KR101778698B1 - 감광성 나노복합체 및 이를 포함하는 약물 전달용 투과막, 및 이를 이용한 약물 전달 장치 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 감광성 나노복합체를 포함하는 투과막에 근적외선을 조사시 발생하는 부분적인 열에 의하여 투과막이 팽창되고, 또한 열에 의한 약물분포속도가 빨라져 약물을 환자의 체내에 빠르게 공급할 수 있는 새로운 약물 전달 시스템 개발에 관한 것이며, 또한, 공급시 약물의 양 및 시간 조절이 가능한, 금속 나노막대 및 덴드리머를 포함하는 감광성 나노복합체 및 이를 포함하는 약물 전달용 투과막, 및 이를 이용한 약물 전달 장치에 관한 것이다.

Description

감광성 나노복합체 및 이를 포함하는 약물 전달용 투과막, 및 이를 이용한 약물 전달 장치{Photoresponsive nanocomposite, membrane for drug delivery comprising the same, and drug delivery device using the membrane}
본 발명은 금속 나노막대 및 덴드리머를 포함하는 감광성 나노복합체 및 이를 포함하는 약물 전달용 투과막, 및 이를 이용한 약물 전달 장치에 관한 것으로서, 감광성 나노복합체를 포함하는 투과막에 근적외선을 조사시 발생하는 부분적인 열에 의하여 투과막이 팽창되고, 또한 열에 의한 약물분포속도가 빨라져 약물을 환자의 체내에 빠르게 공급할 수 있는 새로운 약물 전달 시스템 개발에 관한 것이며, 또한, 공급시 약물의 양 및 시간 조절이 가능한, 금속 나노막대 및 덴드리머를 포함하는 감광성 나노복합체 및 이를 포함하는 약물 전달용 투과막, 및 이를 이용한 약물 전달 장치에 관한 것이다.
최근에 약물의 과다 복용 및 부족한 투여로 인해 발생할 수 있는 부작용을 방지하기 위해 외부에서 입력되는 자극에 의해 의도된 기간 동안 약물을 원하는 양만큼 조절하여 전달할 수 있게 고안된 주문형(on-demand) 약물 전달 시스템에 대해 많은 연구가 이루어지고 있다. 그러나 대부분의 주문형 약물 전달 시스템은 외부자극에 반응하는 물질들이 전체 시스템에 부분적인 첨가제 형태로 들어가기 때문에 자극에 의한 민감도나 조절 능력이 현저하게 떨어질 뿐만 아니라, 이러한 첨가제를 무작위로 배열하기 때문에 외부자극에 부분적으로 다르게 응답할 수 있는 한계를 가지고 있다고 할 수 있다.
약물 전달 시스템의 기능은 외부에서 조종가능하고, 원하는 치료 범위(therapeutic window) 내에서 공간적이고 일시적으로 프로그래밍되고, 환자의 순응도를 만족하도록 보장하는 중요한 도구를 제공할 수 있다. 그러나, 쉬운 방법으로 프로그래밍된 전달 맥동(pulsatile) 또는 다양하게 프로그램밍된 약물 방출 패턴들은 아직 제대로 연구가 이루어지지 않아, 오직 몇몇 연구들만이 상업적인 임상 현장(clinical settings)에서 적용되어 왔다.
지능형 재료(smart materials)로 잘 알려진 자극-민감 특성들을 갖는 생체물질은, 광전자 공학, 센서 및 액츄에이터 장치들, 표면 코팅, 저장 및 약물 전달 등의 적용 분야들에 대한 그들의 물리적 또는 화학적 특성들을 변화시키는 고유 능력을 가지고 있다. 이들 생체물질들의 민감성은, 화학적, 생물학적 및 물리적 자극을 통해 실현 가능하고 예측가능한 방법으로 변경 또는 조정될 수 있다.
이들 반응들은 스캐폴드의 특성들(용매 용해도, 이온 강도, pH 및 온도), 외부장(external fields)(가시광선, 근적외선, 초음파 또는 전기장 및 자기장) 및 분자 작용기(효소-관여 반응들 및 수용체 인식)에 대한 반응들과 관련된 수많은 자극에 의해 발생할 수 있다. 자극 반응 생체 물질들은 특히 과잉 투여 또는 함량 미달 투여를 방지하기 위해 미리 정해진 기간을 초과하여 약물의 효과적인 치료 범위를 유지하는데 어려움이 있기 때문에 약물 전달 분야에서 중요하다. 추가로 많은 약물들은 장시간에 걸쳐 짧은 시간의 간격으로 지속적인 투여를 필요로 한다.
상기와 같은 광활성화 약물 전달 시스템은 신체 조직에 대한 제어의 용이성, 국부적으로 선택적 노출 및 유해성과 같은 몇몇 이점들을 제공하는 것으로 알려져 있고, 특히 인체에 유해한 약물들을 오랫동안 그리고 규칙적으로 제한된 양을 복용해야하는 치료분야에서는 약물의 양을 효과적으로 그리고 자동화된 시스템으로 조절할 수 있어, 이러한 광활성화에 따른 주문형(on-demand) 약물 전달 시스템에 대한 연구가 필요한 실정이다.
치료 약물의 약리학적 효과를 갖는 궁극적인 목표는 인체 내의 다른 기관들에는 영향을 주지 않으면서 목표로 하는 질환 부위로 특정 양의 치료 물질을 정확히 전달하는데 주목표를 두고 있다. 새로운 치료제의 개발 및 발견에 대한 연구가 굉장히 어렵고 오랜 과정을 거쳐야하기 때문에, 현재 이미 개발된 치료제를 보다 효과적으로 약물을 원하는 장소에 운반하여 치료제의 효능을 극대화할 수 있는 약물전달에 대한 연구가 보다 활발하게 이루어지고 있다. 특히 이러한 약물전달 분야에서는 약물 흡수율 증대, 약물전달의 특이성 개선 및 치료제의 독성학적 효과 감소와 같은 측면이 중요하고, 현재 바이오칩이나 생체 조직에 관한 많은 연구가 이루어지고 있으며, 또한 가까운 미래에 상업적으로 큰 시장을 형성할 것으로 기대되기 때문에 생체장치에 근본을 이루고 있는 필름에 대한 많은 연구가 필요한 실정이다. 또한 이러한 생체장치들은 한번 인체에 삽입하면 다시 적출하여 장치를 조절하기 어렵기 때문에 주문형으로 필름의 특성을 조절하는 연구가 더욱 중요하다.
이러한 필름과 바이오칩에 기본을 두고 있는 주문형 약물전달 시스템이 자동 프로그램화된 기기와 함께 제조되어 이용된다면 환자에게 약물 투여의 편의성을 증대시킬 뿐만 아니라, 약물의 효능을 극대화시킬 수 있을 것이다. 그러나, 대부분의 주문형 약물전달 시스템은 나노입자로 구성되어 있는 캡슐이나 입자와 같은 용매 분산형 형태로 개발되어지고 있고, 오직 소수의 연구만이 필름 같은 고체 상태에서의 약물전달 시스템에 연구되고 있는 실정이며, 또한 외부자극에 반응하는 물질들이 필름 제조 시 부분적인 첨가제 형태로 들어가기 때문에 외부 자극에 의한 민감도나 조절 능력이 현저하게 떨어질 뿐만 아니라, 첨가제가 무작위로 배열되어 있어 외부자극에 부분적으로 다르게 응답할 수 있기 때문에 미세한 조절능력에서 한계를 가지고 있다고 할 수 있다.
하버드 의대의 Kohane 등(Nano Lett ., 2011, 11, 1395-1400)과 포항공대의 김진곤 등(Nano Lett., 2011, 11, 1284-1288)은 각각 최근에 용매 분산형이 아닌 멤브레인에 기본을 두고 있으면서, 자기장과 전기장을 이용하여 약물의 전달속도를 외부에서 조절할 수 있는 시스템을 개발하여 발표하였으며, 이러한 시스템들은 독창적인 우수성과 생체재료로서의 많은 응용성을 가지고 있다. 그러나, 기본적으로 나노입자들을 무질서하게 배열하였을 뿐만 아니라, 외부자극에 의한 구멍 수축의 크기가 제한되어 있기 때문에 큰 약물의 사용에만 제한적으로 이용되어야 하는 단점을 가지고 있다.
외부자극에 보다 효과적으로 응답하기 위해서는 기존의 첨가제 방식이 아닌 나노입자를 주원료로 사용하여, 벽돌집을 건축할 때 시멘트를 이용해 규칙적으로 배열된 각각의 벽돌들처럼, 나노입자들의 배열을 잘 조절할 수 있는 새로운 형태의 나노입자 필름의 제조방법이 필요한데, 대부분의 나노입자 필름제조 과정에서는 환경에 유해한 유기용매를 사용하는 등의 문제점이 있고, 또한 기존의 나노입자를 가지는 투과막을 제조하는 방법은 나노입자들의 물리적인 쌓임에 의한 형성이나 가역적인 약한 초분자 결합에 의존하고 있기 때문에 다양한 변화를 주기가 쉽지 않을 뿐 아니라, 다공성이나 투과막 내부의 작용기를 조절하기 힘든 한계를 가지고 있다. 즉, 쌓임에 의해 형성된 투과막은 다양한 물질들의 분석을 위한 다공성의 조절이나 작용기의 도입이 어렵고, 초분자 결합에 의해 형성된 투과막은 높은 이온 농도에서 그 결합이 해리되어 투과막 본연의 기능을 잃어버리게 되는 치명적인 문제점을 가질 뿐 아니라, 상기와 같은 나노입자를 이용한 투과막은 인체에 유해한 UV 등에서만 감응하는 등의 문제점이 있다.
Nano Lett., 2011, 11, 1395-1400 Nano Lett., 2011, 11, 1284-1288 Adv. Mater., 2010, 22, 4925-4943
본 발명의 목적은 외부자극에 반응할 수 있는 금속 나노막대를 투과막의 주원료로 사용하여, 외부에서 근적외선을 이용하여 약물을 방출할 수 있는 감광성 나노복합체 및 이를 포함하는 약물 전달용 투과막을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 실제 환자들에게 상당히 자극을 주는 치료법을 포함하는, 저장용기로부터 주문형(on-demand) 광-유도방출(light-triggered)에 따라 약물을 공급하는, 금속 나노막대 및 덴드리머로 이루어진 나노포러스 투과막을 사용한 다용도의 약물 전달 장치를 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 감광성 나노복합체는 금속 나노막대 및 덴드리머를 포함할 수 있다.
상기 금속은 티올기와 결합이 가능한 금, 은 및 백금으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 금속 나노막대는 길이가 50∼80nm이고, 넓이가 10∼20nm일 수 있다.
상기 덴드리머의 말단기는 아민기일 수 있다.
상기 덴드리머는 폴리(아미도아민)(PAMAM) 덴드리머, 폴리에틸렌이민(PEI) 덴드리머(G0-G5), 및 폴리프로필렌이민(PPI) 덴드리머(G0-G5)로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 금속 나노막대와 덴드리머는 가교 결합될 수 있다.
상기 가교 결합은 디티오카르바메이트에 의해 결합할 수 있다.
상기 나노복합체는 근적외선에 감응할 수 있다.
본 발명에 따른 감광성 약물 전달용 투과막은 기재, 및 상기 기재의 한면 또는 양면에 형성된 상기 나노복합체로 이루어진 막을 포함할 수 있다.
상기 기재는, 폴리카보네이트나 글래스와 같은 재질로 이루어진 파이버 형태의 필터나, 양극 산화 알루미늄(anodic aluminum oxide; AAO)과 같은 마이크로/나노 다공성 지지체(투과막)일 수 있다.
본 발명에 따른 약물 전달 장치는 상기 감광성 투과막 및 약물을 포함할 수 있다.
상기 약물은 상기 약물 전달 장치 내의 저장용기에 수용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 금속 나노막대는 덴드리머와 같은 일정한 크기를 가지고 있는 물질들과 화학적 공유결합으로 결합되기 때문에 단일 공정 내에서도 입자들간의 배열을 규칙적으로 조절할 수 있어, 외부자극에 일정하게 반응하는 투과막을 쉽게 형성할 수 있고, 또한, 상기 금속 나노막대는 인체에 무해한 근적외선에 감응하는 물질로 자성입자보다 생체적합성이 뛰어난 장점을 가지며, 상기 덴드리머는 열에 민감하여 근적외선을 투과막의 나노막대에 조사시 발생하는 부분적인 열에 의하여 투과막이 부풀어 올라 더욱 다공성이 되기 때문에 약물을 보다 빠르게 환자의 체내에 공급할 수 있는 효과를 갖는 것으로, 약물 전달을 외부에서 효과적으로 조절하여 환자 개개인에 맞는 약물의 최적화된 시스템을 제공할 수 있어, 추가적인 수술 없이 약물을 오랜 기간 동안 효율적으로 프로그래밍을 통해 규칙적으로 복용할 수 있기 때문에 환자의 편의성을 최대한 향상시키면서도 약물 치료 효과를 극대화시킬 수 있고, 장치의 체내삽입을 통해 독성이 강한 약물을 질병 근원지에 필요한 상황에 선택적으로 투여할 수 있기 때문에 약물을 부작용을 최소화할 수 있으며, 특히 약물의 종류에 구애받지 않고 투과막 내부의 작용기 조절을 통해 보다 선택적인 약물 전달에 사용가능한 효과를 갖는다.
본 발명에서는 다양한 응용가능성을 가지는 금속 나노막대를 규칙적으로 배열할 뿐만 아니라 생성된 필름의 기계적인 특성이 뛰어나기 때문에 실용성이 매우 크며, 이러한 뛰어난 기계적 특성은 지속적으로 외부 자극에 반응하여 약물이나 바이오물질들의 투과도를 조절 요구하는 투과막으로서의 효용가치는 더욱 크다.
도 1(a)는 금 나노막대(GNR)의 TEM 사진이고, 도 1(b)는 금 나노입자(GNP)의 TEM 사진이다.
도 2는 GNR-Den-AAO 투과막 및 이의 SEM 사진이다.
도 3은 NIR 조사에 따른 GNP-Den-AAO 투과막을 포함하는 장치의 온도 트레이스를 나타낸 열화상 카메라(infrared camera) 사진이다.
도 4는 GNR의 UV-Vis 스펙트라를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 약물 전달 장치를 나타낸 도면이다.
도 6은 GNR-Dox 나노복합체를 갖는 장치를 사용하여 광 유도 Dox 방출을 나타낸 모식도이고, 아래 사진은 장치의 방출 유로에서 NIR 광의 부재 및 존재하에서 각각의 색변화를 나타낸 사진이다.
도 7은 스위치 ON/OFF에 따른 Dox 약물의 방출량을 나타낸 그래프이다.
도 8은 저장 용기로부터 방출된 Dox의 축적량을 나타낸 그래프이다.
도 9는 NIR 조사에 따른 GNR-Den-AAO 투과막을 포함하는 장치의 온도 트레이스를 나타낸 열화상 카메라 사진이다.
도 10은 0.54W/㎠의 에너지를 갖는 NIR 조사에 의해 본 발명에 따른 투과막의 열운동 반응을 나타낸 그래프이다.
도 11은 시험관 내에서 세포 생존능력을 나타낸 그래프이다.
도 12는 칼세인과 Rh-6G 각각을 본 발명에 따른 나노복합체와 결합시켜 맥동 방출 프로파일을 나타낸 도면이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 구체예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 구체예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 발명의 구체예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
다른 정의가 없다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어(기술 및 과학적 용어를 포함)는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공통적으로 이해될 수 있는 의미로 사용될 수 있을 것이다. 또 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 명백하게 특별히 정의되어 있지 않은 한 이상적으로 또는 과도하게 해석되지 않는다.
이하, 본 발명에 따른 감광성 나노복합체 및 이를 포함하는 약물 전달용 투과막, 및 이를 이용한 약물 전달 장치에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 감광성 나노복합체는 금속 나노막대 및 덴드리머를 포함할 수 있다.
상기 금속 나노막대는 막대상의 금속 나노입자로서, 가시광 내지 근적외선 영역에서 광흡수 특성이 우수한 나노물질로서, 상기 금속은 금, 은 및 백금으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 금속 나노막대는 길이가 50~80nm이고, 넓이가 10∼20nm인 것이 바람직한데, 상기 범위를 벗어나면 근적외선에서 강한 흡수가 일어나지 않기 때문에 바람직하지 않다.
상기 덴드리머는 중심 분자로부터 나뭇가지 모양의 단위구조가 반복적으로 뻗어 나오는 구형에 가까운 구조를 가진 거대분자 화합물로서, 덴드리머의 최외각에 존재하는 말단기는 덴드리머의 표면성질 및 용해도 등에 중요한 역할을 한다. 일반적으로 덴드리머는 코어 물질로부터 생성되는데, 상기 코어물질과 덴드리머 아암(arm) 전구체를 반응시켜 1세대 덴드리머를 생성하고, 상기 1세대 덴드리머는 코어에 부착된 하나 이상의 "가지 (branch)"를 가질 수 있다. 2세대 덴드리머는 동일하거나 상이한 덴드리머 아암 전구체를 상기 1세대 덴드리머와 반응시켜 생성할 수 있으며, 유사한 반응 반응을 수행하여 3, 4, 5세대 등을 생성할 수 있다.
상기 코어물질과 덴드리머 아암 전구체는 링커에 의하여 연결될 수 있다. 일 구체예로서, 상기 링커는 적어도 하나의 반응성기를 포함하는 알킬렌기, 에테르기, 방향족기, 펩티드기, 티오에테르기, 또는 이미노기를 포함할 수 있다. 링커는 하나 이상의 반응성 기를 보유할 수 있으며, 상기 반응성 기는 덴드리머 아암 전구체 상에 존재하는 관능기와 반응할 때 공유 결합을 형성할 수 있는 기이다. 반응성 기가 각각의 링커 상에서 동일하거나 상이할 수 있으며, 반응성기는 친전자성기 또는 친핵성기일 수 있다. 당 분야에 공지된 기술을 사용하여 친전자성기를 친핵성기로 전환시킬 수 있고, 또한 그 반대로 전환시킬 수 있다. 다른 구체예로서, 상기 링커는 히드록실기, 티올기, 또는 치환된 또는 비치환된 아민을 포함하는 하나 이상의 친핵성 기를 포함할 수 있다. 또한, 상기 링커는 하나 이상의 친전자성기를 포함할 수 있으며, 상기 친전자성 기로는 할로겐, 카르복실기, 에스테르기, 아실 할라이드기, 술포네이트기, 또는 에테르기 등을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 덴드리머의 말단기는 아민기일 수 있으며, 본 발명에 바람직하게 사용될 수 있는 아민기를 갖는 덴드리머는 폴리(아미도아민)(PAMAM) 덴드리머, 폴리에틸렌이민(PEI) 덴드리머(G0-G5), 및 폴리프로필렌이민(PPI) 덴드리머(G0-G5)로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 금속 나노막대와 덴드리머는 가교 결합될 수 있는데, 상기 가교 결합은 디티오카르바메이트(DTC)에 의해 결합할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구체예에 따른 나노복합체는 아민기를 갖는 덴드리머를 카본디설파이드(CS2)와 반응시켜 가역적인 DTC 가교 결합을 형성하여 금속들과 빠르게 반응하여 화학적으로 안정화를 이루게 되고, 높은 온도나 이온 세기에서도 안정하게 된다.
또한, 다수의 아민 작용기를 가지는 덴드리머는 가교 결합(cross-linker) 역할을 할 수 있기 때문에 점진적인 반응을 통해 나노막대들의 거대 응집체를 형성할 수 있으며, 이렇게 형성된 거대한 응집체는 지지체 위에 서서히 침전이 되면서 필름 투과막을 형성할 수 있다. 상기 투과막 형성과정에서 금속과 반응하지 않은 아민 작용기들은 투과막 제조 후에 추가적인 화학반응을 통해 다양한 작용기를 도입시킬 수 있다.
상기 나노복합체는 근적외선(NIR)에 감응하는데, 이는 가시광 및 근적외선 영역에서, 바람직하게는 인체에 무해한 근적외선 영역에서 광흡수 특성이 우수한 나노막대를 사용하였기 때문이다. NIR 광은 심각한 손상없이 최대 10cm의 깊이까지 신체 조직에 침투할 수 있고, 광열효과라 불리는 코팅된(dressed) 나노입자들의 플라스몬 공명(plasmon resonance)에 상응하는 광파장에서 국부적으로 가열을 유도할 수 있다. 즉, 감광성 GNR-덴드리머(GNR-Den) 나노복합체는, NIR 광으로 자극하였을 때 투과막 내에서 GNRs 주위에 국부적으로 열을 발생시킨다. 상기 열은 덴드리머의 팽창, 약물의 주입 속도 및 환자의 상태를 고려한 약물의 방출이 궁극적으로 가능한 고해상의 조절을 작동킬 수 있다.
본 발명에 따른 감광성 약물 전달용 투과막은 기재, 및 상기 기재의 한면 또는 양면에 형성된 상기 나노복합체로 이루어진 막을 포함할 수 있다.
상기 투과막은 상기 나노복합체를 포함할 수 있는데, 금속 나노막대와 덴드리머가 공유결합으로 연결되어 응집체를 형성하고, 이렇게 형성된 응집체는 기재 위에 서서히 침전이 되면서 투과막을 형성할 수 있다.
상기 기재는, 특별히 한정이 없고, 약물을 통과시킬 수 있는 기재라면 어느 것이나 사용할 수 있는데, 예를 들면 폴리카보네이트나 글래스와 같은 재질로 이루어진 파이버 형태의 필터나, 양극 산화 알루미늄과 같은 마이크로/나노 다공성 지지체(투과막)일 수 있다.
상기 기재와 투과막은 실란 커플링제로 결합될 수 있으며, 상기 실란 커플링제는, 그 종류에 제한이 없고, 예를 들어 아미노실란, N-2(아미노에틸)3-아미노프로필메틸 디메톡시실란，N-2(아미노에틸)3-아미노프로필 트리메톡시실란，N-2(아미노에틸)3-아미노프로필 트리에톡시실란, 3-아미노프로필 트리메톡시실란，3-아미노프로필 트리에톡시실란，3-트리에톡시실릴-N-(1,3-디메틸-부틸리덴)프로필아민, N-페닐-3-아미노프로필 트리메톡시실란, N,N-비스〔3-(트리메톡시실릴)프로필〕에틸렌디아민γ-아미노프로필트리메톡시실란 및 γ-아미노프로필트리에톡시 실란으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 투과막은 상기 기재의 양면에 본 발명의 감광성 나노복합체를 코팅시켜 제조될 수 있는데, 상기 기재는 방출시간을 늘리기 위해, 약물 로딩을 위한 저장용기로서 역할을 하는 것으로, 상기 기재를 나노복합체 수용액 내에 담금으로써 투과막을 제조할 수 있다.
본 발명의 투과막은 외부자극에 감응하는 나노막대를 규칙적으로 배열하여 외부자극에 민감하면서 정확한 응답을 할 수 있는 특성을 나타내기 때문에 효과적인 주문형 전달시스템에 사용될 수 있으며, 투과막 제조를 위해 사용된 화학적 결합들은 안정한 다수의 공유결합에 기초를 두고 있기 때문에 기존의 주문형 시스템과 달리 기계적 안정성이 우수하다. 이렇게 향상된 전달 시스템은 치료효과를 증진시키고, 플라즈마 약물 프로파일의 조절을 통해 부작용을 감소시킬 수 있다.
상기 투과막에 포함되는 나노복합체에 사용되는 덴드리머는 열에 민감하기 때문에 근적외선을 투과막을 구성하는 나노막대에 조사 시 발생하는 부분적인 열에 의하여 일차적으로 약물의 분포속도가 빨라지며, 이차적으론 투과막이 부풀러 올라 더 큰 다공성 물질이 되기 때문에 이 또한 약물을 보다 빠르게 환자의 체내에 공급할 수 있게 한다. 이렇게 전달되는 약물의 양은 투과막을 구성하고 있는 나노막대와 덴드리머의 크기를 조절하여 일차적으로 조절되어질 뿐만 아니라, 투과막에 조사되어지는 에너지의 양이나 조사 시간에 의해 또한 조절되어질 수 있기 때문에 약물의 투입을 보다 효과적으로 제어할 수 있다.
본 발명에 따른 약물 전달 장치는 상기 투과막 및 약물을 포함할 수 있다.
상기 약물은 약물 전달 장치 내의 저장용기에 수용될 수 있다.
실시예 및 비교예
재료 및 장치
염화금(Ⅲ)트리하이드레이트(HAuCl4·3H2O), 세틸트리메틸암모늄브로마이드(CTAB), 소듐보로하이드라이드(NaBH4), 질산은(AgNO3), 아스코르브산(AA), 로다민 B(Rh-B), 칼세인 및 독소루비신(Dox)은 알드리치에서 구입하였고, 정제없이 사용하였다.
카본디설파이드는 시그마알드리치사에서 구입하였다.
Sylgard 184 실리콘 엘라스토머 킷트, 양극 산화 알루미늄(AAO) 멤브레인(Anodisc 25, 0.02㎛ 포어 사이즈 및 60㎛의 필름 두께), 및 연동성 펌프는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)으로부터 구입하였다.
852nm 파장을 갖는 다이오드 레이저 시스템, 연속 파장 작동 모드, 및 >2000 mW 산출 파워가 광자극으로서 사용되었다.
온도 트레이스들은 Ti95 적외 카메라(Fluke, USA)를 사용하여 기록하였다.
투과전자 현미경(TEM) 및 주사전자 현미경(SEM)의 영상들은 각각 80KeV에서 작동하는 JEOL 1000CX 및 JSM-6510, JEOL, Japan에서 얻었다.
멤브레인을 통해 이동된 약물의 농도는 Neosys-2000 UV-Vis 분광 광도계(Scinco, USA) 및 QM-400 분광광도계(PTI, USA)를 사용하여 측정하였다.
시험관 내(in vitro) 세포 연구를 위해, 편평세포암종(SCC-7) 암세포는 미국미생물보존센터(American Type Culture Collection; ATCC)로부터 구입하였다.
DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)(시그마 알드리치), 소태아혈청(FBS, Thermoscientific) 및 항생제(Cellgro)를 준비하였다.
포스페이트 버퍼 용액(PBS)은 써모사이언티픽(Thermo Scientific)으로부터 구입하였다.
광발광(photoluminescence)은 Felix 32라는 PTI사(Photon Technology International)의 형광분석기로 기록하였고, 세포 생존능력은 SpectroMax M5 microplate reader (Molecular Devices)로 측정하였다.
실시예 1
1) 금 나노막대(Gold nanorode; GNR)의 제조
세틸트리메틸암모늄브로마이드(CTAB)-코팅된 GNR(금 나노막대)은 시드-성장방법(seed-mediated growing method)을 사용하여 공지된 공정에 따라 준비하였다. 통상적인 공정에서, 10mM의 HAuCl4 수용액 0.25ml에 10mM의 CTAB 용액 7.5ml를 첨가하고, 이어서 상기 용액이 밝은 갈색-노란색이 될 때까지 천천히 교반하였다. 그 후, 10mM의 NaBH4 수용액 0.6ml를 빠르게 첨가한 후, 옅은 갈색-노란색이 될 때까지 강하게 교반하였다. 상기 시드 용액의 온도는 사용하기 전에 25℃를 유지하였다. 50ml 팔콘 튜브 내에서 10mM의 HAuCl4 수용액(1.2ml) 및 100mM의 CTAB 수용액(28.5ml)의 혼합물에 10mM의 AgNO3 용액(0.18 ml)을 온화한 교반으로 첨가하였다. 그 후, 0.192ml의 100mM의 아스코브르산을 적가하였고, 혼합용액은 아스코르브산의 첨가 및 혼합에 따라 무색으로 변하였다. 최종적으로 0.06ml의 시드 용액을 첨가하였고, 반응 혼합물을 10초 동안 온화하게 혼합하였고, 수조에서 적어도 8시간 이상을 그대로 두었다. 상기에서 얻어진 GNR 용액을 13000rpm으로 원심분리에 의해 2회 정제하였고, 평균 약 60nm 길이 및 15nm 넓이의 GNRs를 얻었으며, GNRs의 크기 및 모양은 TEM을 사용하여 확인하였고, 이를 도 1에 나타내었다.
2) 나노복합체 및 기재를 포함하는 투과막의 제조
상기에서 얻어진 CTAB-금 나노막대, 폴리아미도아민 덴드리머 및 카본디설파이드를 혼합하여 양극 산화 알루미늄(AAO) 멤브레인 양쪽에 침전코팅하여 나노복합체 투과막을 제조하였다. 용액 안에서 다수의 아민 작용기를 가지는 덴드리머가 카본디설파이드와 반응하여 디티오카르바메이트 결합을 형성한 후 다수의 금막대입자와 결합하여 분자가 거대해지면서 아민-기능화된 양극 산화 알루미늄(AAO) 멤브레인에 서서히 침전 코팅되어지는 현상을 이용하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 투과막의 주사 전자 현미경(SEM) 사진은 AAO 멤브레인 상에 ~0.7㎛의 두께를 갖는 매끈한 나노복합체를 나타내었다.
비교예 1
금 나노막대 대신에 금 나노입자(Gold nanoparticle; GNP)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 GNP-Den-AAO 투과막을 제조하였다.
도 1(b)에는 금 나노입자를 나타낸 TEM 사진을 나타내었다.
상기 비교예 1에서 얻어진 GNP-Den-AAO 투과막은 적외선 카메라를 이용하여 NIR 조사에 따른 온도 트레이스를 측정하여 도 3에 나타내었다. NIR 광의 부재하에서는 GNP-Den-AAO 투과막은 정상적인 실온(21.5℃)이 관찰되었으나, 조사된 NIR 광(λ= 850nm)의 에너지(0.54W/㎠)에 따라 GNP-Den-AAO투과막은 22.4℃의 온도를 나타내었다. 즉, GNR-Den-AAO 투과막은 NIR 조사에 따른 온도의 주요 변화가 없는 것으로 관찰됨으로써, 이로써 금 나노입자는 근적외선에 대하여 거의 반응하지 않음을 알 수 있다.
광학 특성
양극 산화 알루미늄(AAO)에 코팅하기 전, 상기 실시예 1의 중간체로 제조된 나노복합체 용액을 유리 기판 상에 침전시키고, 광학 특성을 결정하기 위하여 자외-가시부(UV-Vis) 흡광도측정법에 의해 측정하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었는데, 검정선은 원래의 CTAB-GNR의 전형적인 종방향의 플라즈몬 밴드를 나타낸 것이고, 진한 붉은 쉬프트(붉은선)는 나노복합체가 형성된 후 건조된 상태에서 GNRs 사이의 입자간 간격이 감소된 것을 나타낸 것이다.
수용액 내에서, 고투과성 덴드리머를 함유하는 나노복합체 필름은 UV-Vis 스펙트럼(청색 라인)에서 화학적으로 결합한 GNR들 사이 거리의 증가로 인해 동반 청색 쉬프트 사이의 거리가 증가하여 용매 팽윤으로 인해 확장되었다.
장치의 조립 및 약물 방출의 특성
플랫 유리 채널 몰드를 이용하여 폴리디메틸실록산(PDMS) 레플리카(replica)를 제조하기 위하여, Sylgard 184 엘라스토머 및 경화제의 10:1(v/v)의 혼합물을 몰드에 붓고, 60℃에서 12시간 동안 경화시켰다. 그런 다음, 몰드로부터 벗겨내었다. PDMS 채널 레플리카를 제조한 후에, 실시예 1에서 얻어진 GNR-Den-AAO 투과막을 PDMS의 레플리카의 중간 부분에 설치하고, 그런 다음, 다른 PDMS 레플리카로 덮어 PDMS 장치를 형성하였다(도 5). 새로운 포스페이트 버퍼 용액(PBS) 내에 상기에서 얻은 PDMS 장치를 안전하게 놓은 다음, 독소루비신(Dox)-풍부한 약물(1ml, 85μM)을 투과막의 상부에 놓여진 저장용기 내에 부었다. 연속 교반하는 동안에, 드레인 내의 1ml 분획들을, 정해진 기간 동안 수집하였고, UV-VIS 분광측정법을 사용하여 분석하였다.
각각의 분획을 수집한 후에, 1ml의 새로운 PBS를 드레인 내에서 PBS레벨을 유지하면서 첨가하였다. 유동성 장치를 준비하기 위해, PBS(pH = 7.4)의 지속 흐름을 제공하기 위해 상기 장치의 한쪽면에 연동 펌프를 부착하였고, 반면에 장치의 다른 쪽면에는 방출된 약물의 형광/UV-vis 측정을 위한 수집 용기를 설치하였다(도 5).
PBS의 유속은 연동펌프에 의해 4ml/h에서 유지하였고, 분획들은 Dox-풍부한 저장용기를 포함하는 채널을 통하여 통과시킨 후에 수집하였다. 도 6의 중간 그림에서 나타낸 바와 같이, 두 개의 조건들에서의 저장용기로부터 Dox의 방출 프로파일은 형광 분광계를 사용하여, 시간을 초과하여 수집된 PBS 분획에 대해 분석하였는데, UV-VIS 분광측정법 및 형광측정계를 사용하여 분석된 각각의 분획의 Dox양을 도 7의 그래프에 나타내었고, NIR 조사시(ON; 850nm, 0.54W/㎠), 유량조절 장치(fluidic device)로부터 Dox의 빠르고 강한 방출이 관찰된 반면에, NIR 광의 부재하(OFF)에서 저방출이 관찰되었다.
또한, 약물의 높은 유동성을 필요로 하는 환자들의 경우, 스위치의 ON/OFF에 의해 가역 현상을 지속적으로 얻을 수 있다. 예를 들면, 치료 범위 내의 최소 약물 농도는 개별 환자들에 따라 일반적으로 유지되나, 고용량을 제공할 필요가 있을 시에는 NIR 조사로 스위칭 ON하여 가속화시키는 것이다.
또한, 도 8은 저장 용기로부터 방출된 Dox의 축적량을 나타낸 것으로서, NIR 조사 시, 저장 용기 내의 Dox 용액(850μM)의 동일한 농도에서, 주문형, 제로-주문 방출은 NIR 조사의 전원과 직접적으로 상관 관계가 있음을 나타내었다. 이는 3.5, 5.5, 및 8.2㎍/h의 방출 속도는 각각 0.18, 0.36, 및 0.54W/㎠의 광전원으로 얻어진 반면에, 저방출(0.05㎍/h)은 NIR이 없을 때 대조 실험에서 관찰되었다.
이들 결과들은 방출된 약물들의 함량, 온도 및 조사된 광에너지 사이의 직접 관계를 나타내고, 주문형 제어된 방출에 대하여 효과적인 방법임을 증명하였다.
나노복합체 투과막(GNRs-Den-AAO)의 확산 특성
확산은 고농도 영역에서 저농도 영역으로 움직이는 현상에 따라 랜덤하게 블렌딩된 분자 및 입자들에 의한 운동에너지의 과정이다. 확산 속도는 온도, 확산 물질의 밀도, 확산 매체 및 농도 구배를 포함하는 몇 가지 인자에 영향을 받는다. 그들 중, 온도는, 스토크스-아인슈타인 방정식 및 VFT식(Vogel-Fulcher-Tamman equation)을 사용하여 설명할 수 있는 확산에 대한 주요 인자이다.
온도가 증가함에 따라, 분자의 평균 운동 에너지는 증가하고, 증가된 운동 에너지는 증가된 속도의 원인이 되고, 분자들간의 충돌의 큰 기회를 제공하여 증가된 확산 속도를 얻는다.
그러므로, 확산을 근거로 한 장치에 포함되는 전달 메커니즘은 기초적인 확산 파라미터와 열반응의 투과막 내의 변화에 따라 온도와 밀접하게 연관되어질 수 있다.
더욱 선택적으로 각각의 분석물이 상호작용할 수 있는 상기 기능화된 본 발명의 나노복합체 투과막은 분석물들의 확산 속도를 효과적으로 제어할 수 있다.
이에 대하여 NIR 조사에 따른 GNR-Den-AAO 투과막을 함유하는 장치의 온도 트레이스를 적외선 카메라를 이용하여 측정하여 도 9에 나타내었다.
도 9를 살펴보면, NIR 광의 부재하에서는 GNR-Den-AAO 투과막을 포함하는 장치에서 정상적인 실온(21.6℃)이 관찰되었다. 연속적인 NIR 조사에 따라, GNR-Den-AAO 투과막을 갖는 장치는 조사된 NIR 광(λ= 850nm)의 각각의 에너지(0.18, 0.36 및 0.54W/㎠)에 따라 28.8, 41.0 및 51.9℃의 증가된 온도를 나타냈다. 그러나, 나노복합체 투과막이 없는 장치에서는 온도의 주요 변화가 없는 것으로 관찰되었다.
도 10은 0.54W/㎠의 에너지를 갖는 NIR 조사에 의해 나노복합체 투과막의 열운동 반응을 나타낸 것으로서, 10초 내에 21.4 내지 40℃의 급속한 증가가 나타나고, 그 후 점진적 증가는 10 내지 200초에서 관찰되었는데, 이는 약물 저장용기 내에 물이 포함되어 있기 때문이다.
시험관 내 분석
GNR-Den 투과막을 통한 약물의 광-유발 방출을 성공적으로 증명한 후, 시험관 내 실험에서 배양된 암세포 내에 약물의 양을 효율적으로 조절하는 능력을 더욱 조사하기 위해 하기 분석을 수행하였다.
SCC-7 세포들을 37℃에서 5% CO2의 습한 대기하에서 10% FBS 및 1% 항생물질이 충전된 RPMI 1640 내에서 배양하였다. 세포들을 96-웰 플레이트 내에 2×105 셀들/웰로 24시간 동안 파종하였다. SCC-7 세포들은 37℃에서 CO2 인큐베이터에서 48시간 또는 72시간 동안 각각 정제수로 배양하였다. 세포 생존능은 Alamar blue assay (alamarBlue® AbD Serotec, UK)로 분석하였다. 48시간 또는 72시간 배양 후에, 상기 세포들을 PBS로 3회 세척하였고, 그런 다음, 10부피%의 alamarBlue® 용액으로 보충된 새로운 배양 배지로 배양하였다. 배양 후, 각각의 웰로부터 0.1ml의 배지를 96-웰 플레이트로 옮겼다. 형광은 마이크로플레이트 리더를 사용하여 측정하였다(여기 560nm, 방출 590nm).
NIR 조사(40분 (NIR1) 및 120분 (NIR2))의 존재하에서 및 NIR조사(80분(No Light1) 및 160분(No Light2))의 부재하에서 수집된 SCC-7 암세포들을 약물 정제수(drug aliquots)로 처리하였고, 세포 생존능력은 Alamar blue® 염색 분석을 사용하여 48시간 및 72시간 후에 측정하였고, 그 결과를 도 11에 나타내었다.
NIR 광의 존재하에서 수집된 상기 세포의 생존능력 분석은, Dox 전달이 48시간 및 72시간 후에 25% 및 10%로 보다 낮게 세포 생존능력이 현저하게 감소된 것으로 나타나는 반면에, 생존능력의 비교적 작은 감소(약 60~75%)는 NIR 광의 부재하에서 처리된 것에서 관찰되었다.
즉, NIR 광의 부재 및 존재하에서, 각각의 약물로부터 자극에 대한 다른 반응들이 얻어지고, 이는 멀티-약물 전달 방법이 요구되는 비침투적 치료법들에서 주문형 약물 전달 시스템의 다양한 잠재성을 나타낸 것이다.
이러한 결과들은, 본 발명에 따른 GNR-Den-AAO를 포함하는 투과막이, 짧은 간격으로 규칙적으로 약물의 용량을 요구하는 환자들의 상태에 따라 치료약의 주문형 방출을 조절하기 위해 사용될 수 있음을 증명하였다.
이것은 본 발명에 따른 나노복합체는 화학구조뿐만 아니라 멀티-약물의 초기 투이율(feeding ratio)을 통해 타당한 치료 범위 내에서 각각의 약물을 제어된 농도로 제공할 수 있다는 것을 의미한다.
GNR - Den 나노복합체의 후-기능화( Post - functionalization )
분석물질의 전하, 공극률 및 소수성을 근거로 한 확산 속도를 조절하는 후-기능화된 나노복합체 투과막의 효과를 증명하기 위해 하기 분석을 수행하였다.
GNR-Den 나노복합체의 후-기능화는 온건한 교반조건하에서 각각의 반응물의 용액 내에 나노복합체를 놓음으로써 간단하게 수행하였다. 제조된 GNR-Den 나노복합체을 3시간 동안 0.5ml HCl 용액 내에 넣어 PAMAM 덴드리머 상에 오리지널 아민기를 생성시켰다. 상기 NH2-나노복합체는, 12시간 동안 트리에틸아민(TMA)(0.5ml)의 존재하에서 40ml의 MeI(0.5ml) 메탄올 용액 내에 더 두었다. 메탄올로 여러 차례 세정한 후, TMA-나노복합체를 실험 전에 완전히 건조하였다.
다양한 약동학을 갖는 멀티-약물 전달 시스템의 기술검증을 위해, 양전하로 하전된 복합체 멤브레인, 및 다른 전하를 갖는 유사한 구조의 2종의 수용성 유기 염료들(양이온성 로다민 6G (Rh-6G) 및 음이온성 칼세인)을 이용하였다.
양전하로 하전된 트리메틸암모늄(TMA)-기능화된 나노복합체는 미리 언급된 후-기능화된 방법에 의해 조립되어, 유동성 장치에 설치되었다.
우선, NIR 조사 전에, 동일한 투입율(Rh-6G:칼세인 = 1:1)에도 불구하고 2종의 염료들의 다른 농도가 관찰되었는데, 이는 양전하로 하전된 TMA 멤브레인이 음이온성 칼세인과 더욱 강하게 상호작용을 하여, 음이온성 칼세인의 방출을 양이온 Rh-6G보다 지연시켰기 때문이다.
그러나, 도 12에 나타낸 바와 같이, 다양한 주입 반응들이 NIR 광의 존재하에서 관찰되었다.
상기에서 언급한 바와 같이, NIR 조사에 의해 발생하는 국부적인 열은 2종의 염료들의 방출 속도를 가속화시키고, 흥미롭게도, TMA 나노복합체와 약하게 상호작용하는 Rh-6G는 보다 빠른 방출을 나타낸 반면에, TMA 멤브레인과 강하게 상호작용하는 칼세인의 방출은 비교적 적은 가속화(조사 전 보다 3배 높음)로 나타난다. 결과적으로, 농도의 차이는 NIR 광의 부재하에서 두배였으나, NIR 광의 존재하에서는 4.5배였다. 이러한 현상은 멀티-약물의 방출이 각각의 약물에 대한 다른 치료 범위에 한정되는 경우에, 효율적으로 사용될 수 있다.
상기 약물 방출 속도는 고정 장치 및 유동 장치(fluidic device)에서 온도의 증가 및 NIR 레이저의 조사 에너지와 직접적으로 관련이 있으며, 상기와 같은 광활성화 약물 전달 시스템은 신체 조직에 대한 제어의 용이성, 국부적으로 선택적 노출 및 유해성과 같은 여러 이점들을 제공할 수 있다.

Claims (11)

  1. 길이가 50~80nm이고, 넓이가 10~20nm인 금 나노막대 및 폴리(아미도아민)(PAMAM) 덴드리머를 포함하는, 근적외선에 감응하는 감광성 나노복합체.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 금 나노막대와 상기 덴드리머는 가교 결합되는 것인 나노복합체.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 가교 결합은 디티오카르바메이트에 의해 결합하는 것인 나노복합체.
  7. 삭제
  8. 양극 산화 알루미늄으로 이루어진 마이크로 또는 나노 다공성 지지체인 기재, 및
    상기 기재의 한면 또는 양면에 형성된 제1항 또는 제5항 또는 제6항에 따른 나노복합체로 이루어진 막을 포함하는, 근적외선에 감응하는 감광성 투과막.
  9. 삭제
  10. 제8항에 따른 감광성 투과막 및 약물을 포함하는 약물 전달 장치.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 약물은 상기 약물 전달 장치 내의 저장용기에 수용되는 약물 전달 장치.
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