 효능을 나타낸 것이다(control; 정상 혈관내피 세포, AG; 양성 대조군 아미노구아니딘, HC 3; 화학식 1 화합물, HC 39; 화학식 2 화합물, MGO; 메틸글리옥살, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 vs. MGO only group)
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예1
: 시료준비
2012년 1월 서울에서 전나무(A. holophylla) 줄기(trunk)를 채취하였으며, 식물은 발명자 중 한 명인 이강노 교수가 동정하였다. 확증표본(voucher specimen, SKKU-NPL 1205)은 대한민국 수원 소재의 성균관대학교 약학대학 식물표본실에 보관하고 있다.
실시예2
: 전나무 추출
전나무 줄기(5.0 kg)를 환류 하에 80% aq. 메탄올로 추출하고 여과하였다. 여과액을 감압 증류하여 메탄올 추출물(280 g)을 수득하였고, 증류수에 현탁시키고 n-헥산, CHCl3, EtOAc 및 n-부탄올로 연속적으로 분획하여 각각 23, 43, 17, 및 35 g의 잔여물을 수득하였다. 구체적인 추출 및 분획 방법을 도 1에 예시하였다.
실시예3: 화합물의 분리
n-헥산 및 크로로로포름(CHCl3)가용성 층의 화학적 연구를 통해, 대규모 컬럼 크로마토그리피 분리법(extensive column chromatography separation; RP-C18 실리카겔, 실리카겔, 및 HPLC 컬럼)을 사용하여, 하기 화학식 1 및 화학식 2의 트리테르펜 유도체를 분리하고 동정하였다. 분리된 화합물들의 구조는 1H 및 13C NMR, DEPT, 1H-1H COSY, HMQC, HMBC, 및 NOESY 등의 다양한 NMR 분석법으로 확인하였다.
[화학식 1]
[화학식 2]
실시예
4: 세포 보호 효능 평가
실시예
4-1: 세포 배양
인간 제대정맥 혈관내피세포 (Human vein umbilical endothelial cells; HUVECs)의 세포주는 EGM-2(endothelial growth medium 2)에 supplement mix를 함유한 배양액에서 배양하며 2일에 한 번씩 배양액을 교체했다. 상기에서 배양한 세포가 100 dish에 70-80% 정도 찼을 때 실험에 이용하였으며, Passages 4-8 사이의 것을 이용하였다.
실시예
4-2: 세포 독성 측정
전나무 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리한 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 메틸글리옥살(methylglyoxal) 유도 독성에 대한 혈관내피세포 보호 효능을 알아보았다.
HUVECs 세포는 96 웰 플레이트(12 X 103 cells/well)에 시딩하여 37℃, 5% CO2 배양기에서 24시간 동안 배양한 후에 EBM-2 배양액으로 샘플을 만들고 1시간 전처리를 한 후, 메틸글리옥살(MGO)을 400 uM 처리하였다. 그런 다음, 24시간 배양한 후에, 0.1 mg/ml MTT 용액(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5- bromide)을 2시간 30분 동안 처리하였다. 이후, DMSO 100 ul를 이용하여 세포를 용해시킨 뒤 570 nm 파장 값의 ELISA plate reader기로 측정하여 세포독성 여부를 평가하였다.
도 2에 나타난 바와 같이, 메틸글리옥살에 의해 세포 생존률이 약 70%로 감소한 HUVECs 세포에 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 처리한 결과, 양성대조군 처리에 의해 세포 생존율이 약 80% 이상으로 증가한 것과 유사한 정도의 유의미한 세포 보호 효능을 나타내었다. 따라서, 상기 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 최종당화산물에 의한 질환, 특히, 당뇨합병증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (11)
- 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 조성물은 노화, 당뇨합병증, 알츠하이머 및 동맥경화로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 질환의 예방 또는 치료용도인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
[화학식 1]
[화학식 2]
- 제1항에 있어서,
상기 질환은 최종당화산물의 축적에 의해 발병하는 질환인 것인 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은 전나무 메탄올 추출물 또는 이의 분획물로부터 분리한 화합물인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서,
상기 분획물은 헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부탄올 및 물 분획물로 이루어진 군에서 선택되는 분획물인 것인 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 최종당화산물의 생성을 억제함으로써 혈관내피세포 보호 효능을 가지는 것인 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 최종당화산물 생성 억제를 달성하기 위한 조성물.
- 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 건강기능식품 조성물로서,
상기 조성물은 노화, 당뇨합병증, 알츠하이머 및 동맥경화로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 질환의 예방 또는 개선용도인 것을 특징으로 하는, 건강기능식품 조성물.
[화학식 1]
[화학식 2]
- 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 사료 조성물로서,
상기 조성물은 노화, 당뇨합병증, 알츠하이머 및 동맥경화로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 질환의 예방 또는 개선용도인 것을 특징으로 하는, 사료 조성물.
[화학식 1]
[화학식 2]
- 전나무 메탄올 추출물을 분획하는 단계를 포함하는 제1단계;
상기 제1단계로부터 화합물을 분리하는 단계를 포함하는 제2단계;로 이루어진 것인, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조 방법.
[화학식 1]
[화학식 2]
- 제10항에 있어서,
상기 제1단계는 헥산을 용매로 사용하여 수행하는 것인 방법.
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