KR101647032B1

KR101647032B1 - Novel compound having antimicrobial activity

Info

Publication number: KR101647032B1
Application number: KR1020130022330A
Authority: KR
Inventors: 김원곤; 김녕; 권윤주
Original assignee: 한국생명공학연구원
Priority date: 2013-02-28
Filing date: 2013-02-28
Publication date: 2016-08-09
Also published as: KR20140107993A

Abstract

본 발명은 항균성 화합물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 항균활성을 나타내는 신규한 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물을 포함하는 페니실리움 속 균주 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물, 상기 화합물의 이성질체 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물, 식중독 치료용 약학 조성물, 패혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물, 화농성감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물, 에노일- ACP 환원효소 FabI 활성 억제용 조성물 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 에노일-ACP 환원효소의 활성을 억제하여 식중독, 패혈증 또는 화농성감염증의 원인이 되는 황색포도상구균, 바실러스균 및 반코마이신 내성 장구균의 성장을 억제하는 항균활성을 나타내므로, 식중독, 패혈증 또는 화농성감염증의 예방 또는 치료제의 개발에 널리 활용될 수 있다.The present invention relates to an antimicrobial compound, and more particularly to a novel compound exhibiting an antibacterial activity, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a Penicillium sp. Strain extract containing the compound, a fraction of the extract , An antimicrobial composition comprising the compound, an isomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt of the compound as an active ingredient, a pharmaceutical composition for treating food poisoning, a pharmaceutical composition for preventing or treating sepsis, a pharmaceutical composition for preventing or treating a pneumonia infection, Enoyl-ACP reductase FabI activity and a process for producing the compound. The compounds of the present invention inhibit the activity of the enoyl-ACP reductase and exhibit antimicrobial activity inhibiting the growth of Staphylococcus aureus, Bacillus and vancomycin resistant enterococci which cause food poisoning, sepsis or purulent infectious diseases. Therefore, Or in the development of a prophylactic or therapeutic agent for pyogenic infections.

Description

Novel compound having antimicrobial activity < RTI ID = 0.0 >

본 발명은 항균성 화합물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 항균활성을 나타내는 신규한 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물을 포함하는 페니실리움 속 균주 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물, 상기 화합물의 이성질체 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물, 식중독 치료용 약학 조성물, 패혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물, 화농성감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물, 에노일- ACP 환원효소 FabI 활성 억제용 조성물 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
The present invention relates to an antimicrobial compound, and more particularly to a novel compound exhibiting an antibacterial activity, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a Penicillium sp. Strain extract containing the compound, a fraction of the extract , An antimicrobial composition comprising the compound, an isomer of the compound or a pharmaceutically acceptable salt of the compound as an active ingredient, a pharmaceutical composition for treating food poisoning, a pharmaceutical composition for preventing or treating sepsis, a pharmaceutical composition for preventing or treating a pneumonia infection, Enoyl-ACP reductase FabI activity and a process for producing the compound.

항생제 사용이 점점 빈번해짐에 따라 내성 발생율 또한 증가하게 되었다. 이렇듯 우리의 본질적인 삶을 위협하는 문제들에 맞서기 위해서 새로운 항생물질을 찾아 발전시키는 것이 중요한 문제로 대두되고 있다.As the use of antibiotics became more frequent, the incidence of resistance increased. Thus, finding and developing new antibiotics is becoming an important issue in order to cope with the problems that threaten our essential life.

새로운 항생물질을 개발하기 위하여는 기존 항생제들의 변형(modification)을 통해 유도체를 만들어내는 것보다는 완전히 새로운 타겟을 발굴하여 항생제를 개발하는 것이 내성균 극복을 위해서는 바람직한 접근 방식으로 적합하다. 이러한 면에서 잠재력 있는 박테리아 타겟 중에서 박테리아 지방산 생합성(bacterial fatty acid biosynthesis)은 새로운 항생제 타겟으로 주목받고 있다.In order to develop new antibiotics, developing antibiotics, rather than creating derivatives through modification of existing antibiotics, is a good approach to overcome resistant bacteria. Among these potential bacterial targets, bacterial fatty acid biosynthesis has attracted attention as a new antibiotic target.

지방산 생합성은 세포막 형성에 중요한 부분이 되기 때문에, 박테리아 성장에 있어서 필수불가결한 역할을 한다. 그리고 세포내의 이들 지방산 생합성 과정은 살아있는 모든 세포 내에서는 필수적으로 존재하는 생화학적 과정이다. 고등동물과 세균에서 지방산 생합성 과정은 효소관련에 있어서 약간의 차이를 가지게 된다. 고등동물에서는 지방산은 지방산효소 (FAS)라 불리우는 하나의 큰 폴리펩타이드에 의해서 합성되나, 세균의 시스템에서는 하나의 기능을 가진 여러 효소들이 별도로 존재하여 각각의 반응에 관여하게 된다. 이러한 차이점으로 인해 지방산 생합성 과정에서 숙주인 포유동물과 박테리아 간의 선택성을 가지게 된다.Since fatty acid biosynthesis is an important part of cell membrane formation, it plays an indispensable role in bacterial growth. And the process of biosynthesis of these fatty acids in cells is an essential biochemical process in all living cells. The fatty acid biosynthesis process in higher animals and bacteria has a slight difference in enzyme relatedness. In higher animals, fatty acids are synthesized by a single large polypeptide called the fatty acid enzyme (FAS), but in the bacterial system several enzymes with one function are present separately and involved in each reaction. These differences lead to the selectivity between the host mammal and the bacteria during the fatty acid biosynthetic process.

지방산 생합성은 축합, 환원, 탈수, 환원의 4단계로 이루어진다. 그리고 지방산 생합성에서 마지막 단계로 NADH(NADPH)-의존 에노일-ACP(acyl-carrier protein) 환원효소의 일종인 에노일-ACP 환원효소 FabI에 의해 트랜스-2-에노일-ACP가 아실-ACP로 환원되는 과정이 일어난다. 마지막 단계에서 사용되는 트랜스-2-에노일-ACP(FabI) 효소는 속도결정단계로써 전반적인 FAS의 합성단계에서 주요한 제어 포인트(regulatory point)이다.Fatty acid biosynthesis consists of four steps: condensation, reduction, dehydration and reduction. As a final step in the fatty acid biosynthesis, trans-2-enoyl-ACP is converted to acyl-ACP by an enyl-ACP reductase FabI, which is a kind of NADH (NADPH) -dependent enyl- The process of reduction occurs. The trans-2-enoyl-ACP (FabI) enzyme used in the last step is the rate determining step and is the main regulatory point in the overall FAS synthesis step.

세균의 지방산 합성 과정에서 마지막 및 속도 결정 단계를 촉진시키는 세균의 에노일-ACP 환원효소는 항균제 개발에 있어서 신규한 표적으로 입증되어 왔다. 많은 종류의 소비재에 대한 광범위한 살생물제인 트리클로산(triclosan) 및 50년간 결핵의 치료에 사용되었던 아이소나이아지드(isoniazid)의 항균 표적이 에노일-ACP 환원효소임이 밝혀졌다. 에노일-ACP 환원효소는 팹 아이(FabI), 팹 케이(FabK), 팹 엘(FabL) 그리고 팹 브이(FabV)등의 이형체(isoform)을 가진다. 그 중에서 FabI는 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus)을 포함하는 중요한 병원성 세균들 사이에서 잘 보존되어 있으며 다양한 FabI의 합성 억제제들이 광역 항균 활성을 가졌음이 보고되었다. 그러나, 이와 같은 FabI를 효과적으로 억제시킬 수 있는 화합물에 대한 요구는 여전히 존재하고 있다.
Bacterial enoyyl-ACP reductase, which promotes the final and rate-determining step in bacterial fatty acid synthesis, has been demonstrated as a novel target in the development of antimicrobial agents. The antimicrobial target of isoniazid, which has been used for the treatment of triclosan, a broad-spectrum biocide for many consumer products and 50 years of tuberculosis, has been shown to be an enoyl-ACP reductase. The Enyl-ACP reductase has isoforms such as FabI, FabK, FabL and FabV. Among them, FabI is well preserved among important pathogenic bacteria including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), and it has been reported that various FabI synthesis inhibitors have broad antimicrobial activity. However, there is still a need for a compound that can effectively inhibit such FabI.

이러한 배경하에서, 본 발명자들은 에노일-ACP 환원효소의 활성을 효과적으로 억제함으로써, 유해균의 증식을 억제할 수 있는 신규한 항균성 화합물을 개발하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 페니실리움 속 균주의 일종인 Penicillium verruculosum F375 균주로부터 추출한 2종류의 신규한 화합물이 에노일-ACP 환원효소의 활성을 효과적으로 억제할 뿐만 아니라, 황색포도상구균, 바실러스균 및 반코마이신 내성 장구균(Vancomycin-resistant enterococci, VRE)의 성장을 억제할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
Under these circumstances, the present inventors have made intensive research to develop a novel antimicrobial compound capable of inhibiting the proliferation of harmful bacteria by effectively inhibiting the activity of the enyl-ACP reductase. As a result, it has been found that Penicillium Two new compounds extracted from the verruculosum F375 strain effectively inhibited the activity of the enoyl-ACP reductase and inhibited the growth of Staphylococcus aureus, Bacillus and Vancomycin-resistant enterococci (VRE) And completed the present invention.

본 발명의 하나의 목적은 항균활성을 나타내는 신규한 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a novel compound exhibiting antibacterial activity, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 페니실리움 속 균주 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide an antimicrobial composition comprising a Penicillium genus extract, a fraction thereof, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 페니실리움 속 균주 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 식중독 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the treatment of food poisoning, comprising the extract of Penicillium sp. Strain, the fraction of the extract, the compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient .

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 페니실리움 속 균주 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 패혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating sepsis comprising an extract of a genus of the genus Penicillium sp. Containing the above compound, a fraction of the extract, the compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient .

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 페니실리움 속 균주 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 화농성감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating a pyogenic infectious disease comprising an extract of a genus of the genus Penicillium sp. Comprising the above compound, a fraction of the extract, the compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient To provide a composition.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 페니실리움 속 균주 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 에노일-ACP 환원효소 FabI 활성 억제용 조성물을 제공하는 것이다.It is still another object of the present invention to provide a method for inhibiting the activity of an Enyl-ACP reductase FabI comprising a Penicillium sp. Strain extract containing the compound, a fraction of the extract, the compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof To provide a composition.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
It is a further object of the present invention to provide a process for the preparation of said compounds.

상기 목적을 달성하기 위한 일 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.In one aspect of the present invention, the present invention provides a compound represented by the following general formula (1) or (2), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[화학식 1][Chemical Formula 1]

[화학식 2](2)

본 발명에서 페니실리움 속 균주의 일종인 Penicillium verruculosum F375 균주를 아세톤으로 추출하여 추출물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 분획한 다음, 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피 및 실리카 겔 60 RP-18 F254 판을 이용한 박층 크로마토그래피에 순차적으로 적용하여 에노일-ACP 환원효소의 활성을 억제할 수 있는 두 가지 화합물을 정제하고 이를 동정한 결과, 하나는 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물(이하, "베르락톤 C (Verrulactone C)"라 함)이고, 다른 하나는 상기 화학식 2로 표시되는 2,3,7-trihydroxy-9-methoxy-6H-benzo[c]chromen-6-one의 신규한 화합물(이하, "베르락톤 D (Verrulactone D)"라 함)임을 확인하였다.
In the present invention, Penicillium verruculosum F375 strain, which is a kind of Penicillium sp. Strain, was extracted with acetone to obtain an extract. The extract was fractionated with ethyl acetate and then purified by Sephadex LH-20 column chromatography and silica gel 60 RP-18 F254 plate Two compounds capable of inhibiting the activity of the enyl-ACP reductase were purified and identified. As a result, it was found that one of the novel compounds represented by the above formula (1) (Hereinafter referred to as " Verrulactone C ") and the other is a novel compound of 2,3,7-trihydroxy-9-methoxy-6H-benzo [c] chromen- , "Verrulactone D").

상기 규명된 베르락톤 C 및 D는 각각 신규한 알테르나리올(alternariol)계 화합물이다. 알테르나리올은 진균 내생생물(fungal endophyte)인 Alternaria sp.로부터 분리되었다. 알테르나리올의 몇몇 유도체들이 균류, 지의류 및 식물들로부터 보고되었다. Alternaria sp.유래의 알테르나리올 9-설페이트(alternariol 9-sulfate), 식물 Anthocleista djalonensis와 Penicillium diversum 유래의 9-O-메틸알테르나리올(9-O-methylalternariol), 반균류 Lachnum palmae 유래의 2-클로로-9-O-메틸알테르나리올(2-chloro-9-O-methylalternariol), 그리고 지의류 Graphis prunicola 유래의 그라피스란톤(graphislactone) F 및 E들이 보고되었다. 알테르나리올, 알테르나리올 9-설페이트 및 9-O-메틸알테르나리올은 암세포에서 세포 독성을 보이며 단백질 키나아제(protein kinase)를 억제하는 것으로 보고되었다. 알테르나리올은 또한 세포 주기를 저해함으로써 세포 증식에 대하여 억제 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 에스트로젠 효과(estrogenic potential)을 가지는 것으로 보고되었다. 그러나 알테르나리올 및 그 유도체의 항균 활성은 아직까지 보고되지 않았다.
The above-identified berlactones C and D are each a novel ether or alternarol compound. Altera riol was isolated from fungal endophyte, Alternaria sp. Several derivatives of the alkanediol have been reported from fungi, lichens and plants. (9-O-methylalternauriol) derived from plants Anthocleista djalonensis and Penicillium diversum, 2-chloro-2-methyl-2-butanol derived from the antifungal Lachnum palmae, Graphislactone F and E from 2-chloro-9-O-methylalternariol, and the lichen, Graphis prunicola, have been reported. Altera ranol, etheraliol 9-sulfate and 9-O-methyletheralanil are cytotoxic in cancer cells and have been reported to inhibit protein kinase. Altera riol also inhibited the cell cycle and not only showed an inhibitory effect on cell proliferation, but also had an estrogenic potential. However, the antimicrobial activity of the ether and the derivative thereof has not yet been reported.

바람직하게 본 발명의 화합물은 그의 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. Preferably, the compound of the present invention includes an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 발명의 용어 "이성질체"란, 화학식은 같으나 동일하지는 않은 화합물의 관계를 의미하며, 이러한 이성질체의 종류에는 구조 이성질체, 기하 이성질체, 광학 이성질체 및 기하 이성질체가 있다. 입체 이성질체란, 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 중에서 원자 또는 기의 배열의 측면에서 상이한 화합물 의미하고, 광학 이성질체 (거울상 이성질체)는 서로 겹치지 않는 거울상을 갖는 한 화합물의 두 입체이성질체를 의미하며, 부분입체 이성질체는 둘 이상의 비대칭 중심을 가지고 그것의 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.The term "isomer" of the present invention means a compound having the same chemical formula but not the same. Types of such isomers include structural isomers, geometric isomers, optical isomers and geometric isomers. Stereoisomers are compounds having the same chemical structure but different in terms of the arrangement of atoms or groups in space, and optical isomers (enantiomers) means two stereoisomers of a compound having mutually non-overlapping enantiomers, An isomer means a stereoisomer having two or more asymmetric centers and whose molecules are not mirror images of each other.

본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 상대적으로 무독성인 무기 또는 유기산 부가염을 의미한다.
The term "pharmaceutically acceptable salt " of the present invention means a relatively non-toxic inorganic or organic acid addition salt of the compound.

본 발명에서 베르락톤 C(화학식 1) 및 베르락톤 D(화학식 2)는 에노일-ACP(acyl-carrier protein) 환원효소에 대한 억제활성을 나타내는 것인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다.
In the present invention, the compounds of formula (I) and (II) show inhibitory activity against an acyl-carrier protein reductase, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof It can be a salt.

본 발명의 용어 "에노일-ACP(acyl-carrier protein) 환원효소"는 축합, 환원, 탈수, 환원의 4단계로 이루어진 지방산 생합성 과정에서 마지막 환원에 관여하는 효소로서, 미생물 생장에 필수적인 효소로, 그람 양성균, 음성균에 모두 존재하는 반면에, 인간과 상동성(homolgy)이 매우 낮아 새로운 항생제 타겟으로 주목받고 있다. 에노일-ACP 환원효소는 팹 아이(FabI), 팹 케이(FabK), 팹 엘(FabL), 팹 브이(FabV) 등의 이형체(isoform)을 가지는데 그 중에서 FabI는 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus)을 포함하는 중요한 병원성 세균들 사이에서 잘 보존되어 있음이 보고되었다. The term "acyl-carrier protein (reductase)" of the present invention is an enzyme involved in the final reduction during the fatty acid biosynthetic process consisting of four steps of condensation, reduction, dehydration and reduction, Gram-positive bacteria, and negative bacteria, while they are very homologous to humans, attracting attention as a new antibiotic target. The Enoyl-ACP reductase has an isoform of Fab I, FabK, FabL and Fab V, among which FabI is a methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus).

본 발명에서 에노일-ACP 환원효소는 바람직하게는 에노일-ACP 환원효소는 에노일-ACP 환원효소 FabI, 에노일-ACP 환원효소 FabK, 에노일-ACP 환원효소 FabL 또는 에노일-ACP 환원효소 FabV일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 FabI일 수 있다.
In the present invention, the enoyl-ACP reductase is preferably an enoyl-ACP reductase such as an enoyl-ACP reductase FabI, an enoyl-ACP reductase FabK, an enoyl-ACP reductase FabL or an enoyl-ACP reductase FabV, and more preferably FabI.

다른 양태로서, 본 발명은 상기 베르락톤 C 및 D를 포함하는 페니실리움 속 균주 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물 또는 에노일-ACP 환원효소 FabI 활성 억제용 조성물을 제공한다.
In another aspect, the present invention relates to an antimicrobial composition comprising an extract of a strain of genus Penicillium containing Berlactone C and D, a fraction of the extract, the compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, There is provided a composition for inhibiting an Enoyl-ACP reductase FabI activity.

본 발명의 용어 "페리실리움 속(Penicillium sp.) 균주"란, 빗자루 모양의 분생자(分生子) 자루를 가진 푸른곰팡이에 속하는 진균류의 미생물을 의미한다. 상기 페리실리움 속 균주는 바람직하게는 Penicillium verruculosum이 될 수 있고, 보다 바람직하게는 Penicillium verruculosum F375 균주가 될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 목적상 상기 페니실리움 속 균주는 본 발명에서 제공하는 항균성 화합물을 생성하는 모균주로 사용될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
The term " Penicillium sp. Strain " of the present invention means a microorganism belonging to a fungus belonging to a blue mold having a broom-shaped conidial bag. The Pericillium sp. Strain may preferably be Penicillium verruculosum, more preferably Penicillium verruculosum F375 strain, but is not particularly limited thereto. For the purpose of the present invention, the strain of the genus Penicillium can be used as a parent strain for producing the antimicrobial compound provided in the present invention, but is not particularly limited thereto.

본 발명의 용어 "추출물"이란, 목적물질을 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜(메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올 등), 유기용매(헥산, 아세톤, 클로로포름, 메틸아세테이트 등), 이들의 혼합 용매 등으로 추출하여 수득한 결과물을 의미하는데, 상기 결과물은 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들 조정제물 또는 정제물 등을 모두 포함한다. 본 발명의 목적상 상기 추출물은 페리실리움 속(Penicillium sp.) 균주를 유기용매로 추출하여 수득한 결과물로서, 본 발명에서 제공하는 항균성 화합물을 포함할 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
The term "extract" of the present invention means that the target substance is dissolved in water, a lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms (methanol, ethanol, propanol or butanol), an organic solvent (hexane, acetone, chloroform, methyl acetate, And the like. The resultant product includes all of the extract, the diluted solution or concentrate of the extract, the dried product obtained by drying the extract, or the adjusted product or the purified product. For the purpose of the present invention, the extract is a result obtained by extracting a strain of Penicillium sp. With an organic solvent. The extract may include the antimicrobial compound provided by the present invention, but is not particularly limited thereto.

본 발명의 용어 "분획물"은 다양한 구성성분을 포함하는 혼합물로부터 특정성분 또는 특정 그룹을 분리하는 분획방법에 의하여 얻어진 결과물을 의미한다. 본 발명에서는 바람직하게는 페니실리움 속 균주의 추출물을 n-헥산, 에틸아세테이트 등의 용매를 이용한 용매분획방법으로 분획한 결과물일 수 있으며, 극성 용매 분획물과 비극성 용매 분획물을 모두 포함하며, 구체적으로는 메탄올 분획물, 에틸아세테이트 분획물 등이 모두 사용될 수 있다.
The term "fraction " of the present invention means a product obtained by a fractionation method for separating a specific component or a specific group from a mixture containing various constituents. In the present invention, preferably, the extract of the genus Penicillium is fractionated by a solvent fractionation method using a solvent such as n-hexane or ethyl acetate, and includes both a polar solvent fraction and a non-polar solvent fraction. Specifically, Methanol fraction, ethyl acetate fraction and the like can all be used.

본 발명의 용어 "항균" 또는 "항균활성"이란, 세균이나 곰팡이와 같은 미생물에 대해 저항하는 성질을 의미하며, 보다 상세하게는 항생물질 등이 세균의 성장 또는 증식을 억제하는 특성을 의미한다. 본 발명의 목적상 상기 항균 또는 항균활성은 바람직하게는 에노일-ACP 환원효소를 필수적으로 포함하는 미생물, 더욱 바람직하게는 황색포도상구균, 바실러스균 또는 반코마이신 내성 장구균, 더욱더 바람직하게는 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA) 및 퀴놀론 내성 황색포도상구균(QRSA)를 포함하는 황색포도상구균, 고초균(Bacillus subtilis), 세레우스균(bacillus cereus) 및 반코마이신 내성 장구균(Vancomycin-resistant enterococci), 가장 바람직하게는 메티실린 내성 황색포도상구균 CCARM 3167, 퀴놀론 내성 황색포도상구균 CCARM 3505, 황색포도상구균 RN4220, 고초균(Bacillus subtilis) KCTC1021, 세레우스균(bacillus cereus) KCTC 1661 및 반코마이신 내성 장구균(Vancomycin-resistant enterococci) 11 등의 성장 또는 증식을 억제하는 특성으로서 사용될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
The term "antibacterial" or "antibacterial activity" of the present invention means a property of resisting microorganisms such as bacteria or fungi. More specifically, antibiotic or the like means a property of inhibiting growth or proliferation of bacteria. For the purposes of the present invention, the antimicrobial or antimicrobial activity is preferably a microorganism essentially comprising an enoyl-ACP reductase, more preferably a Staphylococcus aureus, Bacillus or vancomycin resistant enterococci, even more preferably a methicillin resistant yellow Bacillus subtilis, bacillus cereus and vancomycin-resistant enterococci, most preferably methionine-resistant enterococci, including Staphylococcus aureus (MRSA) and quinolone-resistant Staphylococcus aureus (QRSA) Resistant strains CCARM 3167, quinolone-resistant Staphylococcus aureus CCARM 3505, Staphylococcus aureus RN4220, Bacillus subtilis KCTC1021, bacillus cereus KCTC 1661 and vancomycin-resistant enterococci 11 Growth or proliferation, but is not particularly limited thereto .

본 발명의 용어 "황색포도상구균(Staphylococcus aureus)이란, 생육함에 따라 세포집괴(덩어리)를 형성하는 그람양성의 통성혐기성 세균을 의미한다. 상기 황색포도상구균은 건강한 사람이나 가축의 피부와 비강 표면에 일반적으로 존재하고, 내열성인 외독소를 생산하여 식중독을 일으키며, 식세포를 죽이는 독소(류코시딘), 용혈소, 응고효소 등을 분비하여 감염숙주세포의 저항성에서 벗어나 화농성감염증을 일으킬 수 있다. 최근 병원내 등에서 대부분의 항생물질에 저항성을 나타내는 균주인 메타실린 내성 황색포도상구균(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 및 퀴놀론 내성 황색포도상구균(Quinolone-resistant Staphylococus aureus, QRSA) 역시 황색포도상구균에 속한다. 본 발명의 목적상 상기 황색포도상구균은 본 발명에서 제공하는 항균성 화합물의 표적으로 사용될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
The term "Staphylococcus aureus " as used herein means a gram-positive anaerobic bacterium which forms a cell aggregate (lump) as it grows. The staphylococcus aureus is a bacterium belonging to the genus Escherichia, Generally, it produces exotoxins that are heat-resistant and cause food poisoning, and secrete toxins (luocosidine), hemolysin, coagulase, etc. which kill phagocytes and can cause a pneumonia infection from the resistance of infected host cells. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Quinolone-resistant Staphylococcus aureus (QRSA), which are resistant to most antibiotics, also belong to Staphylococcus aureus. For the purposes of the present invention, the Staphylococcus aureus is a target of the antimicrobial compound provided by the present invention But it is not particularly limited thereto.

본 발명의 용어 "바실러스균"이란, 막대형(bar)으로 생긴 세균 부류를 총칭하는 명칭을 의미한다. 대체로 사람들의 생활환경이나 토양 등 다양한 자연환경에 서식하는데 현재는 약 148여종이 알려져 있으며, 대표적인 종류로는 고초균(Bacillus subtilis)와 세레우스균(Bacillus cereus) 종이 있다. 본 발명의 목적상 상기 바실러스균은 본 발명에서 제공하는 항균성 화합물의 표적으로 사용될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
The term "Bacillus" in the present invention means a generic name of a group of bacteria formed in a bar. In general, about 148 species are known to live in various natural environments such as people's living environment and soil. Representative kinds are Bacillus subtilis and Bacillus cereus species. For the purpose of the present invention, the bacterium may be used as a target of the antimicrobial compound provided in the present invention, but is not particularly limited thereto.

본 발명의 용어 "반코마이신 내성 장구균(Vancomycin-resistant enterococci)"이란, 반코마이신에 대해 내성을 가진 장구균으로, 장구균이란 장내 정상 균무리(상재균)로 장, 입안, 질, 요도에 서식하는 그람 양성인 구균을 의미한다. 이는 주로 반코마이신을 투여받은 적이 있거나 병원에 입원하여 장기간 항생제 치료를 받는 경우에 감염율이 높아진다. 본 발명의 목적상 상기 반코마이신 내성 장구균은 본 발명에서 제공하는 항균성 화합물의 표적으로 사용될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
The term "Vancomycin-resistant enterococci" of the present invention refers to enterococci resistant to vancomycin, and enterococci are gram-positive bacteria that live in intestinal bacteria (upper bacteria) . This is mainly due to vancomycin treatment, hospitalization, and long-term antibiotic treatment. For the purpose of the present invention, the vancomycin resistant enterococci can be used as targets of the antimicrobial compounds provided in the present invention, but are not particularly limited thereto.

본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 페니실리움 속 균주 추출물로부터 유래된 베르락톤 C 및 D의 항균활성 또는 에노일-ACP 환원효소 FabI 활성 억제활성을 확인하였다. 구체적으로는, 베르락톤 C 및 D가 황색포도상구균에서 유래된 에노일-ACP 환원효소 FabI의 활성을 억제하는 효과를 나타낼 뿐만 아니라(실시예 3-1 및 도 1), 메티실린 내성 황색포도상구균과 퀴놀론 내성 황색포도상구균을 포함하는 황색포도상구균뿐만 아니라 고초균과 세레우스균을 포함하는 바실러스 균 및 반코마이신 내성 장구균의 세포성장을 억제하는 활성을 나타내는 것을 확인하였다(실시예 3-2).
In a specific embodiment of the present invention, the antimicrobial activity of Berlactones C and D derived from a Penicillium sp. Strain extract or the inhibitory activity of Enoyl-ACP reductase FabI activity was confirmed. Specifically, Berlactones C and D not only exhibit the effect of inhibiting the activity of the enyl-ACP reductase FabI derived from Staphylococcus aureus (Example 3-1 and Fig. 1), but also inhibit the activity of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (Example 3-2), which inhibits cell growth of Bacillus bacteria and vancomycin-resistant enterococci including Bacillus subtilis and Celebrex as well as Staphylococcus aureus including quinolone-resistant Staphylococcus aureus.

다른 양태로서, 본 발명은 상기 베르락톤 C 및 D를 포함하는 페니실리움 속 균주 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 식중독 치료용 약학 조성물, 패혈증 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는 화농성감염증 치료용 약학 조성물을 제공한다.
In another aspect, the present invention provides a method for treating food poisoning comprising an extract of a strain of genus Penicillium containing Berlactone C and D, a fraction of the extract, the compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient A pharmaceutical composition for preventing or treating sepsis, or a pharmaceutical composition for treating a purulent infection.

상술한 바와 같이, 본 발명에서 제공하는 상기 베르락톤 C 및 D는 메티실린 내성 황색포도상구균과 퀴놀론 내성 황색포도상구균을 포함하는 황색포도상구균 뿐만 아니라 고초균과 세레우스균을 포함하는 바실러스 균 및 반코마이신 내성 장구균의 세포성장을 억제하는 활성을 나타낸다. 따라서, 상기 베르락톤 C 또는 D를 포함하는 조성물은 황색포도상구균과 세레우스균에 의하여 유발될 수 있는 식중독 증상을 치료할 수 있을 뿐만 아니라, MRSA 또는 VRE 등에 의해서 유발될 수 있는 패혈증 증상을 예방 또는 치료할 수 있으며, 황색포도상구균에 의하여 유발되는 화농성감염증을 치료 또는 예방을 위하여 사용될 수 있음이 명백하다. 아울러, 식중독, 패혈증 및 화농성감염증의 치료 또는 예방효과가 베르락톤 C 및 D 뿐만 아니라, 상기 화합물을 포함하는 페니실리움 속 균주 추출물 또는 그의 분획물에 의하여도 나타날 수 있음은 당업자에게 있어 자명한 것이라 할 수 있다.
As described above, the Berlactones C and D provided by the present invention are not only resistant to Staphylococcus aureus including methicillin-resistant Staphylococcus aureus and quinolone-resistant Staphylococcus aureus, but also Bacillus and vancomycin resistant And exhibits an activity of inhibiting cell growth of enterococci. Thus, the composition comprising Berlactone C or D can prevent the symptoms of food poisoning that can be caused by Staphylococcus aureus and Cereus, as well as preventing or treating the symptoms of sepsis which may be caused by MRSA or VRE And it can be used for the treatment or prevention of a purulent infection caused by Staphylococcus aureus. It is also apparent to those skilled in the art that the therapeutic or prophylactic effects of food poisoning, sepsis and pyogenic infections can be manifested not only by Berlactones C and D, but also by the Penicillium sp. Strain extract or fractions thereof .

본 발명의 용어 "화농성감염증"은 황색포도상구균 등의 세균에 의해서 감염되어 발생하는 증상으로, 감염된 조직 또는 원인균에 따라 나눠진다. 본 발명에서 화농성 감염증은 중이염, 방광염, 화농성여드름, 뾰두라지, 뾰두라지몰림, 봉과직염, 생손앓이 및 림파관염 중에 하나일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
The term " purulent infectious disease "of the present invention is a symptom caused by infection with a bacterium such as Staphylococcus aureus, and is divided according to an infected tissue or a causative organism. In the present invention, pyogenic infections can be, but are not limited to, otitis media, cystitis, purulent acne, ache, ache, rods, rhinitis, and lymphedema.

아울러, 본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 적소두 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. In addition, the pharmaceutical compositions of the present invention may further comprise suitable carriers, excipients and diluents conventionally used in the manufacture of pharmaceutical compositions. The pharmaceutical composition of the present invention may be formulated in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols and the like, oral preparations, suppositories and sterilized injection solutions according to a conventional method have. In the present invention, the carrier, excipient and diluent which may be contained in the pharmaceutical composition include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, Calcium silicate, cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil. In the case of formulation, a diluent or excipient such as a filler, an extender, a binder, a wetting agent, a disintegrant, or a surfactant is usually used. Solid formulations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, which may contain at least one excipient such as starch, calcium carbonate, Sucrose, lactose, gelatin and the like. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used. Liquid preparations for oral use may include various excipients such as wetting agents, sweetening agents, fragrances, preservatives, etc. in addition to water and liquid paraffin, which are simple diluents commonly used in suspension agents, solutions, emulsions and syrups have. Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories. Examples of the suspending agent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like. Examples of the suppository base include witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerogelatin and the like.

뿐만 아니라, 본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있으며, 병원성 세균 및 내성균에 대한 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 조성물은 0.1 내지 50mg/kg으로 투여될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 5 내지 30 mg/kg으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물의 가장 바람직한 투여량은 약 30 mg/kg 이다. 상기 기술된 바와 같이 발명의 투여경로 또한 제한이 없으나, 바람직하게는 비경구로 투여될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 피하 주사 방법으로 투여될 수 있다.
In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) depending on the intended method, The severity of the disease, the form of the drug, the route of administration and the period of time, may be appropriately selected by those skilled in the art. If necessary, it may be administered once or several times a day, and may be used alone or in combination with methods using surgery, hormone therapy, drug therapy and biological response modifiers for the prevention or treatment of pathogenic bacteria and resistant bacteria . Preferably, the composition of the present invention may be administered at 0.1 to 50 mg / kg, more preferably 5 to 30 mg / kg. The most preferred dosage of the composition of the present invention is about 30 mg / kg. As described above, the administration route of the present invention is also not limited, but it can be preferably administered parenterally, and more preferably, it can be administered by a subcutaneous injection method.

또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 페니실리움 속 균주 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 식중독, 패혈증 또는 화농성감염증의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다. 본 발명의 식품 조성물은 기능성식품, 건강식품 또는 건강보조식품에 첨가될 수 있다.
In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating food poisoning, sepsis or pyogenic infection comprising an extract of a strain of the genus Penicillium sp. Containing the compound, a fraction of the extract, the compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient Of the present invention. The food composition of the present invention may be added to a functional food, a health food or a health supplement.

본 발명의 용어 "기능성식품(functional food)"이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 본 발명에서 용어,“건강식품(health food)"은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)는 건강 보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 기능성식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다. 상기 식품은 간 기능 개선 및 회복에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
The term "functional food " of the present invention is the same term as " food for special health use (FoSHU) ", and includes medical and medical effects It means high food. In the present invention, the term " health food "refers to a food having an active health promotion or promotion effect as compared to a general food, and a health supplement food refers to a food for health assistance. Accordingly, the terms of functional foods, health foods, and health supplement foods are used. The foods may be prepared in various forms such as tablets, capsules, powders, granules, liquids, have.

상기 베르락톤 C 및 D를 포함하는 페리실리움 속 균주 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 식품 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 80 중량%로 포함한다. 식품이 음료인 경우에는 100㎖를 기준으로 1~30g, 바람직하게는 3 ~ 20g의 비율로 포함될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용된다.The extract of Pericillium sp. Strain, the fraction of the extract, the compound or the pharmaceutically acceptable salt of the compound comprising Berlactone C and D is contained in an amount of 0.01 to 100% by weight, Is contained in an amount of 1 to 80% by weight. When the food is a beverage, it may be contained in a proportion of 1 to 30 g, preferably 3 to 20 g based on 100 ml. In addition, the composition may contain additional ingredients which are commonly used in food compositions and which can improve odor, taste, vision and the like. For example, vitamins A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, niacin, biotin, folate, panthotenic acid and the like. In addition, it may include minerals such as zinc (Zn), iron (Fe), calcium (Ca), chromium (Cr), magnesium (Mg), manganese (Mn), copper (Cu) It may also include amino acids such as lysine, tryptophan, cysteine, valine, and the like. In addition, it is also possible to use antiseptics (such as potassium sorbate, sodium benzoate, salicylic acid, sodium dehydroacetate), disinfectants (such as bleaching powder and highly bleached white powder, sodium hypochlorite), antioxidants (butylhydroxyanilide (BHA), butylhydroxytoluene BHT), etc.), coloring agents (such as tar pigments), coloring agents (such as sodium nitrite and sodium acetic acid), bleaching agents (sodium sulfite), seasoning (such as MSG sodium glutamate), sweeteners (such as hypoglycemia, , Food additives such as flavorings (vanillin, lactones, etc.), swelling agents (alum, potassium hydrogen D-tartrate), emulsifiers, emulsifiers, thickeners, encapsulating agents, gum bases, foam inhibitors, ) Can be added. The additives are selected according to the type of food and used in an appropriate amount.

상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 포함하는 페리실리움 속 균주 추출물, 상기 추출물의 분획물, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 식품 조성물을 이용하여 다양한 종류의 식중독, 패혈증 또는 화농성감염증의 예방 또는 개선용 기능성 식품을 제조할 수 있다.A food composition comprising the Pericillium sp. Strain extract, the fraction of the extract, the compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (1) or (2) , Septicemia or pyogenic infections can be produced.

구체적인 예로, 상기 조성물을 이용하여 농산물, 축산물 또는 수산물의 특성을 살려 변형시키는 동시에 저장성을 좋게한 가공식품을 제조할 수 있다. 이런 가공식품에는 예들 들어, 과자, 음료, 주류, 발효식품, 통조림, 우유가공식품, 육륙가공식품, 국수 등을 포함한다. 과자는 비스킷, 파이, 케익, 빵, 캔디, 젤리, 껌, 시리얼(곡물푸레이크 등의 식사대용품류 포함) 등을 포함한다. 음료는 탄산음료, 기능성이온음료, 쥬스(예들 들어, 사과, 배, 포도, 알로에, 감귤, 복숭아, 당근, 토마토 쥬스 등), 식혜 등을 포함한다. 주류는 청주, 위스키, 소주, 맥주, 양주, 과실주 등을 포함한다. 발효식품은 간장, 된장, 고추장 등을 포함한다. 통조림은 수산물 통조림(예들 들어, 참치, 고등어, 꽁치, 소라 통조림 등), 축산물 통조림(쇠고기, 돼지고기, 닭고기, 칠면조 통조림 등), 농산물 통조림(옥수수, 복숭아, 파일애플 통조림 등)을 포함한다. 우유가공식품은 치즈, 버터, 요구르트 등을 포함한다. 육류가공식품은 돈까스, 비프까스, 치킨까스, 소세지. 탕수육, 너겟류, 너비아니 등을 포함한다. 밀봉포장생면 등의 국수를 포함한다. 이 외에도 상기 조성물은 레토르트식품, 스프류 등에 사용될 수 있다.
As a concrete example, the above-mentioned composition can be used to produce a processed food having good shelf-life while modifying the characteristics of agricultural products, livestock products or aquatic products. Such processed foods include, for example, confectionery, drinks, liquor, fermented foods, canned foods, processed milk products, processed marine foods, noodles and the like. The sweets include biscuits, pies, cakes, breads, candies, jellies, gums, cereals (including dinner utensils such as cereal flakes). Drinks include carbonated beverages, functional ionic beverages, juices (such as apples, pears, grapes, aloes, citrus fruits, peaches, carrots, tomato juices, etc.) and sikhye. The mainstream includes sake, whiskey, shochu, beer, liquor, and fruit wine. Fermented foods include soy sauce, miso, and kochujang. Canned products include canned goods (for example, tuna, mackerel, saury, canned fish, etc.), canned products (beef, pork, chicken and turkey canned products) and agricultural products (canned products such as corn, peach and canned pineapple). Milk processed foods include cheese, butter, yogurt and the like. Meat-processed foods include pork cutlet, beef cutlet, chicken cutlet, sausage. Sweet and sour pork, nuggets, and nubani. And noodles such as sealed packaging raw noodles. In addition, the composition may be used in retort food, soup and the like.

또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법을 제공한다. 구체적으로, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법은 (a) 페니실리움 속(Penicillium sp) 균주를 배양하여 배양물을 수득하는 단계; (b) 상기 배양물을 아세톤으로 추출하여 추출물을 수득하고, 상기 추출물을 에틸아세테이트로 분획하여 분획물을 수득하는 단계; 및, (c) 상기 분획물을 크로마토그래피에 적용하여 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.In another aspect, the present invention provides a process for preparing said compound. Specifically, a method for producing the compound of Formula (1) or (2) comprises the steps of: (a) culturing a strain of Penicillium sp; (b) extracting the culture with acetone to obtain an extract, and fractionating the extract with ethyl acetate to obtain a fraction; And (c) applying the fraction to chromatography to obtain a compound of formula (I) or (II).

상기 방법에 있어서, 상기 페니실리움 속 균주는 특별히 이에 제한되지 않으나, Penicillium verruculosum F375 균주를 사용함이 바람직하며, 상기 크로마토그래피는 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피 및 실리카 겔 60 RP-18 F₂₅₄ 판을 이용한 박층 크로마토그래피를 순차적으로 수행하도록 적용함이 바람직하다.
In the above method, the Penicillium verruculosum F375 strain is preferably used, and the chromatography is performed using Sephadex LH-20 column chromatography and silica gel 60 RP-18 F ₂₅₄ plate Is preferably applied in order to perform thin layer chromatography sequentially.

본 발명에 있어서 본 발명의 화합물을 생산하기 위한 페니실리움 속(Penicillium sp.) 균주 배양은 통상의 미생물이 사용할 수 있는 영양원을 함유하는 배지에서 배양할 수 있다. 균주의 영양원으로는 당업계에서 통상적으로 사용되는 영양원을 제한없이 사용할 수 있으며, 바람직하게는 종래 곰팡이의 배양에 이용되고 있는 공지의 영양원을 사용할 수 있다. 예를 들면 탄소원으로서는 글루코스, 물엿, 덱스트린, 전분, 당밀, 동물유, 식물유 등을 사용할 수 있으며, 질소원으로서는 밀기울, 대두박, 소맥, 맥아, 면실박, 어박, 콘스팁리커, 육즙, 효모추출물, 황산 암모늄, 질산소다, 요소 등을 사용할 수 있다. 필요에 따라 식염, 칼륨, 마그네슘, 코발트, 염소, 인산, 황산 및 기타 이온생성을 촉진하는 무기염류를 첨가하면 매우 효과적이다. 배양방법으로는 호기적 조건에서는 진탕배양 혹은 정치배양이 가능하다.In the present invention, the culture of Penicillium sp. Strain for producing the compound of the present invention can be cultured in a medium containing a nutrient source that can be used for conventional microorganisms. As a nutrient source of the strain, a nutrient source commonly used in the art can be used without limitation, and a known nutrient source conventionally used for the cultivation of a fungus can be used. Examples of the carbon source include glucose, syrup, dextrin, starch, molasses, animal oil, vegetable oil and the like. Examples of nitrogen sources include bran, soybean meal, wheat, malt, cottonseed oil, Ammonium, sodium nitrate, urea, and the like can be used. It is very effective to add sodium chloride, potassium, magnesium, cobalt, chlorine, phosphoric acid, sulfuric acid and other inorganic salts to promote ion production as needed. As the culture method, it is possible to cultivate shaking or stationary culture under aerobic conditions.

배양온도는 상기의 각 조건들에서 배양할 경우 조건에 따라 약간씩 상이하기는 하나, 보통 20 내지 37℃에서 배양하는 것이 적당하며, 바람직하게는 26 내지 30℃에서 배양할 수 있다. 또한, 배양기간 역시 당업계에서 사용되는 공지의 기간 동안 배양할 수 있으며, 필요에 따라 기간이 조정될 수 있다. The culturing temperature may be slightly different depending on the conditions when culturing under the above conditions, but it is suitably cultured at 20 to 37 ° C, preferably at 26 to 30 ° C. The incubation period can also be cultured for a known period of time as used in the art, and the period can be adjusted as necessary.

바람직한 본 발명의 일 실시예로부터, 상기에서 기술한 바와 같은 조건으로 균주를 배양하면 본 발명의 화합물을 수득할 수 있으며(실시예 1), 본 발명의 화합물은 배양액 내 뿐만 아니라 균체 내에도 존재할 수 있으므로, 효과적인 추출을 위하여 다음의 방법에 따라 효율적으로 분리, 정제할 수 있다. From the preferred embodiment of the present invention, the compound of the present invention can be obtained by culturing the strain under the conditions described above (Example 1), and the compound of the present invention can exist not only in the culture medium but also in the cell Therefore, it can be efficiently separated and purified by the following method for effective extraction.

화합물의 추출 및 정제 방법은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법이 제한 없이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 배지의 종류, 배양 조건, 추출 정제 방법 등을 변화시켜, 수득량 및 수득률을 조절할 수 있음은 자명하다. 본 발명의 바람직한 실시예에서는 아세톤 및 에틸아세테이트를 사용하여 추출을 수행하였는데, 구체적인 방법은 다음과 같다.The method for extracting and purifying a compound can be used without any limitation in a method commonly used in the art, and it is possible to control the yield and the yield by changing the kind of medium, culture condition, extraction and purification method, Do. In a preferred embodiment of the present invention, extraction is carried out using acetone and ethyl acetate. Specific methods are as follows.

배양액 및 균사체에 아세톤 등의 유기용매를 가하여 교반하여 균체로부터 유효성분을 추출한 후, 아세톤을 증발시키고 에틸아세테이트로로 용매추출을 수행한 후, 상기 유효성분을 함유하고 있는 에틸아세테이트 용매층을 감압농축하여 에틸아세테이트를 제거한 후 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피 및 실리카 겔 60 RP-18 F₂₅₄ 판을 이용한 박층 크로마토그래피에 순차적으로 적용하여 순수한 본 발명의 물질을 수득하였다(실시예 1). 본 발명자들은 이와 같은 방법을 사용하면 Penicillium verruculosum F375 균주로부터 베르락톤 C 및 D를 효과적으로 추출 및 정제할 수 있음을 확인하였다.
After the organic solvent such as acetone was added to the culture solution and the mycelial body and stirred to extract an active ingredient from the cells, the acetone was evaporated and solvent extraction was performed with ethyl acetate, and then the ethyl acetate solvent layer containing the active ingredient was concentrated under reduced pressure After removal of the ethyl acetate, the product was subjected to thin layer chromatography using Sephadex LH-20 column chromatography and silica gel 60 RP-18 F ₂₅₄ plate in order to obtain a pure substance of the present invention (Example 1). The inventors of the present invention confirmed that it is possible to effectively extract and purify Berlactone C and D from Penicillium verruculosum F375 strain using this method.

본 발명의 화합물은 에노일-ACP 환원효소의 활성을 억제하여 식중독, 패혈증 또는 화농성감염증의 원인이 되는 황색포도상구균, 바실러스균 및 반코마이신 내성 장구균의 성장을 억제하는 항균활성을 나타내므로, 식중독, 패혈증 또는 화농성감염증의 예방 또는 치료제의 개발에 널리 활용될 수 있다.
The compounds of the present invention inhibit the activity of the enoyl-ACP reductase and exhibit antimicrobial activity inhibiting the growth of Staphylococcus aureus, Bacillus and vancomycin resistant enterococci which cause food poisoning, sepsis or purulent infectious diseases. Therefore, Or in the development of a prophylactic or therapeutic agent for pyogenic infections.

도 1은 황색포도상구균유래 에노일-ACP 환원효소 FabI에 대한 베르락톤 C 및 D의 억제 활성을 측정한 도면이다.Brief Description of the Drawings Fig. 1 is a graph showing the inhibitory activity of Berlactones C and D against Staphylococcus aureus-derived enyl-ACP reductase FabI.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. These embodiments are only for describing the present invention more specifically, and the scope of the present invention is not limited by these examples.

실시예Example 1: One: PenicilliumPenicillium verruculosumverruculosum F375 균주 유래 화합물의 분리 Isolation of F375 strain-derived compounds

대한민국 경기도 양평군 양동면 금왕리 황거 광산에서 수집한 토양으로부터 Penicillium verruculosum F375 균주를 분리하고, 분리된 균주를 80mL 배양배지(포도당 2%, 폴리펩톤 0.5%, 효모추출물 0.2%, KH₂PO₄ 0.1%, MgSO₄·7H₂O 0.05%, pH 5.6 ~ 5.8)에 접종하고 28℃에서 3일간 진탕배양하였다. 배양된 배양물 5mL를 다시 100mL 배양배지에 접종한 후 동일한 조건으로 14일 동안 배양한 결과, 베르락톤 C 및 D가 생산되었다. Penicillium verruculosum F375 strain was isolated from the soil collected from the gold mine in Yangpyeong-ri, Yangpyeong-myeon, Gyeonggi-do, Korea and the isolated strain was cultivated in 80 mL culture medium (glucose 2%, polypeptone 0.5%, yeast extract 0.2%, KH ₂ PO ₄ 0.1% ₄ · 7H ₂ O 0.05%, pH 5.6-5.8) and cultured at 28 ° C for 3 days with shaking. 5 mL of the cultured culture was again inoculated into a 100 mL culture medium, and then cultured under the same conditions for 14 days to produce verlactone C and D.

배양이 종료된 후, 배양물에 최종농도가 50%로 되도록 아세톤을 가하여 추출하고, 8000 rpm에서 20분간 원심분리하여 상층액을 수득하였다. 상기 상층액을 진공상태에서 농축하고, 상기 농축물을 동일 부피의 에틸아세테이트와 혼합하여 에틸아세테이트 분획을 수득하는 과정을 3회 반복 수행하였다. 상기 수득한 에틸아세테이트 분획을 진공에서 건조시켜서 건조물 0.6g을 수득하였다. 상기 건조물을 세파덱스 LH-20 (Amersham Biosciences) 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 메탄올로 용출시켜서 활성분획을 수득하였다. 상기 수득한 활성분획을 진공에서 농축시켜서 노란색 잔류물(123.7mg)을 형성시켰다. After the completion of the culture, acetone was added to the culture so that the final concentration became 50%, and the mixture was centrifuged at 8000 rpm for 20 minutes to obtain a supernatant. The supernatant was concentrated in vacuo and the concentrate was mixed with an equal volume of ethyl acetate to give an ethyl acetate fraction. The procedure was repeated three times. The ethyl acetate fraction obtained was dried in vacuo to give 0.6 g of the dried product. The dried product was applied to Sephadex LH-20 (Amersham Biosciences) column chromatography and eluted with methanol to obtain an active fraction. The resulting active fraction was concentrated in vacuo to give a yellow residue (123.7 mg).

상기 잔류물을 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피에 다시 적용하고 메탄올로 용출시킨 결과, 두 개의 활성분획을 수득하였다. 상기 수득한 각각의 활성분획을 진공에서 농축하고, 실리카 겔 60 RP-18 F₂₅₄ 판(Merck No 1.15389.0001: 다름슈타트, 독일)을 이용한 박층 크로마토그래피(TLC, thin layer chromatography)를 각각 수행하였다. 이때, 전개용매로는 0.1% TFA를 포함하는 ACN-물(55:45)을 사용하였다. 그 결과, 각각 노란색 분말 형태의 화합물 1 및 흰색 분말 형태의 화합물 2를 수득하였다.
The residue was applied again to Sephadex LH-20 column chromatography and eluted with methanol, yielding two active fractions. The respective active fractions obtained were concentrated in vacuo and thin layer chromatography (TLC) was performed using silica gel 60 RP-18 F ₂₅₄ plate (Merck No. 1.15389.0001, Darmstadt, Germany). At this time, ACN-water (55:45) containing 0.1% TFA was used as a developing solvent. As a result, Compound 1 in the form of a yellow powder and Compound 2 in the form of a white powder were obtained.

실시예Example 2: 화합물 1 및 2의 분광학적 분석 2: Spectroscopic analysis of compounds 1 and 2

상기 실시예 1에서 수득한 화합물 1(Verrulactone C) 및 2(Verrulactone D)를 ¹H 및 ¹³C NMR과 고분해능(high resolution) ESI-MS [(M-H)^-, 545.0726 m/z (+0.1 mmu 오차)]를 이용하여 분광학적으로 분석하였다(표 1).Compounds 1 (Verrulactone C) and 2 (Verrulactone D) obtained in Example 1 were subjected to ¹ H and ¹³ C NMR and high resolution ESI-MS [(MH) ^- , 545.0726 m / z (+0.1 mmu error )], Which was analyzed spectrophotometrically (Table 1).

상기 표 1은 DMSO-d₆하에서 화합물 1 및 2의 ¹H(500MHz) 및 ¹³C(125MHz) NMR 분광 데이터를 나타낸다.Table 1 shows ¹ H (500 MHz) and ¹³ C (125 MHz) NMR spectroscopic data of compounds 1 and 2 under DMSO-d ₆ .

우선, 상기 표 1의 결과로부터, 화합물 1은 C₂₉H₁₈O₁₂의 분자식을 나타냄을 확인하였고, IR 분석을 수행한 결과, 화합물 1은 카보닐기(1624/cm)와 히드록시기(3440/cm)를 포함함을 확인할 수 있었다. 추가적으로 표 1의 결과를 분석한 결과, 화합물 1은 화학식 1로 표시되는 신규한 알테르나리올 계열 화합물임을 확인하고, 이를 "베르락톤 C(Verrulactone C)"라 명명하였다.
First, from the results of the above Table 1, it was confirmed that Compound 1 represented a molecular formula of C ₂₉ H ₁₈ O ₁₂ , and IR analysis revealed that Compound 1 contained a carbonyl group (1624 / cm) and a hydroxyl group (3440 / As shown in Fig. In addition, the results of Table 1 were analyzed. As a result, it was confirmed that Compound 1 was a novel compound represented by Formula (1) or an allyl-based compound, and named it "Verrulactone C".

다음으로, 동일한 방법으로 화합물 2의 분자식을 규명한 결과, 상기 표 1의 결과로부터, 화합물 2은 C₁₄H₉O₆의 분자식을 나타냄을 확인하였고, IR 분석을 수행한 결과 화합물 2는 카보닐기(1650/cm) 및 히드록실기(3251/cm)를 포함함을 확인할 수 있었다. 추가적으로 표 1의 결과를 분석한 결과, 화합물 2은 화학식 2로 표시되는 2,3,7-trihydroxy-9-methoxy-6H-benzo[c]chromen-6-one의 신규한 알테르나리올 계열 화합물임을 확인하고, 이를 "베르락톤 D(Verrulactone D)"라 명명하였다.
Next, the molecular formula of Compound 2 was identified in the same manner. As a result, it was confirmed from the results of Table 1 that Compound 2 represented a molecular formula of C ₁₄ H ₉ O _6. IR analysis showed that Compound 2 contained carbonyl (1650 / cm) and a hydroxyl group (3251 / cm). In addition, as a result of analyzing the results of Table 1, it was confirmed that Compound 2 is a novel compound of 2,3,7-trihydroxy-9-methoxy-6H-benzo [c] chromen- And named it "Verrulactone D".

실시예Example 3: 3: 베르락톤Berlactone C 및 D의 항균활성 Antimicrobial activity of C and D

실시예Example 3-1: 3-1: 황색포도상구균유래Derived from Staphylococcus aureus 에노일Enoil -- ACPACP 환원효소 Reducing enzyme FabIFabi 에 대한 억제활성Inhibitory activity against

황색포도상구균유래 에노일-ACP 환원효소 FabI에 대한 베르락톤 C 및 D의 억제 활성을 측정하였다.The inhibitory activity of Berlactones C and D against Staphylococcus aureus-enoyl-ACP reductase FabI was measured.

구체적으로, 200μM t-o-NAC 티오에스터 및 200μM NADPH를 포함하는 50mM 소듐아세테이트 완충액(pH 6.5)에 150nM이 되도록 S. aureus 유래의 에노일-ACP 환원효소 FabI을 혼합한 것을 96-웰 마이크로 플레이트에 가하고, DMSO에 용해시킨 베르락톤 C 또는 D를 각 웰에 첨가하여 반응시킨 다음, 각 웰에서의 NADPH의 양의 증가 속도를 소프트맥스 프로 소프트웨어(SOFTmax PRO software, Molecular Devices, 캘리포니아, 미국)를 사용한 마이크로타이터 ELISA 리더(microtiter ELISA reader)를 이용하여 30 ℃, 340 nm에서 측정하고, 상기 측정값을 하기의 공식에 대입하여 저해율을 산출하고 상호 비교하였다(도 1).
Specifically, a 50 mM sodium acetate buffer (pH 6.5) containing 200 μM to-NAC thioester and 200 μM NADPH was added to a 96-well microplate mixed with 150 μM of the enoyl-ACP reductase FabI from S. aureus , Verlactone C or D dissolved in DMSO was added to each well and allowed to react and then the rate of increase of the amount of NADPH in each well was measured using microsoft using SOFTmax PRO software (Molecular Devices, CA, USA) The measurement was carried out at 30 캜 and 340 nm using a titer ELISA reader, and the inhibition rate was calculated by substituting the measured values into the following formula (Fig. 1).

저해율(%) = 100 x [1 - (화합물 존재시의 속도/미처리 대조군에서의 속도)]
Inhibition rate (%) = 100 x [1 - (rate in the presence of compound / rate in untreated control)]

도 1에서 보듯이, 에노일-ACP 환원효소 FabI에 대하여 베르락톤 C는 33.1μM의 IC₅₀ 값을 나타내고, 베르락톤 D는 64.6μM의 IC₅₀ 값을 나타내며, 농도 의존적으로 황색포도상구균유래 에노일-ACP 환원효소 FabI의 활성을 억제함을 확인하였다.
As shown in Fig. 1, for the Enoyl-ACP reductase FabI, Berlactone C exhibited an IC ₅₀ value of 33.1 μM, Berlactone D exhibited an IC ₅₀ value of 64.6 μM, and concentration- -ACP reductase FabI. &Lt; / RTI >

실시예Example 3-2: 황색포도상구균과 메티실린 내성 황색포도상구균의 세포성장 억제활성 측정 3-2: Measurement of cell growth inhibitory activity of Staphylococcus aureus and methicillin-resistant Staphylococcus aureus

베르락톤 C 및 D가 황색포도상구균과 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus)을 비롯한 다양한 세균의 세포 성장을 억제할 수 있는지를 확인하였다(표 2). Berlactone C and D were able to inhibit cell growth of various bacteria including Staphylococcus aureus and methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) (Table 2).

베르락톤 C 및 D의 항균 활성Antibacterial activity of Berlactone C and D 표적 세균Target bacteria MIC(㎍/㎖)MIC ([mu] g / ml) 베르락톤 CBerlactone C 베르락톤 DBerlactone D S. aureus RN 4220S. aureus RN 4220 6464 3232 S. aureus 209S. aureus 209 128128 3232 MRSA CCARM 3167MRSA CCARM 3167 6464 1616 MRSA CCARM 3506MRSA CCARM 3506 6464 88 QRSA CCARM 3505QRSA CCARM 3505 6464 1616 Bacillus subtilis KCTC 1021Bacillus subtilis KCTC 1021 6464 6464 Bacillus cereus KCTC 1661Bacillus cereus KCTC 1661 3232 3232 VRE 11VRE 11 6464 1616

상기 표 2에서 보듯이, 베르락톤 C는 32-128 μg/mL의 최소 발육 저지 농도(minimal inhibitory concentration, MIC)를 보이며 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA) CCARM 3167 및 퀴놀론 내성 황색포도상구균(QRSA) CCARM 3505를 포함하는 황색포도상구균 RN4220, 고초균(Bacillus subtilis) KCTC1021, 세레우스균(bacillus cereus) KCTC 1661 및 반코마이신 내성 장구균(Vancomycin-resistant enterococci) 11에 대하여 항균 활성을 나타내는 것을 확인하였다.As shown in Table 2, Berlactone C exhibited a minimal inhibitory concentration (MIC) of 32-128 μg / mL and was resistant to methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) CCARM 3167 and quinolone resistant Staphylococcus aureus ) Showed antimicrobial activity against Staphylococcus aureus RN4220, Bacillus subtilis KCTC1021, bacillus cereus KCTC 1661 and vancomycin-resistant enterococci 11, including CCARM 3505.

또한, 베르락톤 D는 8-64 μg/mL의 MIC를 보이며 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA) CCARM 3167 및 퀴놀론 내성 황색포도상구균(QRSA) CCARM 3505를 포함하는 황색포도상구균 RN4220과 고초균(Bacillus subtilis) KCTC1021 및 세레우스균(bacillus cereus) KCTC 1661를 포함하는 바실러스균 및 반코마이신 내성 장구균(Vancomycin-resistant enterococci) 11에 대하여 베르락톤 C에 비하여 두 배 정도 강한 항균 활성을 나타내는 것을 확인하였다.
In addition, Berlactone D has a MIC of 8-64 μg / mL and is resistant to Staphylococcus aureus RN4220, including methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) CCARM 3167 and quinolone tolerant Staphylococcus aureus (QRSA) CCARM 3505 and Bacillus subtilis ) Showed a strong antibacterial activity about twice as much as that of berlactone C against Bacillus and vancomycin-resistant enterococci 11 including KCTC1021 and bacillus cereus KCTC 1661.

상기 결과들을 종합하면, 신규한 알테르나리올(alternariol)계열 화합물인 베르락톤 C 및 D가 에노일-ACP 환원효소 FabI의 활성을 억제하며, 황색포도상구균, 바실러스균 및 반코마이신 내성 장구균의 생장을 억제하는 항균 활성을 가지는 것을 확인하였다.
These results indicate that the novel alternator-based alternarol compounds, Berlactones C and D, inhibit the activity of the enoyl-ACP reductase FabI and inhibit the growth of Staphylococcus aureus, Bacillus and vancomycin resistant enterococci It was confirmed that it had antibacterial activity.

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.From the above description, it will be understood by those skilled in the art that the present invention may be embodied in other specific forms without departing from the spirit or essential characteristics thereof. In this regard, it should be understood that the above-described embodiments are to be considered in all respects as illustrative and not restrictive. The scope of the present invention should be construed as being included in the scope of the present invention without departing from the scope of the present invention as defined by the appended claims.

Claims

Claims 1. A compound represented by the following formula (1), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Chemical Formula 1]

.

The method according to claim 1,
(Acyl-carrier protein) reductase, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

3. The method of claim 2,
Wherein said enol-ACP reductase is an enoyl-ACP reductase FabI, an enoyl-ACP reductase FabK, an enoyl-ACP reductase FabL, or an enoyl-ACP reductase FabV, an isomer thereof or a pharmaceutical composition thereof Acceptable salt.

An antimicrobial composition comprising a compound represented by the following formula (1) or (2), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
[Chemical Formula 1]

(2)

.

5. The method of claim 4,
Wherein the composition exhibits an antimicrobial activity against Staphylococcus aureus, Bacillus or vancomycin resistant enterococci.

6. The method of claim 5,
Wherein the Staphylococcus aureus is a Staphylococcus aureus, methicillin-resistant Staphylococcus aureus or a quinolone-resistant Staphylococcus aureus.

6. The method of claim 5,
Wherein the Bacillus bacterium is Bacillus subtilis or Bacillus cereus.

A pharmaceutical composition for the treatment of food poisoning, comprising a compound represented by the following formula (1) or (2), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
[Chemical Formula 1]

(2)

.

A pharmaceutical composition for preventing or treating septicemia comprising a compound represented by the following formula (1) or (2), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
[Chemical Formula 1]

(2)

.

A pharmaceutical composition for preventing or treating a pyogenic infectious disease comprising, as an active ingredient, a compound represented by the following formula (1) or (2), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Chemical Formula 1]

(2)

.

11. The method of claim 10,
Wherein the pyogenic infectious disease is selected from the group consisting of otitis media, cystitis, purulent acne, ache, spikelet, rods and rhinitis, rash and lymphadenitis.

11. The method according to any one of claims 8 to 10,
Lt; RTI ID = 0.0 > pharmaceutically < / RTI > acceptable carrier.

delete

(a) culturing a strain of Penicillium sp, to obtain a culture;
(b) extracting the culture with acetone to obtain an extract, and fractionating the extract with ethyl acetate to obtain a fraction; And
(c) applying the fraction to chromatography to obtain a compound represented by the following formula (1) or (2): < EMI ID =
[Chemical Formula 1]

(2)

.

15. The method of claim 14,
Wherein said Penicillium spp. Strain is Penicillium verruculosum F375.

15. The method of claim 14,
Wherein said chromatography is applied to perform sequential thin layer chromatography using Sephadex LH-20 column chromatography and silica gel 60 RP-18 F ₂₅₄ plate.