KR101706404B1 - 코스투놀라이드를 함유하는 골다공증 질환 치료 및 예방제 - Google Patents
코스투놀라이드를 함유하는 골다공증 질환 치료 및 예방제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 코스투놀라이드를 함유하는 뼈 질환 치료 및 예방제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 국화과의 목향(Saussurea lappa)의 뿌리에서 추출한 세스퀴테르펜 락톤 화합물로서 골다공증 질환 치료 및 예방제로서 이용될 수 있는 코스투놀라이드(costunolide)에 관한 것이다.
Description
본 발명은 코스투놀라이드를 함유하는 뼈 질환 치료 및 예방제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 국화과의 목향(Saussurea lappa)의 뿌리에서 추출한 세스퀴테르펜 락톤 화합물로서 골다공증 질환 치료 및 예방제로서 이용될 수 있는 코스투놀라이드(costunolide)에 관한 것이다.
뼈는 태아기부터 생성과 형성이 반복되며 양질의 골이 유지된다. 특히 뼈를 형성하는 조골세포(osteoblast)와 뼈를 흡수하는 파골세포(osteoclast)의 활성이 균형을 이뤄 양질의 뼈가 유지된다. 그러나 폐경기 여성, 치주염과 류마티스 관절염과 같은 만성 염증 환자는 조골세포와 파골세포의 균형이 파괴되어 골다공증과 같은 뼈 질환이 유발된다. 특히 여성 호르몬인 에스트로젠은 파골세포의 형성 및 활성을 강력히 억제하는 호르몬으로 에스트로젠이 결핍된 폐경기 여성의 골다공증의 원인이 되고 있다.
골다공증의 원인이 되는 파골세포는 조혈모세포에서 유래된 단핵구/대식세포가 다핵형 파골세포로 분화된 것이다. 파골세포의 전구세포인 단핵구/대식세포는 macrophage colony-stimulating factor (M-CSF)와 receptor activator of NF-B (RANK) ligand (RANKL)의 자극에 의해 파골세포로 분화된다. 특히 RANKL (또는 ODF, OPGL, TRANCE 라고 불림)는 tumor necrosis factor (TNF) 계열의 싸이토카인으로 조골세포에서 발현되며 단핵구/대식세포에서 발현되는 수용체 RANK를 활성화시켜 파골세포로의 분화를 촉진한다. TNF 수용체 계열의 RANK는 RANKL와 결합하게 되면 삼합체 (trimerization)가 되고 세포질 말단 부위에 TNF-associated factor (TRAF) 계열의 단백질과 결합하게 된다. 특히 TRAF6는 세포질 부위의 RANK와 결합하고 NF-B, c-Jun N-terminal protein kinase (JNK), p38, ERK, Akt를 포함해 다양한 신호전달 체계를 활성화시킨다. 다양한 신호 전달 체계의 활성은 파골세포 분화에 필수적인 전사인자 c-Fos의 발현을 촉진한다. 또한 DNAX-activating protein (DAP)12와 Fc receptor common chain (FcR)의 세포질 말단에 immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM)를 활성화 시킨다. ITAM의 활성은 세포 내에 Ca2+을 증가시키고 c-Fos와 함께 전사인자 nuclear factor of activated T cells (NFAT) c1의 발현을 촉진한다 (7,8). NFATc1은 c-Fos와 함께 파골세포의 분화 및 활성에 필수적인 전사인자로 파골세포의 표지자인 tartrate resistant-acid phosphatase (TRAP), calcitonin receptor, osteoclast-associated receptor (OSCAR)등의 발현을 유도 한다.
최근 의학의 발달과 신약의 개발로 노령 인구가 증가되고 있지만 노령 인구에서 두드러지는 골다공증 환자와 관절염과 같은 뼈 질환자들이 급속도로 증가되고 있다. 그러나 골다공증 치료제로 가장 많이 사용되고 있는 비스포스포네이트(bisphosphonate) 약제는 효과가 좋지만 식도 및 위장관 궤양, 턱 괴사가 발생되는 부작용이 있으며, 파라티로이드(parathyroid)와 같은 호르몬 약제는 고가이며 비스포스포네이트 약제 보다 효과는 미약하다. 따라서 부작용이 없으며 쉽게 얻을 수 있는 천연물질의 발견은 뼈 질환 치료제 개발에 중요한 연구라 할 수 있다.
코스투놀라이드는 국화과의 목향(Saussurea lappa)의 뿌리에서 추출한 세스퀴테르펜 락톤 화합물로서 항염증, 항진균, 항암 효과와 같은 다양한 활성을 가지고 있다. 본 발명자는 부작용 없이 골다공증을 억제할 수 있는 약제를 찾고자 하였다. 본 발명자는 다양한 실험 방법을 이용하여 파골세포 분화에 costunolide의 영향을 검증하였으며, 다양한 유전자의 발현과 신호 전달 단백질의 활성에 costunolide의 영향을 검증하여 파골세포의 분화에 costunolide의 작용기전을 규명하였다.
본 발명의 목적은 부작용 없이 골다공증과 같은 뼈질환을 치료하고 예방할 수 있는 약제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 코스투놀라이드를 함유하는 뼈 질환 치료 및 예방제, 그리고 코스투놀라이드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 뼈 질환 치료 및 예방용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 코스투놀라이드는 국화과의 묵향(Saussurea lappa)의 뿌리로부터 추출된 것을 특징으로 한다. 상기 코스투놀라이드는 파골세포 분화를 억제하는 것을 특징으로 한다. 상기 뼈 질환은 골다공증인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 약제 및 조성물은 비스포스포네이트 또는 파라티로이드를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 코스투놀라이드를 함유하는 뼈 질환 치료 및 예방제, 또는 코스투놀라이드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 뼈 질환 치료 및 예방용 약제학적 조성물을 사용함으로써, 부작용 없이 골다공증과 같은 뼈질환을 치료하고 예방할 수 있다.
도 1은 코스투놀라이드가 세포 독성 없이 파골세포의 분화를 억제하는 것을 보여준다.
도 2는 코스투놀라이드가 NFATc1, TRAP 및 OSCAR 발현을 억제하는 것을 보여준다.
도 3은 코스투놀라이드가 NFATc1의 발현을 억제하는 것을 보여준다.
도 4는 코스투놀라이드가 RANKL-유도 신호경로에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다.
도 5는 RANKL이 BMM에서 HO-1의 발현을 억제하는 것을 보여준다.
도 6은 HO-1이 파골세포의 분화를 상당히 억제하는 것을 보여준다.
도 2는 코스투놀라이드가 NFATc1, TRAP 및 OSCAR 발현을 억제하는 것을 보여준다.
도 3은 코스투놀라이드가 NFATc1의 발현을 억제하는 것을 보여준다.
도 4는 코스투놀라이드가 RANKL-유도 신호경로에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다.
도 5는 RANKL이 BMM에서 HO-1의 발현을 억제하는 것을 보여준다.
도 6은 HO-1이 파골세포의 분화를 상당히 억제하는 것을 보여준다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
1. 시료와 생쥐
Costunolide는 김윤철 교수님께 얻었다 (원광대학교 약학대학), TRAF6, c-Fos, NFATc1, HO-1 항체는 Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, USA) 사의 제품을 사용하였다. Actin 항체는 Sigma Aldrich (St. Louis, MO, USA) 사에서 구입하였다. Phospho (p)-ERK, ERK, p-JNK, JNK, p-p38, p38, I-B 항체는 Cell Signaling Technology (Beverly, MA, USA)사의 제품을 사용하였다. 본 연구에 사용한 생쥐는 ICR 생쥐를 사용하였다.
2. 생쥐 골수세포 분리 및 전구세포 획득
ICR종의 생쥐 5-6주령을 경추 탈골법으로 희생하고 대퇴골과 경골을 분리하였다. 분리된 대퇴골과 경골의 속질 공간을 1cc 주사기를 이용해 항생제가 첨가된 -minimum essential medium (-MEM)배지로 수세하여 골수세포를 얻었다. 골수세포에 포함된 적혈구는 적혈구 분해 용액으로 제거하고 30 ng/ml M-CSF로 첨가한 배지로 3 일간 배양하였다. 3일 후, 배양된 세포를 대식세포 (bone marrow-derived macrophage; BMM)으로 명명하고 전구세포로 사용하였다.
3. 파골세포의 분화에 costunolide의 영향 실험
파골세포로 분화를 유도하기 위해 대식세포는 48-well plate에 3.5 X 104/well의 숫자로 첨가하고 30 ng/ml M-CSF와 100 ng/ml RANKL를 처리하고 constunolide를 농도 별로 처리하였다. 3일 후 M-CSF와 RANKL이 첨가된 새로운 배지로 교체하였으며 4일째 까지 세포를 배양하였다.
4. TRAP 염색
배양된 세포는 3.7% formalin으로 5분간 고정하고 0.1% Triton X-100을 1분간 처리하여 세포를 투과시켰다. TRAP 용액 (Sigma Aldrich, USA)은 제조자의 방법에 따라 제조하고 세포에 첨가하여 염색하였다. 염색 후, 붉은색으로 염색된 세포를 파골세포로 간주하였다.
5. 유전자 발현에 costunolide의 영향 실험
실험에 사용한 세포는 Qiazol 시약 (Qiagen, Valencia, CA, USA)을 이용해 제조사의 방법에 따라 RNA를 분리하였다. RNA 1 은 oligo dT primer, dNTP, buffer, dithiothreitol, RNase inhibitor와 Superscript II reverse transcriptase (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 이용해 cDNA를 합성 하였다. cDNA 1 l는 아래와 같은 각각의 primer를 이용하여 PCR을 수행하였다. c-Fos sense, 5'- CTGGTGCAGCCCACTCTGGTC-3'; c-Fos antisense, 5'- CTTTCAGCAGATTGGCAATCTC-3'; NFATc1 sense, 5'- CAACGCCCTGACCACCGATAG-3'; NFATc1 antisense, 5'- GGCTGCCTTCCGTCTCATAGT-3'; TRAP sense, 5'-ACTTCCCCAGCCCTTACTAC-3'; TRAP antisense, 5'-TCAGCACATAGCCCACACCG-3'; OSCAR sense, 5;-ATCACTGGTGGCACTGCCTG-3'; OSCAR antisense, 5'-GGCAGGAGACCATCAAAGGC-3'; DAP12 sense, 5'-TTCCTTCCTGTCCTCCTGACTGTG-3'; DAP12 antisense, 5'-TGCCTCTGTGTGTTGAGGTCACTG-3; FcR sense, 5'-ATCTCAGCCGTGATCTTGTTCTTG-3'; FcR antisense, 5'-TCTCATGCTTCAGAGTCTCATATG-3'; GAPDH sense, 5'-ACCACAGTCCATGCCATCAC-3'; GAPDH antisense, 5'-TCCACCACCCTGTTGCTGTA-3'. PCR 산물은 Et-Br이 첨가된 1% agarose gel에 전기영동한 후 자외선파장 (280 nm)에서 관찰 하였다.
6. 단백질 활성 및 발현에 costunolide의 영향 실험
실험에 사용한 세포는 lysis buffer (50 mM tris-Cl, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, 1% Triton X-100, 1 mM sodium fluoride, 1 mM sodium vanadate, 1% deoxycholate, PMSF)를 이용해 용해하였다. 순수 단백질을 얻기 위해 원심분리를 20분 수행하였으며 상층액을 단백질로 사용하였다. 단백질을 정량하고 동량의 단백질은 10% sodium dodecyl sulfate (SDS)-polyacrylamide gel을 이용하여 전기영동을 하였다. 전기영동을 수행한 gel은 PVDF 막 (Amershan biosciences)로 옮기고 실험에 필요한 항체를 이용하여 단백질 발현을 관찰하였다.
7. HO-1 유전자 클로닝
생쥐의 HO-1 유전자는 대식세포의 RNA를 cDNA로 합성하였고 유전자 말단에 각각 제한효소 EcoRI과 XhoI을 첨가한 primer를 이용하여 클로닝 하였다. 사용된 primer는 다음과 같다. 위의 primer를 이용하여 얻은 DNA는 약 1.5kb 이며 TA 백터에 클로닝 하였다. 클로닝된 HO-1 유전자는 다시 retrovirus 백터인 pMX-IRES-EGFP 백터에 클로닝하였다.
8. Retrovirus 분리 및 세포 내 감염 실험
HO-1 retrovirus를 분리하기 위해 Plat E 세포에 Fugene 6를 이용해 pMX-HO-1 유전자를 감염시켰다. 감염된 Plat E 세포는 2일간 배양하고 배양액을 HO-1 retrovirus로 사용하였다. 대식세포에 HO-1 retrovirus를 감염시키기 위해 대식세포에 HO-1 retrovirus에 10 g/ml로 polybrene을 첨가하고 대식세포에 6시간 동안 감염시켰다. HO-1 retrovirus의 감염 유무는 형광현미경 상에서 GFP를 관찰하여 확인하였으며 90% 이상의 세포가 감염된것을 확인 할 수 있었다.
9. 통계분석
본 연구에서 얻은 정량적 결과는 Student's t-test를 이용하여 통계적 유의성을 분석하였고 p 값이 0.05 이하인 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
본 발명의 실시예로부터 얻은 결과는 다음과 같다.
1. 파골세포의 분화에 costunolide의 영향
파골세포의 분화에 costunolide의 효과를 검증하기 위해 골수세포에서 유래된 대식세포에 M-CSF와 RANKL을 처리하고 실험군에는 costunolide를 농도별로 처리하였다. M-CSF와 RANKL만 처리한 대조군에는 파골세포의 전형적인 형태인 다핵형 TRAP양성 세포로 분화되었지만, costunolide를 처리한 실험군은 농도 증감에 따라 파골세포 형성이 억제되었다(Fig. 1A). 특히 costunolide 5 M 농도에서부터 파골세포 분화를 급격히 억제하는 것을 확인하였다(Fig. 1B). 다음으로 파골세포의 분화에 costunolide의 영향이 세포 독성과 관련되어 있는지 확인 하고자 대식세포에 costunolide를 처리하여 세포 독성을 검사하였다. 세포 독성 실험 결과 costunolide 10 M 농도에서도 독성이 없는 것을 확인하였다(Fig. 1C). 위의 결과로 파골세포 분화에 costunolide의 영향은 약물의 특이적 효과라 할 수 있다.
2. RANKL에 의해 유도되는 유전자 발현에 costunolide의 영향
RANKL은 다양한 전사인자 발현을 유도하여 파골세포 분화에 중요한 여러 유전자 발현을 촉진한다(7). 따라서 파골세포의 표지자인 TRAP, OSCAR의 발현과 주요 전사인자 발현에 costunolide의 영향을 검증하였다. Costunolide를 처리하지 않은 대조군에서는 파골세포 표지자인 TRAP과 OSCAR의 발현이 시간 증감에 따라 증가 되었지만 costunolide를 처리한 실험군에서는 유의하게 감소되었다(Fig. 2). 이 결과로 costunolide가 TRAP 및 OSCAR의 발현을 억제하여 TRAP 양성 세포가 억제되는 것을 알 수 있다. 다양한 전사인자 중에서 파골세포 분화에 중요한 전사인자는 c-Fos와 NFATc1으로 TRAP과 OSCAR등의 발현에 중요한 전사인자로 알려져 있다. 따라서 TRAP과 OSCAR의 발현 억제가 c-Fos와 NFATC1의 발현 변화에 의한 것인지 확인하였다. Fig. 2에서 보는 것과 같이 costunolide를 처리한 실험군에서 NFATc1의 발현이 억제되는 것을 알 수 있다.
3. 주요 전사인자 단백질 발현에 costunolide의 영향
전사인자 c-Fos는 RANKL의 자극에 의해 급속히 증가되는 유전자로 NFATc1의 발현을 촉진하는 중요 전사인자로 알려져 있다. 본 연구에서 costunolide는 c-Fos의 발현에는 영향이 없었지만 NFATc1을 강력히 억제하였다. 따라서 RANKL에 의해 유도되는 전사인자 단백질 발현에 costunolide의 영향을 검증하였다. c-Fos 단백질 발현은 mRNA 발현과 동일한 결과로 RANKL에 의해 증가되는 c-Fos 단백질이 costunolide에 의해 억제되지 않았으며, RANKL의 신호전달체계에 중요한 단백질인 TRAF6의 발현에도 영향이 없었다(Fig. 3). 그러나 NFATc1 단백질 발현은 costunolide를 처리한 실험군에서 억제되는 것을 알 수 있다(Fig. 3). 이들의 결과로 파골세포 분화에 costunolide의 영향이 NFATc1의 발현을 억제하여 나타나는 결과라 예상 된다.
4. RANKL 신호 전달에 costunolide의 영향
RANKL은 TRAF6를 통해 다양한 신호 전달 단백질을 활성화 시킨다. 특히 전사인자 NF-B도 파골세포 분화에 중요한 전사인자로 알려져 있다(17). 또한 JNK와 p38등은 다양한 전사인자의 발현을 촉진하는 매게제로 알려져 있다(18). Fig. 4에서 보는 것과 같이 RANKL에 의한 NF-B 활성과 ERK, JNK, p38의 활성에 costunolide의 영향이 없는 것을 확인하였다. 이들의 결과로 costunolide는 RANKL의 신혼 전달 초기에 영향이 없고 c-Fos에 의한 NFATC1 발현을 특이적으로 억제 한다고 예상된다.
5. HO-1 발현에 costunolide의 영향
최근 HO-1의 발현이 파골세포 분화 동안에 감소되며, HO-1이 과 발현된 세포는 파골세포로 분화가 억제된다고 보고되었다(19). 따라서 이 사실을 검증하기 위해 파골세포 분화 동안에 HO-1의 영향을 확인하였다. c-Fos와 NFATc1의 발현으로 파골세포 분화가 잘 되었음을 확인하였다. 그러나 HO-1은 12시간 이후 급격히 감소되었다(Fig. 5A). 다음으로 costunolide가 HO-1 발현을 유도할 수 있는지 확인하였다. Fig. 5B에서 보는 것과 같이 costunolide의 농도 증감에 따라 HO-1 발현이 증가되었다. 마지막으로 파골세포 분화 과정 동안 HO-1 발현에 costunolide의 영향을 확인하였다. Costunolide를 처리하지 않은 대조군에서는 HO-1이 급속히 감소되었지만 costunolide를 처리한 실험군에서는 TRAF6와 c-Fos 발현에는 영향 없이 HO-1의 발현이 24시간 까지 유지되는 것을 확인 할 수 있었다(Fig. 5C). 이들의 결과로 costunolide의 파골세포 분화 억제 작용기전이 HO-1과 관련 있음이 예상된다.
6. 파골세포 분화에 HO-1의 영향
파골세포 분화에 HO-1의 영향을 검증하기 위해 HO-1을 대식세포에 과발현 시키기 위한 방법으로 HO-1 retrovirus를 획득하고 대식세포에 감염시켰다. 대조군 retrovirus와 HO-1 retrovirus를 감염시킨 대식세포는 M-CSF와 RANKL을 처리하여 파골세포로 분화시켰다. Fig. 6에서 보는 것과 같이 HO-1이 과 발현된 세포는 파골세포로 분화가 억제되었다(Fig. 6).이 결과로 costunolide가 HO-1을 유도하여 파골세포 분화를 억제한다고 사료된다.
본 발명에 의하면,
뼈 항상성은 뼈를 형성하는 조골세포와 뼈를 흡수하는 파골세포의 균형에 의해 조절된다. 조골세포의 활성 및 수가 증가되면 뼈 밀도가 증가되지만, 파골세포의 활성 및 수가 증가되면 뼈 밀도가 감소되는 골다공증이 발생된다. 골다공증은 대사성 질환으로 파골세포의 과도한 형성과 활성의 증가로 인해 지속적으로 뼈의 밀도가 감소되는 질환이다. 조골세포와 파골세포는 다양한 호르몬과 싸이토카인에 의해서 엄격하게 조절된다(20).
현재 가장 많이 사용되고 있는 골다공증 치료제 비스포스포네이트(Bisphosphonate)제제는 효과는 좋지만, 최근 비스포스포네이트 제제가 식도 및 위장관 궤양, 하악골 괴사 등의 치명적인 부작용을 유발한다고 보고되고 있다. 또한 골다공증과 같은 뼈 질환 치료를 위해 에스트로젠(Estrogen), selective estrogen receptor modulator (SERM), calcitonin 제제 등이 사용되고 있지만, 이들의 약재 역시 최근 유방암, 자궁내막염, 정맥혈전증, 고칼슘혈증, 위장 장애등의 부작용이 보고되고 있다(20,21). 본 연구의 목적은 식용 및 약용 식물에서 분리한 천연물질을 이용한 골다공증 약재 발굴로서 저자는 여러 천연물질을 선별하여 Saussurea lappa (Asteraceae)의 뿌리에서 추출된 단일 물질 costunolide가 파골세포의 분화를 억제 한다는 것을 확인하였다. 파골세포 분화에 costunolide의 억제 효과는 세포 독성과 관련되지 않았다.
RANKL은 다양한 신호전달 단백질의 활성화를 유도하여 파골세포의 분화에 중요한 전사인자의 발현을 촉진한다. 특히 c-Fos는 1시간 안에 RANKL의 자극에 의해 유도되는 전사인자로 c-Fos 결핍 생쥐 연구를 통해 파골세포의 형성에 필수적인 전사인자로 인식되었다(22). 최근 takayanagi 등은 NFATc1 결핍 생쥐를 이용하여 파골세포의 분화에 전사인자 NFATc1이 필수적인 역할을 한다고 보고하였으며 NFATc1의 발현에 c-Fos가 중요한 역할을 한다고 보고하였다(16). 본 연구에서 저자는 파골세포 분화에 costunolide의 효과를 확인 후, 파골세포 분화에 중요한 전사인자 c-Fos와 NFATc1의 발현을 확인하였다. RANKL을 처리한 후 12 시간부터 c-Fos mRNA의 발현은 증가되고 48 시간 이후에 감소되었다. Costunolide를 처리한 실험군에 RANKL을 처리 했을 때, c-Fos mRNA의 발현은 대조군과 동일하게 12 시간부터 증가되고 48 시간 이후에 감소되었다. 그러나 RANKL에 의해 유도되는 NFATc1 mRNA는 costunolide에 의해 유의적으로 억제되었다. 또한 c-Fos와 NFATc1 단백질 발현에 costunolide의 영향도 mRNA 발현 양상과 동일하였다. 이 결과로 costunolide가 c-Fos에 의해 유도되는 NFATc1의 발현 과정을 특이 적으로 억제한다고 할 수 있다.
HO-1은 heme의 분해를 촉진하는 효소로서 biliverdin, iron, carbon monoxide를 생성 시킨다(23). 또한 HO-1은 염증을 억제 하는 유전자로 알려져 있다. 최근 HO-1이 파골세포 분화와 관련되어 있다고 보고되었으며 (24), Sakai 등은 파골세포 분화 동안에 HO-1 발현이 감소되며, HO-1이 과발현 세포는 파골세포로 분화가 억제된다고 보고되었다(19). 또한 최근 costunolide가 HO-1의 발현을 촉진한다는 연구가 발표되었다. 따라서 저자는 파골세포 분화 억제 작용기전이 HO-1과 관련이 있는지 확인 하였다. Costunolide는 파골세포의 전구세포인 대식세포에서 HO-1 발현을 촉진하였으며, HO-1 발현을 유도하는 costunolide의 농도는 파골세포 분화를 억제하는 농도와 동일하였다. 또한 costunolide는 파골세포 분화동안 HO-1 발현을 24시간 까지 유지시켰다. 다음으로 HO-1이 파골세포 분화와 관련되어 있는지, 저자가 사용하는 실험 조건에서 파골세포의 분화에 HO-1의 영향을 확인하였다. HO-1이 과발현 대식세포는 파골세포로 분화가 억제되었다. Costunolide의 파골세포 분화 억제 작용기전이 HO-1 발현 유도와 관련되어 있을 것이라 사료된다.
결론으로 저자가 검증한 costunolide는 세포 독성 없이 파골세포 분화를 농도 의존적으로 억제하였으며 파골세포 표지자인 TRAP과 OSCAR의 발현을 억제하였다. Costunolide의 파골세포 분화 억제 작용기전 연구 결과 전사인자인 NFATc1의 mRNA와 단백질의 발현을 억제하고 HO-1의 발현을 촉진하여 파골세포 분화를 억제 한다고 사료된다.
Claims (10)
- 코스투놀라이드와 비스포스포네이트 또는 파라티로이드를 유효성분으로 함유하며,
상기 코스투놀라이드는 파골세포 분화를 억제하는 것을 특징으로 하는 골다공증 질환 치료 및 예방제. - 제1항에 있어서, 상기 코스투놀라이드는 국화과의 묵향(Saussurea lappa)의 뿌리로부터 추출된 것을 특징으로 하는 골다공증 질환 치료 및 예방제.
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- 코스투놀라이드와 비스포스포네이트 또는 파라티로이드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며,
상기 코스투놀라이드는 파골세포 분화를 억제하는 것을 특징으로 하는 골다공증 질환 치료 및 예방제. - 제6항에 있어서, 상기 코스투놀라이드는 국화과의 묵향(Saussurea lappa)의 뿌리로부터 추출된 것을 특징으로 하는 골다공증 질환 치료 및 예방용 약제학적 조성물.
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