KR101692782B1 - 서방형 방출이 가능한 국소 마취제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 전하를 띠는 약물과 반대 이온이 이온 결합된 약물이 서방형 방출되는 것을 특징으로 하는 국소마취제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 서방형 국소마취제는 수용성 약물인 전하를 띄는 약물과 반대 이온의 이온 결합을 형성함으로써, 이온 결합 내 국소마취제 약물의 서방형 방출이 가능한 효과를 가진다. 또한, 본 발명에 따른 서방형 국소마취제는 기존 약물의 단기간 방출 거동에 비해 효과적인 장기간 서방형 방출 거동으로 원하는 부위에 약물이 효과적으로 전달 될 뿐 아니라 약물처치 빈도를 크게 낮출 수 있어 병변의 치료를 위해 환자가 병원을 내원해야 하는 불편함 감소 및 환자의 의료비 비용 부담을 크게 낮 출수 있는 효과를 가진다. 또한, 장기간 통증 유발 병변 및 만성통증과 같은 치료법과 원인이 불확실한 병변에 의한 통증 감소에 효과적일 것으로 보인다.

Description

서방형 방출이 가능한 국소 마취제{Local anesthetic with sustained release behavior}

본 발명은 전하를 띠는 수용성 약물과 반대 이온을 포함하는 화합물의 단순 혼합에 의한 이온결합 형성으로 상기 약물이 서방형 방출이 가능한 국소마취제에 관한 것이다.

국소마취제는 신경을 차단하여 마취효과를 나타낸다. 국소마취제 분자들은 신경막에 작용하여 신경 충동(nerve impulse)을 이끄는 일반적인 나트륨 채널(sodium channel)에 결합하는데, 이는 나트륨 이온의 투과를 방해하여 활동 전위(action potential)의 발생을 억제시켜 신경 세포의 세포막 안정화를 유도한다. 즉 국소마취 약물은 신경막을 분극 상태로 안정화시켜 신경 전도를 차단하는 것이다.

이러한 국소마취제의 작용기전에 영향을 주는 요인들은 국소마취제의 농도, 용해도, 분자량, 단백질과의 결합속도 등이 마취 발현 시간과 마취 효과와 관련 있으며, 국소 마취제의 마취상태로부터 회복되는 요인은 적용된 국소마취제의 양, 에피네프린(epinephrine)과 같은 혈관수축제 포함여부, 주변 조직의 혈관분포 정도, 국소마취제의 대사정도 등이다. 따라서 이 같은 요인들에 의해 국소마취제의 마취상태의 지속시간이 결정 된다고 볼 수 있다(비특허문헌 1 참조).

위와 같이 국소마취제는 마취제 자체마다의 특성에 따라 마취효과의 지속성이 결정된다. 대부분의 국소마취제의 원형인 아민(amine)은 불용성이고, 공기에 불안정하여 사용할 수가 없다. 따라서 임상 적용을 위하여 산을 결함시킨 염, 주로 염산염(hydrochloride salt)의 형태로 제조하게 된다. 그러나, 염산염은 수용성이므로 체내에서의 마취효과가 짧기(~ < 2 시간) 때문에, 이러한 염산염은 치료 및 수술 시 본 마취 전에 국소마취제로 사용되거나 단기간의 마취가 요구되는 상황에만 사용되고 있는 실정이다.

국소마취제의 특성상, 전신마취제와 달리 원하는 국소부위에 신경을 차단하여 마취효과를 나타내기 때문에 마취를 통한 실생활에서의 통증 감소에 효과적이다. 이러한 실생활에서의 통증은 정형외과나 치과 등 다양한 의료 분야에서 수반되는 것이다.

정형외과에서는 요통, 추간판 탈출증, 섬유성근육통 등의 통증 치료시 국소마취제가 사용된다. 요통은 일반적으로 인대와 근육의 작은 손상으로도 유발될 수 있다. 요통에 의한 통증의 치료는 통증이 있는 척추관절을 움직이기 위해 물리치료를 받거나, 또는 스테로이드제를 국소마취제와 함께 압통이 있는 부위에 직접 주사하는 경우도 있다.

추간판 탈출증은 중심부가 밖으로 돌출되어 외막을 변형시키거나 외막이 터진 경우를 말한다. 추간판이 탈출되면 주위 조직에 염증이 생기고 붓게 되며, 추간판과 주위 조직이 척수 신경이나 척수를 눌러서 통증을 유발한다. 부기를 가라앉히기 위해서 국소마취제와 스테로이드제를 경막 외 주사나 눌린 신경 주변에 주사하는 선택적인 신경근 차단술이 도움이 된다.

섬유성근육통은 광범위한 근육통과 근육 압통을 초래하는 질환이다. 국소마취제 주사를 통해 통증을 완화시키는 것으로 보고되고 있다.

그러나 위 예시된 정형외과 통증의 경우 국소마취제 자체의 짧은 약효기간으로 인해 지속적인 효과를 보기는 어렵다는 문제가 있다.

치과 치료 분야에서도 국소 마취제는 많이 사용되고 있다. 대표적인 예로, 염증성 병변 중 하나인 치조골염 (Alveolar Ostitis)의 경우, 충치, 발치, 변연성 치근막염, 치조농루 등으로 인해 유발되며, 심한 통증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이러한 통증의 감소를 위해 국소마취제와 항생제(치료 목적)의 주사주입을 통해 통증을 완화시킨다.

그러나 현재 사용되고 있는 대부분의 국소마취제들은 지속 효과가 짧기 때문에 지속 시간을 늘리기 위해 에피네프린이 포함된 국소마취제를 사용하고 있다. 그러나, 이 경우, 혈관수축 작용으로 인해 오히려 치조골염의 원인이 될 수 있다.

또한, 사랑니 발치의 경우 장시간(~12 시간) 통증이 지속되기 때문에 국소마취제 투여 후에도 약효(~ < 2시간)에 비해 통증의 지속 시간이 길기 때문에 환자들의 통증을 경감시키는 데 있어 비효율적이다.

흔히 통증이 단순한 수술 부위의 심한 불편감이라고 생각하기 쉬우나 실제로는 통증이 원인이 되어 재활 및 수술 후 관절운동의 회복 속도가 느려져 관절 운동 범위가 기대치에 미치지 못할 수도 있고, 전신 장기에 미치는 영향도 지대하다. 이 경우, 국소 마취제는 수술 후 통증 경감 및 재활훈련 시 환자의 고통을 감소시켜 재활기간을 단축시킬 수 있다.(비특허문헌 2 참조)

위와 같이 국소 마취제가 쓰이는 범위는 다양하다.

그러나 짧은 지속 기간 인해 뛰어난 마취효과에도 불구하고 쓰임의 범위가 한정되거나 위와 같이 기존에 쓰이고 있는 범위 내(에피네프린이 첨가된 국소마취제의 경우, 에피네프린에 의해 산성도가 증가하여 국소적인 자극이 강해지고, 근육 손상의 증가 (국가정보포털, 대한 치의학회/ 대한 구강 악안면 외과학회, 치과국소마취 : 국소마취제의 사용의 주의사항) 및 혈관 수축 작용) 한계를 나타내는 경우가 있다.

이러한 단점을 보완하기 위한 방법으로 기존 연구는 여러 방법을 통해 이 문제를 해결하고자 연구가 진행되고 있다. 피부에 부착하는 패치(patch), 피부에 바르는 크림, 주입 장치(infusion device), 서방형 방출 시스템(sustained release) 등이 대표적인 예이다.

그러나 피부 부착 패치나 피부에 바르는 크림의 경우 지속적인 약물의 발출 보다는 간편함을 중점으로 나온 방법으로 방출기간의 연장이라는 목적성에는 적합하지 않다. 또한, 피부에 직접 접촉한다는 점에서 피부 과민성 반응을 가진 환자의 경우 적용에 어려움이 있을 수 있다. 실제로 통풍환자나 아토피 환자의 경우 피부 접촉만으로도 환자에게 극심한 통증 및 가려움을 유발 할 수 있다.

주입 장치(infusion device)의 경우 펌프를 통한 지속적인 국소 마취제의 주입으로 장기간의 국소 마취효과를 볼 수 있으나, 이 장치는 부피가 크기 때문에 이동이 불편하고 장치 자체의 가격이 높기 때문에 경제적 부담이라는 단점이 있다.

따라서, 국소 마취제의 효과 지속 기간 연장을 목적으로 한 연구의 대부분은 서방형 방출 시스템을 목적으로 하고 있다. 서방형 방출 시스템은 최소 부작용으로 특정 기간 동안 일정한 농도로 유지하기 위해 미리 결정된 속도로 약물을 방출할 수 있는 시스템으로, 다른 방법들과 달리 직접 피부에 닿아 자극을 주거나 부피가 큰 장치의 필요 없이 한 번의 인체 내 주입으로 지속적인 마취 효과를 나타낼 수 있다는 특징을 가지고 있다.

이러한 국소 마취제를 서방형 방출 시스템에 직접적으로 적용하는 기술은 1980년대 생체분해성 고분자(Biodegradable polymers )를 기초로 하여 사용되기 시작하였고, 리포좀(liposome), 주입성 마이크로파티클-겔 시스템 (Injectable microparticle-gel system)에 혼합하여 사용되어지고 있다.

입자상 담체(Particulate carriers)(예, 중합체 나노 및 마이크로 입자, 지방 유제, 리포솜)을 사용한 약물전달 시스템의 경우 안정한 물성과 성분 재료의 낮은 가격, 소수성 약물의 높은 산출량을 포함하는 이점이 있다.

그러나 중합체 입자의 경우 중합체의 열화 가능성이 망상 내피 시스템의 손상에 의한 전신 독성을 유발 및 주사 부위에 축척 가능성이 있다. 또한, 체내 대식세포와 과립구에 의한 입자의 식균 작용 후 체외에서 세포 독성이 관찰되었다.

또한, 리포솜 폴리에스테르 미립자제조 과정 중 용매 증발법 등의 유기 용매를 준비하는 절차에서 도출된 잔기는 종종 전달 시스템에 존재할 수 있고, 이에 따라 심한 수용성 및 독성 문제가 생길 가능성이 있다.(비특허문헌 3 참조)

상기 예시한 바와 같이, 현재 사용되고 있는 국소마취제들 대부분은 수용성 약물이므로 약물의 빠른 초기 방출 (burst)을 피할 수 없고, 약물 전달체 제조 시 복잡한 과정을 거쳐야한다는 점, 독성을 가지는 용매가 포함되기 때문에 효과적으로 약물을 전달할 수 있는 시스템임에도 불구하고 실제 체내에 사용하는데 한계를 가지고 있다.

따라서, 상기 종래 국소마취제들이 가지는 문제들을 해결할 수 있는 새로운 구조의 국소마취제의 개발이 업계에서는 시급이 요구되고 있는 실정이다.

대한치과협회지 제 37권 제5호, 박영욱, 1-5, 1999년 슬관절 전치환술 후 지역 신경 차단의 효과, J Korean Orthop Assoc., 2009; 44: 586-592 Production of lipospheres as carriers for bioactive compounds, Biomaterials 23 (2002) 2283-2294

이에 본 발명에서는 종래 국소 마취제를 포함하는 수용성 약물을 서방형 방출 시스템으로 적용함에 있어, 국소 환부에 효과적으로 약물을 전달할 수 있는 시스템임에도 불구하고, 수용성 약물의 특성에 따른 빠른 초기 방출 (burst)에 의한 약물의 전달이 용이치 못한 점, 기존 시스템의 과정 및 재료에 의한 실제 적용의 한계, 치료 비용의 과다 지출 등의 문제들을 해결하고자 한 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 수용성 약물임에도 불구하고 서방형 방출이 가능하고, 단순한 제조 과정 및 기존 다양한 형태로 국소의 환부에 직접적으로 적용할 수 있는 서방형 국소마취제를 제공하는 데 그 목적이 있다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 수용성 고분자의 도포 과정을 추가함으로써 국소마취제 약물의 서방형 방출을 지속시킬 수 있는 서방형 국소마취제를 제공하는 데도 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 서방형 국소마취제는 전하를 띠는 약물과 반대 이온이 이온 결합된 약물이 서방형 방출되는 것을 특징으로 한다.

상기 전하를 띠는 약물은 리도카인(Lidociane hydrochloride), 프릴로카인 (Prilocaine hydrochloride), 부비바카인(Bupivacaine hydrochloride), 프로카인(Procaine hydrochloride), 메피바카인(Mepivacaine hydrochloride), 로피바카인(Ropivacaine hydrochloride), 에티도카인 (Etidocaine hydrochloride), 다이클로닌(Dyclonine Hydrochloride), 헥실카인(Hexylcaine hydrochloride), 클로로프로카인(Chloroprocaine hydrochloride), 테트라카인(Tetracaine hydrochloride), 베녹시네이트(Benoxinate hydrochloride), 프로파라카인(Proparacaine hydrochloride), 디부카인(Dibucaine hydrochloride), 시클로메틸카인(Cyclomethycaine hydrochloride), 디메틸소퀸(Dimethisoquin hydrochloride), 파라모신(Pramoxine hydrochloride)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 약물 중에서 선택된 것일 수 있다.

상기 전하를 띠는 약물은 수용성(water-soluble)인 것을 특징으로 한다.

상기 반대 이온은 O^{2 -}, S^{2 -}, N^{3 -}, AsO₄ ^{3 -}, PO₄ ^{3 -}, AsO₃ ^{3 -}, HPO₄ ^{2 -}, HPO₄ ^{3 -}, SO₄ ^{2 -}, S₂O₃ ^{2 -}, SO₃ ^{2 -}, CO₃ ^{2 -}, CrO₄ ^2-, Cr₂O₇ ^{2 -}, O₂ ^{2 -}, 및 C₂O₄ ^{2 -} 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상이 바람직하다.

상기 이온 결합된 약물은 수-불용성 침전물(water-insoluble precipitate)인 것이 바람직하다.

상기 이온 결합된 약물의 서방형 방출은 상기 전하를 띠는 약물과 반대 이온이 이온 결합된 약물이 수-불용성 침전물을 생성하고, 상기 수-불용성 침전물인 이온 결합된 약물이 다양한 이온이 존재하는 체액에서 이온 교환을 통해 다시 수용화(water-soluble)되는 과정을 통해 이루어지는 것을 특징으로 한다.

상기 전하를 띠는 약물과 반대 이온은 각각 0.01 ~ 40 중량%의 수용액을 이용하는 것일 수 있다.

본 발명의 다른 일 실시예에 따른 서방형 국소마취제는 전하를 띄는 수용성 약물과 반대 이온이 이온 결합된 약물을 수용성 고분자를 이용하여 도포시킨 형태를 가지며, 상기 이온 결합된 약물이 서방형 방출되는 것을 특징으로 한다.

상기 수용성 고분자는 헤파린(heparin), 콜라겐, 엘라스틴, 케라틴, 알긴산(alginic acid), 하이알루론산 (hyaluronic acid), 팩틴(pectin), 잔탄검(xanthan gum), 카라기닌, 겔란검, 덱스트란, 키틴, 키토산, 피브린, 폴리비닐알코올, 황산콘드로이틴 (chondroitin sulfate), 검아라빅(gum arabic), 검카라야(gum karaya), 및 검트라가칸스(gum tragacanth)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.

상기 수용성 고분자는 0.01~20중량%로 포함되는 것일 수 있다.

상기 본 발명의 실시예들에 따른 국소마취제는 분말(powder) 형태로 직접 환부에 적용될 수 있다.

상기 본 발명의 실시예들에 따른 국소마취제는 분말(powder)을 물이나 용매에 용해시킨 용액 상태로 적용되거나, 또는 캐리어에 분산시켜 환부에 적용될 수 있다.

상기 본 발명의 실시예들에 따른 약물은 24시간에 걸쳐 그 약효가 지속되는 서방형 방출 거동을 나타내는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 수용성 약물과 이의 반대이온이 이온결합된 서방형 국소마취제는 국소 환부에 적용 시, 약물의 이온 결합에 의해 수용성 약물임에도 불구하고 초기(2시간 이내)에 빠르게 방출되지 않고, 서방형 방출 거동 (24시간)을 보여 국소 환부에 약물의 효과적인 전달은 물론 약물의 처치빈도를 크게 낮출 수 있어, 병변의 치료를 위해 환자가 병원을 주기적으로 내원해야 하는 불편함 및 반복적 치료 시 환자의 통증 감소와 병변의 완치가 어려운 환자의 통증 경감 이에 따른 환자의 의료비 비용부담을 크게 낮출 수 있는 효과를 가진다.

또한, 본 발명에 따른 수용성 약물과 이의 반대이온이 이온결합된 약물을 수용성 고분자로 도포시킴으로써, 상기 약물의 서방형 방출 특성을 지속시킬 수 있는 국소마취제를 제공할 수 있다.

도 1은 이온 결합된 약물의 서방형 방출 개념도이며,
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1의 전하를 띄는 약물과 반대 이온이 이온 결합을 형성 유무를 확인한 결과이고,
도 3은 본 발명의 실시예1 에 따라 이온 결합이 형성된 리도카인과 이온 결합을 형성하지 않은 비교예 1의 리도카인의 방출 거동을 나타낸 그래프이이며,
도 4는 실시예1과 비교예1의 동물 실험 결과 마취효과를 평가한 그래프이다.

이하에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위하여 사용되며, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 다른 경우를 분명히 지적하는 것이 아니라면, 복수의 형태를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 경우 "포함한다(comprise)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급한 형상들, 숫자, 단계, 동작, 부재, 요소 및/또는 이들 그룹의 존재를 특정하는 것이며, 하나 이상의 다른 형상, 숫자, 동작, 부재, 요소 및/또는 그룹들의 존재 또는 부가를 배제하는 것이 아니다.

본 발명은 전하를 띠는 약물과 반대 이온이 이온 결합된 약물이 서방형 방출되는 것을 특징으로 하는 국소마취제에 관한 것이다.

상기 전하를 띠는 약물은 리도카인 (Lidociane hydrochloride), 프릴로카인 (Prilocaine hydrochloride), 부비바카인(Bupivacaine hydrochloride), 프로카인(Procaine hydrochloride), 메피바카인(Mepivacaine hydrochloride), 로피바카인(Ropivacaine hydrochloride), 에티도카인 (Etidocaine hydrochloride), 다이클로닌(Dyclonine Hydrochloride), 헥실카인(Hexylcaine hydrochloride), 클로로프로카인(Chloroprocaine hydrochloride), 테트라카인(Tetracaine hydrochloride), 베녹시네이트 (Benoxinate hydrochloride), 프로파라카인 (Proparacaine hydrochloride), 디부카인 (Dibucaine hydrochloride), 시클로메틸카인(Cyclomethycaine hydrochloride), 디메틸소퀸 (Dimethisoquin hydrochloride), 및 파라모신 (Pramoxine hydrochloride) 으로 이루어진 아마이드형(Amide) 국소마취제가 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 약물은 양전하를 띠고 있는 것으로, 이들 이외에도 양전하를 띄는 다른 약물이라면 어떤 것이라도 가능하며 상기 약물에만 한정되는 것은 아니다.

또한, 본 발명에 따른 상기 전하를 띄는 약물들은 내부에 치환기들(예를 들어, 아민기 (-N(CH₃)₂))을 포함하고 있어 pH ~7.9 근처에서 양이온성을 가지며, 짝염으로 포함된 HCl과 짝을 이뤄(pH 6.5) 안정하게 존재한다. 이러한, 본 발명의 상기 전하를 띠는 약물은 기본적으로 수용성(water-soluble)인 것을 특징으로 한다.

또한, 상기 전하를 띄는 약물과 이온 결합을 형성하는 반대 이온은 O^{2 -}, S^{2 -}, N^{3 -}, AsO₄ ^3-, PO₄ ^{3 -}, AsO₃ ^{3 -}, HPO₄ ^{2 -}, HPO₄ ^{3 -}, SO₄ ^{2 -}, S₂O₃ ^{2 -}, SO₃ ^{2 -}, CO₃ ^{2 -}, CrO₄ ^{2 -}, Cr₂O₇ ^{2 -}, O₂ ^2-, 및 C₂O₄ ^{2 -} 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 상기 전하를 띄는 약물과 이온 결합을 형성한다.

상기 전하를 띄는 약물과 반대 이온은 서로 이온 결합을 통하여 수-불용성 침전물(water-insoluble precipitate)을 형성하는 데 특징이 있다. 즉, 수용성을 가지는 전하를 띄는 약물이 반대 이온과 이온 결합을 통하여 물에 녹지 않고 침전을 형성하는 수-불용성 상태로 바뀌는 것이다.

이러한 특징은 본 발명의 전하를 띄는 약물들이 안정하게 존재하다가, 반대 이온을 첨가하게 되면 상기 약물의 전하(+ 이온)와 반대 이온(- 이온)이 이온 결합을 형성하고, 따라서, 이온 결합된 약물은 용해도가 감소되어 용액이 투명한 상태에서 뿌옇게 되는 것으로 설명되어질 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 국소마취제의 서방형 방출 메카니즘은 다음 도 1에서와 같이, 전하를 띠는 약물과 반대 이온의 이온 결합을 통해 상기 전하를 띄는 수용성 약물이 수-불용성 침전물(water-insoluble precipitate)을 생성시키게 되고, 상기 수-불용성 침전물은 다양한 이온들이 존재하는 체액(체내)에서 상기 다양한 이온들과의 이온 교환(도 1의 화살표)을 통해 침전된 약물이 다시 서서히 수용화되는 과정을 통해 수용성임에도 불구하고 서방형 방출이 가능한 것이다.

한편, 본 발명의 다른 일 실시예에 따른 국소마취제는 전하를 띄는 수용성 약물과 반대 이온이 이온 결합된 약물을 수용성 고분자를 이용하여 도포시킨 형태를 가질 수 있으며, 상기 약물은 서방형 방출되는 특징을 가진다.

상기 ‘도포’는 상기 이온 결합된 약물의 표면을 상기 수용성 고분자로 단순 코팅시키거나, 상기 수용성 고분자를 이용하여 가교시킨 것까지 포함하는 의미이며, 만일 가교시키는 경우 그 가교는 수용성을 유지하는 정도로 약하게 가교된 것을 의미한다.

이는 본 발명에 따른 국소마취제가 체내에 도입 후에, 다시 체내의 다양한 이온과 이온 교환을 통하여 다시 수용화되는 과정으로 내부에 포함된 약물의 서방형 방출을 유도하기 위함이다. 따라서, 본 발명과 같이 수용성 고분자의 도포 과정을 통하여 이온 결합된 약물의 서방형 방출을 더욱 지속시킬 수 있는 효과를 가질 수 있다.

상기 이온 결합된 약물의 도포에 이용되는 수용성 고분자는 헤파린(heparin), 콜라겐, 엘라스틴, 케라틴, 알긴산(alginic acid), 하이알루론산 (hyaluronic acid), 팩틴(pectin), 잔탄검(xanthan gum), 카라기닌, 겔란검, 덱스트란, 키틴, 키토산, 피브린, 폴리비닐알코올, 황산콘드로이틴 (chondroitin sulfate), 검아라빅(gum arabic), 검카라야(gum karaya), 및 검트라가칸스(gum tragacanth)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상이 0.01~20중량%로 바람직하게 사용될 수 있다.

상기 수용성 고분자가 도포된 이온 결합된 약물의 서방형 방출 메카니즘은 상기 수용성 고분자가 도포되지 않은 이온 결합된 약물과 동일하게 진행된다. 다만, 상기 약물이 체내의 다양한 이온들과 이온 교환되는 과정에서, 표면의 수용성 고분자가 도포로 인해 상기 이온 교환의 속도가 더 느려질 것으로 보여지며, 이는 상기 약물의 서방형 방출 특성을 더욱 높일 수 있을 것이다.

이하에서 본 발명에 따른 서방형 국소마취제의 제조방법을 설명한다.

본 발명에 따른 서방형 국소마취제는 전하를 띠는 약물과 반대 이온을 포함하는 화합물을 용매인 물에 용해시켜 각각의 수용액 상태로 제조하고, 이들을 혼합하여 제조한다.

상기 전하를 띠는 약물 수용액의 경우, 전하를 띠는 약물을 0.01~40 중량%, 바람직하기로는 1~5 중량%의 농도로 제조한다. 상기 농도가 0.01 중량% 미만이면 약물의 양이 너무 적어 약효를 나타내지 못하는 문제가 있고, 농도가 40 중량%를 초과하게 되면 독성을 나타내는 문제가 있다. 이러한 중량% 기준은 주사액으로 사용되고 있는 농도 범위 내에서 선정된 것이며, 사용하고자 하는 약물에 따라 중량%에 차이가 존재한다.

본 발명의 상기 전하를 띠는 약물은 기본적으로 수용성(water-soluble)인 것을 특징으로 한다.

상기 반대 이온을 포함하는 화합물 수용액의 경우, 반대 이온을 포함하는 화합물을 0.01~40 중량%, 바람직하기로는 5~30중량%의 농도로 제조하는 것이 좋다. 상기 농도가 0.01 중량% 미만이면 상기 전하를 띠는 약물과 이온 결합을 형성시키지 못하는 문제가 있고, 농도가 40 중량%를 초과하게 되면 반대 이온 화합물을 불필요하게 낭비와 잔여 이온(free ion)의 함량은 높이게 되는 문제가 있다.

상기와 같이 제조된 전하를 띠는 약물 수용액과 반대 이온 수용액을 혼합은 1:0.1 ~ 1:1 부피비인 것이 바람직하다. 상기 혼합비를 벗어난 경우 전하를 띠는 약물과 반대 이온 간의 이온 결합이 효과적으로 이루어지지 않아, 약물의 서방형 방출 효과를 낼 수 없어 바람직하지 못하다.

상기 두 수용액은 다음 도 2에서와 같이, 각각의 상태에서는 투명한 상태를 유지하지만, 이들을 혼합(단순 혼합)시키게 되면 상기 전하를 띠는 약물의 양이온과 반대 이온 수용액의 음이온이 이온 결합을 통하여 수-불용성 침전물을 형성하게 되어, 상기 혼합 용액의 용해도가 떨어져 상기 혼합 용액은 뿌옇게 흐려지는 것(불투명)하게 바뀌는 것을 육안으로 관찰할 수 있다.

상기 이온 결합된 약물을 포함하는 혼합액에서 상층액을 제거한 다음, 이온 결합에 참여하지 않은 잔여 이온 (free ion)의 제거를 위해 초기 약물 부피와 동일한 부피의 초순수를 이용하여 세척 및 상층액 제거 과정을 여러 번 반복한다. 그 다음, 최종 원심분리 후 상층액을 제거하고, 진공 건조시키면 이온 결합된 서방형 국소마취제를 얻을 수 있다. 상기 이온 결합된 서방형 국소마취제는 분말 형태로 얻어지게 된다.

또한, 본 발명의 다른 일 실시예에 따른 국소마취제는 전하를 띠는 약물과 반대 이온을 포함하는 화합물을 용매인 물에 용해시켜 각각의 수용액 상태로 제조하고, 이들을 혼합하여 이온 결합된 약물을 제조한다. 그 다음, 상기 이온 결합된 서방형 국소마취제를 수용성 고분자를 이용하여 도포시키는 과정을 포함할 수 있다. 상기 ‘도포’는 상기 수용성 고분자로 단순 코팅시킨 것까지 포함하는 의미이며, 만일 가교시키는 경우 그 가교는 수용성을 유지하는 정도로 약하게 가교된 것을 의미한다.

상기 이온 결합된 약물의 도포에 이용되는 수용성 고분자는 헤파린(heparin), 콜라겐, 엘라스틴, 케라틴, 알긴산(alginic acid), 하이알루론산 (hyaluronic acid), 팩틴(pectin), 잔탄검(xanthan gum), 카라기닌, 겔란검, 덱스트란, 키틴, 키토산, 피브린, 폴리비닐알코올, 황산콘드로이틴 (chondroitin sulfate), 검아라빅(gum arabic), 검카라야(gum karaya), 및 검트라가칸스(gum tragacanth)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상이 바람직하게 사용될 수 있다.

상기 수용성 고분자는 물에 용해시켜 수용액으로 제조하여 상기 이온 결합된 약물을 도포하여 사용할 수도 있다.

상기 수용성 고분자의 도포를 통하여 본 발명의 이온 결합된 약물들은 상기 수용성 고분자 내에 한 층(layer) 더 포함하는 구조를 가진다. 따라서, 상기 수용성 고분자가 도포된 이온 결합된 서방형 국소마취제가 체내에 도입되게 되면, 상기 도포된 수용성 고분자가 체내에서 서서히 용해되고, 상기 수용성 고분자 내에 있던 이온 결합된 약물은 다양한 이온이 존재하는 체내에서 다시 수용화 과정을 거친다.

따라서, 수용성 고분자가 도포된 이온 결합된 약물은 약물이 수용성 고분자에 갇힌 형태가 되어 더 서서히 방출되는 효과를 가질 수 있다.

한편, 본 발명에 따른 상기 서방형 국소 마취제는 상기 진공 건조하여 필름 상태인 것을 적용시키거나, 분말 형태로 가공하여 사용될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 상기 국소마취제는 분말(powder)을 물이나 용매에 용해시킨 용액 상태로 적용되거나, 또는 캐리어에 분산시켜 환부에 적용될 수도 있다.

상기 캐리어는 주로 고분자 물질이 이용될 수 있으나, 상기 이온 결합된 국소마취제를 담지할 수 있는 것이면 그 종류가 크게 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 서방형 국소마취제는 전하를 띄는 약물과 반대 이온간의 이온 결합의 형성으로 국소 적용 후 초기에 약물이 모두 방출되지 않고, 약 24시간에 걸쳐 그 약효가 지속되는 서방형 방출 거동을 나타내는 특징을 가진다.

이하에서 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 이하의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 이하의 실시예에서는 특정 화합물을 이용하여 예시하였으나, 이들의 균등물을 사용한 경우에 있어서도 동등 유사한 정도의 효과를 발휘할 수 있음은 당업자에게 자명하다.

실시예 1

2 wt%의 염산 리도카인 투명 수용액과 20 wt% K₃PO₄ 투명 수용액을 초순수에서 각각 제조하였다. 제조된 염산 리도카인 수용액과 K₃PO₄ 수용액을 각각 1:1 (v/v)의 비율로 혼합하여 염산 리도카인과 K₃PO₄ 을 이온 결합(침전) 형성을 유도하였다 (용액 내 최종 농도: 염산 리도카인 1 wt%, K₃PO₄ 10 wt%).

상기 혼합액에서 상층액을 제거하고, 이온 결합에 참여하지 않은 이온 (free ion)의 제거를 위해 초기 약물 부피와 동일한 부피의 초순수를 이용한 세척 및 상층액 제거 과정을 3회 수행하고 최종 상층액 제거/진공건조를 통해 이온 결합된 리도카인을 제조하였다.

실시예 2

0.25 wt%의 염산 부비바카인 투명 수용액과 20 wt%의 K₃PO₄ 투명 수용액을 초순수에서 각각 제조하였다. 제조된 염산 부비바카인 수용액과 K₃PO₄ 수용액을 각각 1:1 (v/v)의 비율로 혼합하여 염산 부비바카인과 K₃PO₄ 을 이온 결합(침전) 형성을 유도하였다.

상기 혼합액에서 상층액을 제거하고, 이온 결합에 참여하지 않은 이온 (free ion)의 제거를 위해 초기 약물 부피와 동일한 부피의 초순수를 이용한 세척 및 상층액제거 과정을 3회 수행하고, 최종 상층액 제거/진공건조를 통해 이온 결합된 부비바카인을 제조하였다.

실시예 3

2 wt%의 염산 메피바카인 투명 수용액과 20 wt%의 K₃PO₄ 투명 수용액을 초순수에서 각각 제조하였다. 제조된 염산 메피바카인 수용액과 K₃PO₄ 수용액을 각각 1:1 (v/v)의 비율로 혼합하여 염산 메피바카인과 K₃PO₄을 이온 결합(침전) 형성을 유도하였다.

상기 혼합액에서 상층액을 제거하고, 이온 결합에 참여하지 않은 이온 (free ion)의 제거를 위해 초기 약물 부피와 동일한 부피의 초순수를 이용한 세척 및 상층액제거 과정을 3회 수행하고, 최종 상층액 제거/진공건조를 통해 이온 결합된 메피바카인을 제조하였다.

실시예 4~5

상기 실시예 1~2에 따라 얻어진 각 이온 결합된 국소마취제에 수용성 고분자를 도포하는 과정을 추가하였다.

실시예 4는 수용성 고분자로 히알루론산을 1 중량%의 농도로 수용액을 제조하고, 상기 실시예 1에 따른 이온 결합된 국소마취제를 상기 수용액에 침지시켜 도포시키는 과정을 거쳤다.

또한, 실시예 5는 수용성 고분자로 알긴산을 1 중량%의 농도로 수용액을 제조하고, 상기 실시예 2에 따른 이온 결합된 국소마취제를 상기 수용액에 침지시켜 도포시키는 과정을 거쳤다.

비교예 1 ~ 3

대조군으로서, 어떠한 처리도 하지 않은 염산 리도카인 (비교예 1), 염산 부비바카인 (비교예 2) 및 메피바카인 (비교예 3) 자체의 약물을 사용하였다.

실험예 1 : 이온 결합 형성 확인

상기 실시예 1~3에서 전하를 띄는 약물의 투명 수용액과 반대 이온을 포함하는 화합물의 투명 수용액을 혼합할 때, 상기 혼합액을 육안으로 관찰하여 이온 결합 형성 유무를 확인하였으며, 그 결과를 다음 도 2에 나타내었다.

다음 도 2를 참조하면, 리도카인 수용액 (무색 투명)과 K₃PO₄ 수용액 (무색 투명)의 혼합에 의해 수용액이 뿌옇게 되는 현상을 관찰함으로서 이온 결합에 의해 침전이 형성됨을 간접적으로 확인할 수 있었다.

이러한 현상은 염산 리도카인 내에 포함되어 있는 아민기 (-N(CH₃)₂)가 pH ~ 7.9에서 양이온성을 가지며 짝염으로 포함된 HCl과 짝을 이뤄 안정하게 존재하다가, 첨가된 K₃PO₄ 의 PO₄ ^{3 -} 음이온이 리도카인 분자들간의 이온 결합을 유도하고 이를 통해 결합된 리도카인의 용해도 감소로 설명되어 질수 있다.

상기 실시예 2에서도, K₃PO₄ 이온에 의해 염산 부비바카인이 이온 결합 (침전)를 형성함을 관찰할 수 있었다.

또한, 실시예 3에서도, K₃PO₄ 이온에 의해 염산 메피바카인이 이온 결합 (침전)를 형성함을 관찰할 수 있었다.

실험예 2 : 약물 방출실험

상기 실시예 1에서 얻어진 이온 결합된 리도카인과 상기 비교예 1의 어떠한 처리도 하지 않은 수용성 염산 리도카인의 수용액 상에서의 약물 방출 거동을 비교분석하였으며, 그 결과를 다음 도 3에 나타내었다.

약물의 방출실험은 이온 결합된 리도카인(실시예 1)과 수용성 염산 리도카인(비교예 1)을 15ml tube에 위치시키고 이에 수용액을 첨가하여 수행되었다.

15ml tube에 각각의 분말형태의 약물 (비교예1, 실시예1) 4 mg을 채우고 완충용액 [phosphate buffered saline (PBS, pH ~ 7.4)]을 첨가한 후, 37 ℃의 오븐(oven)에서 일정시간 (0.5시간, 1시간, 3시간, 6시간, 9시간, 12시간, 15시간, 18시간, 21시간, 24시간) 유지하였다. 이때 사용된 완충용액은 약물의 방출에 가장 민감하게 작용하는 삼투압농도 및 이온농도 등이 인체 내 환경과 매우 유사한 phosphate buffered saline (PBS, pH ~ 7.4)이 사용되었다. 정해진 시간마다 전체 상층액을 조심스럽게 채취하고 다시 새로운 완충용액을 교환해 주는 방법으로 시료를 채취하였으며, 완충용액으로 용출된 약물의 분석을 위해 HPLC(High-performance liquid chromatography)(LC-20AD/T LDGE kit, JAPAN)을 사용하여 정량 분석하였다.

다음 도 3을 참조하면, 본 발명에 따른 K₃PO₄에 의해 이온 결합된 리도카인 (실시예 1)은 24시간 동안 서서히 방출됨을 관찰할 수 있었다. 이러한 현상은 PO₄ ^{3 -}에 의해 이온 결합된 리도카인(수-불용성 침전물을 형성하여 빠른 시간 내에 약물 방출이 되지 않고, 서서히 방출됨)이 완충용액에서, PO₄ ^{3 -}와 Cl^- 이온의 상호 교환 현상 (리도카인 분자들 간의 가교 역할을 했던 PO₄ ^{3 -} 이온이 사라짐)이 서서히 진행되며, 이때 해리된 리도카인이 서서히 방출되기 때문인 것으로 보여진다 (도 3 참조).

그러나, 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비교예 1의 순수한 염산 리도카인은 수용성 특성에 의해 매우 빠른 시간 내 (< 2 시간)에 대국소의 약물이 수용액으로 방출되는 거동되는 결과를 보였다.

또한, 수용성 고분자로 도포된 국소마취제인 실시예 4에 따른 약물의 방출거동 또한 상기 실시예 1에 비해 동등 및 10~20% 향상된 서방형 방출 특성을 나타내는 것으로 확인되었다. 이는, 수용성 고분자의 도포로 상기 이온 결합된 리도카인 약물이 한번 더 갇힌 구조를 가짐으로써 약물의 서방형 방출 거동을 좀더 지속시킨 것으로 확인할 수 있다.

실험예 3 : 동물 실험을 통한 마취 효과 테스트

상기 실시예 1에서 얻어진 이온 결합된 리도카인과 상기 비교예 1의 어떠한 처리도 하지 않은 수용성 염산 리도카인을 동물실험에서의 마취 효과를 비교하였으며, 그 결과를 다음 도 4에 나타내었다.

약물의 동물실험은 이온 결합된 리도카인(실시예 1)과 수용성 염산 리도카인(비교예 1)을 쥐(rat)의 좌골신경(sciatic nerve)을 노출 시킨 후, 멸균된 PBS (pH ~ 7.4)에 분산시켜 도포 하였다. 도포 후 1시간 뒤부터 각 실험군 별 마취평가를 실행 하였다. 마취 판단은 기존 마취 평가 시 사용되는 열자극 평가를 시행 하였다. 열자극 평가는 핫플레이트(Hot plate)로 열 자극(56℃)이 가해졌을 때 피하는 반응속도를 대조군과 비교하여 마취를 평가한다. 핫플레이트(Hot plate) 최대 접촉 시간은 쥐의 안전을 고려하여 최대 12초로 제한하였다.

다음 도 4를 참조하면, 수용성 염산 리도카인(비교예 1)의 마취효과는 기존 실험 및 논문결과와 동일하게 2시간 내의 짧은 마취효과를 나타냈다. 그러나 이에 비해 이온 결합된 리도카인(실시예 1)가 적용된 쥐는 수용성 염산 리도카인(비교예 1)의 마취효과에 10배(20시간)의 마취효과가 지속되는 것을 관찰할 수 있었다.

또한, 상기 실시예 3에 따른 국소마취제의 마취 효과도 상기 실시예 1의 약물과 유사한 결과를 나타냄을 확인하였다.

이러한 결과를 통해, 본 발명에서 전하를 띄는 약물과 반대 이온 간의 이온 결합을 통하여 약물이 서방형 방출 효과를 나타내는 국소마취제를 효과적으로 제조함을 알 수 있다. 또한, 수용성 고분자의 도포 과정을 추가함으로써 약물의 서방형 방출 효과를 더욱 높일 수 있음을 확인하였다.

따라서, 본 발명에 따른 서방형 국소마취제는 국소마취 효과 시간을 지속할 수 있는 다양한 분야에 사용될 수 있을 것으로 기대한다.

Claims (13)

1. 리도카인 (Lidociane hydrochloride), 프릴로카인 (Prilocaine hydrochloride), 부비바카인(Bupivacaine hydrochloride), 메피바카인(Mepivacaine hydrochloride), 로피바카인(Ropivacaine hydrochloride), 에티도카인 (Etidocaine hydrochloride), 디부카인 (Dibucaine hydrochloride)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 양전하를 띠는 약물과,
   O^2-, S^2-, N^3-, AsO₄ ^3-, PO₄ ^3-, AsO₃ ^3-, HPO₄ ^2-, HPO₄ ^3-, SO₄ ^2-, S₂O₃ ^2-, SO₃ ^2-, CO₃ ^2-, CrO₄ ^2-, Cr₂O₇ ^2-, O₂ ^2-, 및 C₂O₄ ^2- 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 상기 전하를 띠는 약물과 반대 이온인 음이온이 이온 결합된 약물의 표면을;
   알긴산(alginic acid), 하이알루론산 (hyaluronic acid), 팩틴(pectin), 잔탄검(xanthan gum), 카라기닌, 겔란검, 덱스트란, 키틴, 키토산, 황산콘드로이틴 (chondroitin sulfate), 검아라빅(gum arabic), 검카라야(gum karaya), 및 검트라가칸스(gum tragacanth)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 폴리사카라이드 (polysacchride) 계열의 수용성 고분자를 이용하여 도포시킨 형태를 가지며,
   상기 수용성 고분자를 이용하여 도포된 이온 결합된 약물은 체내의 다양한 이온들과 이온 교환되는 과정에서, 상기 약물 표면에 도포된 수용성 고분자가 이온 교환의 속도를 더 늦추어 상기 약물의 서방형 방출 특성을 더 높이는 것을 특징으로 하는 국소마취제.
   
2. 삭제
3. 제1항에 있어서,
   상기 전하를 띠는 약물은 수용성(water-soluble)인 것을 특징으로 하는 국소마취제.
   
4. 삭제
5. 제 1항에 있어서,
   상기 이온 결합된 약물은 수용성을 가지는 전하를 띄는 약물이 반대 이온과 이온 결합을 통하여 물에 녹지 않고 침전을 형성하는 수-불용성 침전물(water-insoluble precipitate)의 형태를 가지는 것을 특징으로 하는 국소마취제.
   
6. 제 1항에 있어서,
   상기 수용성 고분자가 도포된 이온 결합된 약물의 서방형 방출은
   상기 도포된 수용성 고분자가 체내에서 서서히 용해되고, 상기 수용성 고분자 내에 갇혀 있던 이온 결합된 약물은 다양한 이온이 존재하는 체내에서 다시 수용화 되는 과정을 거쳐 서서히 이루어지는 것인 국소마취제.
   
7. 제1항에 있어서,
   상기 전하를 띠는 약물과 반대 이온은 각각 0.1 ~ 30 중량%의 수용액을 이용하는 것인 국소마취제.
   
8. 삭제
9. 삭제
10. 제 1항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 0.1~20중량%로 포함되는 것인 국소마취제.
    
11. 제1항에 있어서,
    상기 국소마취제는 분말(powder) 형태로 직접 환부에 적용될 수 있는 것을 특징으로 하는 국소마취제.
    
12. 제1항에 있어서,
    상기 국소마취제는 분말(powder)을 물이나 용매에 용해시킨 용액 상태로 적용되거나, 또는
    상기 이온 결합된 국소마취제를 담지할 수 있는 캐리어에 분산시켜 환부에 적용될 수 있는 것을 특징으로 하는 국소마취제.
    
13. 제1항에 있어서,
    상기 약물은 24시간에 걸쳐 그 약효가 지속되는 서방형 방출 거동을 나타내는 것을 특징으로 하는 국소마취제.

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