JP2024531616A - ６－ａｒｍ ＰＥＧ水和ゲルの時間経過によるゾル－ゲル転換 - Google Patents
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Abstract
本発明は、時間経過によって３０分以内にゾルからゲルに物性が転換される６－ａｒｍ ＰＥＧ水和ゲル組成物に関する。本発明では、水和ゲルの主成分として二つの種類のＰＥＧ誘導体を含み、ＰＥＧ誘導体それぞれを緩衝溶液に溶かした後、前記二つの溶液を混合すれば、３０分以内にゲル状態に物性が転換され得る。
Description
本発明は、時間経過によってゾルからゲルに物性が転換されるＰＥＧ水和ゲルに関する。
骨関節炎（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）は、骨の関節面を囲んでいる関節軟骨の摩耗による骨の露出と関節骨周辺を囲んで連結させる滑液膜炎症による疼痛、そして関節の構造的変形及び退行により誘発される関節疾患である。主に、体重の負荷のかかる関節に影響を与えて疼痛の誘発と活動の制約、そして体形変形などが誘発され、遺伝的素因や主関節の外傷、そして、職業上繰り返される関節の使用と肥満などの原因により発病する。特に、高齢の年齢層でよく見られる疾患であり、全世界的な高齢化によって徐徐に増加している。現在までこのような骨関節炎の治療目的は、関節の構造的損傷を回復させる方向と言うよりは、症状緩和に焦点を合わせて疼痛を減らし、疾病の進行を遅延させることで関節の機能と生活の質を維持させることにある。骨関節炎の治療の中の一つとして、関節内注射療法が施行されており、ステロイド注射とヒアルロン酸注射が代表的である。ステロイド注射は、８０～９０％の一時的な鎮痛効果を示すが、頻繁に注射する場合、関節損傷がひどくなることが報告され、４～６ヶ月程度の期間を置いて注射することを勧めている。ヒアルロン酸注射は、骨関節炎の炎症反応により不足したヒアルロン酸を外部から補充する方法で試され、粘性補充（ｖｉｓｃｏｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）と命名されて施行されている。
ヒアルロン酸注射療法（Ｖｉｓｃｏｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）の歴史は、１９７０年代に競走馬のための動物用医薬品から始まり、Ｈｅａｌｏｎ（商標）、Ｈｙｌａｒｔｉｌ－Ｖｅｔ（商標）などの製品が開発及び販売された。その後、１９８７年に関節炎患者の治療のために日本Ｓｅｉｋａｇａｋｕ社のＡｒｔｚ（商標）とイタリアＦＩＤＩＡのＨｙａｌｇａｎ（商標）が製造された。ヒアルロン酸を利用した持続的な研究開発によって１９９０年代にＢａｌａｚｓなどによりＳｙｎｖｉｓｃ（商標）が開発され、多様な低分子量を利用した単一注射用ヒアルロン酸製品の販売によって、以後日本で関節炎患者の手術を遅延させる補充療法として広く用いられ、大韓民国とヨーロッパを含む世界各地で向上した製品が開発市販されている（非特許文献１）。
ヒアルロン酸は、細胞外マトリックスの天然成分であり、β－Ｄ－Ｎ－アセチルグルコサミンとβ－Ｄ－グルコサミンが交互に結合した線形の高分子多糖である。これを関節内に注射すれば、潤滑剤及び衝撃吸収剤として作用して骨関節炎の疼痛を軽減させて膝機能を改善する。健康で若い人の滑液内のヒアルロン酸分子量は、６，０００，０００Ｄａであり、動力学分析値（ａｔ ２．５Ｈｚ）は、粘性（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）４５Ｐａ、弾性（ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ）１１７Ｐａ程度である（非特許文献２）。現在、市販されているヒアルロン酸注射製品は、線形のヒアルロン酸自体からなる製品とヒアルロン酸を架橋化してヒアルロン酸ゲル形態からなる製品に分けられる。ヒアルロン酸ナトリウム水溶液製品であるヒアルガン（Ｈｙａｌｇａｎ（商標））、アルツ（ＡＲＴＺ（商標））、イフレキサ（Ｅｕｆｌｅｘｘａ（商標））そして、オルソビスク（ＯＲＴＨＯＶＩＳＣ（商標））などは、分子量が約５００，０００～３，６００，０００Ｄａであり、一回に２ｍｌずつ３回繰り返し投与するときに約３ヶ月、一回に２ｍｌずつ５回繰り返し投与するときに約６ヶ月の疼痛緩和効果を示すと言う。架橋されたヒアルロン酸形態の市販製品は、サイビスク（Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）、Ｓｙｎｖｉｓｃ－ｏｎｅ（商標））、デュロラン（Ｄｕｒｏｌａｎｅ（商標））、ゲルワン（Ｇｅｌ－Ｏｎｅ（商標））及びモノビスク（ＭＯＮＯＶＩＳＣ（商標））などがあり、架橋化を通じてヒアルロン酸の分子量を増加させるか、ヒアルロン酸が酵素により分解される部位を保護して効果持続的を増加させようとした製品である。
特許文献１は、アルカリ水溶液でヒアルロン酸（ＨＡ）とジビニルスルホン（ｄｉｖｉｎｙｌ ｓｕｌｆｏｎｅ；ＤＶＳ）を反応させて架橋されたヒアルロン酸ゲルを形成し、反応時に多くの条件（ポリマー／ＤＶＳ割合、ヒアルロン酸の分子量及び濃度など）による膨脹割合及びゲルの架橋結合程度を調節する方法を開示している。架橋結合反応は、ヒアルロン酸分子量５０，０００～８，０００，０００Ｄａ、濃度１～８％でＨＡ／ＤＶＳの重さ比１５：１～１：５の割合で、ｐＨ９、２０℃内外で行われる。この低い反応温度は、高い温度及びアルカリ溶液でＨＡがはやく分解されて分子量が減少し、これによって、架橋されたゲルの特性に及ぼす影響を減少させたものである。この発明によって架橋されたヒアルロン酸ゲル注射製品であるサイビスク（Ｓｙｎｖｉｓｃ（商標）、Ｓｙｎｖｉｓｃ－ｏｎｅ（商標））が市販されている。
また、特許文献２は、生体に適合するポリサッカライドゲル組成物の製造方法を開示し、ヒアルロン酸を多機能性架橋結合剤（ｐｏｌｙｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）としてエポキシ作用基を含む１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（１，４－ｂｕｔａｎｅｄｉｏｌｄｉｇｌｙｃｉｄｙｌｅｔｈｅｒ；ＢＤＤＥ）と反応させて粘弾性を有するヒアルロン酸ヒドロゲルを製造する。０．２％架橋結合剤と１０％ヒアルロン酸をｐＨ９でエーテルの形成のための１次架橋後、酢酸添加でｐＨを２～６に補正してエステル形成２次反応によりゲルを組成する。この発明の技術を利用して高分子量（９，０００，０００Ｄａ）の架橋されたヒアルロン酸製品であるデュロラン（Ｄｕｒｏｌａｎｅ（商標））が市販されている。
特許文献３は、ケイ皮酸（ｃｉｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）で光反応性ヒアルロン酸誘導体を合成した後、ＵＶによりシクロブタン環（ｃｙｃｌｏｂｕｔａｎｅ ｒｉｎｇ）を形成するヒアルロン酸ヒドロゲルの製造方法を開示している。１０Ｈｚ条件でレオメーターにより測定された動的な粘弾性値は、貯蔵弾性率（Ｇ'；弾性）が５０～１，５００Ｐａ、損失弾性率が（Ｇ'；粘性）が１０～３００Ｐａで現われて既存製品に比べて粘弾性に優れる。この発明の技術を利用して市販されているゲルワン（ＧＥＬ－ＯＮＥ（商標））は、ヒアルロン酸分解酵素の認識部位であるヒアルロン酸のカルボキシル基に対するアミノ化が行われ、他の市販製品と比較してヒアルロン酸による分解率が低いため生体内持続性が増加した製品であると言う。
このように、ヒアルロン酸は、体内に適用後数時間に過ぎない短い半減期（体内持続性）によって、半減期と持続性を増加させるために組成物の用量、ヒアルロン酸の濃度及び分子量を増加させる方法を試みた。しかし、粘度が増加し、ヒアルロン酸を注射器を利用して関節内に投入するとき、組成物の射出力（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒｃｅ）が高くなり組織内への注入が難しく、これは患者及び施術者に疼痛及び負担として作用する。また、ヒアルロン酸架橋物の形態は、未架橋ヒアルロン酸に比べてその生体内持続性が増大したが、依然として６ヶ月以内に分解されるなど生体持続性が低い。
前記問題点を解決するために、本発明では、６－ａｒｍ ＰＥＧ誘導体を含み、時間によって３０分以内にゾルからゲルに物性が転換される水和ゲル組成物を関節内に投与する。前記水和ゲル組成物は、ゾル状態の投与により低い粘度での注入が可能であり、射出力を低め、投与後３０分以内にゲル状態に物性が転換され得る。
Ａｄｖａｎｃｉｎｇ Ｖｉｓｃｏｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ．２００７．Ｄｒ Ｔｉｎｇ Ｃｈｏｏｎ Ｍｅｎｇ
Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｋｎｅｅ ２ｎｄ ｅｄ．ＪＢ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ；１９８２
本発明は、時間経過によって３０分以内にゾルからゲルに物性が転換されるＰＥＧ水和ゲル組成物を提供することを目的とする。
本発明は、求電子性反応基を有する第１ポリエチレングリコール誘導体を含む第１溶液；及び
求核性反応基を有する第２ポリエチレングリコール誘導体を含む第２溶液を含み、
第１ポリエチレングリコール誘導体は、６－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）を含み、
第２ポリエチレングリコール誘導体は、６－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）を含み、
前記第１溶液及び第２溶液は、混合時にゾル－ゲル反応を通じて水和ゲルを形成するものである注射剤を提供する。
また、本発明は、求電子性反応基を有する第１ポリエチレングリコール誘導体パウダー及びｐＨ４～９の緩衝溶液を別途に分離して保管する第１溶液セット；及び
求核性反応基を有する第２ポリエチレングリコール誘導体パウダー及びｐＨ４～９の緩衝溶液を別途に分離して保管する第２溶液セットを含み、
第１ポリエチレングリコール誘導体は、６－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）を含み、
第２ポリエチレングリコール誘導体は、６－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）を含み、
前記第１溶液及び第２溶液は、混合時にゾル－ゲル反応を通じて水和ゲルを形成するものである注射用キットを提供する。
本発明は、時間経過によって３０分以内にゾルからゲルに物性が転換されるＰＥＧ水和ゲルを提供する。
本発明では、水和ゲルの主成分として二つの種類のＰＥＧ誘導体を含み、ＰＥＧ誘導体それぞれを緩衝溶液に溶溶かした後、前記二つの溶液を混合すれば、３０分以内にゾル状態からゲル状態に物性が転換され得る。ＰＥＧ水和ゲルは、液体（ゾル）状態で容易に体内に注入され、注入後には組成物の粘度と弾性が増加してゲル形態に物性が転換されるので、骨関節炎の疼痛緩和のための粘性補充剤（ｖｉｓｃｏｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）などに適用され得る。
本発明は、求電子性反応基を有する第１ポリエチレングリコール誘導体を含む第１溶液；及び
求核性反応基を有する第２ポリエチレングリコール誘導体を含む第２溶液を含み、
第１ポリエチレングリコール誘導体は、６－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）を含み、
第２ポリエチレングリコール誘導体は、６－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）を含み、
前記第１溶液及び第２溶液は、混合時にゾル－ゲル反応を通じて水和ゲルを形成するものである注射剤に関する。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明は、二つの種類のＰＥＧ誘導体を使用し、前記二つの種類のＰＥＧ誘導体の架橋反応により水和ゲルを形成することができる。
具体的に、本発明による注射剤は、第１溶液及び第２溶液が別途に構成され、第１溶液は、第１ポリエチレングリコール誘導体を含み、第２溶液は、第２ポリエチレングリコール誘導体を含む。このとき、第１ポリエチレングリコール誘導体は、６－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）を含み、第２ポリエチレングリコール誘導体は、６－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）を含む。
以下で、６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳを第１の６－ａｒｍ ＰＥＧ誘導体と表現することができ、８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳを第１の８－ａｒｍ ＰＥＧ誘導体と表現することができ、６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨを第２の６－ａｒｍ ＰＥＧ誘導体と表現することができ、８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨを第２の８－ａｒｍ ＰＥＧ誘導体と表現することができる。また、以下で、６－ａｒｍ ＰＥＧ誘導体は、前記６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ及び６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨを全て指称するものと理解でき、８－ａｒｍ ＰＥＧ誘導体は、前記８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ及び８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨを全て指称するものと理解できる。
本発明で「６－ａｒｍ ＰＥＧ誘導体」又は「８－ａｒｍ ＰＥＧ誘導体」は、それぞれ中心（Ｃｏｒｅ）からそれぞれ６個又は８個の線形ＰＥＧグループを有する誘導体であって、中心から互いに連結された形態を有することができる。
本発明で、第１溶液は、求電子性反応基を有する６－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）と第１溶媒を含むことができる。
本発明で「６－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）」は、６－ａｒｍ ＰＥＧのそれぞれの末端部位がＮ－ヒドロキシスクシンイミジル（Ｎ－ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ；ＮＨＳ）に置換された構造を有することができる。また、「８－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）」は、８－ａｒｍ ＰＥＧのそれぞれの末端部位がＮ－ヒドロキシスクシンイミジル（Ｎ－ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ；ＮＨＳ）に置換された構造を有することができる。前記ＮＨＳは、チオール基と反応することができる。
一具体例で、６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ及び／又は８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳは、下記化学式１で表示される化合物であってもよい。
６－ａｒｍの構造を有する場合、Ｃｏｒｅは、
であってもよく、８－ａｒｍの構造を有する場合、Ｃｏｒｅは、
であってもよい。
具体的に、第１ポリエチレングリコール誘導体は、６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳであってもよく、前記Ｌは、－（Ｃ＝０）－であってもよく、Ｒは、
であってもよく、Ｃｏｒｅは、
であってもよい。また、ｎは、２０～４００である整数であってもよく、ｍ１は、０であってもよく、ｍ２は、１～３である整数であってもよく、ｐは、１である整数であってもよく、ｑは、６である整数であってもよい。
一具体例で、６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳは、下記化学式３で表示される化合物であってもよい。
前記化学式３で、ｎは、２０～４００である整数であってもよい。
本発明で第２溶液は、求核性反応基を有する６－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）と第２溶媒を含むことができる。
本発明で「６－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）」は、６－ａｒｍ ＰＥＧのそれぞれの末端部位がチオールに置換された構造を有することができる。また、「８－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）」は、８－ａｒｍ ＰＥＧのそれぞれの末端部位がチオールに置換された構造を有することができる。前記チオールは、ＮＨＳと反応することができる。
一具体例で、６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ及び／又は８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨは、下記化学式２で表示される化合物であってもよい。
６－ａｒｍの構造を有する場合、Ｃｏｒｅは、
であってもよく、８－ａｒｍの構造を有する場合、Ｃｏｒｅは、
であってもよい。
具体的に、第２ポリエチレングリコール誘導体は、６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨであってもよく、前記Ｒは、チオール基であってもよく、Ｃｏｒｅは、
であってもよい。また、ｎは、２０～４００である整数であってもよく、ｍ１は、０であってもよく、ｍ２は、１～３である整数であってもよく、ｐは、０であってもよく、ｑは、６である整数であってもよい。
一具体例で、６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨは、下記化学式４で表示される化合物であってもよい。
前記化学式４で、ｎは、２０～４００である整数であってもよい。
本発明で、第１ポリエチレングリコール誘導体の分子量は、５，０００～１００，０００Ｄａであってもよく、第２ポリエチレングリコール誘導体の分子量は、５，０００～１００，０００Ｄａであってもよい。前記分子量の調節を通じて製造される水和ゲルの構造的、物理的特性を調節することができる。前記分子量が大きくなるほど水和ゲルの構造は粗い構造となり、分子量が小さいほど構造は細密となり得る。
本発明で第１溶媒及び第２溶媒は、それぞれ緩衝溶液であってもよい。すなわち、第１ポリエチレングリコール誘導体及び第２ポリエチレングリコール誘導体は、それぞれ緩衝溶液に含まれ得る。前記緩衝溶液としてリン酸塩緩衝液又は生理食塩水を用いることができる。前記第１溶媒及び第２溶媒で同一の溶媒を用いることができる。
一具体例で、第１溶液のｐＨは、４～９であり、第２溶液のｐＨは、４～９であってもよい。
また、一具体例で、第１溶液で第１ポリエチレングリコール誘導体の濃度は、１～１０％（ｗ／ｖ）であってもよく、第２溶液で第２ポリエチレングリコール誘導体の濃度は、１～１０％（ｗ／ｖ）であってもよい。第１ポリエチレングリコール誘導体の濃度が増加するほど、反応時に溶液のｐＨが塩基性に近づくほど、水和ゲルの形成の所要時間（Ｇｅｌａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）は短くなり得る。すなわち、濃度がそれぞれ１％未満である場合、物性がゾル（ｓｏｌ）に近くなり、１０％を超過する場合、硬いゲル（ｇｅｌ）を形成して壊れる形態の物性が現われるので、粘弾性を要する物質に使用するには不適合である。
本発明で第１溶液及び第２溶液は、注射直前に混合して用いることができ、前記第１溶液及び第２溶液は、混合時にゾル－ゲル反応を通じて３０分以内に水和ゲルを形成することができる。すなわち、第１溶液及び第２溶液の混合物は、注射後に水和ゲルが形成され得る。
一具体例で、求電子性反応基を有する第１ポリエチレングリコール誘導体と求核性反応基を有する第２ポリエチレングリコール誘導体は、１：０．５～１：２又は１：０．７～１：１．１の重量比で混合することができる。
水和ゲル（ｈｙｄｒｏｇｅｌ）は、水溶液で膨潤するが溶解されない天然あるいは合成誘導体の構造物であると定義される。また、生物医学（ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）分野に適用できる多くの長所を有する。すなわち、水溶液を吸収して内包することができるので、生体組織と類似し、酸素、営養分、代謝物質のような低分子物質に対して透過性を有する。また、膨潤した水和ゲルの表面構造は柔らかいため生体内で周囲の細胞や組織に対して摩擦による刺激を減らすことができる。本発明は、二つの種類のＰＥＧ誘導体を含むことによって生体内で長時間持続し、高い生体適合性を有する関節炎注射剤を提供することができる。本発明の注射剤は、関節（軟骨小腔）に１回投与時に長期間持続し、長い鎮痛効果（ｌｏｎｇ－ｌａｓｔｉｎｇ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）及び関節軟骨保護効果を得ることができる。また、生体親和的な高分子であるＰＥＧ誘導体を二つの種類使用し、中性乃至塩基性水溶液下で互いに反応させることによって、これらの間の架橋結合及び共有結合を通じて反応３０分以内にゾルからゲルに物性が転換され得、水和ゲルを形成することができる。
すなわち、第１溶液及び第２溶液を混合するとき、求電子性反応基を有する第１ポリエチレングリコール誘導体と求核性反応基を有する第２ポリエチレングリコール誘導体は、共有結合を形成することができる。具体的に、チオール基（ＳＨ）を有する第２ポリエチレングリコール誘導体のチオール基とＮＨＳを有する第１ポリエチレングリコール誘導体のＮＨＳが共有結合を形成して水和ゲルが形成され得る（反応式１）。
＜反応式１＞
本発明で、第１溶液のｐＨと第２溶液のｐＨは、互いに相異なっていてもよい。同一ｐＨを有する溶液では速いゲル化（ｇｅｌａｔｉｏｎ）により注入時に注射針が詰まる恐れがあるので、他のｐＨ条件の緩衝溶液を用いてゲル化時間を調節することができる。
本発明で、第１ポリエチレングリコール誘導体として６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳを用いる場合、第２ポリエチレングリコール誘導体として６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨを用いることができる。また、第１ポリエチレングリコール誘導体として８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳを用いる場合、第２ポリエチレングリコール誘導体として８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨを用いることができる。
一具体例で、水和ゲルの構造的、物理的特性は、第１ポリエチレングリコール誘導体及び／又は第２ポリエチレングリコール誘導体の分子量、濃度及び反応条件などにより調節され得る。
本発明による注射剤は、関節（軟骨小腔）内に投与することができ、注射後に水和ゲルが形成され得る。
一具体例で、注射剤、具体的に、第１溶液及び第２溶液の混合物の注射（注入）時の３００秒以内の粘度（Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ；損失弾性率Ｌｏｓｓ ｍｏｄｕｌｕｓ Ｇ'）は、１Ｐａ以下であってもよい。
また、一具体例で、注射剤、具体的に、第１溶液及び第２溶液の混合物の注射（注入）時の２，０００秒以後での弾性（Ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ；貯蔵弾性率Ｓｔｏｒａｇｅ ｍｏｄｕｌｕｓ Ｇ）は、１，０００Ｐａ以上であってもよい。
弾性、粘度（Ｇ'、Ｇ'；Ｐａ）値は、ゾル（ｓｏｌ）に近い低い粘度（１Ｐａ以下）で共有結合が形成されるゲル（ｇｅｌ）状態の高い粘度（１，０００Ｐａ以上）を示すことができる。
本発明による注射剤は、既存製品の高い粘度により関節内投入時に高い射出力によって疼痛が誘発される短所を減少させ得る。また、架橋化時間を調節して投入時に低い粘度で注射器からの注入を容易にし、注入後に二つの種類のＰＥＧ誘導体が反応して徐徐に共有結合を形成しながら粘弾性に優れた水和ゲルを形成することができる。
また、本発明は、前記注射剤の保管キット、すなわち、注射用キットを提供する。
本発明による注射用キットは、求電子性反応基を有する第１ポリエチレングリコール誘導体パウダー及びｐＨ４～９の緩衝溶液を別途に分離して保管する第１溶液セット；及び
求核性反応基を有する第２ポリエチレングリコール誘導体パウダー及びｐＨ４～９の緩衝溶液を別途に分離して保管する第２溶液セットを含むことができる。
ここで、第１ポリエチレングリコール誘導体は、６－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）を含み、第２ポリエチレングリコール誘導体は、６－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－チオール（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）を含み、前記第１溶液及び第２溶液は、混合時にゾル－ゲル反応を通じて水和ゲルを形成することができる。
前記キットは、使用直前に第１溶液セットの緩衝溶液に第１ポリエチレングリコール誘導体パウダーを溶かして第１溶液を製造し、
第２溶液セットの緩衝溶液に第２ポリエチレングリコール誘導体パウダーを溶かして第２溶液を製造した後、
前記第１溶液及び第２溶液を混合して用いることができる。
以下、本発明を実施例を通じて詳しく説明する。下記実施例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲が下記実施例によって限定されるものではない。本実施例は、本発明の開示が完全となるようにし、本発明が属する技術分野において通常の知識を有した者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであり、本発明は、請求項の範疇によって定義されるのみである。
（発明を実施するための最良の形態）
製造例１．６－ａｒｍ ＰＥＧ－スクシンイミジルグルタレート（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＧ）の合成
＜反応式２＞
＜反応式２＞
前記反応式２によって６－ａｒｍ ＰＥＧ－スクシンイミジルグルタレート（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＧ）を合成した。
常温でメチレンクロライド（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に化学式５の化合物を溶かした後、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙａｍｉｎｅ）を添加して反応溶液を製造した。反応溶液にグルタル酸無水物（ｇｌｕｔａｒｉｃ ａｎｈｄｙｒｄｉｅ）を入れた後、常温で２０～２４時間撹拌した。反応溶液に１４％塩化アンモニウム（Ａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）水溶液を入れて洗浄し、層が分離されると、下の部分の有機溶液層を収集した。水溶液層をメチレンクロライド（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を利用して抽出した。取合せた有機溶液層は、硫酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）を利用して水分を除去し、溶媒を濃縮した後にジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）に入れて沈澱させた。沈殿物を濾過して常温で真空下で２４時間乾燥させて、化学式６の化合物を得た。
化学式６の化合物をメチレンクロライド（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に溶かしてＮ－ヒドロキシスクシンイミド（Ｎ－Ｈｙｄｒｏｘｙ ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ、ＮＨＳ）とジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ、ＤＣＣ）を添加して反応溶液を製造した。反応溶液を常温で１５～２０時間撹拌した。反応後に副産物であるジシクロへキシルウレア（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｕｒｅａ、ＤＣＵ）は、ガラス濾過器（ｇｌａｓｓ ｆｉｌｔｅｒ）を利用して濾過し、濾過された溶液は、溶媒を濃縮した後にジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）に入れて沈澱させた。沈殿物を濾過した後、５５±５℃で酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）に溶かし、０～５℃で１５～１７時間再結晶した。再結晶物は、濾過してジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）で３回洗浄した後、常温で真空下で２４時間乾燥させて重量平均分子量が４０，０００である化学式３の化合物（ｎ＝１５１）を得た。
製造例２．６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨの合成
＜反応式３＞
＜反応式３＞
前記反応式３によって６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨを合成した。
常温でメチレンクロライド（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に化学式７の化合物を溶かし、トリエチルアミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）を添加して反応溶液を製造した。反応溶液にＰ－トルエンスルホニルクロライド（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を入れて常温で２０～２４時間撹拌した。反応溶液を１４％塩化アンモニウム（Ａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）水溶液で洗浄し、水溶液層が分離されると、下の部分の有機溶液層を収集した。水溶液層をメチレンクロライド（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ)を利用して抽出した。取合せた有機溶液層は、硫酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）を利用して水分を除去し、溶媒を濃縮した後にジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）に入れて沈澱させた。沈殿物を濾過して常温で真空状態で２４時間の間乾燥して、化学式８の化合物を得た。
化学式８の化合物を水に溶かした後、チオウレア（ｔｈｉｏｕｒｅａ）を添加して反応溶液を製造した。反応溶液を還流温度（ｒｅｆｌｕｘ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で１５～２０時間撹拌した。その後、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を追加して還流温度（ｒｅｆｌｕｘ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で２時間の間撹拌した。反応溶液にメチレンクロライド（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を追加して二回抽出した。取合せた有機層は、硫酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）を利用して水分を除去し、溶媒を濃縮した後にジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）に入れて沈澱させた。沈殿物を濾過して常温で真空状態で２４時間の間乾燥させて平均分子量が４０，０００である化学式４の化合物（ｎ＝１５１）を得た。
実施例１～５
製造例１で製造された６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＧ及び製造例２で製造された６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨをそれぞれＰＢＳ緩衝液に添加して溶液１及び溶液２を製造し、緩衝液のｐＨに条件によって下記表１の方法で水和ゲルを製造した。
製造例１で製造された６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＧ及び製造例２で製造された６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨをそれぞれＰＢＳ緩衝液に添加して溶液１及び溶液２を製造し、緩衝液のｐＨに条件によって下記表１の方法で水和ゲルを製造した。
実験例１．溶液１のｐＨによるゲル化時間（Ｇｅｌａｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ）測定
実施例１～５の溶液１及び溶液２をそれぞれ１ｍｌずつガラス試験管に入れ、１０秒間ｖｏｒｔｅｘ後に常温でゲル化する時間を確認した。このとき、ゲル化時間は、ガラス試験管を覆したとき、混合溶液の流れがなく、試験管の底に固定されて動きがなく固まった状態となる時間を測定した。試験は、三回繰り返しテストを進行して平均値と標準偏差をグラフで示した。
実施例１～５の溶液１及び溶液２をそれぞれ１ｍｌずつガラス試験管に入れ、１０秒間ｖｏｒｔｅｘ後に常温でゲル化する時間を確認した。このとき、ゲル化時間は、ガラス試験管を覆したとき、混合溶液の流れがなく、試験管の底に固定されて動きがなく固まった状態となる時間を測定した。試験は、三回繰り返しテストを進行して平均値と標準偏差をグラフで示した。
図１は、ｐＨによる水和ゲルのゲル化時間を示す。
図１に示したように、実施例１～５は、溶液１のｐＨによってゲル化する時間が減少する傾向を示し、特に、実施例３～５は、溶液１のｐＨが増加するほどゲル化時間が大きく短縮されることを確認することができる。実施例１～３のゲル化時間は、約１５分であり、実施例４は、１２分、実施例５は、１０分以内で測定された。
実施例６及び７
製造例１で製造された６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＧ及び製造例２で製造された６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨをそれぞれＰＢＳ緩衝額に添加して溶液１及び溶液２を製造し、下記表２の方法で水和ゲルを製造した。
製造例１で製造された６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＧ及び製造例２で製造された６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨをそれぞれＰＢＳ緩衝額に添加して溶液１及び溶液２を製造し、下記表２の方法で水和ゲルを製造した。
実験例２．６－ａｒｍ ＰＥＧ誘導体の濃度によるゲル化時間測定
実施例３、６及び７の溶液１及び溶液２を用いて実験例１と同一の方法でゲル化時間を測定した。
実施例３、６及び７の溶液１及び溶液２を用いて実験例１と同一の方法でゲル化時間を測定した。
図２は、６－ａｒｍ ＰＥＧ誘導体の濃度による水和ゲルのゲル化時間を示す。
図２に示したように、６－ａｒｍ ＰＥＧ誘導体の濃度が高くなるほどゲル化時間が短縮される様相を示すことを確認することができる。
実験例３．物性実験－流動学的試験（Ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｓｔ）
粘性（Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）は、粘度、弾性（Ｅｌａｓｔｉｃ）は、元に戻ろうとする力、すなわち、スプリングを引っぱったとき元の状態に戻ろうとする力を言う。この二つの物性を共に有していることを粘弾性（ｖｉｓｃｏｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ）と言う。物体に力を加えるとき、弾性と粘性を同時に有する流動現象が発生し、一般的に、高分子溶液が粘性と弾性（復元力）を、すなわち、粘弾性を同時に有する。
粘性（Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）は、粘度、弾性（Ｅｌａｓｔｉｃ）は、元に戻ろうとする力、すなわち、スプリングを引っぱったとき元の状態に戻ろうとする力を言う。この二つの物性を共に有していることを粘弾性（ｖｉｓｃｏｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ）と言う。物体に力を加えるとき、弾性と粘性を同時に有する流動現象が発生し、一般的に、高分子溶液が粘性と弾性（復元力）を、すなわち、粘弾性を同時に有する。
６－ａｒｍ ＰＥＧ誘導体を利用して実施例のように水和ゲルを製造し、レオメーター（Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ）分析を行って水和ゲルの粘弾性（ｖｉｓｃｏｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ）を測定した。分析は、ＤＨＲ１（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｈｙｂｒｉｄ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．、ＵＳＡ）装備を用いて３７℃、４０ｍｍ ｐｌａｔｅを利用して０．５ｍｍ Ｇａｐ、１％ ｓｔｒａｉｎ、２．５Ｈｚ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ振動（ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ）モードで流動学的試験を行った。
図３及び４は、水和ゲルの粘弾性測定結果を示す。
図３で、Ｇ'は、Ｓｔｏｒａｇｅ ｍｏｄｕｌｕｓ又はｅｌａｓｔｉｃ ｍｏｄｕｌｕｓで弾性を示す数値であり、試料が硬く、変形に対して抵抗する力が大きいほど高い数値を示す。Ｇ"は、粘性を示す数値である。Ｔａｎ ｄｅｌｔａは、Ｇ"／Ｇ'であって、値が大きいほど粘性が弾性より大きいことを意味する。また、Ｃｏｍｐｌｅｘ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙは、粘性と弾性が一緒に反映された数値であって、外部力に対する変形程度を示す。
図３で、（ａ）と（ｂ）は、実施例７の組成で製造した水和ゲル、（ｃ）と（ｄ）は、対照群であって、１％ヒアルロン酸（ＨＡ；高粘度３．３、３，５００，０００～４，２００，０００Ｄａ；バイオランド）のＲｈｅｏｍｅｔｅｒ分析結果を示す。
図３に示したように、対照群である１％ ヒアルロン酸のＧ'弾性値は、約３３～３５Ｐａ、Ｇ"粘性値は、１３～１６Ｐａ、Ｔａｎ ｄｅｌｔａ値は、０．４、Ｃｏｍｐｌｅｘ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙは、２．３～２．５Ｐａ・ｓであった。すなわち、１％ヒアルロン酸は、時間によって一定で変化のない粘性と弾性を示した。
一方、実施例７である水和ゲルの場合、最初の６秒でＧ'弾性値は、０．３２Ｐａ、Ｇ"粘性値は、０．０９Ｐａ（水の粘性１０℃、０．００１Ｐａ）と低い粘性を示した。しかし、時間が経つほど１５００秒（２５分）で、Ｇ'は、１０，０００Ｐａ以上、Ｇ"は、１，０００Ｐａ以上、Ｔａｎ ｄｅｌｔａ値は、０．０３、Ｃｏｍｐｌｅｘ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙは、２，０００Ｐａ・ｓであって、粘性と弾性が大きく増加することとなった。
また、図４は、実施例７である水和ゲルと対照群である１％ ＨＡのＣｏｍｐｌｅｘｖｉｓｃｏｓｉｔｙを比較した結果を示す。
図４に示したように、１％ ＨＡの一定した値と比較して実施例７である水和ゲルは、分析初期の約３００秒以内では、対照群より低い粘弾性を示したが、約３００秒以後には、より高い粘弾性を示すことを確認することができる。
実験例４．関節疼痛軽減効果の確認
関節炎モデルとして通常用いられるラット（ｒａｔ）ＭＩＡ関節炎誘発モデルを利用し、実施例７の注射剤及び陽性対照群の関節炎疼痛軽減効果を確認した。
まず、ラットの右側の後足の膝周辺をきれいに除毛した後、骨関節炎誘発物質であるＭＩＡ（Ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ ｉｏｄｏａｃｅｔａｔｅ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ、Ｃａｔ Ｎｏ．Ｉ９１４８）をハミルトン注射器を用いて膝関節腔内に５０μｌ（６０ｍｇ／ｍｌ）ずつ投与して骨関節炎を誘発した（Ｃｏｒｉｎｎｅ ｇｕｉｎｇａｍｐ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｎｏ－ｉｏｄｏａｃｅｔａｔｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、１９９７、４０（９）、１６７０－１６７９、Ｋａｉ Ｇｏｎｇ ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｏｒｍｏｓａｎ ｍｅｄｉｃａｌ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２０１１、１１０（３）、１４５－１５２）。
関節炎モデルとして通常用いられるラット（ｒａｔ）ＭＩＡ関節炎誘発モデルを利用し、実施例７の注射剤及び陽性対照群の関節炎疼痛軽減効果を確認した。
まず、ラットの右側の後足の膝周辺をきれいに除毛した後、骨関節炎誘発物質であるＭＩＡ（Ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍ ｉｏｄｏａｃｅｔａｔｅ、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ、Ｃａｔ Ｎｏ．Ｉ９１４８）をハミルトン注射器を用いて膝関節腔内に５０μｌ（６０ｍｇ／ｍｌ）ずつ投与して骨関節炎を誘発した（Ｃｏｒｉｎｎｅ ｇｕｉｎｇａｍｐ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｎｏ－ｉｏｄｏａｃｅｔａｔｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、１９９７、４０（９）、１６７０－１６７９、Ｋａｉ Ｇｏｎｇ ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｏｒｍｏｓａｎ ｍｅｄｉｃａｌ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２０１１、１１０（３）、１４５－１５２）。
ＭＩＡ注入一週後、実施例７の注射剤及び陽性対照群である１％（１０ｍｇ／ｍｌ）ヒアルロン酸ナトリウムそれぞれを膝関節腔内に５０μｌずつ注入した。
関節疼痛減少効果は、骨関節炎誘発前（０週次）と骨関節炎誘発後１、２、３及び４週目となる日に足重さ測定機であるインキャパシタンステスター（Ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ ｔｅｓｔｅｒ、Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ Ｃｏ．、Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ、ＩＬ）を用いて左側と右側それぞれの後足重さ（ｇ）を測定し、下記数学式１によって右側の後足にかかる重さ変化率（Ｃｈａｎｇｅ ｉｎ Ｈｉｎｄ Ｐａｗ Ｗｅｉｇｈｔ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ；ＨＰＷＤ、％）を算出して評価した。足重さは、１匹当たり３回測定した。
右側の後足にかかる重さ変化率は、右側の足に関節炎が誘発されることによって右側の膝の疼痛により左側の後足に荷重がさらにかかる数値を百分率で計算して示した値であって、約５０％測定値が関節炎がない正常状態であると言える。
（数１）
右側の後足重さ(％)＝[右側の後足重さ／(右側の後足重さ＋左側の後足重さ)]×１００
右側の後足重さ(％)＝[右側の後足重さ／(右側の後足重さ＋左側の後足重さ)]×１００
測定値は、両側の後足重さに対する右側の後足重さの割合を計算して平均（％）±標準誤差で表示した。
測定結果を表３及び図５に示した。
表３で、各値は、平均±Ｓ．Ｄで表示され、母数的な比較は、Ｏｎｅ－Ｗａｙ ＡＮＯＶＡ又はＳｔｕｄｅｎｔ' ｔ－ｔｅｓｔを実施した（（Ｎ＝７）、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１：賦形剤対照群（Ｇ２）に対して）。
表３及び図５に示したように、右側の後足にかかる重さ変化率は、賦形剤対照群（関節炎誘発後に水和ゲル処理をしない群、Ｇ２）の場合、１週から４週まで２６～３３％で低く維持される一方、実施例７の注射剤（Ｇ３）は、試験物質投与後に右側の後足にかかる重さ変化率が３週目に３８％、４週目に４０％に回復する様相を示して有意性ある薬物効果が観察された。陽性対照群（Ｇ４）の右側の後足にかかる重さ割合も３週目に３４％、４週目に３６％と増加して、陽性対照群より本発明による注射剤が同様かより良好な疼痛軽減効果を示した。
本発明では、水和ゲルの主成分として二つの種類のＰＥＧ誘導体を含み、ＰＥＧ誘導体それぞれを緩衝溶液に溶かした後、前記二つの溶液を混合すれば、３０分以内にゾル状態からゲル状態に物性が転換され得る。ＰＥＧ水和ゲルは、液体（ゾル）状態で容易に体内に注入され、注入後には組成物の粘度と弾性が増加してゲル形態に物性が転換されるので、骨関節炎の疼痛緩和のための粘性補充剤（ｖｉｓｃｏｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）などに適用され得る。
Claims (17)
- 求電子性反応基を有する第１ポリエチレングリコール誘導体を含む第１溶液；及び
求核性反応基を有する第２ポリエチレングリコール誘導体を含む第２溶液を含み、
第１ポリエチレングリコール誘導体は、６－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）を含み、
第２ポリエチレングリコール誘導体は、６－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）を含み、
前記第１溶液及び第２溶液は、混合時にゾル－ゲル反応を通じて水和ゲルを形成するものである、注射剤。 - ６－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドは、下記化学式１で表示される化合物である、請求項１に記載の注射剤：
- ６－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドは、下記化学式３で表示される化合物である、請求項１に記載の注射剤：
- ６－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－チオールは、下記化学式２で表示される化合物である、請求項１に記載の注射剤：
- ６－ａｒｍポリエチレングリコール－チオールは、下記化学式４で表示される化合物である、請求項１に記載の注射剤：
- 第１溶液で第１ポリエチレングリコール誘導体の分子量は、５，０００～１００，０００Ｄａであり、
第２溶液で第２ポリエチレングリコール誘導体の分子量は、５，０００～１００，０００Ｄａである、請求項１に記載の注射剤。 - 第１溶液及び第２溶液で溶媒は、それぞれ緩衝溶液であり、
第１溶液のｐＨは、４～９であり、
第２溶液のｐＨは、４～９である、請求項１に記載の注射剤。 - 第１溶液で第１ポリエチレングリコール誘導体の濃度は、１～１０％（ｗ／ｖ）であり、
第２溶液で第２ポリエチレングリコール誘導体の濃度は、１～１０％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の注射剤。 - 第１溶液及び第２溶液を注射直前に混合し、
前記第１溶液及び第２溶液の混合物は、注射後に水和ゲルが形成されるものである、請求項１に記載の注射剤。 - 第１ポリエチレングリコール誘導体及び第２ポリエチレングリコール誘導体の重量比は、１：０．５～１：２である、請求項１に記載の注射剤。
- 第１溶液及び第２溶液の混合時、第１ポリエチレングリコール誘導体と第２ポリエチレングリコール誘導体は、共有結合を形成するものである、請求項９に記載の注射剤。
- 第１溶液及び第２溶液の混合物の注射（注入）時の３００秒以内の粘度（Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ；損失弾性率（Ｌｏｓｓ ｍｏｄｕｌｕｓ、Ｇ'）は、１Ｐａ以下である、請求項９に記載の注射剤。
- 前記第１溶液及び第２溶液の混合物の注射（注入）時の２，０００秒以後で弾性（Ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ；貯蔵弾性率Ｓｔｏｒａｇｅ ｍｏｄｕｌｕｓ、Ｇ'）は、１，０００Ｐａ以上である、請求項９に記載の注射剤。
- 関節腔内に投与するものである、請求項１に記載の注射剤。
- 関節炎疾患により誘発された疼痛抑剤又は関節軟骨保護効果を有するものである、請求項１に記載の注射剤。
- 求電子性反応基を有する第１ポリエチレングリコール誘導体パウダー及びｐＨ４～９の緩衝溶液を別途に分離して保管する第１溶液セット；及び
求核性反応基を有する第２ポリエチレングリコール誘導体パウダー及びｐＨ４～９の緩衝溶液を別途に分離して保管する第２溶液セットを含み、
第１ポリエチレングリコール誘導体は、６－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＮＨＳ）を含み、
第２ポリエチレングリコール誘導体は、６－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（６－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）及び／又は８－ａｒｍポリエチレングリコール－チオール（８－ａｒｍ ＰＥＧ－ＳＨ）を含み、
前記第１溶液及び第２溶液は、混合時にゾル－ゲル反応を通じて水和ゲルを形成するものである、注射用キット。 - 使用直前第１溶液セットの緩衝溶液に第１ポリエチレングリコール誘導体パウダーを溶かして第１溶液を製造し、
第２溶液セットの緩衝溶液に第２ポリエチレングリコール誘導体パウダーを溶かして第２溶液を製造した後、
前記第１溶液及び第２溶液を混合するものでる、請求項１６に記載の注射用キット。
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