KR101828044B1 - 수지상 세포 및 항생제를 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
수지상 세포 및 항생제를 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 수지상 세포 및 항생제를 포함하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 결핵 예방 또는 치료용 병용 투여 제제, 수지상 세포를 포함하는 항생제에 의한 결핵 치료 보조용 약학적 조성물 및 항생제에 대한 결핵균의 감수성 증진용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 수지상 세포 및 항생제를 이용하면, 기존 항생제 치료법과 비교하여 우수한 항 결핵 효과를 나타낼 수 있고, 특히 잠복결핵의 재활성화를 억제하는 효과가 우수하므로, 새로운 결핵 치료제로 유용하게 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 수지상 세포 및 항생제를 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 결핵 예방 또는 치료용 병용 투여 제제, 수지상 세포를 포함하는 항생제에 의한 결핵 치료 보조용 약학적 조성물 및 항생제에 대한 결핵균의 감수성 증진용 약학적 조성물에 관한 것이다.
결핵(Tuberculosis)은 단일 세균성 질환으로는 인류 역사상 사람이 목숨을 가장 많이 앗아간 감염성 질환이다. 전세계 인구의 3분의 1 이상이 결핵균(MTB; Mycobacterium tuberculosis)에 감염 되어 있으며, 결핵균은 결핵(TB; Tuberculosis)을 일으키는 병원성 세균을 지칭한다. 세계보건기구(WHO; World Health Organization)에서는 결핵을 인류의 건강을 위협하는 3대 감염질병 중 하나로 인식하고 있으며, 한 해에만 9백만명의 새로운 결핵환자가 발생하고 이 중 약 150만 명의 사람들이 사망하였다고 보고된 바 있다. 최근에는 다제내성 (MDR; Multi-drug-resistant) 결핵균 및 광범위 내성(XDR; Extensively-drug-resistant) 결핵균의 증가로 인하여 결핵의 치료가 어려워지고 있고, 모든 약제에 대한 내성을 가지는 결핵균(TDR; Totally-drug-resistant)도 등장하여 상황은 더욱 심각해지고 있다. 이처럼 약제 내성 결핵은 치료 비용의 증가를 불러올 뿐만 아니라 치료 효율도 낮아져 난치성 결핵으로 발전하는 위협을 주고 있다.
결핵의 가장 큰 문제점은 다음과 같은 결핵의 두 가지 특성 때문이다. (1) 일생 동안 잠복감염(Latent Infection)에서 재활성화(Reactivation) 되는 비율은 5-10%이지만 결핵균의 잠복 감염자는 전 세계적으로 약 20억 명으로 전 세계인구의 1/3이며 해마다 1명의 결핵환자가 10명의 결핵환자를 만들어낸다고 추산되고 있다. 이러한 이유로 연간 약 900만 명의 새로운 결핵 환자가 발생하고 있다. 특히, 최근 HIV 감염의 증가로 인해 결핵에 의한 발병률 및 사망률이 크게 증가하고 있다. (2) 두 번째로는 현재 사용 중인 1차 결핵 치료제는 1950-1960년대에 만들어 진 것으로 새로운 결핵치료제의 개발이 매우 더딘 실정이다. 또한 결핵 치료는 최소한 6개월의 치료 기간이 필요하며 치료에 쓰이는 항생제 대부분은 세포 독성이 매우 높아 많은 부작용을 초래한다. 따라서 결핵을 제어하는 가장 좋은 방법은 어떻게든 잠복결핵 환자와 현재 치료 중인 환자의 숫자를 줄이는 것이다. 새로운 항생제가 나오지 않는 실정에서 환자를 줄일 수 있는 방법은 잠복결핵을 치료하여 결핵의 재활성화를 억제하고 결핵 치료제의 부작용을 최소화시키기 위하여 현 치료제의 효능을 최대화 시키는 것이다.
우리나라는 지난 50여 년 간 결핵관리 사업으로 인해 2000년 이전까지 결핵 발생률이 크게 감소하였지만 최근 10년 동안 새로운 환자의 발생 건수가 감소하지 않고 있다. 국내에는 약 1500만 명의 결핵 보균자가 있다고 추정되며, 매년 새로운 환자가 39000명 정도 발생하고 있고 이 중 약 2300명이 결핵에 의해 사망하여 전체 감염병 사망률 중 50%가 결핵에 의한 것으로 알려져 있다. 또한, 결핵에 의한 사망률과 발생률이 OECD 가입 30개국 중 1위이다.
결핵균은 감염 후 일정 기간 동안 잠복기를 거친 후 발병되거나 또는 잠복기 없이 급성으로 발병하여 폐의 염증과 천식을 동반하는 합병증을 일으켜 감염자를 사망시킨다. 결핵균 단순 보균자의 경우, 자각증상이 없으므로 결핵을 타인에게 쉽게 전염시킬 수 있어 결핵의 예방 및 치료에 큰 어려움이 있는 실정이다.
현재 결핵의 예방에는 주로 마이코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis)의 비독성 균주인 바실러스 칼메트-구에린(BCG : Bacillus Calmette-Guerin)의 생균이 사용되고 있다. 그러나 BCG 백신의 안정성 및 효능에 논란이 있어(Styblo K et al., Tuberc Lung Dis 1976; 7:17-43) 일부 국가에서는 BCG의 사용을 금지하고 있다. 또한 BCG는 어린이에게는 효과적이지만 성인에게는 치료 효능이 거의 없으며, 특히 잠복해 있는 결핵균에 대해서 거의 효과가 없는 것으로 알려져 있다.
결핵 치료에 있어 가장 큰 문제는 결핵균이 약제내성을 획득하는 경우이다. 현재 다제내성결핵은 심각한 보건문제로 대두되고 있는데, 최근 몇 년 동안 우리나라에서 결핵감염률이 더 이상 감소하지 않고 있는 것은 다제내성 결핵환자가 감소하지 않고 있는 사실과 밀접한 관련이 있다. 결핵균은 약 106 세포분열마다 한 개의 돌연변이주가 출현하기 때문에 최소한 2종 이상, 가능하면 4종 이상의 약제를 병용해야 하는데, 그럼에도 하나의 약제에 대한 내성이 생기는 경우 특별한 대처방법이 없다는 것이 화학요법의 가장 큰 문제점이다. 현재 몇 종의 2차 항결핵제가 개발되었지만 효과 면에서 일차약제를 대체할 수 있는 약제는 없다. 따라서 기존 약제와 작용 기전이 다른 새로운 항결핵제의 개발은 매우 시급한 과제이다. 즉 결핵치료기간을 단축시킬 수 있거나, 일차항결핵제에 내성이 생기는 경우 대체할 수 있는 약제 및 부작용이 상대적으로 적은 약제 개발이 요구된다. 더 나아가서는 언제든지 재활성화에 의해 환자가 될 수 있는 잠복결핵에 효과가 있는 약제개발이 요구된다.
최근 국내외에서는 신, 변종 감염병의 새로운 치료 기법의 하나로 항생제와 병합 또는 병용 치료하는 면역치료 기법이 새롭게 선보이고 있다. 세계적인 결핵 퇴치 연구의 큰 축 중의 하나가 ‘결핵 감염 후 치료백신’ 과 ‘잠복결핵의 재활성화 억제’의 개발이다. 이는 결핵에 접촉하더라도 감염되지 않거나, 감염되더라도 자연적으로 치유되는 사람의 면역체계의 저항력을 이용하는 것으로, 면역력이 결핵감염을 예방하거나, 발병을 저지할 수 있음을 시사한다. 잠복감염자의 경우에도 10% 만이 발병하고 나머지 90%는 발병할 확률이 매우 낮다. 즉, 잠복결핵의 치료나 발병예방에 있어 화학요법제보다 더 효율적일 가능성이 매우 크다는 것이다. 일부 결핵환자의 경우 장기간의 화학요법에 따른 부작용, 영양불균형 및 심리적 요인으로 면역력이 저하되어있다. 화학요법제와의 면역치료기법의 병행 치료로, 1) 결핵의 자연치유역을 보강함으로써 높은 치료 성공율과 치료기간 단축, 2) 다제내성 결핵균의 확산 방지, 3) 결핵의 재활성화 방지를 도모할 수 장점이 있다. 이를 위해서는, 1) 강력한 항결핵 활성을 나타내는 memory/effector T 세포의 증식, 감염 부위에 국한된 특이적 면역반응 필요, 2) Th1-type T 세포 면역을 유도하는 T 세포 항원 중요, 3) 치료 백신을 평가하기 위해서는 방어효과를 알아볼 수 있는 long-term 모델 필요, 4) 과도한 세포성 면역에 의한 면역병리현상 억제(질병단계 특이성 요구)가 요구된다.
최근에는 급성 및 만성 세균성 염증 질환, 패혈증 등, 감염과 염증 관련 질환에 있어 수지상 세포의 활용성이 주목받고 있으나, 결핵의 치료효능 또는 항생제 병합요법에서의 역할에 대해서는 연구결과가 전무한 상태이다.
이처럼 결핵을 효과적으로 치료하고 내성을 유발하지 않는 새로운 치료법에 관한 필요성이 절실하다. 언제든지 재활성화될 수 있는 잠복 결핵에 대한 새로운 치료법 또한 필요하지만 아직까지 기존 항생제 외에 다른 물질을 이용하여 결핵을 치료하는 방법에 대한 연구는 미비한 상태이다. 또한 결핵의 새로운 항생제가 개발되지 못하고 있는 실정에서 현재 사용 중인 결핵 치료 항생제의 효능을 극대화 하면서 치료기간을 단축시키고, 부작용 최소화할 수 있는 새로운 부가적 치료기법의 개발은 절실한 실정이다. 특히, 가장 문제가 되고 있는 잠복결핵의 치료, 재활성화 억제, 재감염에 대한 예방을 모두 만족시킬 수 있는 새로운 치료기법 개발에 대한 필요성이 절실하다.
이에 본 발명에서는 기존 항생제를 이용한 결핵 치료를 개선하기 위한 새로운 치료 기법에 대한 연구를 수행하던 중, 수지상 세포와 항생제를 병용 투여하는 경우 결핵, 특히 잠복결핵의 재활성화를 억제하는 효과가 우수함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 수지상 세포 및 항생제를 포함하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 병용 투여 제제, 키트 및 수지상 세포를 포함하는 항생제에 의한 결핵 치료 보조용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 수지상 세포 및 항생제를 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 수지상 세포 및 항생제를 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 병용 투여 제제를 제공한다.
또한 본 발명은 수지상 세포 및 항생제를 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 키트를 제공한다.
또한 본 발명은 수지상 세포를 포함하는 항생제에 의한 결핵 치료 보조용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 수지상 세포를 포함하는 항생제에 대한 결핵균의 감수성 증진용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 수지상 세포 및 항생제를 이용하면, 기존 항생제 치료법과 비교하여 우수한 항 결핵 효과를 나타낼 수 있고, 특히 잠복결핵의 재활성화를 억제하는 효과가 우수하므로, 새로운 결핵 치료제로 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 결핵균 감염 후, 이소니아지드(INH) 및 리팜핀 (RIF)과 수지상 세포 (DC) 병용 치료 프로토콜을 나타낸 모식도이다.
도 2는 이소니아지드(INH)+ 리팜핀 (RIF) 처리군, 이소니아지드+리팜핀+성숙 수지상 세포 (mDC) 처리군, 이소니아지드+리팜핀+미성숙 수지상 세포 (iDC) 처리군의 폐 및 비장에서 결핵균 세포수를 확인한 결과를 나타낸 도이다. 통계학적 유의성은 INH+RIF 처리군 대 INH+RIF+mDC 처리군의 차이를 나타낸다(**P<0.01, ***P<0.001, Student's t-test).
도 3은 이소니아지드(INH)+ 리팜핀 (RIF) 처리군, 이소니아지드+리팜핀+성숙 수지상 세포 (mDC) 처리군, 이소니아지드+리팜핀+미성숙 수지상 세포 (iDC) 처리군의 폐 조직에서 염증 병변을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 잠복결핵의 재활성화에 대한 효과를 확인하기 위한 이소니아지드(INH) 및 리팜핀 (RIF)과 수지상 세포 (DC) 병용 치료 프로토콜을 나타낸 모식도이다.
도 5는 이소니아지드(INH)+ 리팜핀 (RIF) 처리군, 이소니아지드+리팜핀+성숙 수지상 세포 (mDC) 처리군의 폐 조직에서 잠복 결핵의 재활성화 여부를 결핵균 변화 추이를 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다. 통계학적 유의성은 INH+RIF 처리군 대 INH+RIF+mDC 처리군의 차이를 나타낸다(***P<0.001, Mann-Whitney U test).
도 6은 이소니아지드(INH)+ 리팜핀 (RIF) 처리군, 이소니아지드+리팜핀+성숙 수지상 세포 (mDC) 처리군의 폐 및 비장 조직에서 잠복 결핵의 재활성화 여부를 23주 및 35주차 각 마우스의 결핵균 수를 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다. 통계학적 유의성은 INH+RIF 처리군 대 INH+RIF+mDC 처리군의 차이를 나타낸다(*P<0.05, χ2 test).
도 7은 이소니아지드(INH)+ 리팜핀 (RIF) 처리군, 이소니아지드+리팜핀+성숙 수지상 세포 (mDC) 처리군의 폐 조직에서 23주 및 35주차의 염증 병변을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 이소니아지드+리팜핀+성숙 수지상 세포 (mDC) 처리군에서 multifunctional CD4 T cell 형성을 유세포 분석기로 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 9는 이소니아지드(INH)+ 리팜핀 (RIF) 처리군, 이소니아지드+리팜핀+성숙 수지상 세포 (mDC) 처리군의 폐와 비장 조직에서, Esat-6와 PPD 항원을 이용한 생체외 (ex vivo) 재자극시, Multifunctional Th1 세포의 분비를 확인한 결과를 나타낸 도이다. 통계학적 유의성은 INH+RIF 처리군 대 INH+RIF+mDC 처리군의 차이를 나타낸다(*P<0.05**P<0.01, ***P<0.001, Student's t-test).
도 2는 이소니아지드(INH)+ 리팜핀 (RIF) 처리군, 이소니아지드+리팜핀+성숙 수지상 세포 (mDC) 처리군, 이소니아지드+리팜핀+미성숙 수지상 세포 (iDC) 처리군의 폐 및 비장에서 결핵균 세포수를 확인한 결과를 나타낸 도이다. 통계학적 유의성은 INH+RIF 처리군 대 INH+RIF+mDC 처리군의 차이를 나타낸다(**P<0.01, ***P<0.001, Student's t-test).
도 3은 이소니아지드(INH)+ 리팜핀 (RIF) 처리군, 이소니아지드+리팜핀+성숙 수지상 세포 (mDC) 처리군, 이소니아지드+리팜핀+미성숙 수지상 세포 (iDC) 처리군의 폐 조직에서 염증 병변을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 잠복결핵의 재활성화에 대한 효과를 확인하기 위한 이소니아지드(INH) 및 리팜핀 (RIF)과 수지상 세포 (DC) 병용 치료 프로토콜을 나타낸 모식도이다.
도 5는 이소니아지드(INH)+ 리팜핀 (RIF) 처리군, 이소니아지드+리팜핀+성숙 수지상 세포 (mDC) 처리군의 폐 조직에서 잠복 결핵의 재활성화 여부를 결핵균 변화 추이를 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다. 통계학적 유의성은 INH+RIF 처리군 대 INH+RIF+mDC 처리군의 차이를 나타낸다(***P<0.001, Mann-Whitney U test).
도 6은 이소니아지드(INH)+ 리팜핀 (RIF) 처리군, 이소니아지드+리팜핀+성숙 수지상 세포 (mDC) 처리군의 폐 및 비장 조직에서 잠복 결핵의 재활성화 여부를 23주 및 35주차 각 마우스의 결핵균 수를 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다. 통계학적 유의성은 INH+RIF 처리군 대 INH+RIF+mDC 처리군의 차이를 나타낸다(*P<0.05, χ2 test).
도 7은 이소니아지드(INH)+ 리팜핀 (RIF) 처리군, 이소니아지드+리팜핀+성숙 수지상 세포 (mDC) 처리군의 폐 조직에서 23주 및 35주차의 염증 병변을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 이소니아지드+리팜핀+성숙 수지상 세포 (mDC) 처리군에서 multifunctional CD4 T cell 형성을 유세포 분석기로 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 9는 이소니아지드(INH)+ 리팜핀 (RIF) 처리군, 이소니아지드+리팜핀+성숙 수지상 세포 (mDC) 처리군의 폐와 비장 조직에서, Esat-6와 PPD 항원을 이용한 생체외 (ex vivo) 재자극시, Multifunctional Th1 세포의 분비를 확인한 결과를 나타낸 도이다. 통계학적 유의성은 INH+RIF 처리군 대 INH+RIF+mDC 처리군의 차이를 나타낸다(*P<0.05**P<0.01, ***P<0.001, Student's t-test).
본 발명은 수지상 세포 및 항생제를 포함하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 수지상 세포 및 항생제를 병용 또는 병합 치료에 사용함으로써, 항생제에 대한 결핵균의 감수성을 증가시키고, 면역 활성화를 유도하여 결핵의 예방 또는 치료에 매우 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
상기 수지상 세포는 성숙화된 수지상 세포 (Matured Dendritic Cell), 성숙 수지상 세포인 것이 바람직하며, 이는 미성숙 수지상 세포 (Immatured Dendritic Cell)를 성숙시켜 얻어질 수 있다. 성숙한 수지상 세포는 항원을 포획하고 동시 자극하는 세포 표면 분자 및 각종 사이토카인의 상향-조절된 발현을 나타내는 능력을 상실한다. 특히, 성숙한 수지상 세포는 MHC I형 및 II형 항원을 미숙한 수지상 세포보다 더 높은 수준으로 발현시키고, CD (Cluster of Differentiation) 80+, CD83+, CD86+ 및 CD14-을 조절한다. 성숙한 수지상 세포는 더 많은 MHC 발현으로 수지상 세포 표면상에서 항원 밀도의 증가를 유도하는 반면, 동시-자극의 분자 CD80 및 CD86의 상향 조절로, T 세포 상에 CD28과 같은 동시-자극의 분자 상응물을 통해서 T 세포 활성 신호를 강화한다. 본 발명의 성숙화된 수지상 세포는 골수로부터 분리된 수지상 세포인 것이 바람직하다.
수지상 세포의 성숙은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 모니터할 수 있다. 예를 들어, 세포 표면 마커를 유세포 분석기(flow cytometry) 및 면역조직화학법 등과 같은 당해 기술분야에 친숙한 검정으로 검출할 수 있으며, 사이토카인 생성 (예, ELISA, FACS 및 다른 면역 검정)을 통해 모니터할 수 있다.
상기 수지상 세포를 성숙 수지상 세포로 성숙시키는 과정은, 수지상 세포의 성숙을 위한 당 분야에 알려진 통상의 방법을 제한없이 이용할 수 있으나, 바람직하게는 결핵균으로부터 분리된 CFA (culture filtrated antigen) 로 미성숙 수지상 세포를 자극하는 방법을 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서 CFA는 배양 여과 항원으로도 불리며, 배양 여과 단백질 (culture filtrate proteins; CFPs) 과도 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 결핵균으로부터 분리된 CFA는 이에 제한되는 것은 아니나, Ag85 복합체 항원, 38-kDa 당지질단백질(glycolipoprotein), ESAT-6 (early secreted antigenic target-6) 을 포함할 수 있으며, Ag85 복합체 항원은 Ag85A (32-kDa Ag), Ag85B (30-kDa 또는 α-Ag), 및 Ag85C (32.5-kDa Ag)로 구성된 복합단백질 일 수 있다. 본 발명의 CFA는 결핵균, 바람직하게는 한국형 결핵균 K 균주를 배양하고, 원심분리한 후, 여과 및 투석하여 얻어질 수 있다.
성숙화된 수지상 세포는 골수로부터 분리된 수지상 세포에 CFA를 30 내지 100 μg/ml, 바람직하게는 50 μg/ml 로 처리 한 후 24시간 내지 48시간 동안 6-웰 플레이트에서 배지에서 배양하는 방법을 통해 얻어질 수 있다.
본 발명의 결핵은 당 분야에 알려진 결핵 유발 균에 의하여 발병하는 결핵을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 마이코박테리움 투베르쿨로시스(M. tuberculosis), 마이코박테리움 보비스(M. bovis), 마이코박테리움 보비스(M. bovis) BCG, 마이코박테리움 아프리카눔(M. africanum), 마이코박테리움 카네티(M. canetti), 마이코박테리움 카프라에(M. caprae), 마이코박테리움 마이크로티(M. microti) 및 한국형 고병원성 결핵균인 K 균주(Mycobacterium tuberculosis K strain)의 감염에 의해 유발되는 것일 수 있다.
한국형 고병원성 결핵균인 K 균주는 베이징 패밀리에 속하는 균주로 표준 균주인 마이코박테리움 튜버쿨로시스 H37Rv(Mycobacterium tuberculosis H37Rv)에 비하여 병원성이 높고 치료 후, 재발율이 높은 것이 특징이다. 우리나라에서 분리되는 결핵균주의 77%는 베이징 패밀리(Beijing family)에 속하는 것으로 알려져 있고 중고등학교에서 집단으로 발생하는 결핵균들의 제한효소 절편 다형 (RFLP; restriction fragment length polymorphism) 프로파일을 조사한 결과 약 18.4%에서 독특한 균주 집단이 발견되어 이를 K-균주로 명명하고 유사한 균주들을 K-패밀리로 명명하였다 (Kim SJ, et al. Int. J. Tuberc. Lung Dis.5:824-830, 2001). 따라서 본 발명은 특히 한국형 고병원성 결핵균인 K 균주의 감염에 의해 유발되는 결핵을 예방 또는 치료하는데 특히 효과적일 수 있다.
본 발명에 있어, 결핵은 안결핵, 피부 결핵, 부신 결핵, 신장결핵, 부고환 결핵, 림프선 결핵, 후두 결핵, 중이 결핵, 장결핵, 다제내성 결핵, 폐결핵, 담결핵, 골결핵, 인후결핵, 임파선 결핵, 폐허증, 유방 결핵 및 척추 결핵으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으며, 가장 바람직하게는 폐 결핵 및 신장 결핵일 수 있다.
또한 본 발명은 잠복 결핵을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있으며, 상기 잠복결핵이란 비활동성 결핵을 의미할 수 있다. 즉, 1차 결핵 감염 이후 휴지기 상태의 결핵을 말하며, 질병 증상의 발현이 없는 결핵균 감염을 의미한다.
따라서 본 발명은 수지상 세포 및 항생제를 포함하고, 결핵의 재활성화를 억제하는 것을 특징으로 하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
결핵의 재활성화는 2차 결핵과 동일한 의미로 사용될 수 있으며, 1차 결핵 감염 이후 휴지기, 비활동성 또는 잠복성 결핵균 감염의 재활성화를 의미한다. 보다 구체적으로 용어 "결핵의 재활성화"는 투베르쿨린 시험에서 양성인 것으로 판명되나 명확한 질병 증상을 지니지 않는 개체에서의 질병 증상의 뒤늦은 발현(manifestation)을 의미한다. 상기 개체는 결핵균에 감염되어 있고, 결핵이 비활동성 또는 잠복 상태가 될 정도로 충분히 치료되어 질병 증상이 이전에 활발히 발현되었거나 되지 않았을 수 있다. 결핵 재활성화를 예방 또는 치료하기 위한 방법은 그러나 질병 증상이 활발히 발현된 개체에서도 개시될 수 있다.
본 발명의 성숙 수지상 세포 및 항생제의 병용 투여는 결핵균 감염 전, 동시에 또는 감염 이후 처치되며, 이와 같은 치료 중단 이후 약 8주 내지 약 15주, 바람직하게는 9주 내지 11주 이후에도 결핵균의 수를 효과적으로 억제하고 폐 및 비장에서 염증 반응을 억제함으로써 잠복 결핵의 재활성화를 효과적으로 억제할 수 있다.
또한 본 발명의 성숙 수지상 세포 및 항생제의 병용 투여는 항생제 단독 투여와 비교하여 결핵균 방어에 중요한 항원 특이적인 multifunctional Th1 또는 CD4T 세포의 유도가 현저하게 증가될 수 있으므로, 기존 항생제 단독 처리 시 잠복 감염의 잔존 문제, 이의 재활성화 문제를 면역 반응을 통해 효과적으로 개선할 수 있다.
본 발명에 있어서, 성숙 수지상 세포와 함께 처리될 수 있는 항생제는 결핵균 치료에 사용되는 당분야에 알려진 항생제를 제한없이 포함할 수 있고, 바람직하게는 리팜핀(rifampin), 아이소니아지드(isoniazid), 피라진아마이드(pyrazinamide), 에탐부톨(ethambutol), 스트렙토마이신(streptomycin), 플로퀴노론(fluoroquinolone), 카나마이신(kanamycin), 시클로세린 (Cycloserine), 프로치온 아미드(Prothionamide), 레보플록사신(Levofloxacin), 목시플록사신(Moxifloxacin), 오플록사신(Ofloxacin), 리파부틴(Rifabutin), 카프레오마카프레오마이신(Capeomycin) 및 리네졸리드(Linezolid) 로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상, 더욱 바람직하게는 리팜핀 및/또는 아이소니아지드일 수 있다.
본 발명에 있어서 성숙 수지상 세포는 리팜핀 및/또는 아이소니아지드와 같은 항생제가 단독 투여되는 경우 유발될 수 있는 항생제 저항성과 같은 문제를 해소할 수 있으며, 항생제 단독 투여와 비교하여 항생제에 대한 감수성/민감성을 증진시켜 항 결핵 효과를 증진시킬 수 있다. 또한 항생제 투여의 중단 시 잔존하는 잠복결핵의 재활성화를 억제함으로써 잠복 결핵의 재활성화를 효과적으로 억제한다.
따라서 본 발명은 수지상 세포 및 항생제를 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 병용 투여 제제를 제공한다. 상기 병용 투여 제제는 수지상 세포 및 항생제를 동시에, 순차적으로 투여될 수 있도록 제형화된 제제일 수 있으며, 결핵균에 감염되거나, 감염된 적이 있는 개체, 감염될 가능성이 있는 개체에 수지상 세포 및 항생제의 효과가 동시에 발현될 수 있도록 제형화된 제제를 제한없이 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 수지상 세포 및 항생제를 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 키트를 제공한다.
본 발명에 따른 키트에 포함되는 구성 중 상술한 바와 중복되는 것은 위의 기재를 참고할 수 있다. 또한 본 발명의 키트는 본 발명에 따른 키트 사용에 관한 안내서를 포함할 수 있다. 본 발명의 키트는 일 구획에 수지상 세포, 바람직하게는 성숙화된 수지상 세포를 포함할 수 있으며, 다른 일 구획에 항생제를 포함하는 형태일 수 있다. 따라서 본 발명의 키트는 성숙화된 수지상 세포와 항생제가 동시에 투여될 수 있도록 또는 순차적으로 투여될 수 있도록 제공될 수 있다.
또한 본 발명은 수지상 세포를 포함하는 항생제에 의한 결핵 치료 보조용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 항생제에 의한 결핵 치료 보조용이란, 항생제 단독 또는 항생제의 조합 투여에 의한 결핵 치료에 보조적으로 사용되어 항생제에 의한 항 결핵 효과를 더욱 증진시키는 용도를 말한다. 즉, 항생제 단독 처리만으로도 치료 효과를 나타낼 수 있으나 본 발명의 수지상 세포를 포함하는 조성물을 이와 동시에 또는 순차적으로 처리됨으로써, 항 결핵 효과를 현저히 증진시킬 수 있는 효과를 나타낸다.
또한 본 발명은 수지상 세포를 포함하는 항생제에 대한 결핵균의 감수성 증진용 약학적 조성물을 제공한다. 감수성은 민감성과 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 항생제 사용에 의해 유도되는 항생제에 대한 저항성의 반대 개념으로, 항생제에 의한 치료 효과가 의도하는 대로 발휘될 수 있는 상태를 말한다. 본 발명의 조성물은 성숙화된 수지상 세포를 유효성분으로 포함함으로써, 기존 항생제 처리에 의해 사멸되지 않거나, 그 효과가 미미했었던 결핵균에 대하여 항생제에 대한 감수성을 증진시킴으로서 더욱 우수한 항 결핵 효과 및 항염증 효과를 나타내도록 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글라이콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글라이콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.001 내지 1000 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 상기 투여량은 개체의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 본 발명은 수지상 세포 및 항생제를 개체에 투여하는 단계; 를 포함하는 결핵의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 개체는 인간을 포함한 포유류인 것이 바람직하며, 결핵 치료를 필요로 하는 환자로 결핵 치료 중인 환자, 결핵 치료를 받은 적이 있는 환자, 결핵 치료를 받을 필요가 있는 환자를 모두 포함한다.
본 발명의 수지상 세포 및 항생제는 동시에 또는 투여시차를 두고 순차적으로 투여될 수 있으며, 동시에 투여하는 경우 약 1주일 단위로 수지상 세포와 항생제를 개체에 투여할 수 있고, 순차적으로 투여하는 경우, 결핵균 감염 개체에 항생제를 먼저 투여하고, 항생제 투여 후 약 5 주 내지 8 주 이후, 바람직하게는 약 6주 내지 약 8주 이후부터 수지상 세포를 결핵균 감염 개체에 투여할 수 있다.
상기 수지상 세포는 1주일 단위로 결핵균 감염 개체에 투여될 수 있으며, 환자의 상태에 따라 3회 내지 6회, 바람직하게는 4회 내지 6회로 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예들은 본 발명을 더욱 쉽게 이해할 수 있도록 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실험예
1. CFA 처리에 의한 수지상 세포의 성숙 유도
1.1수지상
세포의 분리 및 유도
C57BL/6 마우스로부터 골수 채취용 주사를 이용해 대퇴부 골수를 채취하였다. 분리한 세포를 6-웰 플레이트에서 RPMI 1640 (10% FBS (Fetal bovine serum, 송아지 혈청), 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린/스트렙토마이신, 50 μM 머캅토에탄올, 0.1 mM 비필수 아미노산, 1 mM 피루브산 나트륨, 20 ng/ml GM-CSF, 2.5 ng/ml IL-4)을 첨가하여 8 일 동안 배양하였다. GM-CSF 및 IL-4은 수지상 세포로의 분화를 유도하기 위하여 사용하였다.
1.2
Mycobacterium tuberculosis
K strain의 CFA(culture filtrated antigen) 생산
한국형결핵균 K 균주의 CFA (culture filtrated antigen)를 얻기 위해, 균을 modified Watson-Reid medium (mWR, pH 6.0)에 접종하여 37℃에 2주간 키운 후 mid-log phase때 30,000 × g 로 30 분간 원심분리하였다. 그 다음 0.2-μm filter (Millipore)로 필터 한 후 Centricon Plus-80 filture로 40-50배 농축하였다. 그 다음, 10 mM PBS 와 Slide-A-Lyzer Dialysis Cassette (Pierce, Rockford, IL, USA)를 이용하여 투석한 후 사용하였다.
1.3 CFA에 의한 수지상 세포의
성숙화
유도
1.1에 기재된 방법에 의해 골수로부터 분리된 수지상 세포에 CFA를 50 μg/ml로 처리 한 후 24시간 동안 6-웰 플레이트에서 RPMI 1640 (10% FBS (Fetal bovine serum, 송아지 혈청), 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린/스트렙토마이신, 50 μM 머캅토에탄올, 0.1 mM 비필수 아미노산, 1 mM 피루브산 나트륨, 20 ng/ml GM-CSF, 2.5 ng/ml IL-4)이 포함된 배지에 배양하였다. 그 다음, 수지상 세포의 성숙화 정도를 분석하기 위해 항-CD11c-APC (BD bioscience), 항-CD40-FITC(BD bioscience), 항-CD80-PE (BD bioscience), 항-CD86-PE (BD bioscience), 항-MHC I 및 II-PE (BD bioscience)와 같은 세포 표면인자 항체를 이용하여 염색한 후 유세포 분석기 FACs Canto (BD Biosciences, USA)로 분석하였다.
1.4 결핵균 K 균주 준비 및 동물감염 모델의 제조
고병원성 결핵균인 결핵균 K 균주를 7H9-OADC broth에서 30일간 배양하였다. 배양된 균주를 수집한 후, 6 mm 글래스 비드로 부드럽게 볼텍싱하면서 파쇄하였다. 세포 응집물이 가라앉은 다음, 상청액을 수거하고 각각 나누어 -80℃에 보관하였다. 이를 해동한 후, 살아있는 박테리아를 Middlebrook 7H11 아가(Difco, Detroit, MI, USA)에서 단계적 희석 평판 배양하고 카운팅하였다. 각 마우스에게 결핵균을 접종하기 위해, 상기 박테리아 현탁액을 음파조(sonic bath)에서 가볍게 음파처리하고, pH7.2의 PBS(phosphate buffered saline)로 희석시켜 원하는 수의 박테리아를 마우스에 감염시켰다. 동물감염 모델은 6주령 specific pathogen-free female C57BL/6 마우스(Japan SLC, Inc., Shijuoka, Japan)를 사용하였으며, 마우스당 200~300 CFU를 공기감염 장치(Glas-Col, Terre Haute, IN, USA)를 이용해 감염시켰다. 모든 결핵균 감염 연구는 연세대학교 의생명연구원내의 ABL-3 바이오해저드 애닐멀 룸의 제한 공간에서 실시하였다.
실시예
1. 성숙 수지상 세포 및 항생제 병용 투여에 의한 결핵 치료 효과 확인
CFA로 성숙화된 수지상 세포를 항생제와 병합처리 시 치료 상승효과를 알아보기 위하여 아래와 같이 실험을 실시하였다. 상기 실험예 1.4 에서 제조된 결핵균 감염 동물 모델에 결핵 감염 4주 후, 이소니아지드(isoniazid, INH) 0.2 g/mL와 리팜핀 (rifampin, RIF) 0.1 g/mL를 음수에 추가하여 결핵균에 감염된 마우스를4주간 치료하였다. 그 후 결핵균 감염 마우스 모델에 CFA에 의해 성숙화 된 수지상 세포를 주입하였다.
보다 구체적으로 CFA를 50 μg/ml로 수지상 세포에 처리 한 후 24시간 동안 100mm 플레이트에 RPMI 1640 (10% FBS (Fetal bovine serum, 송아지 혈청), 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린/스트렙토마이신, 50 μM 머캅토에탄올, 0.1 mM 비필수 아미노산, 1 mM 피루브산 나트륨, 20 ng/ml GM-CSF, 2.5 ng/ml IL-4)이 포함된 배지에 배양하였다. 그 다음, 세포를 파이페팅하여 회수 한 후 300 × g 로 10 분간 원심분리하였다. 그 다음, PBS로 세포를 수회 세척하여 수 300 × g 로 10 분간 원심분리하는 과정을 3회 반복하였다. 마지막 과정에서 세포 수를 1x106 cells/200 μl로 조정하여 마우스 꼬리정맥에 주사하였으며, 결핵균의 CFA로 성숙화된 수지상 세포를 항생제 치료와 병행하여 감염 4주, 5주, 6주, 7주, 일주일 간격으로 총 4번 처치하였다. 이와 같은 병용 치료 프로토콜을 도 1에 나타내었다. 대조군으로는 CFA로 성숙화시키지 않고 아무 처리도 하지 않은 미성숙 수지상 세포(iDC, immature DC)를 처치하였다.
그 후, 마우스를 희생시키고, 12주째 폐 조직과 비장 조직에서 살아있는 박테리아 수를 Middlebrook 7H11 아가상에서 전체 기관 균질현탁액을 순차적으로 희석하여 플레이팅하고, 37℃에서 3-4주간 배양한 후 콜로니를 카운팅하였다. 결과는 폐 조직 당 평균 log10CFU±표준편차로 나타내었으며 이를 도 2에 나타내었다. 또한 폐 조직을 10% 중성 완충된 포르말린에 보존시킨 후, 파라핀 블록에 고정시켰다. 고정된 조직을 4-5-mm의 두께로 섹션을 만들고 H&E 로 염색하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 2 에 나타낸 바와 같이, 항생제인 이소니아지드와 리팜핀만을 처리한 대조실험군, 미성숙 수지상 세포와 이소니아지드, 리팜핀을 처리한 대조실험군과 비교하여 이소니아지드, 리팜핀 및 CFA로 성숙화된 수지상 세포를 병용 처리한 본 발명의 실험군에서 현저한 결핵균 감소 효과가 폐 및 비장에서 모두 나타났다.
또한 도 3에 나타낸 바와 같이, 항생제 단독 치료 그룹이나 미성숙 수지상 세포를 처치한 그룹에서는 염증반응이 나타난 반면 본 발명의 항생제 및 성숙 수지상 세포 처리군에서는 폐 조직에 염증 병변도 관찰되지 않았다. 이는 항생제와 성숙 수지상 세포를 병용 투여 시 수지상 세포의 단기적 치료 상승 효과를 나타내는 것이다.
실시예
2. 수지상 세포의
잠복결핵
치료 효과 및 재활성화 억제 효과
항생제 및 CFA로 성숙화 유도된 성숙 수지상 세포의 병용치료제 결핵 치료에 있어서 상승적 작용을 나타냄을 확인하였으므로, CFA로 성숙화된 수지상 세포의 잠복 결핵 치료 효과와 재활성화 억제 효과를 추가적으로 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
결핵균 감염 4주 후, 이소니아지드 (INH) 0.2 g/mL와 리팜핀 (RIF) 0.1 g/mL를 음수에 추가하여 12주까지 총 8주간 치료하였다. 실험예 1.3으로 준비한 결핵균의 CFA로 성숙화된 수지상 세포는 치료가 끝나는 시점인 11주째에, 치료가 끝난 후, 12주, 13주, 14주째 일주일 간격으로 총 4번 처치하였으며, 잠복 결핵 및 재활성화 억제 효과를 확인하기 위하여 감염 23주와 35주째 마우스를 희생하였다. 이와 같은 병용 치료 프로토콜을 도 4에 나타내었다.
희생한 마우스의 폐 조직과 비장 조직에서 살아있는 박테리아 수를 Middlebrook 7H11 아가상에서 전체 기관 균질현탁액을 순차적으로 희석하여 플레이팅하고, 37℃에서 3-4주간 배양한 후 콜로니를 카운팅하여 확인하였다. 결과는 폐 조직 당 평균 log10CFU±표준편차로 나타내었으며 전체적인 추이를 도 5에 나타내고, 각 마우스의 CFU를 도 6에 나타내었다. 또한 폐 조직을 10% 중성 완충된 포르말린에 보존시킨 후, 파라핀 블럭에 고정시켰다. 고정된 조직을 4-5-mm의 두께로 섹션을 만들고 H&E 로 염색하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 항생제 이소니아지드 및 리팜핀만을 처리한 마우스에서는 폐의 결핵균이 항생제 처리 시인 11주째까지는 감소 양상을 보였으나, 항생제 치료가 끝나는 시점인 11주째 이후부터는 다시 급하게 증가하는 잠복 결핵 및 재활성화 양상을 나타내었다. 반면, 본 발명과 같이 CFA 로 성숙화 유도된 수지상 세포와 이소니아지드 및 리팜핀을 함께 처리한 실험군에서는 치료가 끝난 11주 차 이후에도 결핵균의 수가 급격하게 증가하지 않아 잠복결핵 및 결핵의 재활성화가 현저하게 억제됨을 확인하였다.
또한 도 6에 나타낸 바와 같이, CFA로 성숙화 유도된 성숙화 수지상 세포와 이소니아지드 및 리팜핀을 함께 처리한 23주 및 35주차 모델의 폐와 비장에서는 대부분 결핵균이 확인되지 않았다. 보다 구체적으로 23주 차 마우스 모델에서는 단 한마리 마우스에서만 균이 확인되었고, 35주 차 마우스 모델에서는 항생제 단독 처치 그룹에 비하여 잠복 결핵으로부터 재활성화 되는 결핵균 숫자가 매우 적은 것으로 나타났다. 2마리의 경우, 35주차가 지나도 페 및 비장 모두에서 결핵균이 전혀 검출되지 않았다.
또한 도 7에 나타낸 바와 같이, CFA로 성숙화 유도된 성숙 수지상 세포와 이소니아지드 및 리팜핀을 함께 처리한 처리한 군에서는 염증 병변이 나타나지 않음을 확인하였다. 이는 결핵균 항원으로 성숙화시킨 수지상 세포가 잠복 결핵의 치료에 효과적이며 항생제와 병용 투여 시 결핵의 재활성화를 막는데 탁월하다는 것을 의미한다.
실시예
3. 수지상 세포 처리 후, 마우스에 유도되는 면역세포와 면역반응 분석
수지상 세포 처리에 따른 면역학적 인자 변화를 확인하기 위하여, 생체외(ex vivo)에서 결핵균 특이적 항원인 Esat-6와 PPD로 폐조직 세포와 비장조직 세포를 재자극하였을 때, 유도되는 multifunctional CD4 T cell의 종류를 유세포 분석기를 통하여 분석하였다. 구체적으로 잠복결핵의 재활성화 모델에서 결핵균 항원으로 성숙화된 수지상 세포를 처치한 그룹에서 치료가 끝난 시점으로 기준으로 11주째 (감염 23주째)에 폐조직과 비장 조직에서 세포를 분리하여 결핵의 대표적인 항원으로 알려진 Esat-6와 PPD 항원으로 생체외 (ex vivo)에서 재자극하여 multifunction CD4+ T cell의 형성유무를 유세포기로 측정하였다. Multifunctional Th1 세포 (IFN-γ, TNF-α, IL-2, 모두 분비)는 결핵균을 방어하는데 중요한 숙주의 구성 요소 중 하나로 알려져 있으며, 이에 대한 결과를 도 8 및 도 9에 나타내었다.
도 8 및 도 9에 나타낸 바와 같이 본 발명의 CFA로 성숙화 유도된 성숙 수지상 세포와 이소니아지드 및 리팜핀을 함께 처리한 처리한 군에서는 폐와 비장 모두에서 항생제만 처리한 군과 비교하여 현저하게 multifunctional CD4 T 세포가 유도됨을 확인하였다. 즉, CFA로 성숙화 유도된 성숙 수지상 세포와 이소니아지드 및 리팜핀을 함께 처리하는 경우, 결핵균 방어에 중요한 항원 특이적인 multifunctional Th1 세포가 증가됨을 알 수 있으며, 이를 통해 항 결핵 효과가 더욱 증가될 수 있음을 알 수 있다.
Claims (12)
- 성숙 수지상 세포, 이소니아지드 및 리팜핀을 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 성숙 수지상 세포는 결핵균의 CFA (culture filtrated antigen) 처리에 의해 성숙화된 것인, 결핵 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 결핵은 마이코박테리움 투베르쿨로시스(M. tuberculosis), 마이코박테리움 보비스(M. bovis), 마이코박테리움 보비스(M. bovis) BCG, 마이코박테리움 아프리카눔(M. africanum), 마이코박테리움 카네티(M. canetti), 마이코박테리움 카프라에(M. caprae), 마이코박테리움 마이크로티(M. microti) 및 한국형 고병원성 결핵균인 K 균주(Mycobacterium tuberculosis K strain)의 감염에 의해 유발되는 것인, 결핵 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 결핵은 안결핵, 피부 결핵, 부신 결핵, 신장결핵, 부고환 결핵, 림프선 결핵, 후두 결핵, 중이 결핵, 장결핵, 다제내성 결핵, 폐결핵, 담결핵, 골결핵, 인후결핵, 임파선 결핵, 폐허증, 유방 결핵 및 척추 결핵으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 결핵 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 결핵은 잠복 결핵인 것을 특징으로 하는, 결핵 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 성숙 수지상 세포, 이소니아지드 및 리팜핀은 결핵의 재활성화를 억제하는 것을 특징으로 하는, 결핵 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 성숙 수지상 세포, 이소니아지드 및 리팜핀을 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 병용 투여 제제.
- 성숙 수지상 세포, 이소니아지드 및 리팜핀을 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 키트.
- 성숙 수지상 세포를 포함하는, 이소니아지드 및 리팜핀에 의한 결핵 치료 보조용 약학적 조성물.
- 성숙 수지상 세포를 포함하는, 이소니아지드 및 리팜핀에 대한 결핵균의 감수성 증진용 약학적 조성물.
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2017
- 2017-01-18 KR KR1020170008735A patent/KR101828044B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
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