KR101846847B1 - 3차원 프린팅을 이용한 골 결손 충진용 지지체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 골 결손 충진용 지지체의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 생체 흡수성 고분자 및 트리칼슘포스페이트를 재료로 하여, 생체 흡수성 고분자 및 트리칼슘포스페이트를 냉각 분쇄한 다음, 3차원 프린팅으로 성형하는 단계를 포함하는 골 결손 충진용 지지체의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 골 결손 충진용 지지체의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 생체 흡수성 고분자 및 트리칼슘포스페이트를 재료로 하여, 생체 흡수성 고분자 및 트리칼슘포스페이트를 냉각 분쇄한 다음, 3차원 프린팅으로 성형하는 단계를 포함하는 골 결손 충진용 지지체의 제조방법에 관한 것이다.
결손된 골의 신속하고 완전한 회복을 위한 많은 실험적, 임상적 시도들이 오래 전부터 진행되어 왔으며, 그 동안의 노력으로 다양한 골 이식재, 골 대체재 및 골 성장 인자들이 연구, 개발되었다. 그러나, 아직까지도 이상적이고 완벽한 골 대체물은 개발되지 못하였으며, 이를 찾기 위한 여러 연구들이 다양하게 진행되고 있다.
골 결손시 가장 이상적인 방법인 자가 골이식은 신체의 다른 부위에 대한 부가적인 수술을 요하게 되며, 채취 부위의 병적 상태 여부에 따라 채취된 골의 질이 결정되고 골 채취량도 제한적이다.
이에, 최근 조직공학적 접근을 통한 골 재생에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있으며, 이를 위해 골 결손 충진용 지지체의 개발에 대한 연구 역시 활발하다.
골 결손 충진용 지지체는 일정한 강도와 형태를 갖는 고분자를 이용한 스폰지 타입, 매트릭스 형태의 나노 섬유 또는 젤 타입의 세포 배양 지지체로 제조될 수 있으며, 특정 깊이 또는 높이를 갖는 3차원 형상의 조직을 만들기 위해 중요한 역할을 한다.
일반적인 지지체의 제조방법으로는 고분자 소재의 고온압축 (hot pressing) 또는 고온등압압축 (hot isostatic pressing; HIP)을 통한 제조, 열유도상분리 (thermally induced phase separationl; TIPS), 용매주조/입자용탈(solvent casting/particle leaching), 고체 자유성형(solid free-form), 마이크로스피어 소결 (microsphere sintering) 또는 스캐폴드 코팅(scaffold coating) 등을 통한 제조 기술들이 있다.
그러나, 종래 공지된 제조방법은 소재 적용에 제약이 있고, 유기용매의 잔류 가능성이 있어 독성에 영향을 미치고, 낮은 강도 및 균일한 다공질체 제조의 어려움 및 제조에 고비용이 소비되는 단점이 있다.
이러한 기술적 배경하에서, 본 출원의 발명자들은 3차원 프린팅으로 성형하는 방법을 통해, 골 결손 충진에 적합한 지지체를 제조할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 종래 기술의 문제점을 해결하고, 비용 경제적이면서도 골 재생 효과가 우수하여 골 결손 충진에 적합한 지지체를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명은 다음의 단계를 포함하는 골 결손 충진용 지지체의 제조방법에 관한 것이다:
다음의 단계를 포함하는 골 결손 충진용 지지체의 제조방법:
(a) 생체 흡수성 고분자를 냉각 분쇄하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 분쇄된 분말에 트리칼슘포스페이트 (TCP)를 균일하게 혼합하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 혼합된 분말을 재분쇄하고 균일하게 혼합하는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 분말을 용융시키고 3차원 프린팅을 이용하여 성형하는 단계.
본 발명의 제조방법에 따르면, 생체 적합성 고분자 재료의 손실을 감소시킬 수 있고, 성형에 고가의 몰드가 필요하지 않아 경제적일 뿐 아니라, 다양한 형태의 지지체를 제조할 수 있다.
도 1은 3D 프린팅 방법으로 제조된 골이식재에 적합한 기공을 가진 원추형 이식재를 나타낸 도면이다.
도 2는 Nitrogen Mill을 이용해 PLLA와 트리칼슘포스페이트(TCP)분말을 혼합 후 프린팅한 원추형 이식재의 X-RAY 이미지를 나타낸 도면이다.
도 3은 0.4mm 및 0.5mm 직경의 노즐을 이용하여 8mm, 6mm, 4mm 스트랜드 길이의 이식재를 제조한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 0.5mm 직경의 노즐로 변경하여 8mm, 6mm, 4mm 스트랜드 길이의 이식재를 제조한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 Nitrogen Mill을 이용해 PLLA와 트리칼슘포스페이트(TCP)분말을 혼합 후 프린팅한 원추형 이식재의 X-RAY 이미지를 나타낸 도면이다.
도 3은 0.4mm 및 0.5mm 직경의 노즐을 이용하여 8mm, 6mm, 4mm 스트랜드 길이의 이식재를 제조한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 0.5mm 직경의 노즐로 변경하여 8mm, 6mm, 4mm 스트랜드 길이의 이식재를 제조한 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명은 일 관점에서, 다음의 단계를 포함하는 골 결손 충진용 지지체의 제조방법에 관한 것이다: (a) 생체 흡수성 고분자를 냉각 분쇄하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 분쇄된 분말에 트리칼슘포스페이트 (TCP)를 균일하게 혼합하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 혼합된 분말을 재분쇄하고 균일하게 혼합하는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 분말을 용융시키고 3차원 프린팅을 이용하여 성형하는 단계.
본 발명의 제조방법에 따르면, 규격화된 골 결손 충진용 지지체를 제작할 수 있을 뿐 아니라, 종래의 성형방법과 달리 몰드 없이도 다양한 형태의 맞춤형 지지체 (스캐폴드) 제작이 가능하며, 3차원 구조의 지지체에서 다공성이나 공극간 상호연결 정도 등을 조절하는 것이 용이하다. 또한, 트리칼슘포스페이트를 포함함으로써, 골생성 유도 및 골 형성능이 향상된 골 결손 충진용 지지체를 제조할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 지지체는 스캐폴드와 병용될 수 있고, 생체 내에 매식되어 소기의 기능을 발휘하는 생체 매식용 의료 기기로, 반복되는 하중 및 순간적 압력에 견딜 수 있는 강도를 유지할 뿐 아니라, 생체 친화성 또는 적합성을 나타낸다.
상기 지지체는 물리적으로 안정해야 하고, 생리 활성을 나타내면서도 조직 형성 후 분해되고, 분해 산물이 독성을 가지지 않아야 한다. 이를 고려하여, 상기 생체 흡수성 고분자는 예를 들어, 리글리콜산 (PGA), 폴리락트산 (PLA), 폴리-L-락트산 (PLLA), 폴리-D-락트산 (PDLA) 또는 키토산 (chitosan)일 수 있다.
본 발명은 (a) 생체 흡수성 고분자를 냉각 분쇄하는 단계를 포함한다. 상기 단계 (a)에서 냉각 분쇄는 생체 흡수성 고분자를 급속 냉각하고 분쇄하는 것을 의미하며, 목적하는 균일한 입자로 분쇄 및 혼합 가능한 것이라면 제한되지 않으나, 예를 들어 Nitrogen Mill을 이용하여 수행될 수 있다. 상기 단계 (a)에서 냉각 분쇄는 생체 흡수성 고분자를 액체질소로 급속 냉각하고, 분쇄기를 500-3,000 CPM 1-10분 간격으로 1-5회 조건에서 작동시켜 입자를 분쇄하는 것일 수 있다.
하나의 실시예에서, 상기 단계 (a)는 생체 흡수성 고분자 입자를 Nitrogen Mill을 이용해 액체질소로 1-10분, 바람직하게 3-7분, 더욱 바람직하게 3-5분간 급속냉각 후 500-3,000 CPM, 바람직하게 700-2,000 CPM, 더욱 바람직하게 800-1,500 CPM으로 1-10분 간격, 바람직하게 2-5분 간격, 더욱 바람직하게 2-4분 간격으로 1-5 cycle, 바람직하게 2-4 cycle 분쇄하는 것일 수 있다. 이 때, 액체질소에 의한 냉각 온도는 -90℃~-50℃, 예를 들어 -80℃~-60℃일 수 있다.
이후, 본 발명은 (b) 단계 (a)에서 분쇄된 분말에 트리칼슘포스페이트 (TCP)를 균일하게 혼합하는 단계를 포함한다.
상기 트리칼슘포스페이트는 생체 흡수성 고분자 분말 1 중량부를 기준으로 0.1-0.9 중량부, 바람직하게 0.1-0.7 중량부의 트리칼슘포스페이트 분말을 혼합 후 1,000 CPM으로 1분 분쇄하는 것일 수 있다. 전술한 범위 내로 생체 흡수성 고분자 분말 및 트리칼슘포스페이트 분말을 혼합하는 경우, 3차원 프린팅으로 성형시 균일한 굵기의 스트랜드를 수득할 수 있으며, 이러한 스트랜드가 적층되어 형성된 지지체는 골 결손 충진용 지지체에 적합한 다공성을 유지할 수 있다. 그러나, 트리칼슘포스페이트 분말을 생체 흡수성 고분자 분말 1 중량부를 기준으로 0.9 중량부를 초과하여 포함하면, 앞서 언급한 균일한 굵기의 스트랜드 수득 및 골 결손 충진용 지지체에 적합한 다공성을 가지는 지지체 제조가 어렵다는 단점이 있다.
본 발명은 (c) 단계 (b)에서 혼합된 분말을 재분쇄하고 균일하게 혼합하는 단계를 포함한다.
3차원 프린팅 성형을 위한 템플레이트 제작에서 생체 흡수성 고분자 및 트리칼슘포스페이트의 분말을 용융하여 사용하는데, 상기 단계 (a)에서 1차 분쇄된 생체 흡수성 고분자의 분말은 입도가 100 um 내지 500 um, 바람직하게 100 um 내지 200 um 일 수 있다. 단계 (b)를 통해 추가되어, 단계 (c)에서 분쇄된 트리칼슘포스페이트 분말은 입도가 예를 들어, 10nm 내지 100nm, 바람직하게 20 nm 내지 50nm일 수 있다. 전술한 범위 내의 크기를 가지는 분말을 사용하는 경우 노즐에서 균일한 굵기의 스트랜드가 수득되며, 균일하게 트리칼슘포스페이트가 혼합되어 있는 지지체를 제조할 수 있는 효과가 있다. 다만, 전술한 범위를 벗어나는 입도의 생체 흡수성 고분자 및 트리칼슘포스페이트 분말 사용시 노즐이 막히거나 불균일한 스트랜드로 골 결손 충진용 지지체에 적합한 다공성이 생성되지 않는 문제점이 있다.
경우에 따라서, 상기 단계 (c)에서 분쇄 및 혼합은 단계 (a)에서와 마찬가지로 예를 들어 Nitrogen Mill을 이용하여 수행될 수 있다. 상기 단계 (c)에서 분말은 재분쇄를 통해 예를 들어 10 내지 200 um, 바람직하게 50 내지 150 um의 입도를 가질 수 있다.
본 발명은 (d) 단계 (c)의 분말을 용융시키고 3차원 프린팅을 이용하여 성형하는 단계를 포함한다.
상기 단계 (d)의 용융을 수행하는 용융 온도는 선택된 생체 흡수성 고분자의 종류에 적합한 온도 범위에서 수행할 수 있으나, 예를 들어, 180~220℃, 바람직하게 190~210℃의 온도에서 수행될 수 있다. 생체 흡수성 고분자를 포함한 지지체의 성형 용이성을 고려하여, 전술한 범위 내의 용융 온도에서 용융하는 것이 바람직하다.
상기 단계 (d)에서 용융물은 예를 들어, 400~900kpa의 압력에서 40-900mm/min의 속도로 3차원 프린팅하여 성형할 수 있다. 전술한 압력 및 속도 범위는 지지체 성형에 적합한 조건으로, 이에 의해 제조된 지지체는 목적하는 골 결손 충진용 지지체로 사용되기 위해 적합한 규격을 가질 수 있다.
사용되는 3차원 프린터의 노즐에 따라, 상기 단계 (d)는 용융물을 예를 들어 0.1 내지 1.0 mm의 직경을 가지는 스트랜드 및/또는 3 내지 10 mm 길이의 스트랜드 형태로 방사시켜 성형할 수 있다. 노즐의 변경을 통해 다양한 직경 및 길이를 가지는 스트랜드를 이용하여 지지체를 제작할 수 있다.
이 때, 상기 사용되는 3차원 프린터의 노즐은 예를 들어, 0.1mm 이상일 수 있고, 바람직하게 직경이 0.3-0.4mm일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 해당 범위의 직경을 가지는 노즐을 포함하는 3차원 프린터에서 목적하는 지지체를 제작할 수 있으며, 0.4mm를 초과하는 범위의 노즐 직경 예를 들어 0.5mm의 직경을 가지는 노즐은 균일하면서도 충분한 다공성이 확보되는 지지체 제작이 어려움을 확인하였다.
상기 지지체는 그 형태에 제한이 없으나, 예를 들어 원형, 원추형 형태로 성형할 수 있고, 바람직하게 원추형 형태로 성형할 수 있다. 구형의 지지체에 비해 원추형의 지지체는 체내에 이식하는 경우 비어있는 공간이 줄어들어 골 형성 부위가 증가될 수 있다. 골 결손 충진용 지지체를 체내에 이식하는 경우, 사용자의 물리적인 힘에 의해 공간을 채우게 되는데 이러한 경우 원추형의 지지체는 형태적으로 서로 잘 맞물려 비어있는 공간이 감소될 수 있다. 또한, 원추형은 모서리가 존재하지 않으므로 사용자의 손에 상처를 입혀 감염을 일으키는 위험성을 감소시킬 수 있다.
상기 지지체는 다공성으로, 세포가 부착하고 증식할 수 있는 구조이며, 높은 다공간 상호연결성을 가지는 다공성 구조로 영양분과 대사 폐기물의 흐름을 원활하게 하고, 세포 접착에 적합한 표면 화학 특성과 세포 성장에 충분한 표면적을 가질 수 있도록 한다. 이를 위해, 상기 지지체는 예를 들어 0.1 내지 1.0 mm 크기의 공극을 가질 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: PLLA+β-TCP 골 결손 충진용 지지체의 제조
Nitrogen Mill(KM TECH)로 1차 냉각(-70℃) 분쇄한 PLLA와 β-TCP 분말을 30%, 70% 또는 90%로 혼합 후 2차 분쇄하여 균일하게 혼합 후, 190~210℃에서 녹인 후 3D 프린터 (프로테크코리아) 압력 400~900kpa, 속도 40-900mm/min의 조건에서 다양한 스트랜드 굵기 및 다양한 사이즈의 다공성을 가지는 지지체를 제작하였다 (도 1).
이후, 스트랜드를 각각 8mm, 6mm 및 4mm의 길이로 제작하였고, 노즐 크기는 0.3mm이었으며, 스트랜드 직경은 0.3mm, 공극 크기는 평균 0.3mm이었다. 용융 온도는 190-210℃로 조절하고, 프린팅 속도를 60-70 mm/min 및 압력은 800-900 kPa로 하여 제조하였다.
PLLA 분말에 β-TCP 분말을 70%로 혼합한 bone chip 형태의 골 결손 충진용 지지체를 제작하였으며, 스트랜드의 길이에 따라 8mm, 6mm 및 4mm인 지지체의 구조는 도 2에 나타낸 바와 같다.
PLLA 분말에 β-TCP 분말을 70%로 혼합하여 지지체 제조시, 노즐을 변경하는 경우에는 균일한 직경의 스트랜드 및 다공성 얻기에 어려울 수 있다. 노즐의 직경에 따라 0.4mm 노즐 및 0.5mm 노즐 직경을 각각 사용하여 제조된 지지체의 구조는 도 3에 나타낸 바와 같다. 0.4mm 직경의 노즐에서 0.5mm 직경의 노즐로 변경시 골 결손 충진에 적합하도록 균일하면서도 충분한 다공성이 확보되는 지지체 제작이 어려웠다. 0.5mm 직경의 노즐로 제조된 지지체의 구조를 도 4에 나타내었다. 도 4에서와 같이, 0.5mm 직경의 노즐로 변경시 골 결손 충진에 적합하도록 균일성 및 다공성이 확보된 지지체가 제작되지 않음을 확인하였다. 이는 도 2의 구조와 비교하면 더욱 명확하다. 이에, 노즐 직경은 0.3mm에서 0.4mm인 것이 바람직하다.
비교예 1
Nitrogen Mill(KM TECH)로 냉각 분쇄하지 않고, PLLA에 β-TCP 분말을 혼합한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 조건에서 지지체를 제조하였다. 그 결과, PLLA와 β-TCPβ-TCP 혼합이 균일하지 못하여 용융 후 3D 프린터 노즐이 막히는 것을 확인하였다. 이에, 스트랜드가 노즐로 배출되지 못하여 목적하는 지지체를 제조할 수 없음을 확인하였다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.
Claims (11)
- 다음의 단계를 포함하는 골 결손 충진용 지지체의 제조방법:
(a) 생체 흡수성 고분자를 Nitrogen Mill을 이용하여 액체질소로 1-10분간 -90℃~-50℃로 급속 냉각하고, 분쇄기를 500-3,000 CPM 1-10분 간격으로 1-5회 조건에서 작동시켜 분쇄하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 냉각 분쇄되어 입도가 100μm 내지 500μm인 생체 흡수성 고분자 1 중량부를 기준으로 0.1-0.9 중량부의 트리칼슘포스페이트 (TCP) 분말을 균일하게 혼합하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 혼합된 생체 흡수성 고분자와 TCP 분말을 재분쇄하고, 상기 생체 흡수성 고분자와 입도가 10nm 내지 100nm인 TCP 분말을 균일하게 혼합하는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 혼합물을 용융시키고 0.3~0.4mm 직경의 노즐을 가지는 프린터로 3차원 프린팅하여 성형하는 단계.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 생체 흡수성 고분자는 리글리콜산 (PGA), 폴리락트산 (PLA), 폴리-L-락트산 (PLLA), 폴리-D-락트산 (PDLA) 또는 키토산 (chitosan)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 단계 (d)에서 용융은 혼합물을 190~210℃에 적용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 단계 (d)는 용융된 분말을 400~900kpa의 압력에서 40-900mm/min의 속도로 주입하여 3차원 프린팅으로 성형하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 단계 (d)는 용융물을 직경이 0.1 내지 1.0 mm이고, 길이가 3 내지 10 mm인 스트랜드 형태로 방사시켜 성형하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 삭제
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Xu, N. et al., ACS Applied Materials & Interfaces(2014) Vol.6, pp.14952-14963* |
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