KR101664969B1 - 4-(2-벤질옥시페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 미토콘드리아의 기능을 조절하여 신경보호제로서의 약효 활성을 보이면서 동시에 사이토크롬 P450 이소자임의 활성이 저하되어 독성을 유발하는 약물과 병용 투여시에 약물의 독성을 감소시키는 4-(2-벤질옥시페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸 화합물과, 상기 화합물의 제조방법, 그리고 상기 화합물을 포함하는 약제조성물에 관한 것이다.

Description

4-(2-벤질옥시페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸 화합물 {4-(2-Benzyloxyphenyl)-1-(pyrrolidin-3-yl)-1,2,3-triazole derivatives}
본 발명은 미토콘드리아의 기능을 조절하여 신경보호제로서의 약효 활성을 보이면서 동시에 사이토크롬 P450 이소자임의 활성이 저하되어 독성을 유발하는 약물과 병용 투여시에 약물의 독성을 감소시키는 하기 화학식 1로 표시되는 4-(2-벤질옥시페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸 화합물과, 상기 화합물의 제조방법, 그리고 상기 화합물을 포함하는 약제조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112015018229811-pat00001
(상기 화학식 1에서, Y는 -CH2-, -C(O)- 또는 -SO2-이고; X는 할로겐 원자이고; R1은 수소원자 및 할로겐원자 중에서 선택되고; n은 치환기 R1의 개수로서 1 내지 3의 정수이다)
미토콘드리아는 산화적 인산화를 통해 ATP (adenosine triphosphate)를 생산하는 세포소기관으로 뇌세포의 정상적인 기능을 위한 주요한 에너지원이다. 미토콘드리아 기능의 변형은 알츠하이머병, 당뇨병, 파킨슨병, 허혈성질환, 헌팅톤병, 정신분열증 등과 같은 질환과 직접 또는 간접적인 원인이 되고 있다. 미토콘드리아 기능장애는 ATP 생산을 감소시키고, 활성산소 예를 들면, 수퍼옥사이드, 퍼옥시나이트라이트, 하이드록시라디칼, 과산화수 등의 생성을 증가시키고, 칼슘의 항상성을 파괴시키며, 그리고 세포사멸인자를 방출하게 된다. 활성산소에 의한 지질과산화 (lipid peroxidation)는 퇴행성 질환과 허혈성 질환에서 나타나는 중추신경계 손상의 중요 원인으로 알려져 있다.
미토콘드리아의 기능장애는 다양한 세포에서 세포사멸로 이끄는 데 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 신경세포를 포함하는 다양한 셀에서는 미토콘드리아 막전위 (mitochondrial membrane potential, ΔΨm)의 감소, 즉 미토콘드리아 기능장애의 징조는 핵 DNA 분해를 통한 세포사멸을 일으킨다. 알츠하이머병은 대표적인 중추신경계 퇴행성 질환으로 결국 환자가 치매에 이르게 된다. 미토콘드리아의 기능장애는 알츠하이머병에서 아밀로이드 베타 (amyloid beta, Aβ)에 의한 신경세포손상이 큰 특징이다. 미토콘드리아에 아밀로이드 베타의 축적은 알츠하이머병의 동물모델에서의 미토콘드리아 기능장애와 밀접한 관계가 있다고 증명이 되었으며, 아직까지는 알츠하이머병에서의 미토콘드리아 기능장애를 예방하거나 치료하는 치료법이 개발되어 있지 않는 상황이다.
이와 관련하여 한국공개특허 10-2013-0096900호 (특허문헌 1)에는 하기 화학식 A로 표시되는 트리아졸 유도체가 아밀로이드 베타에 의해 손상된 미토콘드리아의 기능을 회복시키는 효능을 가지고 있음으로써 알츠하이머병, 당뇨병, 파킨슨병, 허혈성질환, 헌팅톤병, 정신분열증과 같은 질환의 치료 및 예방제로 유용함이 개시되어 있다.
[화학식 A]
Figure 112015018229811-pat00002
(상기 화학식 A에서, R1은 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 벤질기, 페닐설포닐기 또는 벤조일기이고, R2는 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 벤질옥시기이다)
또한, 특허문헌 1에는 상기 화학식 A로 표시되는 트리아졸 유도체의 제조방법으로서, 피롤리디닐 아자이드 화합물(B)과 에티닐벤젠 화합물(C)의 쌍극자 고리첨가반응에 의해 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 A]
Figure 112015018229811-pat00003
(상기 반응식 A에서, R1은 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 벤질기, 페닐설포닐기 또는 벤조일기이고, R2는 1 내지 3개의 할로겐원자로 치환 또는 비치환된 벤질옥시기이다)
그러나, 상기 반응식 A에 나타낸 제조방법에 의하면 반응물질로 사용되는 에티닐벤젠 화합물(C)의 제조과정이 매우 복잡하고 수율이 낮아서 경제성이 떨어지는 문제가 있다. 더욱이 에티닐벤젠 화합물(C)의 치환기 R2를 다양하게 변화시키기엔 화학구조적으로 한계가 있다. 따라서 에티닐벤젠 화합물(C)을 반응물질로 사용하지 않음으로써 공업적으로 보다 용이하게 상기 화학식 (A)로 표시되는 트리아졸 유도체를 합성하는 방법의 개발이 요구된다.
한편, 최근 다양한 약물의 개발과 함께 장기간 다제 병용요법을 시행하는 환자들이 늘어나고 있다. 약물의 공동 투여 후 나타나는 신진대사형 약물간의 상호작용은 약물의 효능 저하 또는 독성 증가를 초래한다. 이에 약물상호간 작용을 예측하여 부작용을 최소화하고 약리작용을 극대화하는 것이 무엇보다 중요하다.
사이토크롬 p450 (CYP450)은 약물의 산화적 대사에 관여하는 효소로서, 약물이 소변이나 담즙으로 쉽게 배설될 수 있도록 친수성 물질로 전환시키는 헴 (heme)을 함유한 효소군이다. 현재까지 인간의 CYP450 이소자임 (isoenzyme)은 30가지 이상이 발견되었으며, 그 중 CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 등이 약물대사에 주로 많이 관여하는 것으로 알려져 있다. 따라서 신약개발의 초기단계에서부터 약효뿐만 아니라 약물대사 및 약물동태에 대한 최적화 연구가 동시에 진행되어야만 임상에서의 성공가능성을 높일 수 있다. 특히 약물대사의 대부분을 차지하고 있는 CYP450 이소자임에 보다 안정한 약물을 찾는 것이 임상에서의 성공가능성을 높일 수 있다.
이에 본 발명자들은 상기한 특허문헌 1에 개시된 상기 화학식 A로 표시되는 트리아졸 유도체를 중심으로 CYP450 이소자임에 대한 안정성을 탐색하던 중, 상기 화학식 (A)의 구조식에서 트리아졸의 C4 페닐그룹의 메타(meta) 위치에 할로겐원자가 추가로 치환된 화합물이 아밀로이드 베타의 독성에 의해 손상된 미토콘드리아의 기능을 회복시키는 높은 약리효능과 동시에 CYP450 이소자임에 대한 안정성이 탁월하다는 것을 알게 됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
한국공개특허 10-2013-0096900호 "미토콘드리아 기능 조절에 활성을 지닌 트리아졸 유도체"
본 발명이 해결하고자 하는 첫 번째 과제는, 손상된 미토콘드리아의 기능 회복율이 우수하다는 약리효능과 CYP450 이소자임에 대한 안정성을 동시에 가지고 있는 신규의 4-(2-벤질옥시페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 두 번째 과제는, 아자이드 화합물과 에티닐 트리플루오르보레이트의 고리화 반응으로 제조된 트리아졸일 트리플루오르보레이트 화합물(화학식 2)을 반응물질로 사용하여 스즈키-미야우라 커플링 반응을 거쳐 신규의 4-(2-벤질옥시페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸 화합물을 합성하는 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 세 번째 과제는, 신규의 4-(2-벤질옥시페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸 화합물이 활성 성분으로 포함되어 있으며, CYP450 이소자임의 활성감소로 독성을 유발하는 약물의 독성감소용 약제조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 네 번째 과제는, 신규의 4-(2-벤질옥시페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸 화합물이 활성 성분으로 포함되어 있으며, 아밀로이드 베타에 의해 손상된 미토콘드리아 기능장애의 회복 효능과 CYP450 이소자임의 활성감소로 독성을 유발하는 약물의 독성감소 효능을 동시에 가지는 약제조성물을 제공하는 것이다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 아밀로이드 베타에 의해 손상된 미토콘드리아 기능장애의 회복제 및/또는 CYP450 이소자임의 활성감소로 독성을 유발하는 약물의 독성감소제로 유효한 하기 화학식 1로 표시되는 4-(2-벤질옥시페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸 화합물, 이 화합물의 제조방법, 이 화합물을 포함하는 약제조성물을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112015018229811-pat00004
(상기 화학식 1에서, Y는 -CH2-, -C(O)- 또는 -SO2-이고; X는 할로겐 원자이고; R1은 할로겐원자이고; n은 치환기 R1의 개수로서 1 내지 3의 정수이다)
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 미토콘드리아에 작용하는 신경보호제로서 우수한 활성을 보이면서 동시에 사이토크롬 P450 이소자임에 대한 안정성이 우수하다. 따라서 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 허혈성 질환, 당뇨병, 정신분열증과 같은 질환의 치료 및 예방제의 활성성분으로 사용되면서, 사이토크롬 P450 이소자임의 활성저하로 인한 독성을 유발하는 약물과의 병용이 가능하다.
본 발명의 제조방법에서는 아자이드 화합물과 에티닐 트리플루오르보레이트 화합물의 고리화 반응을 통해 제조된 트리아조일 트리플루오르보레이트를 반응물질로 사용함으로써, 전체 공정을 단순화하면서도 보다 다양한 치환 그룹의 도입이 가능하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4-(2-벤질옥시페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산이 부가된 염을 형성할 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 Y는 -CH2-이고; X는 F 또는 Cl이고; R1은 F 및 Cl 중에서 선택되고; n은 1 또는 2의 정수를 나타내는 화합물의 경우이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 Y는 -C(O)-이고; X는 F 또는 Cl이고; R1은 F 및 Cl 중에서 선택되고; n은 1 또는 2의 정수를 나타내는 화합물의 경우이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 Y는 -SO2-이고; X는 F 또는 Cl이고; R1은 F 및 Cl 중에서 선택되고; n은 1 또는 2의 정수를 나타내는 화합물의 경우이다.
특히 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 예시하면 하기와 같다:
1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸;
4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1-(1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸;
1-(1-(4-클로로벤질)피롤리딘-3-일)-4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸;
4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1-(1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸;
4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1-(1-(2,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸;
(3-(4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(페닐)메타논;
(3-(4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메타논;
(4-클로로페닐)(3-(4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)메타논;
4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1-(1-(페닐설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸;
4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸;
1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸;
4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1-(1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸;
4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1-(1-(4-클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸;
4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1-(1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸;
4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1-(1-(2,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸;
(3-(4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(페닐)메타논;
(3-(4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메타논;
(3-(4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(4-클로로페닐)메타논;
4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1-(1-(페닐설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸;
4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 및
ⅱ) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물은 아민 보호기인 Boc를 제거한 후에, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 을 포함한다.
[반응식 1]
Figure 112015018229811-pat00005
(상기 반응식 1에서, Boc는 tert-부톡시카보닐기이고, A는 알칼리금속원자이고, X 및 Z는 서로 같거나 다른 할로겐원자이고, Y는 -CH2-, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 할로겐원자 중에서 선택되고, n은 치환기 R1의 개수로서 1 내지 3의 정수이다)
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에서는, 아자이드 화합물과 에티닐 트리플루오르보레이트의 고리화 반응으로 제조된 상기 화학식 2로 표시되는 트리아졸일 트리플루오르보레이트 화합물을 반응물질로 선택 사용한데 그 특징이 있다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법을 과정별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
상기 i)과정은 팔라듐 (Pd) 촉매, 2-디클로로헥실포스피노-2',6'-디메톡시페닐 (SPhos) 및 염기 존재 하에서 스즈키-미야우라 (Suzuki-Miyaura) 짝지움 반응으로 진행된다. 이때 팔라듐 촉매로서는 Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3 등을 사용할 수 있다. 상기 염기로는 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트 등의 알칼리금속 탄산염 및 트리포타슘 포스페이트 등의 알칼리금속 인산염으로부터 선택하여 사용할 수 있다. 반응용매로는 디메틸에테르, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 디옥산 또는 이의 수용액으로부터 선택하여 사용할 수 있다.
그리고, 상기 ⅱ)과정은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 보호기인 Boc 그룹을 트리플루오로아세트산 등의 시약을 사용하여 탈보호시킨 후에, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물과의 환원적 아민화 반응, N-알킬화 반응, 아미드화 반응 또는 술폰닐화 반응 등을 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 화합물을 생성할 수 있다.
즉, Y가 -CH2-인 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 아세트산 및 Na(OAc)3BH 존재 하에서 벤즈알데히드와의 환원적아민화 반응을 통해 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 화합물을 제조할 수 있다. Y가 -C(O)-인 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 염기 존재 하에서 벤조일 클로라이드 화합물과의 아미드화 반응을 통해 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 화합물을 제조할 수 있다. 그리고, Y가 -SO2-인 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 염기 존재 하에서 벤젠설포닐 클로라이드 화합물과의 술폰닐화 반응을 통해 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸 화합물을 제조할 수 있다. 상기한 환원적 아민화 반응, N-알킬화 반응, 아미드화 반응 또는 술폰닐화 반응은 유기합성 분야에서 광범위하게 적용되고 있는 통상의 방법이며, 본 발명은 이들 반응 조건에 대해 특별한 제한을 두지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 공지된 문헌에 따른 통상적인 합성방법에 의하여 쉽게 제조될 수 있으며, 별다른 정제과정 없이도 순수하게 분리해 낼 수 있다. 다음에서는 옥살산염의 제조과정을 중심으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 설명하고자 한다. 즉, 상기한 추출용매를 건조하고 증발시킨 다음, 잔여물을 에테르 소량에 녹이고, 여기에 옥살산의 에테르 용액을 약 1 내지 10 당량 정도 가하면 원하는 목표화합물의 옥살산염이 고체 형태로 생성된다. 옥살산 용액을 제조하는데 사용 할 수 있는 유기용매는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에테르, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 에테르가 유용하다. 이때, 고체 형태로 얻어진 생성물은 원심 분리기나 간단한 솜을 사용한 용매 제거 장치를 사용하여 분리할 수 있다. 고체를 2 내지 3회에 걸쳐 1 내지 2 mL의 에테르로 씻어 준 다음 잘 건조시키면 높은 순도의 옥살산염이 얻어지게 된다.
또한, 본 발명은 상기 반응식 1에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 2와 화학식 3의 제조방법에도 특징이 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이,
a) 상업적으로 구입 가능한 하기 화학식 6으로 표시되는 3-하이드록시피롤리딘 화합물을 메실화 반응(mesylation) 시킨 후에, 아자이드 치환반응하여 상기 화학식 7로 표시되는 3-아지도피롤리딘 화합물로 전환하는 과정; 및
b) 하기 화학식 7로 표시되는 피롤리디닐 아자이드 화합물과 하기 화학식 8로 표시되는 에티닐 트리플루오로보레이트 화합물을 1,3-고리화 반응하여, 하기 화학식 2로 표시되는 트리아조일 트리플루오르보레이트 화합물을 제조하는 과정; 을 포함한다.
[반응식 2]
Figure 112015018229811-pat00006
(상기 반응식 2에서, Boc는 tert-부톡시카보닐기이고, A는 알칼리금속원자이다)
상기 반응식 2에서, a)과정은 메실화 반응(mesylation) 및 아자이드 치환반응을 통해 수행된다. 이때 메실화 반응은 디클로로메탄 용매 하에서 메탄술포닐 클로라이드과 트리에틸아민을 사용하는 조건에서 수행할 수 있다. 그리고, 아자이드 치환반응은 소듐 아자이드, 포타슘 아자이드, 트리메틸실릴 아자이드 등의 아자이드 화합물을 사용하여 수행할 수 있다. 반응 용매로는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름알데히드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 주로 디메틸포름알데히드 용매 하에서 소듐 아자이드를 사용하는 조건에서 수행하고 있으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
그런 다음 b)과정의 1,3-고리화 반응은 쌍극자 고리 첨가반응에 의해 수행되는데, 디메틸설폭사이드 용매 하에서 브롬화구리 촉매, 세슘카보네이트 염기, 그리고 N,N-디에틸렌디아민 첨가제를 사용하는 조건에서 수행한다.
또한, 본 발명은 상기 반응식 1에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 경우, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 9로 페놀화합물과 3,4-디클로로벤질 클로라이드를 요오드화 칼륨(KI)과 알칼리금속 탄산염의 염기 및 아세톤 용매 하에서 벤질화 반응(benzylation)시켜 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112015018229811-pat00007
(상기 반응식 3에서, X는 할로겐원자이다)
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 포함한다. 상기한 바대로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 아밀로이드 베타에 의해 손상된 미토콘드리아 기능장애의 회복효능과 CYP450 이소자임의 활성감소로 독성을 유발하는 약물의 독성감소 효능을 동시에 가지고 있으므로, 본 발명의 약제조성물은 미토콘드리아 기능장애의 회복제 및/또는 CYP450 이소자임의 활성감소로 독성을 유발하는 약물의 독성감소제로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제조성물의 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 가지는 아밀로이드 베타에 의해 손상된 미토콘드리아 기능장애의 회복 효능을 근거로 하여, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 허혈성 질환, 당뇨병, 정신분열증과 같은 질환의 예방 및 치료를 목적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 가지는 CYP450 이소자임에 대한 안정성을 근거로 하여, CYP450 이소자임의 활성감소로 독성을 유발하는 특정 약물의 독성감소제로서 사용될 수 있다. 이때 사이토크롬 P450 이소자임은 CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4 및 CYP2C19로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이 포함될 수 있다.
사이토크롬 p450 1A2 (CYP1A2)의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물로는 예를 들면 씨프로프록사신 (ciprofloxacin), 플루오로키놀론 (fluoroquinolones), 플루복사민 (fluvoxamine), 베라파밀 (verapamil), 씨메티딘 (cimetidine), 카페인, 아미오다론 (amiodarone), 미베프라딜 (mibefradil) 등으로 구성된 군으로부터 선택 된 하나 이상의 약물이 포함될 수 있다.
사이토크롬 p450 2D6 (CYP2D6)의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물로는 예를 들면 플루옥세틴 (fluoxetine), 파록세틴 (paroxetine), 부프로피온 (bupropion), 퀴니딘 (quinidine), 씨나칼셋 (cinacalcet), 리토나비르 (ritonavir), 세르트라린 (sertraline), 듀록세틴 (duloxetine), 테르비나핀 (terbinafine), 부프레노르핀 (buprenorphine), 아미오다론 (amiodarone), 씨메티딘 (cimetidine) 등으로 구성된 군으로부터 선택 된 하나 이상의 약물이 포함될 수 있다.
사이토크롬 p450 2C9 (CYP2C9)의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물로는 예를 들면 플루코나졸 (fluconazole), 아미오다론 (amiodarone), 페노피프레이트 (fenofibrate), 플루바스타틴 (fluvastatin), 플루복사민 (fluvoxamine), 이소니아지드 (isoniazid), 로바스타틴 (lovastatin), 페닐부타존 (phenylbutazone), 프로페니시드 (probenicid), 세르트라린 (sertraline), 설파메톡사졸 (sulfamethoxazole), 설파페나졸 (sulfaphenazole), 테니포시드 (teniposide), 보리코나졸 (voriconazole), 자피르루카스트 (zafirlukast) 등으로부터 선택 된 하나 이상의 약물이 포함될 수 있다.
사이토크롬 p450 3A4 (CYP3A4)의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물로는 예를 들면 클라리스로마이신 (clarithromycin), 에리스로마이신 (erythromycin), 퀴니딘 (quinidine), 알프라졸람 (alprazolam), 디아제팜 (diazepam), 미다졸람 (midazolam), 트리아졸람 (triazolam), 사이클로스포린 (cyclosporine), 타크로리무스 (tacrolimus), 인디나비르 (indinavir), 넬피나비르 (nelfinavir), 리토나비르 (ritonavir), 사퀴나비르 (saquinavir), 시사프리드 (cisapride), 아스테미졸 (astemizole), 클로람페니라민 (chlorpheniramine), 테르페니딘 (terfenidine), 암로디핀 (amlodipine), 딜티아젬 (diltiazem), 펠로디핀 (felodipine), 레르카니디핀 (lercanidipine), 니페디핀 (nifedipine), 니솔디핀 (nisoldipine), 니트렌디핀 (nitrendipine), 베라파밀 (verapamil), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 에스트라디올 (estradiol), 히드로코르티손 (hydrocortisone), 알펜타닐 (alfentanyl),부스피론 (buspirone), 카페르고트 (cafergot), 카페인 (caffeine), 코카인 (cocaine), 답손 (dapsone), 코데인 (codeine), 덱스트로메소르판 (dextromethorphan), 펜타닐 (fentanyl), 피나스테리드 (finasteride), 그리벡 (gleevec), 할로페리돌 (haloperidol), 이리노테칸 (irinotecan), 리도카인 (lidocaine), 메사돈 (methadone), 나테글리니드 (nateglinide), 온다네스트론 (ondanestron), 프로프라놀롤 (propranolol), 퀴닌 (quinine), 살메테롤 (salmeterol), 실데나필 (sildenafil), 시롤리무스 (sirolimus), 타목시펜 (tamoxifen), 탁솔 (taxol), 테르페나딘 (terfenadine), 트라조돈 (trazodone), 빈크리스틴 (vincristine), 졸피뎀 (zolpidem), 아미트립티린 (amitriptyline), 로시트로마이신 (roxithromycin), 아세트아미노펜 (acetaminophen), 아미다론 (amiodarone), 디히드로에르고타민 (dihydroergotamine), 에시닐에스트라디올 (esisyl(ethinyl)estradiol), 게스토렌, 미코나졸 (miconazole), 프로게스테론 (progesterone), 라파마이신 (rapamycin), 설파메토사졸 (sulfamethoxazole) 및 테스토스테론 (testosterone)으로 구성된 군으로부터 선택 된 하나 이상의 약물이 포함될 수 있다.
사이토크롬 p450 2C19 (CYP2C19)의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물로는 예를 들면 란소프라졸 (lansoprazole), 오페프라졸 (omeprazole), 판토프라졸 (pantoprazole), 라베프라졸 (rabeprazole), 크로라페니콜 (chloramphenicol), 씨메티딘 (cimetidine), 펠바메이트 (felbamate), 플루옥세틴 (fluoxetine), 플루복사민 (fluvoxamine), 인도메타신 (indomethacin), 케토코나졸 (ketoconazole), 모다피닐 (modafinil), 옥스카바제핀 (oxcarbazepine), 프로페니시드 (probenicid), 티클로피딘 (ticlopidine), 토피라메이트 (topiramate) 등으로 구성된 군으로부터 선택 된 하나 이상의 약물이 포함될 수 있다.
따라서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 활성성분으로 포함된 본 발명의 약제학적 조성물은 상기에서 열거된 CYP450 이소자임의 활성감소로 독성을 유발하는 특정 약물과 병용 투여되어서는 약물의 독성을 감소시키는 독성감소제로 유용하다.
상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
제조예 1. 포타슘 에티닐트리플루오로보레이트
Figure 112015018229811-pat00008
-78 ℃ 상태의 에티닐마그네슘브로마이드 (10.0 mol, 20 mL of a 0.5M THF solution) 용액에 트리메틸보레이트 (1.59 g, 15.3 mmol)를 넣고, 1시간 동안 교반시켰다. 그 뒤 -20 ℃에서 1시간 더 교반 시킨 후 물 (15 mL)에 녹인 포타슘 바이플루오라이드 (4.71 g, 60.3 mmol)를 넣은 뒤 1시간 동안 교반시켰다. 상온에서 1시간을 더 교반 시킨 뒤 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 혼합물을 뜨거운 아세톤으로 필터 하여 표제화합물 (1.05 g)을 80% 수율로 얻었다.
mp 208.0-211.3 ℃ (decomp.); 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 1.90 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d 6, 75 MHz) δ 98.5, 78.9; 19F NMR (DMSO-d 6, 376 MHz) δ -132.2, -132.3, -132.4, 132.5; 11B NMR (DMSO-d 6, 128 MHz) δ -1.87, -2.16, -2.44, -2.72.
제조예 2. 포타슘 1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일 트리플루오로보레이트
1) tert-부틸-3-아지도피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112015018229811-pat00009
tert-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 (515 mg, 2.75 mmol)을 메틸렌클로라이드 (4.2 mL)에 용해시킨 후, 0 ℃에서 교반시켰다. 메탄설포닐 클로라이드 (234 μL, 3.00 mmol)와 트리에틸아민 (0.42 mL, 3.00 mmol)을 넣어준 뒤 혼합용액을 아르곤 하에서 30분 동안 상온에서 교반시켰다. 반응이 종결된 후 물과 에틸아세테이트를 가하여 추출한 유기용매 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하여 tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (737 mg, 2.78 mmol)을 100% 수율로 얻었다.
얻어진 tert-부틸 3-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트 (737 mg, 2.78 mmol)을 디메틸포름아마이드 (14 mL)에 용해시킨 후, 소듐 아자이드 (451 mg, 6.95 mmol)를 넣어주었다. 혼합용액을 아르곤 하에서 3시간 동안 80 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결된 후 물과 에틸아세테이트 (3 × 20 mL)를 가하여 추출한 유기용매 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하여 표제화합물 (0.49 g, 2.35 mmol)을 85% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.11 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 4H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 153.7, 78.8, 60.1, 59.4, 50.6, 50.3, 43.5, 43.2, 30.9, 30.1, 27.9.
2) 포타슘 1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일 트리플루오로보레이트
Figure 112015018229811-pat00010
tert-부틸-3-아지도피롤리딘-1-카복실레이트 (7) (47.9 mg, 225 μmol), 포타슘 에티닐트리플루오로보레이트 (6) (27.0 mg, 207 μmol), CuBr (3.00 mg, 20.7 μmol), N,N-디에틸렌디아민 (4.40 μL, 40.8 μmol), Cs2CO3 (67.0 mg, 207 μmol)를 DMSO (1 mL)에 녹이고, 90 ℃ 에서 30분 동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후, 셀라이트와 활성탄을 사용하여 녹지 않는 염을 제거하였다. 여과된 아세톤 용매를 농축하고 남은 잔류물에 소량의 아세톤과 디에틸에테르를 부가하여 표제화합물 (49.2 mg, 143 μmol)을 70% 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.45 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.72 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.37-2.24 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d 6 , 100 MHz) δ 154.0, 125.7, 79.3, 58.1, 57.4, 51.9, 51.6, 44.7, 44.5, 31.8, 31.0, 28.5; 19F NMR (DMSO-d 6, 376 MHz) δ -135.6; 11B NMR (DMSO-d 6, 128 MHz) δ 2.14.
제조예 3. 1-브로모-4-플루오로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)-벤젠
Figure 112015018229811-pat00011
2-브로모-4-플루오로페놀 (1.00 g, 5.24 mmol)를 아세톤 (35 mL)에 녹인 후 3,4-디클로로벤질클로라이드 (0.95 mL, 6.84 mmol), K2CO3 (1.10 g, 7.85 mmol), KI (1.40 g, 8.38 mmol)를 적가시켰다. 아르곤 하 60 ℃에서 24시간 동안 환류시켰다. 반응이 종결된 후, 물과 메틸렌클로라이드 (3 × 30 mL)를 가하여 추출한 유기용매 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하였다. 얻어진 혼합물은 컬럼크로마토 그래피 (Hex : EA = 15 : 1)로 분리 한 뒤 표제화합물 (1.37 g, 3.92 mmol)을 75% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 2.6, 7.8 Hz, 2H), 7.99-6.93 (m, 1H), 6.84 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H).
제조예 4. 1-브로모-4-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)벤젠
Figure 112015018229811-pat00012
상기 제조예 3과 같은 방법으로 실시하여, 수득률 95%로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 153.4, 136.3, 133.1, 132.8, 132.2, 130.7, 128.9, 128.3, 126.9, 126.2, 114.3, 113.0.
제조예 5. tert-부틸-3-(4-(5-플루오로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112015018229811-pat00013
마개가 있는 반응기에 포타슘 1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일 트리플루오로보레이트 (31.4 mg, 116 μmol), 1-브로모-4-플루오로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)-벤젠 (21.0 mg, 77.5 μmol), Pd2(dba)3 (2.20 mg, 3.09 μmol), SPhos (2.00 mg, 6.19 μmol), Na2CO3 (13.0 mg, 155 μmol)을 넣은 뒤 아르곤을 주입하였다. 실린지로 에탄올 (1.0 mL)을 넣어준 뒤 아르곤 하 85 ℃에서 교반시켰다. 18시간 후 상온으로 온도를 낮추며, 실리카겔과 글라스필터를 이용하여 녹지 않는 염을 제거하였다. 여과된 에틸아세테이트 용매를 농축하고, 컬럼크로마토 그래피 (Hex : EA = 1:1)로 분리하여 표제화합물 (16.3 mg, 32.1 mmol)을 54% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.06 (dd, J = 3.1, 9.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 3.1, 8.2 Hz, 1H), 6.89 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 5.12 (bs, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.93 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.74 (bs, 1H), 3.57 (bs, 2H), 2.46 (bs, 1H), 2.36 (bs, 1H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 157.6 (d, 1 J = 237.8 Hz), 154.1, 150.5, 142.3, 136.7, 132.9, 132.5, 130.9, 129.3, 126.7, 121.8, 121.2 (d, 3 J = 7.9 Hz), 115.1 (d, 2 J = 23.4 Hz), 114.5 (d, 2 J = 25.0 Hz), 113.4 (d, 3 J = 8.4 Hz), 80.0, 69.8, 59.3, 58.7, 51.4, 44.3, 43.9, 31.9, 31.0, 28.4.
제조예 6. tert-부틸-3-(4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112015018229811-pat00014
상기 제조예 5와 같은 방법으로 실시하여, 수득률 53%로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10 (bs, 3H), 3.93 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.56 (bs, 2H), 2.46 (bs, 1H), 2.36 (bs, 1H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 154.1, 152.8, 142.0, 136.5, 132.9, 132.5, 130.9, 129.3, 128.5, 127.6, 126.9, 126.7, 121.9, 121.2, 113.3, 80.0, 69.5, 59.3, 58.7, 51.4, 44.3, 44.0, 31.9, 31.0, 28.4.
제조예 7. 3-(4-(5-플루오로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure 112015018229811-pat00015
아르곤 하에서 메틸렌클로라이드 (5.1 mL)에 tert-부틸-3-(4-(5-플루오로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-카복실레이트 (0.52 g, 1.03 mmol)를 용해시킨 후, 상온에서 트리플루오로아세트산 (TFA; 1.90 mL, 25.7 mmol)를 적가시켰다. 아르곤 하 상온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후, 물과 메틸렌클로라이드를 가하여 추출한 유기용매 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하였다. 감압 증류하여 표제화합물 (0.57 g, 1.01 mmol)을 99% 수율로 얻었다.
mp 157.1-159.5 ℃; 1H NMR (MeOH-d 4, 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 3.2, 9.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.53 (m, 1H); 13C NMR (MeOH-d 4, 100 MHz) δ 157.3 (d, 1 J = 236.0 Hz), 150.7, 142.2, 137.6, 132.1, 131.5, 130.5, 129.3, 127.1, 123.9, 120.6 (d, 3 J = 8.0 Hz), 115.0 (d, 2 J = 24.0 Hz), 114.1 (d, 3 J = 8.0 Hz), 113.3 (d, 3 J = 25.0 Hz).
제조예 8. 3-(4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure 112015018229811-pat00016
상기 제조예 7과 같은 방법으로 실시하여, 99% 수득률로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (MeOH-d 4, 400 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.94 (dd, J = 1.6, 12.8 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.51 (m, 1H); 13C NMR (MeOH-d 4, 100 MHz) δ 153.2, 142.0, 137.5, 132.2, 131.6, 130.5, 129.3, 128.6, 127.1, 126.7, 126.2, 124.0, 120.7, 114.2, 69.0, 58.9, 50.1, 44.6, 31.6.
실시예 1. 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
아르곤 하에서 THF (0.5 mL)에 3-(4-(5-플루오로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (25.0 mg, 47.9 μmol), 벤즈알데히드 (7.33 μL, 71.9 μmol)과 CH3CO2H (0.55 μL, 9.59 μmol), Na(OAc)3BH (30.4 mg, 144 μmol)를 적가 시킨 후 아르곤 하 상온에서 24시간 동안 교반시켰다. 물과 메틸렌클로라이드를 가하여 추출한 유기용매 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하였다. 감압 증류하여 얻어진 혼합물은 컬럼크로마토 그래피 (Hex : EA = 1 : 1)로 분리 한 뒤 표제화합물 (14.8 mg, 29.7 μmol)을 62% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 3.0, 9.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 6H), 7.00-6.91 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.66 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 2.91 (m, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.06 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 157.7 (d, 1 J = 237.8 Hz), 150.6 (d, 4 J = 2.0 Hz), 142.5 (d, 4 J = 2.8 Hz), 136.7, 132.9, 132.5, 130.8, 129.5, 128.9, 128.6, 127.9, 126.8, 122.1, 121.5 (3d, J = 8.7 Hz), 115.0 (d, 2 J = 23.3 Hz), 114.5 (d, 2 J = 25.0 Hz), 113.4 (d, 3 J = 8.4 Hz), 77.2, 69.9, 59.2, 59.0, 52.6, 32.7; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ Calcd for C26H24Cl2FN4O 497.13057, Found : 497.13019.
실시예 2. 4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1-(1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
상기 실시예 1과 같은 방법으로 실시하여, 수득률 85%로 표제화합물을 얻었다.
mp 43.2-45.0 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 3.0, 9.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.13 (bs, 2H), 7.01-6.88 (m, 4H), 5.23 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.58 (q, J = 12.6 Hz, 2H), 2.86 (m, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.06 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 162.3 (d, 1 J = 244.6 Hz), 157.7 (d, 1 J = 237.8 Hz), 150.6 (d, 4 J = 1.9 Hz), 142.5 (d, 4 J = 2.0 Hz), 136.7, 132.9, 132.5, 130.8, 130.3, 129.6, 126.9, 121.9, 121.5 (d, 3 J = 8.3 Hz), 115.4 (d, 2 J = 21.2 Hz), 115.0 (d, 2 J = 23.3 Hz), 114.4 (d, 2 J = 25.0 Hz), 113.3 (d, 3 J = 8.3 Hz), 77.2, 69.9, 59.4, 59.1, 58.5, 52.5, 32.7; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ calcd for C26H23Cl2F2N4O 515.12115. Found : 515.12072.
실시예 3. 1-(1-(4-클로로벤질)피롤리딘-3-일)-4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
상기 실시예 1과 같은 방법으로 실시하여, 수득률 82%로 표제화합물을 얻었다.
mp 49.6-50.3 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 2.9, 9.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 1.5, 6.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.58 (q, J = 14.1 Hz, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.05 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 157.7 (d, 1 J = 237.9 Hz), 150.6 (d, 4 J = 1.9 Hz), 142.5 (d, 4 J = 2.1 Hz), 136.7, 133.3, 132.9, 132.5, 130.8, 129.9, 129.6, 128.6, 126.9, 121.9, 121.5 (d, 3 J = 8.4 Hz), 115.0 (d, 2 J = 23.4 Hz), 114.4 (d, 2 J = 25.1 Hz), 113.3 (d, 3 J = 8.3 Hz), 77.2, 69.9, 59.5, 59.1, 58.5, 52.5, 32.7; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ Calcd for C26H23Cl3FN4O 531.09160. Found : 531.09110.
실시예 4. 4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1-(1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
상기 실시예 1과 같은 방법으로 실시하여, 수득률 76%로 표제화합물을 얻었다.
mp 72.4-75.4 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 3.0, 9.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.4, 9.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.04 (m, 3H), 6.97 (td, J = 3.0, 8.2 Hz, 1H), 6.0 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.74 (bs, 2H), 3.00 (bs, 2H), 2.86 (bs, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.04 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 157.7 (d, 1 J = 237.8 Hz), 150.6 (d, 4 J = 1.9 Hz), 142.6 (d, 4 J = 2.0 Hz), 136.8, 133.2, 132.8, 132.3, 132.2, 130.6, 129.4, 128.4, 127.2, 126.8, 121.8, 121.6 (d, 3 J = 8.5 Hz), 114.9 (d, 2 J = 23.2 Hz), 114.4 (d, 2 J = 25.1 Hz), 113.3 (d, 3 J = 8.3 Hz), 77.2, 69.8, 60.0, 59.3, 56.7, 52.5, 32.8; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ Calcd for C26H22Cl4FN4O 565.05263. Found : 565.05217.
실시예 5. 4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1-(1-(2,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
상기 실시예 1과 같은 방법으로 실시하여, 수득률 70%로 표제화합물을 얻었다.
mp 120.0-121.3 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.18 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 2.9, 9.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23-7.07 (m, 3H), 6.97 (td, J = 3.0, 8.2 Hz, 1H), 6.91 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 5.24 (bs, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.68 (bs, 2H), 2.98-2.83 (m, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.04 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 157.7 (d, 1 J = 237.7 Hz), 150.6 (d, 4 J = 2.0 Hz), 142.6 (d, 4 J = 2.9 Hz), 142.5, 136.8, 134.6, 133.6, 132.9, 132.4, 131.1, 130.7, 129.4, 129.3, 127.1, 126.8, 121.7, 121.6 (d, 3 J = 8.2 Hz), 114.9 (d, 2 J = 23.3 Hz), 114.4 (d, 2 J = 25.0 Hz), 113.2 (d, 3 J = 8.4 Hz), 77.2, 69.8, 59.9, 59.3, 55.4, 52.5, 32.7.
실시예 6. (3-(4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(페닐)메타논
아르곤 하에서 THF (0.5 mL)에 3-(4-(5-플루오로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (28.8 mg, 55.2 μmol), 벤조일 클로라이드 (6.41 μL, 55.2 μmol)와 트리에틸아민 (7.78 μL, 55.8 μmol)을 적가시켜 아르곤 하 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후, 물과 메틸렌클로라이드 (3 × 3 mL)을 가하여 추출한 유기용매 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하였다. 감압 증류하여 얻어진 혼합물은 컬럼크로마토 그래피 (Hex : EA = 1 : 1)로 분리하여 표제화합물 (18.7 mg, 36.5 μmol)을 67% 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 7H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (td, J = 3.0, 8.2 Hz, 1H), 6.89 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 5.21 (bs, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.19-3.65 (m, 4H), 2.51 (bs, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.1, 157.7 (d, 1 J = 238.0 Hz), 150.5, 142.4, 136.7, 135.9, 133.0, 132.6, 130.9, 130.4, 129.4, 128.4, 127.2, 126.7, 122.3, 120.9 (d, 3 J = 9.2 Hz), 115.3 (d, 2 J = 23.4 Hz), 114.5 (d, 2 J = 25.3 Hz), 113.4 (d, 3 J = 8.3 Hz), 77.2, 69.8, 65.8, 63.7, 59.3, 58.4, 54.2, 51.8, 47.7, 44.3, 32.7, 30.5; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ Calcd for C26H22Cl2FN4O2 511.10984. Found : 511.10888.
실시예 7. (3-(4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메타논
상기 실시예 6과 같은 방법으로 실시하여, 수득률 94%로 표제화합물을 얻었다.
mp 111.8-113.0 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (bs, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.97 (td, J = 3.0, 8.2 Hz, 1H), 6.89 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 5.19 (bs, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.16-4.01 (m, 2H), 3.85 (bs, 1H), 3.65 (bs, 1H), 2.51 (bs, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.0, 163.8 (d, 1 J = 249.4 Hz), 157.7 (d, 1 J = 238.2 Hz), 150.5, 142.4, 136.7, 133.0, 132.6, 132.0, 130.9, 129.6 (d, 3 J = 8.5 Hz), 129.4, 126.8, 122.2, 120.9 (d, 3 J = 8.4 Hz), 115.6 (d, 2 J = 19.9 Hz), 115.3 (d, 2 J = 22.9 Hz), 114.5 (d, 2 J = 25.2 Hz), 113.3 (d, 3 J = 8.4 Hz), 77.2, 69.8, 59.3, 58.4, 54.3, 52.0, 47.8, 44.5, 32.7, 30.5; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ Calcd for C26H21Cl2F2N4O2 529.10041. Found : 529.09987.
실시예 8. (4-클로로페닐)(3-(4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)메타논
상기 실시예 6과 같은 방법으로 실시하여, 수득률 87%로 표제화합물을 얻었다.
mp 137.4-140.6 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 6H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.97 (td, J = 3.0, 8.2 Hz, 1H), 6.89 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 5.18 (bs, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.14-3.99 (m, 2H), 3.85 (bs, 1H), 3.65 (bs, 1H), 2.50 (bs, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 168.9, 157.7 (d, 1 J = 238.1 Hz), 150.6 (d, 4 J = 1.7 Hz), 142.4, 136.7, 136.5, 134.2, 133.0, 132.6, 130.9, 129.4, 128.7, 126.8, 122.3, 120.9 (d, 3 J = 7.7 Hz), 115.3 (d, 2 J = 23.3 Hz), 114.5 (d, 2 J = 25.1 Hz), 113.3 (d, 3 J = 8.3 Hz), 77.2, 69.9, 59.3, 58.3, 54.2, 52.0, 47.7, 44.4, 32.7, 30.5; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ Calcd for C26H21Cl3FN4O2 545.07086. Found : 545.07018.
실시예 9. 4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1-(1-(페닐설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
아르곤 하에서 THF (0.5 mL)에 3-(4-(5-플루오로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리디늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (25.4 mg, 48.7 μmol), 벤젠설포닐 클로라이드 (6.22 μL, 48.7 μmol)와 트리에틸아민 (6.68 μL, 49.2 μmol)을 적가시켜 아르곤 하 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후, 물과 메틸렌클로라이드 (3 × 3 mL)을 가하여 추출한 유기용매 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하였다. 감압 증류하여 얻어진 혼합물은 컬럼크로마토 그래피 (Hex : EA = 1 : 1)로 분리하여 표제화합물 (10.6 mg, 19.4 μmol)을 40% 수율로 얻었다.
mp 136.3-137.6 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.01 (dd, J = 3.1, 9.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 2H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.28 (m, 1H), 7.00 (td, J = 2.0, 4.9 Hz, 1H), 6.90 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 5.09 (bs, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.41 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 157.7 (d, 1 J = 232.8 Hz), 150.5, 142.5, 136.7, 136.1, 133.1, 133.0, 132.6, 131.0, 129.5, 129.2, 127.4, 126.9, 121.7, 121.0 (d, 3 J = 8.4 Hz), 115.2 (d, 2 J = 23.2 Hz), 114.5 (d, 2 J = 25.2 Hz), 113.3 (d, 3 J = 8.3 Hz), 69.9, 58.8, 53.4, 46.2, 31.5; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ Calcd for C25H22Cl2FN4O3S 547.07682. Found : 547.07700.
실시예 10. 4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
상기 실시예 9와 같은 방법으로 실시하여, 수득률 35%로 표제화합물을 얻었다.
mp 167.0-168.5 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.03 (dd, J = 3.1, 9.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (td, J = 3.0, 8.2 Hz, 1H), 6.91 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 5.09 (bs, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 165.4 (d, 1 J = 254.1 Hz), 157.7 (d, 1 J = 234.5 Hz), 150.5, 142.5, 136.6, 132.8 (d, 2 J = 25.8 Hz), 132.3, 131.0, 130.2 (d, 3 J = 9.3 Hz), 129.5, 126.9, 121.7, 120.9 (d, 3 J = 8.5 Hz), 116.5 (d, 2 J = 22.3 Hz), 115.3 (d, 2 J = 23.1 Hz), 114.5 (d, 2 J = 25.3 Hz), 113.2 (d, 3 J = 8.3 Hz), 69.8, 58.8, 53.5, 46.2, 31.6; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ calcd for C20H20Cl2F2N4O3S 565.05263, found 565.05216.
실시예 11. 1-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸
상기 실시예 1과 같은 방법으로 실시하여, 수득률 88%로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.22 (m, 7H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (bs, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.64 (bs, 2H), 2.91 (bs, 3H), 2.55 (bs, 2H), 2.03 (bs, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 152.9, 142.2, 136.5, 132.9, 132.5, 130.8, 129.6, 128.5, 128.4, 127.6, 127.3, 127.0, 126.9, 121.8, 121.7, 113.3, 69.6, 59.9, 59.4, 59.3, 52.6, 32.7; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ Calcd for C26H24Cl3N4O 513.10102. Found : 513.10048.
실시예 12. 4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1-(1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
상기 실시예 1과 같은 방법으로 실시하여, 수득률 63%로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.13 (bs, 2H), 6.95-6.89 (m, 3H), 5.24 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.87 (bs, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.05 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 162.0 (d, 1 J = 243.6 Hz), 152.9, 142.2, 136.5, 133.0, 132.6, 130.8, 129.9 (3d, J = 7.3 Hz), 129.6, 128.4, 127.6, 127.1, 127.0, 121.7 (4d, J = 6.2 Hz), 115.2 (2d, J = 21.2 Hz), 113.3, 69.6, 59.9, 59.2, 58.6, 52.5, 32.7; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ Calcd for C26H23Cl3FN4O 531.09160. Found : 531.09110.
실시예 13. 4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1-(1-(4-클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
상기 실시예 1과 같은 방법으로 실시하여, 수득률 63%로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 5H), 7.23 (bs, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25 (bs, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.58 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.57 (bs, 2H), 2.07 (bs, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 152.9, 142.3, 136.5, 133.0, 132.6, 130.8, 129.6, 128.9, 128.7, 128.5, 127.6, 127.1, 126.9, 121.9, 121.4, 113.3, 77.2, 69.6, 59.1, 58.5, 52.5, 32.7; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ Calcd for C26H23Cl4N4O 547.06205. Found : 547.06155.
실시예 14. 4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1-(1-(2,3-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
상기 실시예 1과 같은 방법으로 실시하여, 수득률 93%로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.20 (td, J = 2.4, 7.4 Hz, 2H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.75 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 2.99 (bs, 2H), 2.86 (bs, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.04 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 152.9, 142.3, 136.6, 133.2, 132.8, 132.4, 132.2, 130.7, 129.4, 128.4, 127.6, 127.1, 127.0, 126.8, 121.8, 121.6, 113.4, 69.5, 59.7, 59.1, 56.5, 52.5, 32.7; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ Calcd for C26H22Cl5N4O 581.02308. Found : 581.02246.
실시예 15. 4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1-(1-(2,4-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
상기 실시예 1과 같은 방법으로 실시하여, 수득률 86%로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.09 (bs, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (bs, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.68 (bs, 2H), 2.99 (bs, 2H), 2.83 (bs, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.05 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 152.9, 142.3, 136.5, 134.5, 133.4, 132.9, 132.4, 130.9, 130.7, 129.4, 129.3, 128.3, 127.6, 127.0, 126.8, 121.6, 113.3, 69.5, 60.1, 59.3, 55.5, 52.5, 32.8.
실시예 16. (3-(4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(페닐)메타논
상기 실시예 6과 같은 방법으로 실시하여, 수득률 86%로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, J = 32.5 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 7H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29-5.12 (m, 3H), 4.19-3.66 (m, 4H), 2.52 (bs, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 170.0, 152.8, 142.1, 136.4, 135.9, 133.0, 132.6, 131.0, 130.4, 129.4, 128.7, 128.5, 127.7, 127.2, 127.1, 126.7, 122.3, 122.0, 121.0, 113.3, 69.5, 59.3, 58.4, 54.3, 51.8, 47.7, 44.3, 32.7, 30.5; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ Calcd for C26H22Cl3N4O2 527.08029. Found : 527.07977.
실시예 17. (3-(4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메타논
상기 실시예 6과 같은 방법으로 실시하여, 수득률 83%로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.33 (bs, 1H), 7.94 (d, J = 29.7 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.10-7.07 (bs, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19 (bs, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.65 (bs, 1H), 2.51 (bs, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 169.0, 163.8 (d, 1 J = 249.4 Hz), 152.8, 142.1, 136.4, 133.0, 132.7, 131.9, 131.0, 129.7 (d, 4 J = 6.2 Hz), 129.4, 128.7, 127.7, 127.1, 126.8, 122.3, 120.9, 115.5 (d, 2 J = 21.7 Hz), 113.3, 69.6, 59.4, 58.4, 54.3, 52.1, 47.8, 44.5, 32.7, 30.5; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ Calcd for C26H21Cl3FN4O2 545.07086. Found : 545.07094.
실시예 18. (3-(4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(4-클로로페닐)메타논
상기 실시예 6과 같은 방법으로 실시하여, 수득률 99%로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 7.39 (d, J = 29.7 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 6H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.18 (bs, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.11 (bs, 1H), 3.99 (bs, 1H), 3.87 (bs, 1H), 3.65 (bs, 1H), 2.51 (bs, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 168.9, 152.8, 142.1, 136.5, 136.4, 134.2, 133.0, 132.6, 131.0, 129.4, 128.7, 127.9, 127.6, 127.0, 126.8, 122.4, 120.9, 113.3, 69.5, 59.3, 58.4, 54.2, 51.9, 47.7, 44.4, 32.7, 30.5; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ Calcd for C26H21Cl4N4O2 561.04131. Found : 561.04042.
실시예 19. 4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1-(1-(페닐설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
상기 실시예 9와 같은 방법으로 실시하여, 수득률 41%로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 6H), 7.26 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.07 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.39 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 152.8, 142.3, 136.4, 136.1, 133.1, 133.0, 132.7, 131.1, 129.5, 129.3, 128.7, 127.7, 127.4, 127.0, 126.9, 121.9, 121.0, 113.3, 69.6, 58.9, 53.4, 46.2, 31.6; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ Calcd for C25H22Cl3N4O3S 563.04727. Found : 563.04863.
실시예 20. 4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸
상기 실시예 9와 같은 방법으로 실시하여, 수득률 40%로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.06 (bs, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 165.4 (d, 1 J = 254.1 Hz), 152.8, 136.4, 132.8 (2d, J = 23.3 Hz), 132.3, 131.1, 130.2 (3d, J = 9.3 Hz), 129.5, 128.7, 127.7, 127.1, 126.9, 121.8, 120.9, 116.6 (2d, J = 22.4 Hz), 113.3, 69.5, 58.9, 53.5, 46.2, 31.6; HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ Calcd for C25H21Cl3FN4O3S 581.02308. Found : 581.02247.
[실험예]
실험예 1: 아밀로이드베타에 의한 미토콘드리아 기능 손상
투명한 96웰 플레이트에 HT-22 세포를 각 웰(well) 당 30,000개씩 하루 전에 접종한 후에 다음날 JC-1 dye (Stratagen, USA)를 페놀레드를 포함하지 않는 Opti-MEM에 희석하여 7.5 μM 농도로 1시간 15분간 세포에 처리해주었다. 염색된 세포를 인산완충액 (PBS)으로 두 번 세척한 후에 각 화합물을 웰 당 최종농도가 5μM이 되도록 처리하고 10분간 37℃에서 배양하였다. 여기에서 각 약물당 두 개의 웰에는 아밀로이드베타 (5 μM)를 처리하고 다른 두 개의 웰에는 부형제 대조군 (5μM DMSO)을 처리한 후 37℃에서 3시간 동안 배양하였다. 형광 플레이트 판독기를 사용하여 각 웰의 형광값을 485/535 nm (green/J-monomer) 및 560/595nm (red/J-aggregate)에서 판독하였고, 그린 (green) : 레드 (red)의 비를 계산하여 약물처리를 하지 않은 부형제 대조군 (vehicle control)에서 아밀로이드베타 첨가시와 비첨가시의 비율 변화를 100% 기준으로 하여 표준화하였다.
본 발명에 따른 신규 화합물의 아밀로이드베타에 의한 미토콘드리아 기능장애 백분율의 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 미토콘드리아 기능장애 (5 μM)
실시예 1 26.8%
실시예 2 27.1%
실시예 3 67.7%
실시예 4 70.8%
실시예 5 80.4%
실시예 6 14.1%
실시예 7 11.8%
실시예 8 32.5%
실시예 9 15.4%
실시예 10 13.2%
실시예 11 43.9%
실시예 12 43.1%
실시예 13 58.0%
실시예 14 101.4%
실시예 15 72.7%
실시예 16 39.2%
실시예 17 29.9%
실시예 18 30.6%
실시예 19 33.3%
실시예 20 38.0%
사이클로스포린 A 46%
상기 표 1에 의하면 본 발명의 화합물은 아밀로이드베타에 의한 미토콘드리아 기능 손상을 회복시키는 활성을 가지고 있음을 알 수 있고, 특히 실시예 6, 7, 9 및 10의 화합물이 보다 우수한 활성을 나타내고 있다.
실험예 2 : CYP 이소자임 잔류율 분석
본 발명에 따른 화합물의 약물 간의 상호작용을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
CYP 이소자임은 약물 대사에 관여하는 효소로서, 이 효소의 활성 저해 또는 증가 효과에 따라 약물의 투여량 및 다른 약물과의 병용투여 시 병용투여농도로 인한 독성의 예측이 가능하다. 본 실험예에서는 인체 내에 존재하는 CYP 이소자임으로서 대표적으로 CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4 및 CYP2C19에 대한 활성을 확인하였다. 이때 fluorogenic Vivid™ CYP450 키트를 사용하여, 10 μM 농도에서의 CYP 효소 잔류율을 측정하였다.
하기 표 2에는 무처리군 대비 시료물질의 잔류율을 백분율로 환산하여 나타내었다.
시험화합물 CYP450 이소자임 잔류율 (%, 10 uM)
CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP3A4 CYP2C19
실시예 2 67.97 47.00 32.74 12.34 11.21
실시예 7 83.44 102.41 20.66 36.74 20.47
실시예 8 102.35 111.95 38.42 26.07 50.78
실시예 10 86.97 137.73 33.77 38.72 13.64
실시예 12 62.32 44.25 80.28 8.32 14.06
실시예 17 65.10 78.86 23.30 26.72 20.67
실시예 20 68.08 37.66 41.60 16.83 5.37
대조약물 4.27 6.66 10.44 9.85 5.77
[대조약물]
CYP1A2: 알파-나프토플라본(α-naphthoflavone)
CYP2D6: 퀴니딘(quinidine),
CYP2C9: 설파페나졸(sulfaphenazole),
CYP3A4: 케터코나졸(ketoconazole),
CYP2C19: 미코나졸(miconazole).
상기 표 2에 의하면, 본 발명의 화합물은 CYP450 이소자임에 대한 안정성이 우수하였음을 확인할 수 있다.
또한, 본 발명을 대표하는 실시예 8의 화합물과 대비되는 비교화합물로서 한국공개특허 10-2013-0096900호에 개시된 화합물 40에 대하여, CYP450 이소자임에 대한 안정성 비교한 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실험화합물 CYP450 이소자임 잔류율 (%, 10 uM)
CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP3A4 CYP2C19


실시예 8
Figure 112015018229811-pat00017

102.35

111.95

38.42

26.07

50.78

비교
화합물
Figure 112015018229811-pat00018

10.7

97.48

10.03

27.66

8.26
상기 표 3에 의하면, 본 발명의 실시예 8 화합물과 비교화합물은 단지 트리아졸의 C4 페닐환의 메타 위치에 플루오로(F) 치환에만 차이가 있을 뿐이나, CYP450 이소자임의 안정성에서는 현격한 차이를 보이고 있다.
즉, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 한국공개특허 10-2013-0096900호에 개시된 화학식 A로 표시되는 트리아졸 유도체와 비교할 때, 트리아졸의 C4 페닐환의 메타 위치에 할로겐원자가 추가로 치환되어 있음으로써 아밀로이드 베타에 의해 손상된 미토콘드리아의 기능을 회복시키는 효능은 그대로 유지시키면서도 CYP450 이소자임의 활성을 높게 유지시키는 각별한 효과를 얻고 있다. 따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상에서의 성공 가능성이 화학식 A로 표시되는 트리아졸 유도체 보다 훨씬 우세하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 활성성분으로 포함되어 있으며,
    하기 (1), (2), (3) 및 (4)의 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 약물의 독성감소용 약학적 조성물 :
    [화학식 1]
    Figure 112016049264725-pat00019

    (상기 화학식 1에서, Y는 -CH2-, -C(O)- 또는 -SO2-이고; X는 할로겐 원자이고; R1은 수소원자 및 할로겐원자 중에서 선택되고; n은 치환기 R1의 개수로서 1 내지 3의 정수이다)
    (1) 씨프로프록사신 (ciprofloxacin), 플루오로키놀론 (fluoroquinolones), 플루복사민 (fluvoxamine), 베라파밀 (verapamil), 씨메티딘 (cimetidine), 카페인, 아미오다론 (amiodarone), 미베프라딜 (mibefradil)로 이루어진 군으로부터 선택된 CYP1A2의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물;
    (2) 플루옥세틴 (fluoxetine), 파록세틴 (paroxetine), 부프로피온 (bupropion), 퀴니딘 (quinidine), 씨나칼셋 (cinacalcet), 리토나비르 (ritonavir), 세르트라린 (sertraline), 듀록세틴 (duloxetine), 테르비나핀 (terbinafine), 부프레노르핀 (buprenorphine), 아미오다론 (amiodarone), 씨메티딘 (cimetidine)로 이루어진 군으로부터 선택된 CYP2D6의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물;
    (3) 플루코나졸 (fluconazole), 아미오다론 (amiodarone), 페노피프레이트 (fenofibrate), 플루바스타틴 (fluvastatin), 플루복사민 (fluvoxamine), 이소니아지드 (isoniazid), 로바스타틴 (lovastatin), 페닐부타존 (phenylbutazone), 프로페니시드 (probenicid), 세르트라린 (sertraline), 설파메톡사졸 (sulfamethoxazole), 설파페나졸 (sulfaphenazole), 테니포시드 (teniposide), 보리코나졸 (voriconazole), 자피르루카스트 (zafirlukast)로 이루어진 군으로부터 선택된 CYP2C9의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물;
    (4) 란소프라졸 (lansoprazole), 오페프라졸 (omeprazole), 판토프라졸 (pantoprazole), 라베프라졸 (rabeprazole), 크로라페니콜 (chloramphenicol), 씨메티딘 (cimetidine), 펠바메이트 (felbamate), 플루옥세틴 (fluoxetine), 플루복사민 (fluvoxamine), 인도메타신 (indomethacin), 케토코나졸 (ketoconazole), 모다피닐 (modafinil), 옥스카바제핀 (oxcarbazepine), 프로페니시드 (probenicid), 티클로피딘 (ticlopidine), 토피라메이트 (topiramate)로 이루어진 군으로부터 선택된 CYP2C19의 활성 저하로 독성을 유발하는 약물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1에서 Y는 -CH2-이고; X는 F 이고; R1은 F 및 Cl 중에서 선택되고; n은 1 또는 2의 정수인 것을 특징으로 하는 약물의 독성감소용 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1에서 Y는 -C(O)-이고; X는 F 또는 Cl이고; R1은 F 및 Cl 중에서 선택되고; n은 1 또는 2의 정수인 것을 특징으로 하는 약물의 독성감소용 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1에서 Y는 -SO2-이고; X는 F 이고; R1은 F 및 Cl 중에서 선택되고; n은 1 또는 2의 정수인 것을 특징으로 하는 약물의 독성감소용 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1-(1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸;
    (3-(4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메타논;
    (4-클로로페닐)(3-(4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)메타논;
    4-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-플루오로페닐)-1-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸;
    4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1-(1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸;
    (3-(4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메타논; 및
    4-(5-클로로-2-(3,4-디클로로벤질옥시)페닐)-1-(1-((4-플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸; 중에서 선택된 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물의 독성감소용 약학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,
    알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 허혈성 뇌질환, 당뇨병, 정신분열증 치료 및 예방제로 유용한 것을 특징으로 하는 약물의 독성감소용 약학적 조성물.
  7. 하기 ⅰ), ⅱ) 및 ⅲ)과정을 포함하는 4-(2-벤질옥시페닐)-1-(피롤리딘-3-일)-1,2,3-트리아졸 화합물의 제조방법 :
    ⅰ) 하기 화학식 7로 표시되는 피롤리디닐 아자이드 화합물과 하기 화학식 8로 표시되는 에티닐트리플루오로보레이트 화합물을 1,3-고리화 반응시켜, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
    Figure 112016049264725-pat00023

    (상기 반응식에서, A는 알칼리금속원자이고, Boc는 tert-부톡시카보닐기이다)
    ⅱ) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 및
    Figure 112016049264725-pat00020

    (상기 반응식에서, A는 알칼리금속원자이고, Boc는 tert-부톡시카보닐기이고, X는 할로겐 원자이다)
    ⅲ) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물은 아민 보호기인 Boc를 제거한 후에, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
    Figure 112016049264725-pat00021

    (상기 반응식에서, Boc는 tert-부톡시카보닐기이고, X 및 Z는 서로 같거나 다른 할로겐원자이고, Y는 -CH2-, -C(O)- 또는 -SO2-이고, R1은 할로겐원자 중에서 선택되고, n은 치환기 R1의 개수로서 1 내지 3의 정수이다).
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