KR101843294B1 - 바이오 전자 패치 장치 - Google Patents

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KR101843294B1
KR101843294B1 KR1020160165998A KR20160165998A KR101843294B1 KR 101843294 B1 KR101843294 B1 KR 101843294B1 KR 1020160165998 A KR1020160165998 A KR 1020160165998A KR 20160165998 A KR20160165998 A KR 20160165998A KR 101843294 B1 KR101843294 B1 KR 101843294B1
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최승홍
현택환
이종하
조혜림
서현선
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서울대학교산학협력단
기초과학연구원
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Abstract

바이오 전자 패치 장치가 제공된다. 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치는, 바이오 고분자를 포함하는 고분자 필름 및 상기 고분자 필름에 로딩된 약물을 포함하는 약물 패치 및 상기 약물 패치에 인접하게 배치되어 상기 약물 패치를 가열하는 히터를 포함한다. 본 발명의 다른 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치는, 바이오 고분자를 포함하는 고분자 필름 및 상기 고분자 필름에 로딩된 약물을 포함하는 약물 패치, 상기 약물 패치 위에 배치되는 제1 보호층, 상기 제1 보호층 위에 배치되고, 상기 약물 패치를 가열하는 히터, 상기 제1 보호층 위에 상기 히터와 이격되게 배치되고, 상기 히터의 온도를 측정하는 온도 센서, 및 상기 제1 보호층 위에 상기 히터와 상기 온도 센서를 덮는 제2 보호층을 포함한다.

Description

바이오 전자 패치 장치{BIOELECTRONIC PATCH DEVICE}
본 발명은 바이오 전자 패치 장치에 관한 것이다.
뇌종양과 관련하여 수술 기술과 방사선 요법, 화학 요법 등 다양한 치료 요법이 발전되고 있으나, 악성 뇌종양 세포는 뇌종양 제거 수술 후에도 정상적인 뇌조직에 침투하여 뇌종양 재발을 야기할 수 있다. 따라서, 뇌종양 제거 수술 후에 수술 부위에 잔존하는 뇌종양 세포들을 제거하는 것이 필요하다. 그러나, 방사선 요법이나 화학 요법과 같이 현재 사용되고 있는 치료 요법으로는 수술 후 잔존하는 뇌종양 세포들을 억제하거나 제거하기가 어렵다.
본 발명은 인체 등 생명체 내에 배치되어 사용될 수 있는 바이오 전자 패치 장치를 제공한다.
본 발명은 약물을 효과적으로 전달할 수 있는 바이오 전자 패치 장치를 제공한다.
본 발명의 다른 목적들은 다음의 상세한 설명과 첨부한 도면으로부터 명확해 질 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치는, 바이오 고분자를 포함하는 고분자 필름 및 상기 고분자 필름에 로딩된 약물을 포함하는 약물 패치 및 상기 약물 패치에 인접하게 배치되어 상기 약물 패치를 가열하는 히터를 포함한다.
상기 바이오 고분자는 생흡수성 고분자, 생분해성 고분자, 및 생체적합성 고분자 중에서 하나 또는 둘 이상을 포함할 수 있다. 상기 바이오 고분자는 산화 녹말을 포함할 수 있다. 상기 약물은 상기 산화 녹말에 화학적으로 결합하는 제1 약물 및 상기 산화 녹말에 물리적으로 결합하는 제2 약물을 포함할 수 있다. 상기 산화 녹말의 산화 농도를 조절하는 것에 의해 상기 제1 약물의 양이 조절될 수 있다.
상기 히터는 바이오 금속을 포함할 수 있다. 상기 바이오 금속은 Mg 또는 Fe을 포함할 수 있다. 상기 히터는 상기 바이오 금속으로 형성된 금속 패턴을 포함할 수 있다. 상기 금속 패턴은 복수 개의 홀을 가질 수 있다. 상기 히터는 교류 자기장에 의해 무선으로 제어될 수 있다. 상기 히터에 의해 상기 약물의 방출이 제어될 수 있다.
상기 바이오 전자 패치 장치는 상기 히터에 인접하게 배치되어 상기 히터의 온도를 측정하는 온도 센서를 더 포함할 수 있다. 상기 온도 센서는, 인덕터 및 상기 인덕터에 연결되는 커패시터를 포함할 수 있고, 상기 커패시터는, 제1 전극, 상기 제1 전극과 마주보는 제2 전극, 및 상기 제1 전극과 상기 제2 전극 사이에 배치되는 유전체를 포함할 수 있다. 상기 인덕터, 상기 제1 전극, 및 상기 제2 전극은 각각 바이오 금속을 포함할 수 있고, 상기 유전체는 36 ~ 42℃ 범위 내 유리 전이 온도를 갖는 바이오 고분자를 포함할 수 있다. 상기 바이오 금속은 Mg 또는 Fe을 포함할 수 있고, 상기 바이오 고분자는 PLGA를 포함할 수 있다. 상기 히터의 온도 변화에 의해 상기 유전체의 유전율이 변하고, 상기 유전율의 변화는 상기 인덕터와의 공진 주파수 변화를 통해 외부 장치에 전송되고, 상기 외부 장치는 무선으로 상기 공진 주파수 변화를 측정하여 상기 히터의 온도를 측정할 수 있다.
상기 바이오 전자 패치 장치는 뇌조직에 삽입되어 뇌종양 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치는, 바이오 고분자를 포함하는 고분자 필름 및 상기 고분자 필름에 로딩된 약물을 포함하는 약물 패치, 상기 약물 패치 위에 배치되는 제1 보호층, 상기 제1 보호층 위에 배치되고, 상기 약물 패치를 가열하는 히터, 상기 제1 보호층 위에 상기 히터와 이격되게 배치되고, 상기 히터의 온도를 측정하는 온도 센서, 및 상기 제1 보호층 위에 상기 히터와 상기 온도 센서를 덮는 제2 보호층을 포함한다.
상기 제1 보호층 및 상기 제2 보호층은 바이오 고분자를 포함할 수 있다. 상기 바이오 고분자는 PLA를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따른 바이오 패치는 인체 등 생명체 내에 배치되어 사용될 수 있다. 상기 바이오 패치는 사용 후 자연적으로 분해되거나 흡수될 수 있다. 상기 바이오 패치는 뇌조직 등 인체 내 조직과 콘포말하고 강하게 접착할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따른 바이오 히터는 인체 등 생명체 내에 배치되어 사용될 수 있다. 상기 바이오 히터는 사용 후 자연적으로 분해되거나 흡수될 수 있다. 상기 바이오 히터는 무선으로 제어될 수 있어 인체 내에 배치되어도 사용이 간편하다.
본 발명의 실시예들에 따른 바이오 센서는 인체 등 생명체 내에 배치되어 사용될 수 있다. 상기 바이오 센서는 사용 후 자연적으로 분해되거나 흡수될 수 있다. 상기 바이오 센서는 무선으로 제어될 수 있어 인체 내에 배치되어도 사용이 간편하다.
본 발명의 실시예들에 따른 바이오 전자 패치 장치는 인체 등 생명체 내에 배치되어 사용될 수 있다. 상기 바이오 패치는 사용 후 자연적으로 분해되거나 흡수될 수 있다. 상기 바이오 패치는 뇌조직 등 인체 내 조직과 콘포말하고 강하게 접착할 수 있다. 상기 바이오 패치는 약물을 타겟 위치에 효과적으로 전달할 수 있다. 상기 바이오 패치는 뇌종양 치료에 우수한 효과를 가질 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 패치를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 패치의 형성 방법을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 히터를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 히터의 형성 방법을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서의 회로도를 나타낸다.
도 7 및 도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서의 형성 방법을 나타낸다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치의 평면도이다.
도 10은 도 9의 바이오 전자 패치 장치의 분해사시도이다.
도 11 내지 도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치의 형성 방법을 나타낸다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치가 사람의 뇌에 적용된 모습을 나타낸다.
도 18는 도 17의 A 영역을 확대하여 나타낸다.
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치가 개의 뇌에 부착된 후 시간의 흐름에 따른 변화를 나타낸다.
도 20은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치의 가열에 따른 약물 전달 깊이를 나타낸다.
도 21은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치와 뇌의 접착 계면의 형광현미경 이미지를 나타낸다.
도 22는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치의 약물 패치의 전단 접착력을 나타낸다.
도 23 및 도 24는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치의 약물 방출 누적량을 나타낸다.
도 25는 약물 전달에 대한 가열의 영향을 나타낸다.
도 26는 온도에 따른 바이오 센서의 공진 주파수를 나타낸다.
도 27 내지 도 29는 뇌종양을 갖는 쥐에 적용한 네가지 치료 방법에 따른 뇌종양의 크기 변화와 생존율을 비교하여 나타낸다.
이하, 실시예들을 통하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 본 발명의 목적, 특징, 장점은 이하의 실시예들을 통해 쉽게 이해될 것이다. 본 발명은 여기서 설명되는 실시예들에 한정되지 않고, 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 여기서 소개되는 실시예들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다. 따라서, 이하의 실시예들에 의하여 본 발명이 제한되어서는 안 된다.
본 명세서에서 제1, 제2 등의 용어가 다양한 요소들(elements)을 기술하기 위해서 사용되었지만, 상기 요소들이 이 같은 용어들에 의해서 한정되어서는 안 된다. 이러한 용어들은 단지 상기 요소들을 서로 구별시키기 위해서 사용되었을 뿐이다. 또, 어떤 요소가 다른 요소 위에 있다고 언급되는 경우에 그것은 다른 요소 위에 직접 형성될 수 있거나 또는 그들 사이에 제3의 요소가 개재될 수도 있다는 것을 의미한다.
도면들에서 요소의 크기, 또는 요소들 사이의 상대적인 크기는 본 발명에 대한 더욱 명확한 이해를 위해서 다소 과장되게 도시될 수 있다. 또, 도면들에 도시된 요소의 형상이 제조 공정상의 변이 등에 의해서 다소 변경될 수 있을 것이다. 따라서, 본 명세서에서 개시된 실시예들은 특별한 언급이 없는 한 도면에 도시된 형상으로 한정되어서는 안 되며, 어느 정도의 변형을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "바이오"는 생분해성, 생흡수성, 및/또는 생체 적합성을 가져 인체 등 생명체 내에 적용될 수 있다는 것을 의미한다. 즉, 본 명세서에서 사용된 용어인 "바이오 고분자", "바이오 금속", "바이오 패치", "바이오 히터", "바이오 센서", 및 "바이오 전자 패치 장치"는 인체 등 생명체 내에 배치되어 사용된 후 상기 생명체 내에서 자연적으로 분해 및/또는 흡수되거나 상기 생명체 내에 잔존하여도 해가 없거나 최소화될 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "바이오 패치", "바이오 히터", "바이오 센서", 및 "바이오 전자 패치 장치"는 뇌종양 치료용으로 사용되고, 뇌조직에 배치되는 것으로 기재되어 있으나 이에 한정되지 않으며, 다양한 질병 진단 및/또는 치료 등을 위해 인체 등 생명체 내 다양한 부위에 배치되어 사용될 수 있다.
[바이오 패치]
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 패치를 나타낸다.
도 1을 참조하면, 바이오 패치(100)는 고분자 필름(110) 및 약물(120)을 포함할 수 있다.
고분자 필름(110)은 바이오 고분자를 포함할 수 있다. 상기 바이오 고분자는 생흡수성 고분자, 생분해성 고분자, 및 생체적합성 고분자 중에서 하나 또는 둘 이상 포함할 수 있다.
상기 생흡수성 고분자는, 산화 녹말(oxidized starch), 녹말(starch), 녹말 에스테르(starch ester), 녹말 에테르(starch ether), 알긴산(alginic acid), 카라기난(carrageenan), 키틴(chitin), 키토산(chitosan), 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate), 덱스트란(dextran), 덱스트란 설페이트(dextran sulfate), 덱스트로오스(dextrose), 글리코겐(glycogen), 히알루론산(hyaluronic acid), 맥아당(maltose), 펙틴(pectin), 풀루란(pullulan), 아비딘(avidin), 비오틴(biotin), 콜라겐(collagen), 엘라스틴(elastin), 실크(silk), 글리세롤(glycerol), 인지질(phospholipid), 트리글리세라이드(triglycerides, TG), 폴리락트산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리(D,L-락틱-코-글리콜산)(poly (D,L-lactic-co-glycolic) acid , PLGA), 폴리카프롤락톤(polycaprolactone, PCL), 폴리디옥사논(polydioxanone, PDO), 폴리-베타-히드록시부티레이트(poly-β-hydroxybutyrate, PHB), 폴리트리메틸렌카보네이트(polytrimethylenecarbonate, PTMC), 폴리[1,3-비스(p-카르복시페녹시)프로판;세바스 산](poly[1,3-bis(p-carboxyphenoxy)propane:sebacic acid], PCPP:SA), 폴리세바스산(poly(sebacic acid)), 폴리아젤라익안하이드라이드(poly(azelaic anhydride)), 폴리-L-라이신(poly-L-lysine), 폴리-L-글루탐산(poly-L-glutamic acid), 폴리-L-알라닌(poly-L-alanine), 폴리-감마-아미노부틸산(poly-γ-aminobutylic acid, GABA), 및 폴리에틸렌글리콜/폴리락트산 중합체(polyethylene glycol/polylactic acid, PELA) 중에서 하나 또는 둘 이상 포함할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 한천(agar), 셀룰로스(cellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 아라비아 검(gum arabic), 카라야 검(gum karaya), 트라가칸스 검(gum tragacanth), 만난(mannan), 및 잔탄검(xanthan gum) 중에서 하나 또는 둘 이상을 포함할 수 있다.
상기 생체적합성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG), 실리콘(silicones), 천연 고무(natural rubbers), 합성 고무(synthetic rubbers), 폴리이소부틸렌(polyisobutylene), 네오프렌(neoprenes), 폴리부타디엔(polybutadiene), 폴리이소프렌(polyisoprenes), 폴리실록산(polysiloxanes), 아크릴 공중합체(acrylic copolymers), 아세트산비닐(vinyl acetate), 폴리아크릴레이트(polyacrylates), 에틸렌비닐아세테이트(ethylene vinyl acetates), 스티렌-이소프렌(styrene-isoprene), 폴리우레탄(polyurethanes), 폴리에테르 아마이드(polyether amide), 및 스티렌-고무(styrene-rubber) 중에서 하나 또는 둘 이상 포함할 수 있다.
바람직하게, 고분자 필름(110)은 산화 녹말(oxidized starch)을 포함할 수 있다. 상기 산화 녹말은 녹말의 알코올기의 산화에 의해 형성된 알데히드(aldehyde)기를 포함한다. 산화제에 의한 녹말의 산화 반응을 조절하여 상기 산화 녹말의 산화 농도(oxidation concentration), 즉 상기 산화 녹말에 포함되는 알데히드기와 알코올기의 수를 조절할 수 있다. 상기 산화 농도를 증가시키면, 상기 산화 녹말에 포함되는 알데히드기의 수는 증가하고 알코올기는 감소한다. 바이오 패치(100)는 상기 알데히드기를 통하여 뇌조직과 공유결합을 할 수 있고, 상기 알코올기를 통하여 뇌조직과 수소결합을 할 수 있다. 즉, 바이오 패치(100)는 고분자 필름(110) 표면의 산화 녹말과 뇌조직 간 공유결합 및 수소결합을 통하여 상기 뇌조직과 강하게 결합할 수 있다. 또, 바이오 패치(100)는 상기 뇌조직의 표면을 따라 콘포말하게 접착될 수 있다. 이에 의해, 바이오 패치(100) 내 약물(120)은 정상적인 뇌조직이나 뇌척수로 새지 않고 뇌종양 제거 부위 주변의 타겟 위치로 정확하게 전달될 수 있다.
약물(120)은 제1 약물(121)과 제2 약물(122)을 포함할 수 있다. 제1 약물(121)은 고분자 필름(110)의 알데히드기와 반응하여 고분자 필름(110)에 화학적으로 결합한 약물을 나타내고, 제2 약물(122)은 고분자 필름(110)에 물리적으로 결합하거나 로딩된 약물을 나타낸다. 고분자 필름(110)의 산화 녹말의 산화 농도를 조절하여 고분자 필름(110)의 알데히드기의 수를 조절할 수 있고, 고분자 필름(110)에 화학적으로 결합하는 제1 약물(121)의 양을 조절할 수 있다. 제1 약물(121)은 제2 약물(122)에 비하여 고분자 필름(110)에 강하게 결합하기 때문에 제2 약물(122)보다 느리게 방출될 수 있다. 바이오 패치(100)는 제1 약물(121) 및/또는 제2 약물(122)의 양을 조절하여 약물 전달 기간을 연장하거나 조절할 수 있다.
약물(120)은 질병의 종류 등에 따라 다양한 약물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 바이오 패치(100)가 뇌종양 치료를 위해 사용되는 경우 약물(120)은 항암제, 예를 들어, 독소루비신(Doxorubicin), 테모졸로마이드(Temozolomide) 등을 포함할 수 있다.
바이오 패치(100)는 약 18mm의 직경과 약 200㎛의 두께를 가질 수 있다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 패치의 형성 방법을 나타낸다.
도 2(a)를 참조하면, NaIO4(Sodium periodate)이 산화 녹말을 합성하기 위한 산화제로 사용될 수 있다. 물 250㎖에 NaIO4 2.14g을 용해하여 형성된 용액에 녹말을 넣은 후 35~37% 염산을 첨가하여 pH 3~5로 설정한다. 이 혼합 용액을 40℃에서 하루 정도 교반하여 알데히드기를 갖는 산화 녹말을 형성한다. 상기 혼합 용액을 필터링하고 탈이온수로 3번 세정한 후 40℃ 진공하에서 24시간 동안 건조시켜 산화 녹말 분말을 형성한다.
도 2(b)를 참조하면, 상기 산화 녹말 분말 1.5g 및 독소루비신(DOX) 50mg을 80℃ 물 40g에 용해시켜 혼합 용액을 형성하고, 상기 혼합 용액을 24시간 교반하여 산화 녹말과 독소루비신(DOX) 간 이민 결합(imine linkage)을 형성한다. 상기 혼합 용액에 글리세롤 0.45g을 첨가하고 1시간 후에 상기 혼합 용액을 페트리 접시(petridish)에 배치한 후 65℃ 및 80% 습도하에서 48시간 동안 건조시켜 바이오 패치를 형성한다.
상기 산화 녹말 분말의 양 및/또는 상기 글리세롤의 양을 조절하여 다양한 글리세롤 농도를 갖는 바이오 패치가 형성될 수 있고, 상기 바이오 패치의 유연성(flexibility)이 조절될 수 있다.
상기 산화 녹말 분말의 양 및/또는 상기 산화제의 양을 조절하여 상기 산화 녹말의 산화 농도(또는 알데하이드기의 수)가 조절될 수 있다.
상기 산화 농도를 조절하는 것에 의해 상기 산화 녹말과 화학적으로 결합하는 독소루비신(DOX)의 양이 조절될 수 있다. 상기 바이오 패치에 로딩되는 독소루비신(DOX)은 상기 산화 녹말에 화학적으로 결합하는 제1 독소루비신과 상기 산화 녹말에 물리적으로 결합하거나 로딩되는 제2 독소루비신으로 구분될 수 있다. 상기 제2 독소루비신은 상기 제1 독소루비신에 비하여 산화 녹말과의 결합력이 약하기 때문에 상기 바이오 패치에서 더욱 빠르게 방출될 수 있다. 즉, 산화 녹말의 산화 농도를 조절하는 것에 의해 상기 산화 녹말에 결합되는 제1 독소루비신과 제2 독소루비신의 양을 조절할 수 있고, 이에 의해 상기 바이오 패치에서 방출되는 독소루비신의 양과 속도를 조절할 수 있다. 예를 들어, 산화 녹말에 결합하는 상기 제1 독소루비신의 양이 상기 제2 독소루비신의 양보다 큰 경우, 상기 바이오 패치에서 초기에 방출되는 독소루비신의 양이 상대적으로 작고, 상기 제2 독소루비신의 양이 상기 제1 독소루비신의 양보다 큰 경우, 상기 바이오 패치에서 초기에 방출되는 독소루비신의 양이 상대적으로 크다. 이와 같이, 상기 산화 녹말의 산화 농도를 조절하여 독소루비신의 방출 양과 방출 속도를 조절할 수 있다.
[바이오 히터]
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 히터를 나타낸다.
도 3을 참조하면, 바이오 히터(200)는 히터(210), 제1 히터 보호층(231), 및 제2 히터 보호층(232)을 포함할 수 있다.
히터(210)는 바이오 금속을 포함할 수 있다. 상기 바이오 금속은 마그네슘(Mg) 또는 철(Fe)을 포함할 수 있다. 히터(210)는 상기 바이오 금속으로 형성된 금속 패턴을 포함할 수 있다. 히터(210)는 복수 개의 홀(210a)을 포함할 수 있다. 히터(210)는 홀(210a)에 의해 열을 균일하게 발생할 수 있다.
히터(210)는 교류 자기장에 의해 무선으로 제어될 수 있다. 히터(210)에 교류 자기장이 제공되면, 히터(210)는 열을 발생할 수 있다.
제1 히터 보호층(231) 및 제2 히터 보호층(232)은 각각 히터(210)의 위 및 아래에 배치되어 히터(210)를 보호할 수 있다. 제1 히터 보호층(231) 및 제2 히터 보호층(232)은 바이오 고분자, 예를 들어, PLA를 포함할 수 있다.
도면에 도시되지 않았지만, 바이오 히터(200)는 바이오 패치(도 1의 100)와 함께 인체, 예를 들어, 뇌조직에 배치되어 상기 바이오 패치의 약물 방출을 제어할 수 있다. 바이오 히터(200)는 상기 바이오 패치를 가열하여 약물 방출을 촉진할 수 있고, 가열 온도를 조절하여 약물 방출 속도를 조절할 수 있다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 히터의 형성 방법을 나타낸다.
도 4를 참조하면, 제1 히터 보호층(231) 위에 히터(210)를 형성한다. 제1 히터 보호층(231)은 스핀 코팅 공정을 수행하여 기판(미도시) 위에 바이오 고분자, 예를 들어, PLA로 형성될 수 있다.
히터(210)는 열증발 공정을 수행하여 제1 히터 보호층(231) 위에 바이오 금속으로 금속층을 형성한 후 상기 금속층을 패터닝하는 것에 의해 금속 패턴으로 형성될 수 있다. 상기 금속 패턴은 복수 개의 홀(210a)을 가질 수 있다. 상기 바이오 금속은 Mg 또는 Fe을 포함할 수 있다. 상기 금속층은 약 1.5㎛의 두께를 가질 수 있다.
상기 패터닝은 상기 금속층 위에 포토레지스트 패턴을 형성한 후 노출되는 금속층을 식각 용액으로 식각하는 것에 의해 수행될 수 있다. 상기 식각 용액은 질산, 탈이온수, 및 에틸렌 글리콜을 1:1:3의 비율로 포함할 수 있다.
도면에 도시되지 않았지만, 상기 금속층을 형성하기 전에 제1 히터 보호층(231) 위에 ZnO 등의 금속 산화물층을 형성할 수도 있다. 상기 금속 산화물층에 의해 상기 금속층이 효과적으로 형성될 수 있다. 또, 히터(210)는 제1 히터 보호층(231) 위에 직접 형성될 수도 있고, 다른 곳에서 형성된 후 제1 히터 보호층(231)으로 전사될 수도 있다.
다시 도 3을 참조하면, 제1 히터 보호층(231) 위에 히터(210)를 덮는 제2 히터 보호층(232)을 형성한다. 제2 히터 보호층(232)은 스핀 코팅 공정을 수행하여 바이오 고분자, 예를 들어, PLA로 형성될 수 있다.
[바이오 센서]
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서를 나타내고, 도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서의 회로도를 나타낸다. 도 5(b)는 도 5(a)의 A 영역을 확대하여 나타낸다.
도 5 및 도 6을 참조하면, 바이오 센서(300)는 인덕터(310), 커패시터(320), 제1 센서 보호층(331), 및 제2 센서 보호층(332)을 포함할 수 있다. 또, 바이오 센서(300)는 인덕터(310)와 커패시터(320)를 갖는 LC 진동자(oscillator)를 포함할 수 있다.
인덕터(310)는 바이오 금속, 예를 들어, Mg 또는 Fe을 포함할 수 있다. 인덕터(310)는 코일 형상으로 커패시터(320)를 둘러쌀 수 있다. 인덕터(310)는 커패시터(320)와 병렬로 연결될 수 있다.
커패시터(320)는 제1 전극(321), 제2 전극(322), 및 유전체(323)를 포함할 수 있다. 제1 전극(321)과 제2 전극(322)은 바이오 금속, 예를 들어, Mg 또는 Fe을 포함할 수 있다. 제1 전극(321)과 제2 전극(321)은 서로 마주보는 면적을 증가시키기 위해 빗살 형상을 가질 수 있다. 유전체(323)는 제1 전극(321)과 제2 전극(322) 사이에 배치될 수 있다. 유전체(323)는 형성 과정에서 인덕터(310)와 커패시터(320) 사이의 공간에도 채워질 수 있고, 인덕터(310)와 커패시터(320)를 덮을 수도 있다. 유전체(323)는 36 ~ 42℃ 범위 내 유리 전이 온도를 갖는 바이오 고분자를 포함할 수 있다. 상기 바이오 고분자는, 예를 들어, PLGA(락트산:글리콜산=65:35)를 포함할 수 있다. 상기 PLGA는 인체의 온도와 유사한 약 39℃에서 유리 전이 온도(Tg)를 갖는다. 이 유리 전이 온도의 주변 온도에서 온도가 변하면 유전체(323)의 유전율이 변하고 이에 의해 커패시턴스가 변하게 되고, 공진 주파수가 변하게 된다. 외부 장치(350)는 바이오 센서(300)가 배치된 인체의 외부에서 무선으로 상기 공진 주파수의 변화를 측정하여 온도 변화를 측정할 수 있다. 바이오 센서(300)는 실시간으로 온도를 측정할 수 있고, 측정된 온도는 외부 장치(350)에 의해 무선으로 판독되어 모니터링될 수 있다.
제1 센서 보호층(331) 및 제2 센서 보호층(332)은 각각 히터(210)의 위 및 아래에 배치되어 인덕터(310) 및 커패시터(320)를 보호할 수 있다. 제1 센서 보호층(331) 및 제2 센서 보호층(332)은 바이오 고분자, 예를 들어, PLA를 포함할 수 있다.
도면에 도시되지 않았지만, 바이오 센서(300)는 바이오 패치(도 1의 100) 및 바이오 히터(도 3의 200)와 함께 인체, 예를 들어, 뇌조직에 배치되어 상기 바이오 히터의 온도를 측정하여 상기 바이오 히터를 제어할 수 있다. 이에 의해, 상기 바이오 히터에 의해 상기 뇌조직이 42℃보다 높은 온도로 과잉 가열되어 손상되는 것이 방지될 수 있다.
도 7 및 도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 센서의 형성 방법을 나타낸다.
도 7을 참조하면, 제1 센서 보호층(331) 위에 인덕터(310), 제1 전극(321), 및 제2 전극(322)를 형성한다. 제1 센서 보호층(331)은 스핀 코팅 공정을 수행하여 기판(미도시) 위에 바이오 고분자, 예를 들어, PLA로 형성될 수 있다.
인덕터(310), 제1 전극(321), 및 제3 전극(322)은 열증발 공정을 수행하여 제1 센서 보호층(331) 위에 바이오 금속으로 금속층을 형성한 후 상기 금속층을 패터닝하는 것에 의해 금속 패턴으로 형성될 수 있다. 상기 바이오 금속은 Mg 또는 Fe을 포함할 수 있다. 상기 금속층은 약 1.5㎛의 두께를 가질 수 있다.
상기 패터닝은 상기 금속층 위에 포토레지스트 패턴을 형성한 후 노출되는 금속층을 식각 용액으로 식각하는 것에 의해 수행될 수 있다. 상기 식각 용액은 질산, 탈이온수, 및 에틸렌 글리콜을 1:1:3의 비율로 포함할 수 있다.
도면에 도시되지 않았지만, 상기 금속층을 형성하기 전에 제1 센서 보호층(331) 위에 ZnO 등의 금속 산화물층을 형성할 수도 있다. 상기 금속 산화물층에 의해 상기 금속층이 효과적으로 형성될 수 있다. 또, 인덕터(310), 제1 전극(321), 및 제2 전극(322)은 제1 센서 보호층(331) 위에 직접 형성될 수도 있고, 다른 곳에서 형성된 후 제1 센서 보호층(331)으로 전사될 수도 있다.
제1 전극(321)과 제2 전극(322) 사이에 유전체(323)를 형성한다. 유전체(323)는 형성 과정에서 인덕터(310)와 커패시터(320) 사이의 공간에도 채워질 수 있고, 인덕터(310)와 커패시터(320)를 덮을 수도 있다. 유전체(323)는 36 ~ 42℃ 범위 내 유리 전이 온도를 갖는 바이오 고분자로 형성될 수 있다. 상기 바이오 고분자는, 예를 들어, PLGA(락트산:글리콜산=65:35)를 포함할 수 있다.
다시 도 5를 참조하면, 제1 센서 보호층(331) 위에 인덕터(310)와 커패시터(320)를 덮는 제2 센서 보호층(332)을 형성한다. 제2 센서 보호층(332)은 스핀 코팅 공정을 수행하여 바이오 고분자, 예를 들어, PLA로 형성될 수 있다.
[바이오 전자 패치 장치]
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치의 평면도이고, 도 10은 도 9의 바이오 전자 패치 장치의 분해사시도이다.
도 9 및 도 10을 참조하면, 바이오 전자 패치 장치(10)는 약물 패치(100), 히터(210), 온도 센서(300), 제1 보호층(410), 및 제2 보호층(420)을 포함할 수 있다.
약물 패치(100)는 고분자 필름(110) 및 약물(120)을 포함할 수 있다.
고분자 필름(110)은 바이오 고분자를 포함할 수 있다. 상기 바이오 고분자는 생흡수성 고분자, 생분해성 고분자, 및 생체적합성 고분자 중에서 하나 또는 둘 이상 포함할 수 있다.
상기 생흡수성 고분자는, 산화 녹말(oxidized starch), 녹말(starch), 녹말 에스테르(starch ester), 녹말 에테르(starch ether), 알긴산(alginic acid), 카라기난(carrageenan), 키틴(chitin), 키토산(chitosan), 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate), 덱스트란(dextran), 덱스트란 설페이트(dextran sulfate), 덱스트로오스(dextrose), 글리코겐(glycogen), 히알루론산(hyaluronic acid), 맥아당(maltose), 펙틴(pectin), 풀루란(pullulan), 아비딘(avidin), 비오틴(biotin), 콜라겐(collagen), 엘라스틴(elastin), 실크(silk), 글리세롤(glycerol), 인지질(phospholipid), 트리글리세라이드(triglycerides, TG), 폴리락트산(polylactic acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리(D,L-락틱-코-글리콜산)(poly (D,L-lactic-co-glycolic) acid , PLGA), 폴리카프롤락톤(polycaprolactone, PCL), 폴리디옥사논(polydioxanone, PDO), 폴리-베타-히드록시부티레이트(poly-β-hydroxybutyrate, PHB), 폴리트리메틸렌카보네이트(polytrimethylenecarbonate, PTMC), 폴리[1,3-비스(p-카르복시페녹시)프로판;세바스 산](poly[1,3-bis(p-carboxyphenoxy)propane:sebacic acid], PCPP:SA), 폴리세바스산(poly(sebacic acid)), 폴리아젤라익안하이드라이드(poly(azelaic anhydride)), 폴리-L-라이신(poly-L-lysine), 폴리-L-글루탐산(poly-L-glutamic acid), 폴리-L-알라닌(poly-L-alanine), 폴리-감마-아미노부틸산(poly-γ-aminobutylic acid, GABA), 및 폴리에틸렌글리콜/폴리락트산 중합체(polyethylene glycol/polylactic acid, PELA) 중에서 하나 또는 둘 이상 포함할 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 한천(agar), 셀룰로스(cellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 아라비아 검(gum arabic), 카라야 검(gum karaya), 트라가칸스 검(gum tragacanth), 만난(mannan), 및 잔탄검(xanthan gum) 중에서 하나 또는 둘 이상을 포함할 수 있다.
상기 생체적합성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG), 실리콘(silicones), 천연 고무(natural rubbers), 합성 고무(synthetic rubbers), 폴리이소부틸렌(polyisobutylene), 네오프렌(neoprenes), 폴리부타디엔(polybutadiene), 폴리이소프렌(polyisoprenes), 폴리실록산(polysiloxanes), 아크릴 공중합체(acrylic copolymers), 아세트산비닐(vinyl acetate), 폴리아크릴레이트(polyacrylates), 에틸렌비닐아세테이트(ethylene vinyl acetates), 스티렌-이소프렌(styrene-isoprene), 폴리우레탄(polyurethanes), 폴리에테르 아마이드(polyether amide), 및 스티렌-고무(styrene-rubber) 중에서 하나 또는 둘 이상 포함할 수 있다.
바람직하게, 고분자 필름(110)은 산화 녹말(oxidized starch)을 포함할 수 있다. 상기 산화 녹말은 녹말의 알코올기의 산화에 의해 형성된 알데히드(aldehyde)기를 포함한다. 산화제에 의한 녹말의 산화 반응을 조절하여 상기 산화 녹말의 산화 농도, 즉 상기 산화 녹말에 포함되는 알데히드기와 알코올기의 수를 조절할 수 있다. 상기 산화 농도를 증가시키면, 상기 산화 녹말에 포함되는 알데히드기의 수는 증가하고 알코올기는 감소한다. 약물 패치(100)는 상기 알데히드기를 통하여 뇌조직과 공유결합을 할 수 있고, 상기 알코올기를 통하여 뇌조직과 수소결합을 할 수 있다. 즉, 약물 패치(100)는 고분자 필름(110) 표면의 산화 녹말과 뇌조직 간 공유결합 및 수소결합을 통하여 상기 뇌조직과 강하게 결합할 수 있다. 또, 약물 패치(100)는 상기 뇌조직의 표면을 따라 콘포말하게 접착될 수 있다. 이에 의해, 약물 패치(100) 내 약물(120)은 정상적인 뇌조직이나 뇌척수로 새지 않고 뇌종양 제거 부위 주변의 타겟 위치로 정확하게 전달될 수 있다.
약물(120)은 제1 약물(121)과 제2 약물(122)을 포함할 수 있다. 제1 약물(121)은 고분자 필름(110)의 알데히드기와 반응하여 고분자 필름(110)에 화학적으로 결합한 약물을 나타내고, 제2 약물(122)은 고분자 필름(110)에 물리적으로 결합하거나 로딩된 약물을 나타낸다. 고분자 필름(110)의 산화 녹말의 산화 농도를 조절하여 고분자 필름(110)의 알데히드기의 수를 조절할 수 있고, 고분자 필름(110)에 화학적으로 결합하는 제1 약물(121)의 양을 조절할 수 있다. 제1 약물(121)은 제2 약물(122)에 비하여 고분자 필름(110)에 강하게 결합하기 때문에 제2 약물(122)보다 느리게 방출될 수 있다. 바이오 패치(100)는 제1 약물(121) 및/또는 제2 약물(122)의 양을 조절하여 약물 전달 기간을 연장하거나 조절할 수 있다.
약물(120)은 질병의 종류 등에 따라 다양한 약물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물 패치(100)가 뇌종양 치료를 위해 사용되는 경우 약물(120)은 항암제, 예를 들어, 독소루비신, 테모졸로마이드 등을 포함할 수 있다.
약물 패치(100)는 약 18mm의 직경과 약 200㎛의 두께를 가질 수 있다.
히터(210)는 약물 패치(100) 위에 배치될 수 있다. 히터(210)는 바이오 금속을 포함할 수 있다. 상기 바이오 금속은 Mg 또는 Fe을 포함할 수 있다. 히터(210)는 복수 개의 홀(210a)을 포함할 수 있다. 히터(210)는 홀(210a)에 의해 열을 균일하게 발생할 수 있다.
히터(210)는 교류 자기장에 의해 무선으로 제어될 수 있다. 히터(210)에 교류 자기장이 제공되면, 히터(210)는 열을 발생할 수 있다.
히터(210)는 약물 패치(100)의 약물 방출을 제어할 수 있다. 히터(210)는 약물 패치(100)를 가열하여 약물 방출을 촉진할 수 있고, 가열 온도를 조절하여 약물 방출 속도를 조절할 수 있다.
온도 센서(300)는 약물 패치(100) 위에 히터(210)에 인접하게 배치될 수 있다. 온도 센서(300)는 히터(210)의 온도를 측정할 수 있다. 온도 센서(300)는 히터(210)의 온도를 정확하고 효과적으로 측정하기 위해 히터(210)의 중앙 영역에 배치될 수 있다. 히터(210)의 중앙 영역은 온도 센서(300)가 배치될 수 있도록 제거될 수 있고, 히터(210)는 고리 형상을 가질 수 있다.
온도 센서(300)는 인덕터(310) 및 커패시터(320)를 포함할 수 있다. 또, 온도 센서(300)는 인덕터(310)와 커패시터(320)를 갖는 LC 진동자를 포함할 수 있다.
인덕터(310)는 바이오 금속, 예를 들어, Mg 또는 Fe을 포함할 수 있다. 인덕터(310)는 코일 형상으로 커패시터(320)를 둘러쌀 수 있다. 인덕터(310)는 커패시터(320)와 병렬로 연결될 수 있다.
커패시터(320)는 제1 전극(321), 제2 전극(322), 및 유전체(323)를 포함할 수 있다. 제1 전극(321)과 제2 전극(322)은 바이오 금속, 예를 들어, Mg 또는 Fe을 포함할 수 있다. 제1 전극(321)과 제2 전극(321)은 서로 마주보는 면적을 증가시키기 위해 빗살 형상을 가질 수 있다. 유전체(323)는 제1 전극(321)과 제2 전극(322) 사이에 배치될 수 있다. 유전체(323)는 형성 과정에서 인덕터(310)와 커패시터(320) 사이의 공간 및 인덕터(310)와 히터(210) 사이의 공간에도 채워질 수 있고, 인덕터(310), 커패시터(320), 및 히터(210)를 덮을 수도 있다. 유전체(323)는 36 ~ 42℃ 범위 내 유리 전이 온도를 갖는 바이오 고분자를 포함할 수 있다. 상기 바이오 고분자는, 예를 들어, PLGA(락트산:글리콜산=65:35)를 포함할 수 있다. 상기 PLGA는 인체의 온도와 유사한 약 39℃에서 유리 전이 온도(Tg)를 갖는다. 이 유리 전이 온도의 주변 온도에서 온도가 변하면 유전체(323)의 유전율이 변하고 이에 의해 커패시턴스가 변하게 되고, 공진 주파수가 변하게 된다. 외부 장치(도 6의 350)는 온도 센서(300)가 배치된 인체의 외부에서 무선으로 상기 공진 주파수의 변화를 측정하여 온도 변화를 측정할 수 있다. 온도 센서(300)는 실시간으로 온도를 측정할 수 있고, 측정된 온도는 상기 외부 장치에 의해 무선으로 판독되어 모니터링될 수 있다.
온도 센서(300)는 히터(210)의 온도를 측정하여 히터(210)를 제어할 수 있다. 이에 의해, 상기 바이오 히터에 의해 상기 뇌조직이 42℃보다 높은 온도로 과잉 가열되어 손상되는 것이 방지될 수 있다.
제1 보호층(410)은 히터(210) 및 온도 센서(300)와 약물 패치(100) 사이에 배치될 수 있고, 제2 보호층(420)은 히터(210) 및 온도 센서(300) 위에 배치될 수 있다. 제1 보호층(410) 및 제2 보호층(420)은 히터(210)와 온도 센서(300)를 보호할 수 있다. 제1 보호층(410) 및 제2 보호층(420)은 바이오 고분자, 예를 들어, PLA를 포함할 수 있다.
도 11 내지 도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치의 형성 방법을 나타낸다.
도 11을 참조하면, 희생 기판(21) 위에 희생층(22)을 형성한다. 희생 기판(21)은 실리콘 기판일 수 있다. 희생층(22)은 스핀 코팅 공정을 수행하여 PMMA(Poly(methyl methacrylate))로 형성될 수 있다.
희생층(22) 위에 제1 폴리이미드층(23)을 형성한다. 제1 폴리이미드층(23)은 스핀 코팅 공정을 수행하여 폴리이미드로 형성될 수 있다.
도 12를 참조하면, 제1 폴리이미드층(23) 위에 히터(210), 인덕터(310), 제1 전극(321), 및 제2 전극(322)을 포함하는 금속 패턴을 형성한다. 상기 금속 패턴은 열증발 공정을 수행하여 제1 폴리이미드층(23) 위에 바이오 금속으로 금속층을 형성한 후 상기 금속층을 패터닝하는 것에 의해 형성될 수 있다. 히터(210)는 복수 개의 홀(210a)을 가질 수 있다. 상기 바이오 금속은 Mg 또는 Fe을 포함할 수 있다. 상기 금속층은 약 1.5㎛의 두께를 가질 수 있다.
상기 패터닝은 상기 금속층 위에 포토레지스트 패턴을 형성한 후 노출되는 금속층을 식각 용액으로 식각하는 것에 의해 수행될 수 있다. 상기 식각 용액은 질산, 탈이온수, 및 에틸렌 글리콜을 1:1:3의 비율로 포함할 수 있다.
도면에 도시되지 않았지만, 상기 금속층을 형성하기 전에 제1 폴리이미드층(23) 위에 ZnO 등의 금속 산화물층을 형성할 수도 있다. 상기 금속 산화물층에 의해 상기 금속층이 효과적으로 형성될 수 있다.
도 13을 참조하면, 제1 폴리이미드층(23) 위에 상기 금속 패턴을 덮는 제2 폴리이미드층(24)을 형성한다. 제2 폴리이미드층(24)은 스핀 코팅 공정을 수행하여 폴리이미드층을 형성한 후 패터닝하는 것에 의해 형성될 수 있다. 이때, 제1 폴리이미드층(23)도 제2 폴리이미드층(24)과 같은 형상으로 패터닝될 수 있다.
도 14를 참조하면, 희생층(22)을 제거하여 제1 폴리이미드층(23), 상기 금속 패턴, 및 제2 폴리이미드층(24)의 적층 구조체를 희생 기판(21)으로부터 분리시킨다.
도 15를 참조하면, 상기 금속 패턴을 제1 보호층(410)이 형성된 약물 패치(100) 위로 전사시킨다. 상기 금속 패턴이 스탬프에 의해 픽업된 후 제1 폴리이미드층(23)이 제거되고, 상기 금속 패턴이 제1 보호층(410) 위에 배치된 후에 제2 폴리이미드층(24)이 제거된다.
약물 패치(100)는, 예를 들어, 산화 녹말 등의 바이오 고분자와 독소루비신 등의 약물을 이용하여 형성될 수 있다. 물 250㎖에 NaIO4 2.14g을 용해하여 형성된 용액에 녹말을 넣은 후 35~37% 염산을 첨가하여 pH 3~5로 설정한다. 이 혼합 용액을 40℃에서 하루 정도 교반하여 알데히드기를 갖는 산화 녹말을 형성한다. 상기 혼합 용액을 필터링하고 탈이온수로 3번 세정한 후 40℃ 진공하에서 24시간 동안 건조시켜 산화 녹말 분말을 형성한다. 상기 산화 녹말 분말 1.5g 및 독소루비신 50mg을 80℃ 물 40g에 용해시켜 혼합 용액을 형성하고, 상기 혼합 용액을 24시간 교반하여 산화 녹말과 독소루비신 간 이민 결합을 형성한다. 상기 혼합 용액에 글리세롤 0.45g을 첨가하고 1시간 후에 상기 혼합 용액을 페트리 접시에 배치한 후 65℃ 및 80% 습도하에서 48시간 동안 건조시켜 약물 패치(100)를 형성한다.
상기 산화 녹말 분말의 양 및/또는 상기 글리세롤의 양을 조절하여 다양한 글리세롤 농도를 갖는 약물 패치(100)가 형성될 수 있고, 약물 패치(100)의 유연성이 조절될 수 있다.
상기 산화 녹말 분말의 양 및/또는 상기 산화제의 양을 조절하여 상기 산화 녹말의 산화 농도(또는 알데하이드기의 수)가 조절될 수 있다.
상기 산화 농도를 조절하는 것에 의해 상기 산화 녹말과 화학적으로 결합하는 독소루비신의 양이 조절될 수 있다. 상기 바이오 패치에 로딩되는 독소루비신은 상기 산화 녹말에 화학적으로 결합하는 제1 독소루비신과 상기 산화 녹말에 물리적으로 결합하거나 로딩되는 제2 독소루비신으로 구분될 수 있다. 상기 제2 독소루비신은 상기 제1 독소루비신에 비하여 산화 녹말과의 결합력이 약하기 때문에 상기 바이오 패치에서 더욱 빠르게 방출될 수 있다. 즉, 산화 녹말의 산화 농도를 조절하는 것에 의해 상기 산화 녹말에 결합되는 제1 독소루비신과 제2 독소루비신의 양을 조절할 수 있고, 이에 의해 상기 바이오 패치에서 방출되는 독소루비신의 양과 속도를 조절할 수 있다. 예를 들어, 산화 녹말에 결합하는 상기 제1 독소루비신의 양이 상기 제2 독소루비신의 양보다 큰 경우, 상기 바이오 패치에서 초기에 방출되는 독소루비신의 양이 상대적으로 작고, 상기 제2 독소루비신의 양이 상기 제1 독소루비신의 양보다 큰 경우, 상기 바이오 패치에서 초기에 방출되는 독소루비신의 양이 상대적으로 크다. 이와 같이, 상기 산화 녹말의 산화 농도를 조절하여 독소루비신의 방출 양과 방출 속도를 조절할 수 있다.
제1 보호층(410)은 스핀 코팅 공정을 수행하여 바이오 고분자, 예를 들어, PLA로 형성될 수 있다.
도 16을 참조하면, 제1 전극(321)과 제2 전극(322) 사이에 유전체(323)를 형성한다. 유전체(323)는 형성 과정에서 인덕터(310)와 커패시터(320) 사이의 공간 및 인덕터(310)와 히터(210) 사이의 공간에도 채워질 수 있고, 인덕터(310), 커패시터(320), 및 히터(210)를 덮을 수도 있다. 유전체(323)는 스핀 코팅 공정을 수행하여 36 ~ 42℃ 범위 내 유리 전이 온도를 갖는 바이오 고분자로 형성될 수 있다. 상기 바이오 고분자는, 예를 들어, PLGA(락트산:글리콜산=65:35)를 포함할 수 있다.
제1 보호층(410) 위에 히터(210)와 온도 센서(300)를 덮는 제2 보호층(420)을 형성한다. 제2 보호층(420)은 스핀 코팅 공정을 수행하여 바이오 고분자, 예를 들어, PLA로 형성될 수 있다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치가 사람의 뇌에 적용된 모습을 나타내고, 도 18은 도 17의 A 영역을 확대하여 나타낸다.
도 17 및 도 18을 참조하면, 악성 뇌종양의 절제 수술 후에 바이오 전자 패치 장치(BEP)가 공동형상(cavity-shape)의 수술 위치에 부착될 수 있다. 바이오 전자 패치 장치(BEP)의 약물 패치의 점착성과 유연성 때문에 바이오 전자 패치 장치(BEP)는 곡면의 뇌 공동 표면에 강하고 콘포말하게 부착될 수 있다.
바이오 전자 패치 장치(BEP)의 히터는 교류 자기장에 의해 무선으로 작동되어 약물 패치를 가열할 수 있고, 약물 패치의 약물 방출 속도와 뇌조직으로의 약물 침투 깊이를 증대시킬 수 있다.
바이오 전자 패치 장치(BEP)의 온도 센서는 히터의 온도를 모니터하여 뇌조직이 과잉 가열되는 것을 방지할 수 있다.
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치가 개의 뇌에 부착된 후 시간의 흐름에 따른 변화를 나타낸다. 도 19(a)는 바이오 전자 패치 장치를 부착한 후 1주일 경과한 후의 이미지를 나타내고, 도 19(b)는 바이오 전자 패치 장치를 부착한 후 9주일 경과한 후의 이미지를 나타낸다. 도 19를 참조하면, 시간이 경과함에 따라 바이오 전자 패치 장치는 서서히 가수분해되고 흡수되어 그 크기가 서서히 감소한다.
도 20은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치의 가열에 따른 약물 전달 깊이를 나타낸다. 도 20을 참조하면, 히터의 가열에 의해 뇌조직으로의 약물의 침투 깊이가 증가한다.
도 21은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치와 뇌의 접착 계면의 형광현미경 이미지를 나타낸다. 도 21을 참조하면, 바이오 전자 패치 장치의 약물 패치가 뇌조직의 콘포말하게 접착하고, 약물이 뇌척수 등으로 새지 않고 뇌조직으로 전달될 수 있다.
도 22는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치의 약물 패치의 전단 접착력을 나타낸다. 도 22를 참조하면, 일반 녹말에 비하여 산화 녹말이 더욱 강한 전단 접착력을 나타낸다. 그리고, 산화 녹말의 산화 농도가 증가할수록 전단 접착력도 증가한다. 상기 전단 접착력에 의해 약물 패치는 뇌조직과 콘포말한 접착을 할 수 있고, 이는 더욱 효과적인 약물 전달을 가능하게 한다.
도 23 및 도 24는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 전자 패치 장치의 약물 방출 누적량을 나타낸다. 도 23의 실선 그래프(A)는 산화 녹말로 형성된 약물 패치를 나타내고, 점선 그래프(B)는 일반 녹말로 형성된 약물 패치를 나타낸다. 도 23을 참조하면, 일반 녹말로 형성된 약물 패치는 약물이 물리적으로 로딩되어 있어 초기에 다량의 약물이 방출되나 산화 녹말로 형성된 약물 패치는 약물이 상기 산화 녹말과 화학적으로 결합하기 때문에, 초기에 물리적으로 결합된 약물이 방출되고, 화학적으로 결합된 약물은 서서히 방출될 수 있다. 도 24는 온도에 따른 약물 방출을 나타낸다. 도 24를 참조하면, 바이오 전자 패치 장치의 약물 패치는 37℃보다 42℃에서 더 많은 약물을 방출할 수 있다. 즉, 상기 약물 패치에 대한 가열 온도가 올라갈수록 약물 방출량이 증가한다. 따라서, 상기 약물 패치의 가열 온도를 제어하여 약물 방출량을 조절할 수 있다.
도 25는 약물 전달에 대한 가열의 영향을 나타낸다. 도 25(a)는 약물 패치를 가열하지 않은 경우의 약물 전달을 나타내고, 도 25(b)는 약물 패치를 가열한 경우의 약물 전달을 나타낸다. 도 25를 참조하면, 약물 패치를 가열하는 경우가 가열하지 않은 경우보다 약물의 확산 양과 확산 깊이가 모두 크게 나타난다.
도 26는 온도에 따른 바이오 센서의 공진 주파수를 나타낸다. 상기 바이오 센서는 약 39℃의 유리 전이 온도를 갖는 PLGA(락트산:글리콜산=65:35)로 형성된 유전체를 포함한다. 도 26을 참조하면, 유리 전이 온도(39℃)의 주변 온도에서 온도가 변하면 상기 유전체의 유전율이 변하고 이에 의해 커패시턴스가 변하게 되고, 공진 주파수가 변하게 된다. 상기 공진 주파수의 변화를 감지하여 온도 변화를 측정할 수 있다.
도 27 내지 도 29는 뇌종양을 갖는 쥐에 적용한 네가지 치료 방법에 따른 뇌종양의 크기 변화와 생존율을 비교하여 나타낸다. 도 27 내지 도 29에서 (a)는 약물을 정맥 주사로 주입한 경우의 뇌종양 크기 변화와 생존율을 나타내고, (b)는 바이오 전자 패치 장치를 뇌종양 부위에 삽입한 후 약물 주입 없이 가열만 한 경우를 나타내고, (c)는 바이오 전자 패치 장치를 뇌종양 부위에 삽입한 후 약물 패치를 가열하지 않고 약물을 방출한 경우를 나타내며, (d)는 바이오 전자 패치 장치를 뇌종양 부위에 삽입한 후 약물 패치를 가열하면서 약물을 방출한 경우를 나타낸다.
도 27 및 도 28을 참조하면, (a) 및 (b)의 경우 시간이 경과함에 따라 뇌종양이 급격하게 커지는 반면, (c)의 경우 뇌종양의 크기가 작은 초기에는 뇌종양이 거의 변하지 않다가 시간이 경과함에 따라 서서히 커지고, (d)의 경우 약물 방출량과 약물 침투 깊이가 증가하면서 뇌종양이 작아지는 것으로 나타난다.
도 29를 참조하면, (c) 및 (d)의 경우가 (a) 및 (b)의 경우보다 생존율이 높은 것으로 나타난다. 특히 (d)의 경우는 50일이 경과한 후에도 생존율이 매우 높게 유지된다.
이제까지 본 발명에 대한 구체적인 실시예들을 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
10 : 바이오 전자 패치 장치 100 : 바이오 패치, 약물 패치
110 : 고분자 필름 120 : 약물
200 : 바이오 히터 210 : 히터
300 : 바이오 센서(온도 센서) 310 : 인덕터
320 : 커패시터

Claims (20)

  1. 바이오 고분자를 포함하는 고분자 필름 및 상기 고분자 필름에 로딩된 약물을 포함하는 약물 패치;
    상기 약물 패치 위에 배치되는 제1 보호층;
    상기 제1 보호층 위에 배치되고, 상기 약물 패치를 가열하는 히터;
    상기 제1 보호층 위에 상기 히터와 이격되게 배치되고, 상기 히터의 온도를 측정하는 온도 센서; 및
    상기 제1 보호층 위에 상기 히터와 상기 온도 센서를 덮는 제2 보호층을 포함하고,
    상기 바이오 고분자는 산화 녹말을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오 전자 패치 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 바이오 고분자는 생흡수성 고분자, 생분해성 고분자, 및 생체적합성 고분자 중에서 하나 또는 둘 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오 전자 패치 장치.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물은,
    상기 산화 녹말에 화학적으로 결합하는 제1 약물 및
    상기 산화 녹말에 물리적으로 결합하는 제2 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오 전자 패치 장치.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 산화 녹말의 산화 농도를 조절하는 것에 의해 상기 제1 약물의 양이 조절되는 것을 특징으로 하는 바이오 전자 패치 장치.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 제1 보호층 및 상기 제2 보호층은 PLA를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오 전자 패치 장치.
  20. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20210034241A (ko) * 2019-09-20 2021-03-30 연세대학교 산학협력단 저차원 소재 기반의 온도 센서를 구비하는 헬스케어 장치 및 그 동작방법

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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KR102275614B1 (ko) * 2019-09-20 2021-07-09 연세대학교 산학협력단 저차원 소재 기반의 온도 센서를 구비하는 헬스케어 장치 및 그 동작방법

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