KR101837690B1 - 고량강 추출물, 이의 분획물 또는 고량강으로부터 분리된 화합물 갈란진을 유효성분으로 포함하는 혈관 재협착 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

고량강 추출물, 이의 분획물 또는 고량강으로부터 분리된 화합물 갈란진을 유효성분으로 포함하는 혈관 재협착 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고량강으로부터 분리된 우수한 혈관 재협착 억제 효과를 가지는 화합물인 갈란진(galangin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혈관 재협착의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 상기 화합물인 갈란진(galangin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혈관 재협착의 예방, 개선 또는 치료용 약학 및 식품 조성물, 혈관 재협착 방지 스텐트(stent)의 코팅용 조성물, 및 상기 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 혈관 재협착의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈란진, 이를 포함하는 고량강 추출물 또는 이의 분획물의 혈관 재협착의 예방 또는 치료 효과를 확인하였으므로, 혈관 재협착 또는 이와 관련된 질병을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 조성물로 이용 가능하다.

Description

고량강 추출물, 이의 분획물 또는 고량강으로부터 분리된 화합물 갈란진을 유효성분으로 포함하는 혈관 재협착 예방 또는 치료용 조성물{Compostion for prevention or treatment restenosis comprising Alpinia officinarum Hance extracts, fractions or galangin seperated from therefrom}
본 발명은 고량강으로부터 분리된 우수한 혈관 재협착 억제 효과를 가지는 화합물인 갈란진(galangin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혈관 재협착의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 상기 화합물인 갈란진(galangin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혈관 재협착의 예방, 개선 또는 치료용 약학 및 식품 조성물, 혈관 재협착 방지 스텐트(stent)의 코팅용 조성물, 및 상기 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 혈관 재협착의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
현대 사회에서 협심증, 심근경색증 및 돌연사로 대표되는 심장혈관(관상동맥) 질환의 발생률은 급격히 증가하고 있으며, 치료면에 있어서 지난 10년간 괄목할 만한 발전을 이루어 왔다. 약물치료 이외에 수술적 방법으로 좁아진 혈관 부위를 이어 붙이는 관동맥 우회로술과 그물망 형태의 스탠트(stent) 삽입 시술 등의 여러 치료법이 개발되었다. 또한, 1977년 Adreas Gruentzig에 의하여 경피적 풍선성형시술(percutaneous transluminal coronary angioplasty)이 처음으로 임상에 도입된 후 관상동맥 및 경동맥 협착증(stenosis)의 획기적인 치료방법으로 생각되었으나, 시술 후 6개월 내에 30 내지 60%에서 발생하는 혈관 재협착(restenosis) 증상이 심각한 문제로 제기되고 있는 실정이다.
동맥경화에 의한 관상동맥의 협착은 수년에서 수십년에 걸쳐 서서히 일어나는 반면, 혈관 재협착은 관상동맥의 확장에 의해 혈관벽 내부에서 일어나는 여러 가지 분자생물학적 및 세포생물학적 연쇄반응의 결과로 불과 수주에서 수개월 내에 발생하게 된다. 따라서, 혈관 재협착의 병태생리학적 특징은 일반적인 동맥경화의 발생과는 차이가 있으며, 관상동맥중재시술 과정에서 혈관벽에 인위적인 기계적 손상이 가해지고 이에 대한 자연적인 치유과정으로써 수많은 혈관활성 물질, 혈전생성 물질 및 분열촉진 물질이 분비되어 격렬한 세포반응이 일어나는 것이다. 그 결과 혈관 내강이 좁아져 결국에는 상하좌우 혈관의 재협착이 발생한다.
현재 혈관 재협착 방지에 사용되는 약물은 라파마이신(rapamycin), 파클리탁셀(paclitaxel) 및 베라파밀(verapamil) 등이 있으나, 시술 부위의 혈관 내피화(endothelialization)를 억제시키는 부작용이 있다. 따라서 시술 부위의 혈관 내피화에 따른 후기 혈전증(late thrombosis) 방지 효과를 얻을 수 없어 후기 혈전증으로 인한 급성 심근경색이 발생하는 문제점이 있으며, 상기 약물들은 모두 가격이 비싸다는 단점이 있다. 이에, 유기용매에 대한 용해도가 높아 실제 스텐트 등에 적용이 용이하며, 혈관 확장 활성을 가지고 가격이 저렴한 새로운 우수한 재협착 예방 및 치료용 약제의 개발이 필요한 실정이다.
한편, 고량강(Alpinia officinarum Hance)은 생강과에 속하는 다년생 초본으로서, 동의치료에서는 복통, 구토, 설사에 효력이 뛰어나고, 신장 기능 허약과 냉증으로 인한 정력감퇴, 이질 등에 효력이 있다고 전해진다. 주요 약리 작용으로는 위액분비 촉진 작용, 진통 작용, 항산소결핍 작용 등이 알려져 있으나, 고량강의 혈관 재협착 예방 또는 치료 효과에 대해서는 전혀 알려진 바 없다. 또한, 상기 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈란진(galangin)은 플라보놀의 일종으로, 항산화능, 항균능(대한민국 특허출원번호 제10-2008-0050600호), 항바이러스능 또는, 치매 개선 및 치료효과(대한민국 특허출원번호 제10-2008-0004352호)를 가지는 것으로 알려져 있으나, 갈란진의 혈관 재협착 예방 또는 치료 효과에 대해서는 전혀 알려진 바 없다.
이에, 본 발명자들은 혈관 재협착의 예방 또는 치료에 유용한 물질을 찾고자 예의 노력한 결과, 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈란진, 이를 포함하는 고량강 추출물이 혈관 재협착 형성을 억제함을 확인하여 혈관 재협착의 예방 또는 치료에 효과적임을 규명함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혈관 재협착의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure 112016032374246-pat00001
본 발명의 다른 하나의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 고량강 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 혈관 재협착의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혈관 재협착의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 고량강 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 혈관 재협착의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혈관 재협착 방지 스텐트(stent)의 코팅용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 고량강 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 혈관 재협착 방지 스텐트(stent)의 코팅용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 혈관 재협착의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 비용이 저렴하고, 유기용매에 대한 용해도가 높아 실제 스텐트 등에 적용이 용이하며, 혈관 재협착의 예방 또는 치료에 유용한 물질을 찾고자 다양한 연구를 수행하던 중, 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈란진, 이를 포함하는 고량강 추출물 또는 이의 분획물이 혈관 재협착 형성을 억제함을 확인함으로써, 재협착 관련 질병의 치료제로써 사용될 수 있음을 알 수 있었다. 상기 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈란진, 이를 포함하는 고량강 추출물 또는 이의 분획물의 혈관 재협착 예방 또는 치료 효과는 지금까지 전혀 알려지지 않았고, 본 발명자에 의하여 최초로 개발되었다는 점에서 그 의의가 매우 크다고 할 수 있다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 과제를 해결하기 위하여 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혈관 재협착의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016032374246-pat00002
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 갈란진(galangin) 또는 3,5,7-트리히드록시-2-페닐크로멘-4-원(3,5,7-trihydroxy-2-phenylchromen-4-one)으로 명명된다.
상기 갈란진(galangin)은 고량강으로부터 유래된 플라보놀(flavonol)의 일종으로, 갈란진은 항산화능, 항균능, 항바이러스능, 또는 치매 개선 및 치료효과가 알려져 있으나, 혈관 재협착과 관련된 효능은 현재까지 알려진 바 없다.
상기 갈란진은 구체적으로 고량강으로부터 분리된 것일 수 있으나, 이에 특별히 제한되는 것은 아니며, 천연물에서 분리된 것 또는 상업적으로 판매하는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 “약학적으로 허용가능한 염”이란, 양이온과 음이온이 정전기적인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하는데, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "혈관 재협착"은, 평활근 세포가 과도하게 증식하여 혈관을 재협착시키는 과정으로, 관동맥 내막이 손상을 받게 되어 일어나는 치유과정이 원하지 않게 과도하게 일어난 결과를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 상기 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈란진, 이를 포함하는 고량강 추출물 또는 이의 분획물의 투여로 혈관 재협착 관련 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는, 상기 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈란진, 이를 포함하는 고량강 추출물 또는 이의 분획물의 투여로 혈관 재협착 관련 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 갈란진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 혈관 재협착 증상을 가지는 개체에 투여되어 상기 증상의 예방 및 치료 효과를 갖는다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 고량강 추출물, 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 혈관 재협착 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016032374246-pat00003
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 예방 또는 치료는 상기 설명한 바와 같다.
본 발명에서 사용되는 용어 "고량강(Alpinia officinarum Hance)"은 생강과에 속한 다년생 초본을 의미한다. 본 발명에서 사용되는 용어 "고량강 추출물"은 상기 고량강을 추출하여 수득한 추출물을 의미하며, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들의 조정제물 또는 정제물을 모두 포함한다.
상기 고량강을 추출하는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 용매 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 고량강의 추출에 사용되는 추출용매의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출용매의 비제한적인 예로는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 사용되거나 1종 이상 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 고량강 분쇄물을 물에 넣어 침적시킨 후 대웅약탕기를 이용하여 열수 추출하여 고량강 추출물을 제조하였다.
본 발명에서 사용되는 용어 "분획물"은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 분획 방법은 혈관 재협착의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 다양한 용매를 처리하여 수행하는 용매 분획법, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 수행하는 한외여과 분획법, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)를 수행하는 크로마토그래피 분획법, 및 이의 조합 등이 될 수 있다.
구체적으로, 상기 분획물은 고량강 추출물을 헥산, 클로로포름 또는 에틸아세테이트를 사용하여 분획한 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 실시예 1에서 얻은 동결건조물을 메탄올:물(8:2)에 녹인 후, 헥산, 클로로포름, 에틸아테이트를 사용하여 갈란진을 분리하였다.
본 발명의 조성물은 투여를 위하여, 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 보형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아, 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 및 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 상기 담체는 비자연적 담체(nonnaturally occuring carrier)를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사 용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형제제는 상기 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈란진, 이를 포함하는 고량강 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸 올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 재협착 증상이 일어난 혈관 부위에 직접 처리된 경우에 혈관 재협착에 대한 우수한 억제 효과가 나타날 수 있어, 혈관에 직접 처리될 수 있는 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 따라서, 일례로 스텐트에 도포하여 혈관 부위에 직접 처리될 수 있는 스탠트용 코팅제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으나, 상기 조성물을 혈관 부위에 직접 처리할 수 있는 한, 이에 제한되지 않는다. 상기 스텐트용 코팅제는 알레르기 또는 기타 유해한 반응을 일으키지 않는, 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 기타 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 혈관 재협착 동물 모델을 제작하고 이에 고량강 추출물을 처리하여 상기 고량강 추출물이 혈관 재협착을 억제시키는 효과가 있음을 H&E 염색 및 PCNA 단백질 발현을 통해서 확인하였다. 상기 결과를 통해 고량강 추출물이 혈관 재협착을 억제하는 효과가 있음을 확인하였으므로, 상기 고량강 추출물로부터 유효성분을 분리하여 혈관 재협착의 예방 또는 치료에 효과가 있는 물질을 확인하고자 하였다. 구체적으로 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈란진을 혈관에 직접 처리한 결과, 상기 갈란진 또한 혈관재협착을 억제시키는 효과가 있음을 H&E 염색 및 PCNA 단백질 발현을 통해서 확인하였다(도 1 및 도 2).
결론적으로, 본 발명에서는 상기 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈란진, 이를 포함하는 고량강 추출물 또는 이의 분획물이 혈관 재협착 질병 관련 치료에 사용될 수 있음을 규명하였다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혈관 재협착의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 고량강 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 혈관 재협착의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016032374246-pat00004
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 고량강 추출물, 추출물, 분획물, 갈란진, 혈관 재협착 또는 예방은 상기 설명한 바와 같다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"은 상기 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈란진, 이를 포함하는 고량강 추출물 또는 이의 분획물의 투여로 혈관 재협착 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 의미한다.
고량강은 종래로부터 한약재로 사용되어 왔고, 인도네시아 등의 다양한 국가에서 고량강을 이용한 향신료 등의 식품으로 사용되고 있기 때문에 이의 안전성이 입증되므로, 상기 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈란진, 이를 포함하는 고량강 추출물 또는 이의 분획물은 상식할 수 있으면서도 혈관 재협착의 예방 또는 개선을 도모할 수 있는 식품의 형태로 제조되어 섭취할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태의 식품에 대한 조성물을 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 예를 들면, 건강식품으로는 껌, 비타민 복합체, 차, 주스 및 드링크 형태로 제조 할 수 있으며, 상기 식품 조성물을 과립화, 캡슐화 또는 분말화하여 섭취할 수 있다. 본 발명의 기능성 식품 조성물은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함할 수 있다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 상기 식품 조성물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
상기 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 추출물을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혈관 재협착 방지 스텐트(stent)의 코팅용 조성물을 제공한다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 고량강 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 혈관 재협착 방지 스텐트(stent)의 코팅용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016032374246-pat00005
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 고량강 추출물, 추출물, 분획물, 갈란진 또는 혈관 재협착은 상기 설명한 바와 같다.
본 발명에서 사용되는 용어 "스텐트(stent)"는 관내 적용(endoluminal appilcation), 예를 들면 혈관 내에 적용하기 위한 일반적인 장치를 의미하는 것으로, 혈액의 흐름이 순조로워야 되는 부위에 질환이 발생하여 그 흐름에 장애가 발생하였을 때, 외과적으로 개복 수술을 하지 않고 x-선 투시 하에서 좁아지거나 막힌 혈관부위에 삽입하여 혈액의 흐름을 정상화시키는 원통형의 의료용 재료를 의미한다. 예를 들어 혈관 내 스텐트(vascular stent)는 Eric J Topol 저 "Textbook of Interventional Cardiology", Saunders Company, 1994에 기술되어 있다.
스텐트에 조성물을 코팅하는 방법으로는 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 통상의 코팅방법을 적용할 수 있고, 예를 들어 침염코팅(dip-coated)과 고분자와 함께 코팅(polymer coated) 하는 방법이 있으며, 침염코팅법은 가장 간단한 코팅 방법이며, 약학 조성물만이 코팅되기 때문에 약물만의 생물학적 효과를 관찰하기에 용이하나 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로 본 발명에 따른 조성물이 천천히 방출될 수 있도록 상기 조성물을 약물방출형 스텐트에 고분자 물질과 혼합한 후 코팅하여 본 발명의 스텐트를 제조할 수 있다. 약물방출형 스텐트에 사용될 수 있는 고분자 물질은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 폴리우레탄, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, PLLA-폴리-글라이콜산 공중합체(PLGA), 폴리카프로락톤, 폴리-(하리드록시부티레이트/하리드록시발레레이트)공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리테트라 플루오로에틸렌, 폴리(2-하리드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(에테루레탄 우레아), 실리콘, 아크릴, 에폭사이드, 폴리에스테르, 우레탄, 파알렌, 폴리포스파진 고분자, 플루오로 고분자, 폴리아마이드 및 폴리올레핀 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 재협착 증상이 일어난 혈관 부위에 직접 처리된 경우에 혈관 재협착에 대한 우수한 억제 효과가 나타날 수 있다.
일례로, 상기 조성물을 스텐트에 코팅하여 국소적으로 혈관내피에 적용시키는 경우, 세포 내로 도입되어 효과적으로 혈관 재협착을 억제시킬 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 혈관 재협착 방지 스텐트(stent)의 코팅용 조성물로 우수한 효과가 있다.
나아가, 상기 조성물은 알레르기 또는 기타 유해한 반응을 일으키지 않는, 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 기타 성분을 포함할 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 상기 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 혈관 재협착의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개체"란 혈관 재협착이 발병된 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물 등을 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 혈관 재협착 이 발병된 상기 개체에게 본 발명의 약학 또는 코팅용 조성물을 도입하는 것을 의미한다. 상기 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 이때, 조성물은 액제, 산제, 에어로졸, 주사제, 수액제(링겔), 캡슐제, 환제, 정제, 좌제, 스텐트용 코팅제 또는 패치의 형태로 제형화되어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 경구투여 또는 비경구투여일 수 있다. 비경구투여의 예로, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경피패치투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 스텐트에 도포하여 투여될 수 있다. 보다 구체적으로, 경구 투여 또는 스텐트에 코팅하여 투여될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
다만, 경구 투여 시에는 제형화되지 않은 형태로도 투여할 수 있고, 위산에 의하여 상기 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈란진, 이를 포함하는 고량강 추출물 또는 이의 분획물이 변성 또는 분해될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화된 형태 또는 경구용 패치형태로 구강내에 투여할 수도 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 치료 방법은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물 또는 코팅용 조성물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단 범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈란진, 이를 포함하는 고량강 추출물 또는 이의 분획물의 혈관 재협착의 예방 또는 치료 효과를 확인하였으므로, 혈관 재협착 또는 이와 관련된 질병을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 조성물로 이용 가능하다.
도 1은 재협착 동물모델에서 고량강 추출물(Alpinia officinarum Hance) 또는 고량강으로부터 분리된 갈란진(galangin)의 재협착 예방 또는 치료 효과를 헤마톡실린&에오신(haematoxylin & eosin, H&E) 염색을 통해 확인한 사진이다.
도 2는 재협착 동물모델에서 고량강 추출물 또는 고량강으로부터 분리된 갈란진의 재협착 예방 또는 치료 효과를 PCNA(proliferating cell nulcear antigen) 단백질에 대한 면역 형광 염색을 통해 확인한 사진이다.
이하, 하기 실시예들을 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예들은 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 고량강 ( Alpinia officinarum Hance ) 추출물의 제조
고량강 추출물을 제조하기 위하여, 하기 방법으로 열수 추출하였다.
고량강 분쇄물 50 g을 물 1 L에 넣어 1시간 동안 침적한 뒤, 대웅약탕기(Daewoong Extractor DWP-5000M, 인천, 한국)를 이용하여 115 ℃에서 3시간 동안 열수 추출하였다. 그 다음, 이를 감압 농축 및 동결건조하여 고량강 열수 추출물 4.28 g을 수득하였다.
실시예 2. 고량강 추출물의 유효성분인 갈란진의 분리
본 발명에서는 갈란진을 구입하여 사용하거나(Sigma-Aldrich Co), 또는 하기의 방법으로 분리된 갈란진을 사용하였다.
상기 실시예 1에서 얻은 동결건조물을 메탄올:물(8:2)에 녹여 준 후 헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트 층으로 가용 분획하여 나누어 주었다. 그 후 클로로포름 층을 헥산:에틸아세테이트(30:1→10:1)의 조건으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 상기 분획물을 크게 6개의 분획으로 나누어 준다. 그 중 6번 분획을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올, 7:1→2:1)와 역상 (C18) 컬럼 크로마토그래피(55% 아세토니트릴(acetonitrile)→80% 아세토니트릴)를 수행하여 얻은 단일 화합물인 갈란진(galangin)을 분리하였다. 순도는 고성능액체크로마토그래피(High performance liquid chromatography, HPLC)의 역상컬럼을 이용하여 확인하였다.
실시예 3. 재협착 동물모델 제작, 및 고량강 추출물 또는 갈란진(galangin)의 투여
고량강 추출물 또는 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈린진의 재협착 형성에 미치는 효과를 알아보기 위하여, 재협착 동물 모델을 제작하고, 상기 동물모델에 고량강 추출물 또는 갈란진을 투여하였다.
구체적으로, 먼저 구입한 SD-래트(Rat)를 1주일 동안 안정시킨 후 대퇴부 동맥 외벽에 30 % 플루로닉 젤(pluronic gel)을 포함하는 커프(cuff)를 2주 동안 장착하여 재협착을 유발시킴으로써, 재협착 동물모델을 제작하였다.
고량강 추출물은 상기 재협착 동물모델에 2주 동안 하루 1회씩 각각 10, 50 또는 100 mg/kg의 농도로 경구투여하였고, 갈란진은 50 또는 100 μg을 30 % 플루로닉 젤(pluronic gel)에 녹인 후, 상기 갈란진과 30 % 플루로닉 젤을 포함하는 커프를 재협착 유발된 동물모델의 대퇴부 동맥 외벽에 2주 동안 장착하여, 혈관에 직접 처리하는 방식으로 투여하였다.
실시예 4. 헤마톡실린&에오신( Haematoxylin & Eosin, H&E) 염색을 통한 고량강 추출물 및 갈란진의 효과 분석
상기 실시예 3의 고량강 추출물 또는 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈린진을 투여한 재협착 동물 모델에서 재협착에 대한 치료 효과를 평가하기 위하여 H&E 염색을 수행하였다.
구체적으로, 고량강 추출물 또는 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈린진을 재협착 동물 모델에 투여하고 2주 후 각각의 재협착 유발군에 헤파린(heparin)을 포함하는 생리식염수로 관류를 진행하고 10% 포르말린으로 고정한 다음, 대퇴부 동맥을 적출하였다. 적출된 대퇴부 동맥은 조직 슬라이드 제작을 위해 파라핀 임베딩-샘플(paraffin-embedding sample)을 만들고, 이의 절편을 이용하여 섹션 표본을 만들었다. 그 다음 상기 섹션 표본에 H&E 염색을 수행하고 광학 현미경으로 관찰하였다.
실험결과, 아무것도 처리하지 않은 재협착 동물모델 표본(음성대조군)의 H&E 염색 사진에서는 재협착 증상이 관찰되었으나, 고량강 추출물을 10 mg/kg 이상의 농도로 경구투여한 경우 및 50 ug 이상의 갈란진을 혈관에 직접 처리한 경우에는 재협착 형성이 억제되어, 정상대조군과 유사한 상태임을 확인하였다(도 1).
따라서, 상기 결과를 통해 본 발명의 고량강 추출물 또는 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈린진이 혈관 재협착의 예방 또는 치료에 우수한 효과가 있음을 알 수 있었다.
실시예 5. 면역 형광 분석을 통한 고량강 추출물 및 갈란진의 효과 분석
상기 고량강 추출물 또는 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈린진의 재협착에 대한 효과를 더 확인하기 위하여 재협착 유발 신호 중 하나인 PCNA(proliferating cell nulcear antigen)에 대한 면역 형광 분석을 수행하였다.
상기 실시예 4에서 제조한 각각의 재협착 유발군의 동맥 조직 표본 슬라이드(섹션 표본)에 PCNA에 특이적으로 결합하는 1차 항체(희석배수, 1:500; Cell Signaling Technology, Inc., MA)를 8시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 1차 항체를 반응시킨 세포를 PBS-T로 10분간 3회 세척하고, 2차 항체(1:200)로 2시간 동안 반응시켰다. 그 다음 2차 항체를 반응시킨 세포를 PBS-T로 10분간 3회 세척하고, DAPI로 세포핵을 염색한 후 형광현미경으로 관찰하였다.
실험결과, 예상했던 대로 아무것도 처리하지 않은 재협착 동물모델의 표본(음성대조군)에서는 재협착 마커인 PCNA 단백질의 발현이 증가된 것을 확인하였으나, 고량강 추출물을 50 mg/kg의 농도로 경구투여한 경우 및 50 ug의 갈란진을 혈관에 직접 처리한 경우에는 상기 PCNA 단백질 발현이 정상 대조군과 같이 억제됨을 확인하였다(도 2).
따라서, 상기 실시예를 종합해보면, 고량강 추출물 또는 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈린진은 재협착 동물 모델에서 경구 투여 또는 혈관에 직접 투여되어 PCNA 단백질의 발현을 억제시키고, 재협착 증상을 예방 및 치료하는 우수한 효과가 있으므로, 이를 통해 상기 고량강 추출물 또는 고량강으로부터 분리된 화합물인 갈린진은 재협착 관련 질병의 치료제로써 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
본 명세서는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 내용은 그 상세한 기재를 생략하였으며, 본 명세서에 기재된 구체적인 예시들 이외에 본 발명의 기술적 사상이나 필수적 구성을 변경하지 않는 범위내에서 보다 다양한 변형이 가능하다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 설명하고 예시한 것과 다른 방식으로 실시될 수 있으며, 이는 본 발명의 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자이면 이해할 수 있는 사항이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혈관 재협착 방지 스텐트(stent)의 코팅용 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112017089020337-pat00006

  2. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 고량강 추출물, 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 혈관 재협착 방지 스텐트(stent)의 코팅용 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112017030918913-pat00007

  3. 제2항에 있어서, 상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합용매로 구성된 군으로부터 선택되는 용매로 추출한 것인, 혈관 재협착 방지 스텐트(stent)의 코팅용 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 분획물은 고량강 추출물을 헥산, 클로로포름 또는 에틸아세테이트를 사용하여 분획한 것인, 혈관 재협착 방지 스텐트(stent)의 코팅용 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
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WO1996031206A2 (en) * 1995-04-07 1996-10-10 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of atherosclerosis

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WO1996031206A2 (en) * 1995-04-07 1996-10-10 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of atherosclerosis

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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생약학회지, 2006, vol. 37, no. 1, pp.56~59*

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