KR101821440B1 - 비타민 d의 14-에피-유사체의 새로운 제제 - Google Patents

비타민 d의 14-에피-유사체의 새로운 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR101821440B1
KR101821440B1 KR1020137003059A KR20137003059A KR101821440B1 KR 101821440 B1 KR101821440 B1 KR 101821440B1 KR 1020137003059 A KR1020137003059 A KR 1020137003059A KR 20137003059 A KR20137003059 A KR 20137003059A KR 101821440 B1 KR101821440 B1 KR 101821440B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oral
vitamin
formulation
mct
epi
Prior art date
Application number
KR1020137003059A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130089249A (ko
Inventor
레미 데란소르네
Original Assignee
하이브리제닉스 에스에이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP10305783A external-priority patent/EP2407152A1/en
Priority claimed from US12/836,974 external-priority patent/US20120015913A1/en
Application filed by 하이브리제닉스 에스에이 filed Critical 하이브리제닉스 에스에이
Publication of KR20130089249A publication Critical patent/KR20130089249A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101821440B1 publication Critical patent/KR101821440B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones

Abstract

본 발명은 향상된 흡수 프로파일을 제공하는 이네칼시톨 같은 비타민 D의 14-에피-유사체의 새로운 제제를 제공한다.

Description

비타민 D의 14-에피-유사체의 새로운 제제{NEW FORMULATIONS OF 14-EPI-ANALOGUES OF VITAMIN D}
본 발명은 비타민 D의 14-에피-유사체의 개선된 제제에 관한 것이다.
비타민 D는 비타민 A, E, K와 함께 지용성 비타민의 군에 속한다: 비타민 D2(에르고칼시페롤이라고도 알려져 있음)와 비타민 D3 (콜레칼시페롤이라고도 알려져 있음)는 이들의 다른 모든 화학 유도체처럼 지질에 녹고 물에는 녹지 않는다.
비타민 D, 이것의 대사물질과 유사체는 칼슘과 인산염 대사에 강한 영향을 미치며 따라서 구루병 같은 비타민 D 결핍증과 골다공증 및 골연화증 같은 혈장 및 골광질 항상성의 다른 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 더욱이 비타민 D 리셉터와 비타민 D 활성은 이들이 세포 증식 및 분화에 관여하는 것으로 알려진 수많은 다른 조직과 세포에 또한 기록되어 왔다. 비타민 D 리셉터가 단핵백혈구, 대식세포 그리고 T 및 B 림프구를 포함하는 몇몇의 백혈구에서 발현되기 때문에 비타민 D는 또한 면역 체계에 영향을 미친다.
유효 약학 성분으로서 비타민 D의 약학적 제제는 큰 다양성을 나타낸다: 에르고칼시페롤은 1940년 이래 경구 투여용의 에탄올 용액 또는 주사용의 땅콩유 용액으로 이용가능하고; 콜레칼시페롤은 1964년 이래 경구 및 주사 투여용 중쇄 트리글리세리드(medium-chain triglycerides, MCT) 용액으로 시판되었고; 1974년에 프로필렌 글리콜 용액 중 칼시페디올(25-하이드록시-콜레칼시페롤)의 액적 제제가 소개되었고; 1979년에 알파칼시돌(1-하이드록시-콜레칼시페롤)이 참깨 기름의 용액으로 채워진 연질 젤라틴 캡슐로서 경구 투여용으로 허가되었고; 1982년에 칼시트리올(1, 25-디하이드록시-콜리칼시페롤)이 MCT의 용액으로 채워진 연질 젤라틴 캡슐로 출시되었고; 1982년에 칼시트리올(1,25-디하이드록시-콜레칼시페롤)은 MCT 중의 용액으로 채워진 연질 젤라틴 캡슐로 출시되었고; 1989년에 콜레칼시페롤의 새로운 제제가 폴리옥시에틸렌화 글리세리드, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 크레모포 EL 및 인산염 버퍼의 복잡한 혼합물의 마시는 용액으로서 이용가능하게 되었고; 같은 해에 에르고칼시페롤의 새로운 제제가 폴리옥시에틸렌화 및 글리코실화 글리세리드의 복잡한 혼합물로 또한 시판되었고; 200년에 올리브 기름 중 콜레칼시페롤의 새로운 간단한 용액이 마시는 용액으로 소개되었고; 경구 약학적 용도로 허가된 두 최신의 혁신적인 비타민 D 화합물인 1999년의 독서칼시페롤과 2005년의 파리칼시톨은 모두 연질 젤라틴 캡슐 중의 MCT 용액으로 제제화되었고; 마지막으로, 엘로칼시톨이 최근에 MCT를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐로 제2상 임상 시험까지 개발되었다.
땅콩유나 MCT (미그욜 812®, Miglyol 812®)의 어느 하나를 포함하는 동일한 연질 젤라틴 캡슐 중의 용액으로 사람 지원자에게 주었을때 콜레칼시페롤의 흡수가 비교되었다: 금식 중, MCT 캡슐로부터 보다 땅콩유 캡슐로부터의 콜레칼시페롤의 생물학적 가용능이 약 두배 높다 (Holumberg et al., 1990, Biopharm. Drug Disp., 11, 807-8015). 정상식이 주어졌을때는 차이가 관찰되지 않았다.
콜레칼시페롤 유도체인 세오칼시톨의 생물학적 가용능이 대조 제제로서 프로필렌 글리콜이나 두 종류의 지질(MCT나 장쇄 트리글리세리드(LCT))의 어느 하나의 용액 중에서 쥐에 대하여 연구되었다 (Grove et al., 2005, J. Pharm. Sci., 8, 1830-1838). 프로필렌 글리콜의 대조 제제 용액에 비하여 양자의 지질 제제 모두에 있어서 세오칼시톨의 생물학적 가용능의 두 배 증가가 입증되었다; LCT- 또는 MCT-기재 제제 사이에서는 차이가 관찰되지 않았다.
지질-기재 제제에서 친유성 화합물의 경구 전달의 최적화가 연구되었다(Porter et al., Nature Rev. Drug Discovery, 2007, 6, 231-248). 친유성 약물 생물학적 가용능의 효율에 관여하는 상이한 메커니즘 상의 MCT와 LCT 사이의 차이점이 약물 가용성, 장관 운동성 감소, 간(肝) 대 림프의 간문맥 전달, 담즙 염과 내생성 인지질의 분비, 또는 소포, 혼합 미셀(mixed micelle) 및 단순 미셀(simple micelle)속으로의 지질 액적 소화의 과정에서 라멜라 대 큐빅 액정 상의 동력학 같은 것이 목록에 올랐다.
지질 약물 흡수의 복잡성은, 때로 용매, 계면활성제, 보조 용매, 보조 계면활성제 등의 다른 역할을 하는 몇몇의 성분이 도입된 복잡한 제제가 되게 한다. 이러한 복잡한 시스템은 MCT 또는 LCT 중의 간단한 용액과 비교하여 생물학적 가용능에 여하의 개선 없다고 확인되었다(Grove et al., 2006, Eur. J. Pharma. Sci., 28, 233-242).
요약하면, "최적의 약학적 및 생물학적 가용능 성질을 제공하기 위한 특정 제제 성분의 선택은 약물 특이적이고, 약물 복용량과 관련된 화합물의 물리화학적 성질에 의존한다" (Porter et al., ibid, 2007, 239면, box 3). 연질 젤라틴 캡슐이 가장 대중적인 생약 형태이고 MCT가 가장 빈번한 부형제인 것 같은데도 불구하고, 이는 다양한 비타민 D 화합물용 경구 제제의 다양성을 설명한다.
반면, 이러한 소위 비타민 D의 비-칼세믹(non-calcemic) 효과는, 면역 체계, 호르몬 분비, 세포 분화 또는 세포 증식의 장애 같은 다양한 치료적 적용을 위한 비타민 D 유도체의 가능한 용도를 고려하게 한다. 특히 이러한 화합물은 건선 및/또는 종양과 같은 증가된 세포 증식을 특징으로 하는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특히 칼시트리올이라는 비타민 D3의 활성대사체인 1,25(OH)2-비타민 D3는 다양한 기원의 많은 종양 셀라인의 생체외 증식을 억제하고, 다양한 생체내 종양 이종이식의 진행을 늦추는 것으로 알려졌다.
항-증식성 및 칼세믹 효과 사이의 명백한 분리를 나타내는 다수의 칼시트리올 유사체가 보고되었다. 특히 EP 0 707 566 B1은 14-에피-유사체 같은 많은 칼시트리올 유사체를 개시한다. 이들 칼시트리올의 14-에피-유사체 중에서 이네칼시톨의 화학식은 다음과 같다:
Figure 112013010884267-pct00001
이네칼시톨은 19-노르-9,10-세코-14bH-콜레스타-5(Z),7(E)-디엔-23-이노-1a,3b,25-트리올-23-인(19-nor-9,10-seco-14bH-cholesta-5(Z),7(E)-dien-23-ino-1a,3b,25-triol-23-yne, C26H40O3)의 국제 일반명이다.
이네칼시톨은 비타민 D3의 천연 활성 대사체인 칼시트리올의 합성 유도체이다. 문헌 Eelen et al. (Molecular Pharmacology 67, 1566-1573, 2005)과 문헌 Verlinden et al. (Journal of Bone and Mineral Research, volume 16(4), 625-638, 2001)은 칼시트리올과 비교하여 이네칼시톨의 강화된 항증식성과 현저히 낮은 칼세믹 효과를 보여주었다.
이네칼시톨은 천연 비타민 D 화합물에서의 트랜스 입체배열 대신에, 분자의 C 및 D 고리 사이 연결점의 시스 입체배치에 있어서 모든 다른 비타민 D 유도체와 상이한 오리지날 비타민 D 유사체이다(Verlinden et al., 2000, Cancer Res., 60. 2673-2679). 14-에피머화라고도 불리는 이러한 변경은 문헌 Maynard et al.(1994, J. Med. Chem., 37, 2387-2393)에 의해서 최초로 비타민 D 계열로 개시되었고, 새로운 14-에피-비타민 D 유사체의 합성에는 좀처럼 거의 적용되지 않았다 (W0 2004 080922 및 관련 특허 문헌; US 5,936,105; W0 95/01960 및 관련 특허 문헌; Sawada et al., 2009, Bioorg. Med. Chem., 19, 5397-5400; Sawada et al., 2009, Chem. Pharm. Bull, 57, 1431-1433; Kittaka et al., 2009, Anticancer Res., 9, 3563-3569. Sawada et al.; 2010, J. Steroid Biochem. Mol Biol., doi:10.1016/j.jsbmb.2010.02.035). 이네칼시톨은 임상 발전 측면에서 가장 진보된 14-에피 비타민 D 유사체이다: 건강한 지원자와 사람 환자 모두에게 엘로칼시톨, 파리칼시톨, 독세칼시페롤, 칼시페트리올 및 콜레칼시페롤의 제1 제제 같은 연질 제라티니 캡슐 중의 MCT 용액으로서, 전통적 제제로 경구 투여에 의하여 실험되었다.
이네칼시톨 프로파일의 주요한 특징은, 특히 원숭이 및 사람 대상에 있어서 매우 높은 경구 복용량을 허용하는 매우 낮은 칼세믹 활성이다. 사람에 있어서 최대내약용량(MDT)은, 종래 확인된 여하의 다른 비타민 D 유사체의 MTD(세오칼시톨은 1일 10μg, 칼시트리올은 주1회 45μg, 및 엘로칼시톨은 1일 150μg) 보다 훨씬 높은 하루 4mg이다.
따라서, 비타민 D의 14-에피-유사체의 독특한 물리-화학 군을 대표하는 이네칼시톨은 또한 그것이 투여될 수 있는 복용량의 범위가 다르다. 두 가지 이유로, 실험 동물로서 쥐보다 더 사람 내성을 대표하는 원숭이에게 경구 투여되는 이네칼시톨의 높은 투여량 제제로부터 얻어지는 예측할 수 없는 결과를 설명할 수 있다.
독특한 구성 및 복용량의 관점에서, 비타민 D 유도체의 통상적인 제제는 14-에피-유사체에 최적화될 수 없을지 모른다. 따라서 비타민 D의 14-에피-유사체, 특히 이네칼시톨의 개선된 제제를 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적은 특히 피크 농도(Cmax)의 측면에서, 비타민 D의 14-에피 유사체의 중쇄 트리글리세리드(MCT)제제 보다 향상된 흡수 프로파일을 나타내는 이네칼시톨 같은 비타민 D의 14-에피-유사체의 신규한 경구 제제를 제공하는 것이다.
바람직하게는 본 발명의 제제는 사람 및/또는 원숭이 같은 포유류에 있어서 MCT 제제의 Cmax 피크의 적어도 두 배 증가를 나타낸다.
본 발명의 제제는 또한 추가적 또는 선택적으로 상기 비타민 D의 14-에피-유사체의 중쇄 트리글리세리드 제제에 비하여 전반적으로 향상된 생물학적 가용능(AUC0 -24h)을 나타낼 수 있다. 바람직하게 본 발명의 제제는 사람 및/또는 원숭이 같은 포유류에 있어서 상기 비타민 D의 14-에피-유사체의 중쇄 트리글리세리드 제제보다 더 높은 AUC0 -24h를 얻게 한다.
제1 목적에 따라, 본 발명은 비타민 D의 상기 14-에피-유사체의 중쇄 트리글리세리드 제제에 비하여 향상된 흡수 프로파일을 특징으로 하는 비타민 D의 14-에피-유사체의 경구 제제에 관한 것이다.
제2 목적에 따라, 본 발명은 또한 중쇄 트리글리세리드 중의 제제에 비하여 상기 14-에피-유사체의 흡수 향상에 사용하기 위한 비타민 D의 14-에피-유사체의 경구 제제에 관한 것이다.
향상된 흡수 프로파일이란, 본 발명의 경구 제제가 대응하는 비타민 D의 14-에피-유사체의 MCT 제제에 비하여 더 높은 피크 농도(Cmax)를 가지며 추가적으로 더 높은 전반적인 흡수(AUC0 -24h)를 나타낼 수 있는 것이다.
도 1은 원숭이에게 LCT (올리브유, 해바라기유 및 땅콩유) 중의 또는 MCT 중의 이네칼시톨을 경구 투여한 후, 이네칼시톨의 시간 의존성 농도를 나타낸다.
도 2는 카프뮬, 올레산 또는 비교 목적으로 MCT와 함께 이네칼시톨을 원숭이에게 경구 투여한 후의 이네칼시톨의 시간 의존성 농도를 나타낸다.
도 3은 프로필렌 글리콜과 함께 이네칼시톨을 원숭이에게 경구 투여한 후의 이네칼시톨의 시간 의존성 농도를 나타낸다.
도 4는 CMC와 함께 이네칼시톨을 원숭이에게 경구 투여한 후의 이네칼시톨의 시간 의존성 농도를 나타낸다.
본원에서 용어 "비타민 D의 14-에피-유사체"는, 시스 C/D 배열을 더 가지는 에르고칼시페롤, 콜레오칼시페롤, 칼시페디올, 알파칼시돌, 엘로칼시톨, 세오칼시톨, 파리칼시톨, 독서칼시페롤, 칼시트리올 등 같은 비타민 D 유도체의 유사체를 나타낸다.
본 발명의 경구 제제에 있어서, 상기 제제 중의 상기 14-에피-유사체의 농도는 0.001과 50(중량)%의 사이로 이루어진다.
본 발명의 경구 제제는 다음과 같이 건조 제제, 연질 젤라틴 캡슐 또는 용액 형태일 수 있다.
제1 양태에 따라, 본 발명의 경구 제제는 다음을 포함하는 건조 제제의 형태일 수 있다:
- 적어도 하나의 비타민 D의 14-에피-유사체,
- 카복시메틸셀룰로스(CMC), 및
하나 이상의 선택적인 약학적으로 허용가능한 부형제.
일반적으로 본 발명의 경구 제제는 0.1과 50(중량)% 사이의 CMC를 포함한다. 놀랍게도 특히 CMC와 비타민 D의 14-에피-유사체의 건조 제제는 상기 14-에피-유사체의 대응하는 MCT 제제에 비하여 흡수로 향상되는 것이 밝혀졌다. 비타민 D 유사체는 항상 지속적으로 오일 같은 지질-기재의 매질 중에서 제제화되어왔기 때문에, 이러한 결과는 예상하지 못한 것이다.
특히 이네칼시톨이 친수성 연결/붕해 부형제 CMC의 수용액중 서스펜션으로 원숭이에게 투여되었을때, 여하의 지질-기재 부형제 중의 이네칼시톨의 여하의 용액으로부터 보다 흡수가 좋다는 것을 보여주었다. 피크 농도는 MCT 중의 용액에서 보다 CMC 용액 중의 서스펜션에서 거의 12배 높았다. 전반적인 생물학적 가용능이 도 4에 도시된 바와 같이 66% 증가되었다.
건조 형태는 타블렛, 정제, 분말, 경질 캡슐, 사탕형 정제, 트로키제, 로렌지제 등을 포함한다. 이들은 하나 이상의 여하의 하기 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 포함한다: 미정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 전분, 전호화 전분, 피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검, 또는 트래그컨스 검 같은 바인더; 분당, 칼슘 염, 만니톨, 소르비톨, 카롤린, 전분 또는 락토즈 같은 희석제; 전분, 크로스포비돈, 말토덱스트린 및 셀룰로스 유도체 같은 붕괴제; 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 식물성 유지 같은 윤활제; 탈크나 콜로이드 이산화 규소 같은 활택제; 아스코르빅 산, 아스코르브산 나트륨, 시트르산, 토코페롤, 알파-토코페롤 또는 알파-토코페롤 아세테이트 같은 항산화제; 수크로오즈나 사카린 같은 감미제; 또는 페퍼민트 또는 글리콜화 살리실산 메틸 같은 착향료.
정제는 바람직하게 하나 이상의 카복시메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 락토오스, 콜로이드 이산화규소, 옥수수전분, 전호화 전분, 포비돈, 크로스포비돈, 말토덱스트린, 스테아린산 마그네슘, 알파-토코페릴 아세테이트 또는 알파-토코페롤을 여하의 조합으로 함유할 수 있다.
나아가 타블렛은 향상된 장기 안정성을 위해, 위에서의 분해로부터 보호하기 위해서나 제어된 또는 프로그램화 방출을 위하여 코팅될 수 있다. 코팅은 일반적으로 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스 유도체(에스테르, 에테르 또는 지방족 치환) 또는 아크릴 유도체 같은 필름 형성 고분자의 용액으로 달성할 수 있다. 코팅은 또한 산화 철 같은 약학적으로 허용가능한 염색제, 그리고 이산화 티튬 또는 탈크 같은 충전제를 포함할 수 있다. 정제용 코팅은 바람직하게 폴리비닐알콜, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 이산화 티탄 및 탈크의 하나 이상을 함유한다.
두 번째 양태에 따라, 본 발명의 경구 제제는 다음을 포함하는 연질 젤라틴 칼슘 형태일 수 있다:
- 적어도 하나의 비타민 D의 14-에피-유사체,
- 적어도 하나의 장쇄 트리글리세리드(LCT), 및
하나 이상의 선택적인 약학적으로 허용가능한 부형제.
일반적으로 경구 제제에서 LCT의 농도(중량)는 1% 및 qsp 사이로 이루어진다.
또한 장쇄 트리글리세리드와 14-에피-유사체의 제제가 상기 14-에피-유사체의 대응하는 MCT 제제에 비하여 향상된 흡수로 이끈다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 이러한 향상된 활성은 올레산과 같이 에스테르화 되지 않은 대응하는 장쇄 지방산과 함께는 달성되지는 않기 때문에, 이러한 결과는 예상하지 못한 것이다.
용어 "장쇄 트리글리리시드"는 글리콜의 탄소수 14 이상의 지방산을 포함하는 장쇄를 말한다. 바람직하게 이들은 탄소수 14 내지 24를 포함한다. 장쇄 트리글리시드는 땅콩유, 올리브유, 해바라기유, 카놀라, 목화씨, 옥수수, 아마씨, 팜, 평지씨, 참깨, 대두 및 이들의 주성분(스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 에이코센산, 에이코산산, 베헨산, 에루스산, 테라코사논산, 팔미트산, 팔미톨레산, 마르가르산 또는 마르가르올레산 또는 펜다데카논산 및 이들의 유도체로 완전히 에스테르화된 글리세롤) 같은 식물성 유지로부터 선택될 수 있다. 바람직하게 LCT는 올리브, 땅콩 또는 해바라기 유지 및 이들의 혼합물이다.
반면, MCT는 글리세롤의 탄소수 6 내지 14의 지방산 에스테르를 포함하는 중쇄 트리글리세리드(MCT)를 말한다: 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산 또는 미리스트올레산, 및 이들의 유도체인 MCT는 코코넛유 또는 팜 커넬유 같은 식물성 유지에서 발견된다.
특히 이네칼시톨은 도 1에 도시된 결과로부터 명백한 바, MCT로부터 보다는 LCT(땅콩유, 해바라기유, 올리브유)로부터 더 잘 흡수된다.
올리브유 트리글리세리드에서 에스테르화된 주요한 지방산인 올레산 같은 장쇄 지방산은, 그것의 피크 농도를 지연시키고 약간 증가시킴으로써 이네칼시톨의 흡수 과정을 변화시켰으나, 도 2에 도시된 바와 같이 전체적인 생물학적 가용능은 감소시켰다.
연질 젤라틴 캡슐은 글리세롤, 글리세린, 소르비톨 밀 소르비톨 유도체 같은 가소제와 선택적으로 혼합되는 젤라틴 혼합물로부터 제조된다. 연질 젤라틴 캡슐은, LCT 단일이나 폴리에틸렌글리세리드, 폴리소르베이드, 수소첨가 피마자유 등 같은 계면활성제, 인지질, 세미-합성의 모노- 또는 디-글리세리드, 프로피렌 글리콜, 프로필렌글리콜의 에스테르, 지방산의 에스테롤, 콜레스테롤 유도체, 레시틴 등 같은 유화제, 부틸히드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, 아스코르브산, 시트르산, 토코페롤 또는 알파-토코페롤 등의 항산화제 같은 다른 부형제와 혼합하여, 다양한 약학적 유효 성분의 용액 또는 에멀젼으로 채워질 수 있다.
세 번째 양태에 따라, 본 발명의 경구 투여 제제는 다음을 포함하는 용액형태일 수 있다:
- 적어도 하나의 비타민 D의 14-에피-유사체,
- 프로필렌 글리콜, 및
하나 이상의 선택적인 약학적으로 허용가능한 부형제.
일반적으로, 본 발명의 경구 제제에서 프로필렌 글리콜의 농도(중량)은 1% 및 qsp 사이로 이루어진다.
일반적으로, 본 발명의 경구 제제에서 프로필렌 글리콜의 농도(중량)은 1% 및 qsp 사이로 이루어진다.
나아가 프로필렌 글리콜 중의 비타민 D의 14-에피-유사체는 상기 14-에피-유사체의 대응하는 MCT 제제에 비하여 흡수가 향상된다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 이러한 향상된 활성은 카프릴산과 프로필렌 글리콜의 모노에스네르(CapmulPG8®)와 함께 얻어지지 않기 때문에, 이러한 결과는 예상하지 못한 것이다.
특히, 이네칼시톨은 MCT 중으로부터에 비하여 프로필렌 글리콜로부터 더 잘 흡수되었다(즉, 원숭이에서 피크 값이 15배이상 높아지게하고 총 생물학적 가용능이 거의 두배가 되게 함). 이러한 결과는 도 3에 도시되어 있다. 그러나 도 2로부터 명백한 바와 같이 약 20%에 한정된 생물학적 가용능의 증가를 위해, 카프릴산과 프로필렌 글리콜의 모노에스테르(CapmulPG8®)는 이네칼시톨 피크 플라즈마 농도를 단지 2 보다 작은 인자로 증가시켰다.
프로필렌 글리콜 제제는 0 내지 98.009%의 농도로 물을 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 용액은 시럽 또는 엘릭시르제 형태일 수 있다. 이들은 감미제, 방부제, 염색제, 착색제 및 착향제를 포함할 수 있다.
액체 조성물은 또한 바인더, 완충제, 방부제, 킬레이트제, 감미제, 착향제 및 착색제 등을 포함할 수 있다.
제제는 수크로스 또는 아카시아 같은 착향 기재와 글리콜레이트같은 다른 부형제를 포함한다.
본원에서 "Qsp"는, 성분이 상기 제제의 희망하는 최종 중량을 달성하기에 필요한 및/또는 충분한 양으로 경구 제제에 존재한다는 것을 나타낸다. 따라서 상기 성분의 상호보완적 부분 또는 균형 양을 가리기 위해 사용된다.
본 발명의 경구 제제는 단위 복용량 형태일 수 있다. 그러한 단위 복용량은 일반적으로 0.5 내지 20mg의 상기 14-에피-유사체를 포함한다.
경구 제제는 예방 및/또는 치료 구루병, 골다공증, 골연화증, 건선, 다발성 경화증이나 타입 I 당뇨병 같은 자기면역질환, 부갑상선기능항진증, 전립선비대증, 여하의 종류의 암이나 또는 여하의 비타민 D 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하는데 적합하다.
추가의 목적에 따르면, 본 발명은 본 발명의 제제가 필요한 사람 또는 동물 환자에게 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 구루병, 골다공증, 골연화증, 건선, 다발성 경화증이나 타입 I 당뇨병 같은 자기면역질환, 부갑상선기능항진증, 전립선비대증, 여하의 종류의 암 또는 여하의 비타민 D 관련 질환, 특히, 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제제는 상기 14-에피-유사체의 여하의 치료적 유효량을 제공할 수 있다. 상기 14-에피-유사체의 복용량은 바람직하게 1.5mg 과 20mg의 사이로 이루어진다.
본 발명의 방법은 유리하게도 치료된 환자에게 증가된 칼슘혈을 유도하지 않는다.
본 발명의 방법은 3일마다, 하루걸러 마다(qod), 하루에 한번(qd), 하루에 두번(bid) 또는 하루에 세번(tid)과 같이, 3일 마다 내지는 하루에 세번 사이로 이루어지는 빈도로 상기 14-에피-유사체의 복용량 투여를 포함할 수 있다. 바람직하게 투여는 하루걸러, 하루에 한 번 또는 하루에 두 번 할 수 있다.
본원에서 "치료적으로 유효한 양"은 본원에 기재된 질환이나 상태의 증상을 예방, 감소, 제거, 치료 또는 제어하는데 유효한 14-에피-유사체의 양을 가리킨다. 용어 "제어"는 본원에 기재된 질병과 상태의 진행을 더디게, 방해, 저지 또는 멈추게하는 모든 경과를 가리키도록 의도되지만, 그러나 반드시 모든 질병 및 상태 증상의 완전한 제거를 나타내지는 않으며, 예방적인 치료를 포함하도록 의도된다. 본원에 기재된 질병 및 상태의 치료가 필요한 대상을 규명하는 것은 당해 기술분야에 기술을 가진 자의 능력 및 지식의 범위에 충분히 속한다. 당해 분야에 기술을 가지는 수의사 또는 의사는, 임상 실험, 신체검사, 의료/가족력 또는 생물학적 및 진단 실험을 사용함으로써 그러한 치료를 필요로 하는 대상을 규명할 수 있다.
치료적으로 유효한 양은 종래 기술을 사용함으로써 그리고 유사 상황하에서 얻어진 결과를 관찰함으로써, 기술분야에 기술을 가진 자, 진단 주치의에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 치료적으로 유효한 양을 결정하는데 있어서, 대상의 종(種); 대상의 크기, 나이 및 일반 건강; 수반하는 특정 질병; 질병의 수반 또는 중증도의 정도; 개별적 대상의 반응; 투여된 특정 화합물; 투여 방식; 투여된 조제물질의 특징; 선택된 투여량 식이요법; 수반하는 약물의 사용; 및 다른 관련 환경을 포함하여, 그러나 상기에 국한되지는 않는 많은 인자가 진단 주치의에 의해 고려된다.
희망하는 생물학적 효과를 달성하는데 요구되는 14-에피-유사체의 양은, 고용된 화합물의 화학적 성질(즉, 소수성), 화합물의 효능, 질병의 종류, 환자가 속하는 종, 환자가 질병에 걸린 상태, 투여 경로, 선택된 경로에 의한 화합물의 생물학적 가용능, 요구되는 복용량을 좌우하는 모든 인자, 전달 및 투여될 식이요법을 포함하는 다수의 인자에 의존하여 변할 것이다.
본 발명의 맥락에 있어서, 본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 그러한 용어가 적용되는 장애나 상태, 또는 이러한 장애나 상태의 하나 이상의 증세의 진전을 반전, 완화, 저해하거나 예방하는 것을 의미한다.
본 발명에 따르면, 용어 "환자" 또는 "이를 필요로하는 환자"는 상기 논의된 바와 같은 병리학적 상태에 영향받기 쉽거나 영향받는 동물 또는 인간을 의도한다. 바람직하게 환자는 사람이다.
본원에서 "약학적으로 허용되는 부형제"란, 방부제 또는 항산화제 같은, 여하의 담체, 희석제, 보조제 또는 비히클, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 서스펜션화제, 용매, 분산매, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 저해제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 물질의 사용은 당해 기술분야에 널리 알려져 있다. 활성 성분과 양립하지 않는 여하의 종래 매질이나 물질을 제외하는 한, 이들의 치료적 조성물 중의 사용이 고려된다. 보충적 활성 성분이 또한 적합한 치료적 조합으로서 조성물 중에 유입될 수 있다.
본 발명의 제제는 그 성분들의 혼합물로 제조될 수 있다.
제제는 단위 복용량으로 편리하게 투여될 수 있고, 예를 들면 문헌 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000)에 기재된 바와 같이 제약 기술분야에 널리 알려진 여하의 방법에 의해 제조될 수 있다.
예시적이며 목적을 제한하지 않기 위하여 하기 실시예가 주어진다.
타블렛 제제 중의 3.33% w/w 농도(코팅을 제하고 무게가 150mg인 각 타블렛 중에 5 mg CMC 및 2 mg 이네칼시톨)에 대응하게, 이네칼시톨을 땅콩유, 올리브유, 해바라기유(0.4mg/ml, 즉 0.044% w/w), 프로필렌 글리콜(0.4 mg/ml, 즉, 0.039% w/w), 올레산(0.4 mg/ml, 즉, 0.045% w/w), MCT (0.4 mg/ml, 즉, 0.042% w/w), or 카프뮬 PG8®(Capmul PG8®; 0.4 mg/ml, 즉, 0.044% w/w)에 용해하거나, 또는 0.5% (w/v)의 카복시메틸셀룰로스를 포함하는 약학적 등급의 증류수 중의 미세한 유백색 서스펜션으로 분산하였다. 수컷 원숭이(cynomolgus monkey)가 각 부형제당 동일한 부피(5 ml/kg)로 높은 복용량의 이네칼시톨(2 mg/kg)을 단일 경구 투여받았다. 투여 시간 및 이로부터 15, 30, 45, 60, 90분, 3, 6, 9 그리고 24시간 후에 혈액 샘플을 뽑아냈다. 플라즈마 분리표본을 헤파린 튜브에 준비하였고, 변하지 않은 이네칼시톨은 특히 HPLC/MS/MS 법으로 분석하였다. 평균 약물동력학적 프로파일(± SEM)을 도 1 내지 도 4에 플로팅하였고; 평균 최고 농도(Cmax) 및 투여후 24시간에 걸친 곡선 아래의 면적 (AUC0 -24h)이 MCT 중의 이네칼시톨 대조 용액과 함께 관찰된 평균 값과 관련하여 표시하였고(표 1); 동일한 치료를 받는 상이한 동물에서 Cmax가 관찰되는 중앙치 시간(Tmax)을 확인하였다(표 1)
Figure 112013010884267-pct00002
이네칼시톨은 MCT로부터 보다 LCT(땅콩유, 해바라기유, 올리브유)로부터 더 잘 흡수되는 것으로 보인다(도 1; 표 1). 올리브유 트리글리세리드에서 에스테르화되는 주요한 지방산인 올레산 같은 장쇄 지방산은, 그것의 피크 농도를 지연하거나 약간 증가시킴으로써 이네칼시톨 흡수의 경과를 변화시킨다(도 2; 표 1).
또한 프로필렌글리콜 중의 이네칼시톨 용액은 훨씬 더 쉽게 흡수되어 MCT 중에서보다 15배 이상 높은 피크 값을 생기게하는 것으로 보인다. 결과적인 총 생물학적 가용능은 거의 두배가 되었다(도 3; 표 1). 그러나 카프릴산(CapmulPG8®)과 프로필렌 글리콜의 모노에스테르는 약 20%에 국한된 생물학적 가용능의 증가를 위하여, 이네칼시톨 피크 플라즈마 농도를 겨우 2 인자만큼 증가시켰다(도 2; 표 1).
더욱 더 놀랍게도, 친수성 연결/붕해 부형제 CMC의 수용액중 서스펜션으로 원숭이에게 투여되었을때, 여하의 지질-기재 부형제 중의 여하의 이네칼시톨 용액으로부터 보다 흡수성이 낫다는 것을 보여주었다. 피크 농도는 MCT 중의 용액과함께 보다 CMC 용액 중의 서스펜션과 함께 거의 12배 높았다. 전반적인 생물학적 가용능이 66% 증가되었다(도 4; 표 1)
2mg 이네칼시톨 타블렛 조성물
Figure 112013010884267-pct00003

Claims (13)

  1. 건조 제제인 경구 제제로서, 상기 제제는
    - 이네칼시톨,
    - 카복시메틸셀룰로스(CMC), 및
    - 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 경구 제제.
  2. 제1항에 있어서, 0.1과 50(w/w)% 사이의 CMC를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 이네칼시톨의 농도는 0.001과 50(w/w)%의 사이로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  4. 제1항에 있어서, 단위 복용량인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  5. 제1항에 있어서, 타블렛, 분말, 경질 캡슐, 사탕형 정제, 트로키제, 로렌지제의 형태인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  6. 제1항에 있어서, 바인더, 희석제, 붕괴제, 윤활제, 활택제, 항산화제, 감미제 또는 착향제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  7. 제1항에 있어서, 0.5 내지 20mg의 상기 이네칼시톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 이네칼시톨의 중쇄 트리글리세리드(MCT) 제제에 비하여 향상된 흡수 프로파일을 특징으로 하는 경구 제제.
  9. 제1항에 있어서, 대응하는 MCT 제제에 비하여 더 높은 피크 농도(Cmax) 및 더 높은 전반적인 흡수(AUC0-24h)를 특징으로 하는 경구 제제.
  10. 제1항에 있어서, 구루병, 골다공증, 골연화증, 건선, 다발성 경화증이나 타입 I 당뇨병 같은 자기면역질환, 부갑상선기능항진증, 전립선비대증, 여하의 종류의 암 또는 여하의 비타민 D 관련 질병의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  11. 제1항에 있어서, 중쇄 트리글리세리드(MCT) 제제에 비하여 상기 이네칼시톨의 흡수 향상용인 것을 특징으로 하는 경구 제제.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 대응하는 MCT 제제에 비하여 더 높은 피크 농도(Cmax) 및 더 높은 전반적인 흡수(AUC0-24h)를 특징으로 하는 경구 제제.
  13. 삭제
KR1020137003059A 2010-07-15 2011-07-13 비타민 d의 14-에피-유사체의 새로운 제제 KR101821440B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10305783A EP2407152A1 (en) 2010-07-15 2010-07-15 Formulations of 14-epi-analogues of vitamin D
EP10305783.2 2010-07-15
US12/836,974 US20120015913A1 (en) 2010-07-15 2010-07-15 Formulations of 14-EPI-Analogues of Vitamin D
US12/836,974 2010-07-15
PCT/EP2011/061973 WO2012007512A1 (en) 2010-07-15 2011-07-13 New formulations of 14 - epi -analogues of vitamin d

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130089249A KR20130089249A (ko) 2013-08-09
KR101821440B1 true KR101821440B1 (ko) 2018-01-23

Family

ID=44281019

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137003060A KR101821441B1 (ko) 2010-07-15 2011-07-13 비타민 d의 14-에피-유사체의 새로운 제제
KR1020137003059A KR101821440B1 (ko) 2010-07-15 2011-07-13 비타민 d의 14-에피-유사체의 새로운 제제

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137003060A KR101821441B1 (ko) 2010-07-15 2011-07-13 비타민 d의 14-에피-유사체의 새로운 제제

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP2407154B1 (ko)
JP (2) JP5836372B2 (ko)
KR (2) KR101821441B1 (ko)
CN (2) CN103096876A (ko)
AU (2) AU2011278346B2 (ko)
BR (2) BR112013000930A2 (ko)
CA (2) CA2805198C (ko)
DK (2) DK2407155T3 (ko)
ES (2) ES2401715T3 (ko)
HR (2) HRP20130093T1 (ko)
IL (2) IL224192A (ko)
MX (1) MX2013000539A (ko)
NZ (2) NZ606679A (ko)
PL (2) PL2407154T3 (ko)
PT (2) PT2407155E (ko)
SG (2) SG187072A1 (ko)
SI (2) SI2407154T1 (ko)
WO (3) WO2012007512A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120015913A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Delansorne Remi Formulations of 14-EPI-Analogues of Vitamin D
KR101821441B1 (ko) * 2010-07-15 2018-01-23 하이브리제닉스 에스에이 비타민 d의 14-에피-유사체의 새로운 제제
WO2014063105A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Celus Pharmaceuticals, Inc. Vitamin d analogues for the treatment of a neurological disorder
SG11201810580PA (en) * 2016-06-08 2018-12-28 Sunregen Healthcare Ag Lipids with odd number of carbon atoms and their use as pharmaceutical composition or nutritional supplement

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010111593A (ja) * 2008-11-04 2010-05-20 Teijin Pharma Ltd １４−エピ−１９−ノルプレビタミンｄ３誘導体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2166898C (en) * 1993-07-09 2004-09-07 Roger Bouillon Novel structural analogues of vitamin d
JPH10111593A (ja) * 1996-10-04 1998-04-28 Asahi Optical Co Ltd 複写機の変倍光学装置
US5936105A (en) 1997-06-13 1999-08-10 Tetrionics, Inc. 14-EPI-19-nor-vitamin D compounds and methods
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6309663B1 (en) * 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
GB0305332D0 (en) 2003-03-10 2003-04-09 Leuven K U Res & Dev Biological evaluation of novel vitamin D analogues
US20050020546A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-27 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
SG110107A1 (en) 2003-09-24 2005-04-28 Bioxell Spa Compound and use in treatment
GB0423091D0 (en) * 2004-10-19 2004-11-17 Leuven K U Res & Dev Bioactive vitamin d analogues
US20070093458A1 (en) * 2005-07-18 2007-04-26 Anchel Schwartz Preparation of paricalcitol and crystalline forms thereof
US20080145411A1 (en) * 2006-10-06 2008-06-19 Kaneka Corporation Composition of high absorbability for oral administration comprising oxidized coenzyme q10
CN102448466A (zh) * 2009-05-20 2012-05-09 混合基因股份公司 伊奈骨化醇的新治疗应用
KR101821441B1 (ko) * 2010-07-15 2018-01-23 하이브리제닉스 에스에이 비타민 d의 14-에피-유사체의 새로운 제제

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010111593A (ja) * 2008-11-04 2010-05-20 Teijin Pharma Ltd １４−エピ−１９−ノルプレビタミンｄ３誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NZ606679A (en) 2014-07-25
CA2805198C (en) 2018-07-31
AU2011278352A1 (en) 2013-03-07
KR20130089249A (ko) 2013-08-09
CA2805203A1 (en) 2012-01-19
AU2011278346A1 (en) 2013-03-07
HRP20130093T1 (hr) 2013-02-28
IL224192A (en) 2016-02-29
EP2407155B1 (en) 2012-12-26
ES2398640T3 (es) 2013-03-20
DK2407155T3 (da) 2013-04-02
PT2407154E (pt) 2013-02-15
BR112013000930A2 (pt) 2017-10-31
JP5836373B2 (ja) 2015-12-24
ES2401715T3 (es) 2013-04-23
IL224191A (en) 2016-03-31
JP2013531023A (ja) 2013-08-01
EP2407154A1 (en) 2012-01-18
PL2407154T3 (pl) 2013-04-30
JP5836372B2 (ja) 2015-12-24
SG187072A1 (en) 2013-03-28
PT2407155E (pt) 2013-04-03
MX2013000539A (es) 2013-04-11
AU2011278352B2 (en) 2016-07-21
KR101821441B1 (ko) 2018-01-23
SG187071A1 (en) 2013-02-28
CA2805198A1 (en) 2012-01-19
NZ606678A (en) 2014-11-28
WO2012007570A3 (en) 2012-05-24
WO2012007517A1 (en) 2012-01-19
RU2013106493A (ru) 2014-08-20
CN103096877A (zh) 2013-05-08
BR112013000941A2 (pt) 2017-10-31
RU2013106492A (ru) 2014-08-20
EP2407154B1 (en) 2012-11-07
JP2013531024A (ja) 2013-08-01
EP2407155A1 (en) 2012-01-18
CN103096877B (zh) 2017-09-22
PL2407155T3 (pl) 2013-05-31
DK2407154T3 (da) 2013-03-04
AU2011278346B2 (en) 2016-04-07
HRP20130237T1 (hr) 2013-04-30
CN103096876A (zh) 2013-05-08
WO2012007570A2 (en) 2012-01-19
SI2407155T1 (sl) 2013-04-30
WO2012007512A1 (en) 2012-01-19
KR20130103709A (ko) 2013-09-24
SI2407154T1 (sl) 2013-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8722664B2 (en) Spontaneously dispersible N-benzoyl staurosporine compositions
AU2015216631B2 (en) Complexes of Sirolimus and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR101821440B1 (ko) 비타민 d의 14-에피-유사체의 새로운 제제
US9314474B2 (en) Formulations of 14-epi-analogues of vitamin D
RU2575819C2 (ru) Новые составы 14-эпи-аналогов витамина d
RU2575792C2 (ru) Составы 14-эпи-аналогов витамина d
EP2407152A1 (en) Formulations of 14-epi-analogues of vitamin D
AU3043400A (en) Cyclosporin solution

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
GRNT Written decision to grant