KR101639692B1 - Orally dispersible, multiple-unit pharmaceutical composition comprising two or more active ingredients - Google Patents
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Abstract
본 발명은 2 이상의 유효성분을 포함하며 복수의 단위유닛으로 이루어지는 구강 내 속붕해 다중유닛 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 단일제제와 비교하여 동일한 정도의 약물 방출성을 갖기 때문에, 단일제제와 동등한 약리학적 효과를 기대할 수 있다. 또한, 복용하는 제제수가 감소하기 때문에 복용 컴플라이언스가 향상되는 것이 기대된다. 특히, 본 발명에 의하면, 장용층 상에 코팅되는 제 2층 코팅이 장용층 상에 원활이 행해짐으로써, 장용층 상에 솔리페나신 약물층을 코팅할 때의 문제점을 해결할 수 있다. The present invention relates to an oral fast-disintegrating multi-unit pharmaceutical composition comprising two or more active ingredients and consisting of a plurality of unit units. Since the pharmaceutical composition of the present invention has the same degree of drug release as compared with a single preparation, a pharmacological effect equivalent to that of a single preparation can be expected. It is expected that dosage compliance will be improved because the number of dosage forms taken is reduced. Particularly, according to the present invention, since the second layer coating on the enteric layer is smoothly applied on the enteric layer, the problem of coating the enteric layer on the enteric layer can be solved.
Description
본 발명은 2 이상의 유효성분을 포함하며 복수의 단위유닛으로 이루어지는 구강 내 속붕해 다중유닛 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 불활성코어; 불활성코어상에 코팅된 제 1약물층; 제 1약물층상에 코팅된 제 2약물층을 포함하는 복수의 단위유닛을 포함하는 약제학적 조성물로서, 제 1약물층은 제 1 유효성분이 서방출을 달성하도록 의도되고, 제 2약물층은 제 2 유효성분이 속방출을 달성하도록 의도된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물의 단위유닛은, 제 1약물층으로부터 제 1유효성분이 서방출 되도록 하는 수단으로서 서방출 코팅을 추가로 포함할 수 있으며, 또한, 제 1 유효성분의 약리학적 특징 및 생체 내 거동을 고려하여 제 1약물층과 제 2약물층 사이에 장용코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 제 2약물층에는 알칼리화제를 포함함으로써, 제 2약물층이 장용코팅층 상에 우수하고 효율적으로 코팅될 수 있도록 한다.The present invention relates to an oral fast-disintegrating multi-unit pharmaceutical composition comprising two or more active ingredients and consisting of a plurality of unit units. More specifically, an inert core; A first drug layer coated on the inert core; A pharmaceutical composition comprising a plurality of unit units comprising a second drug layer coated on a first drug layer, wherein the first drug layer is intended to achieve release of the first active ingredient and the second drug layer is intended to achieve release ≪ / RTI > The present invention relates to a pharmaceutical composition intended to achieve effective intracellular release. The unit unit of the pharmaceutical composition of the present invention may further comprise a release coating as a means for causing the first active ingredient to be released from the first drug layer and may further comprise a pharmacological property of the first active ingredient, It is possible to additionally include an enteric coating layer between the first drug layer and the second drug layer in consideration of the behavior. In addition, the second drug layer contains an alkalizing agent so that the second drug layer can be coated on the enteric coating layer in an excellent and efficient manner.
2개 이상의 유효성분을 하나의 약제학적 조성물에 포함시키는 수단으로서는 유효성분을 단순 혼합하여 통상적인 과립법에 의하여 과립을 제조한 후 정제 또는 캡슐제로 하거나, 각각의 유효성분을 포함하는 과립을 별도로 제조한 후 이를 혼합하여 적절한 제형으로 제조할 수 있다.As means for incorporating two or more active ingredients into one pharmaceutical composition, it is possible to prepare granules by a conventional granulation method by simply mixing the active ingredients, and then to form tablets or capsules, or granules containing the respective active ingredients separately And then mixed to prepare a suitable formulation.
그러나, 하나의 제형에 포함되는 복수의 유효성분이 서로 다른 방출패턴을 갖거나 특정 목적을 달성하도록 방출패턴을 조절해야 하는 경우에는 이를 단순하게 하나의 과립 또는 별도의 과립으로 하여 혼합하여 약제학적 조성물을 형성한다면, 각각의 유효성분에 맞는 방출패턴을 달성하지 못하게 된다. 예를 들면, 한 유효성분은 서방출로 구성하여야 하고 다른 유효성분은 속방출로 구성해야 하는 경우, 또는 한 유효성분은 장용코팅을 해야 하고 다른 유효성분은 장용코팅을 할 필요가 없거나 해서는 안 되는 경우와 같이, 서로 다른 방출패턴이 요구되는 경우, 이를 하나의 제형으로 구성하기 위해서는 보다 정교한 제제학적 기술이 요구된다. 특히, 구강 내에서 속붕해되는 제형을 전제로 하여, 위와 같이 2 이상의 유효성분을 갖는 제형을 구성하기 위해서는, 통상적인 제제기술과는 구별되는 특수 제형을 개발해야 할 필요성이 있다. However, when a plurality of active ingredients contained in one formulation have different emission patterns or the emission pattern needs to be adjusted so as to achieve a specific purpose, they are simply mixed into one granule or a separate granule to prepare a pharmaceutical composition , It will not be able to achieve the emission pattern appropriate for each active ingredient. For example, if one active ingredient should consist of a sustained release, the other active ingredient should be constituted by immediate release, or one active ingredient should be enteric coated and the other active ingredient should not As is the case, when different release patterns are required, more sophisticated formulation techniques are required to construct this one formulation. In particular, in order to formulate a formulation having two or more effective components as described above, it is necessary to develop a special formulation that is different from conventional formulation techniques, assuming that the formulation is to be rapidly disintegrated in the oral cavity.
이와 같은 필요성에 따라서, 한국특허공개공보 제 2012-31002호에서는 복수개의 비-아편계 진통제/아편계 진통제 약물 함유 극미립자들을 포함하는 약학 조성물에 있어서, (a) 비-아편계 진통제 약물을 포함하는 중심(core); (b) 아편계 진통제 약물을 포함하는, 상기 중심 상에 분포된 제 1 코팅; 및 (c) 수불용성 중합체를 포함하는, 상기 중심상에 분포된 제 2 코팅을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 개시한다.In accordance with this need, Korean Patent Laid-Open Publication No. 2012-31002 discloses a pharmaceutical composition comprising a plurality of non-opioid analgesic / opiate analgesic drug-containing microparticles, which comprises (a) a non-opioid analgesic drug Core; (b) a first coating distributed on the center, comprising an opiate analgesic drug; And (c) a second coating distributed over the center, comprising a water-insoluble polymer.
한국특허공개공보 제 2011-113940호에서는 탐술로신 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유한 장용성 서방형 펠렛부와 속방형 붕해부로 이루어진 의약 조성물에 있어서, 장용성 서방형 펠렛부가 (a) 펠렛 코어; (b)상기 펠렛 코어 상에 탐술로신 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염이 코팅된 약물 코팅층; (c) 상기 약물 코팅층 상에 수불용성 중합체, 수용성 중합체 또는 이들의 혼합물로 이루어진 것으로 코팅된 서방성 코팅층; (d) 상기 서방성 코팅층 상에 장용성 중합체, 수불용성 중합체로 또는 이들의 혼합물로 이루어진 것으로 코팅된 장용성 코팅층을 포함하는 의약 조성물을 개시한다.Korean Patent Laid-Open Publication No. 2011-113940 discloses a pharmaceutical composition comprising an enteric sustained-release pellet part and a fast-disintegrating part containing tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein an enteric-sustained-release pellet part (a ) A pellet core; (b) a drug coating layer coated on the pellet core with tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (c) a sustained-release coating layer coated on the drug coating layer with a water-insoluble polymer, a water-soluble polymer, or a mixture thereof; (d) an enteric coating layer coated on the sustained-release coating layer with an enteric polymer, a water-insoluble polymer, or a mixture thereof.
한국특허공개공보 제 2007-42073호에서는 왁스류, 고급 지방산류 및 글리세릴 지방산류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 소수성 다중유닛 코어의 표면에 약물을 포함하는 약물함유층 및 약물함유층의 표면에 방출제어막으로 이루어진 서방성 다중유닛 제형을 개시한다.Korean Patent Laid-Open Publication No. 2007-42073 discloses a drug-containing layer containing a drug on the surface of at least one hydrophobic multi-unit core selected from the group consisting of waxes, higher fatty acids and glyceryl fatty acids, A sustained release multi-unit formulation comprising a control membrane is disclosed.
이들 특허문헌들은, 모두 다중유닛 제형에 관한 것으로서, 불활성 코아 상에 약물층을 도입하는 것에 관한 것이나, 그 어떤 문헌도, 2개 이상의 유효성분이 각각의 별도의 약물층으로 다중유닛 제형에 도입될 때 발생할 수 있는 문제, 보다 구체적으로는, 장용층 상에 특정 유효성분을 포함하는 제 2층을 코팅할 때 발생하는 문제점에 주목한 것은 없다.All of these patents relate to multi-unit formulations, with reference to the introduction of a drug layer on an inert core, but none of the references disclose that when two or more active ingredients are introduced into a multi-unit dosage form with each separate drug layer Problems that may arise, and more specifically, there is nothing to note about the problems that arise when coating a second layer comprising a particular active ingredient on the enteric layer.
이 사건 발명자들은, 구강 내 속붕해 제형을 다중유닛 시스템으로서 구성하는데 적합한 약제학적 조성물에 있어서, 장용층과 인접하는 약물층, 보다 구체적으로는, 장용층 표면에 도입되는 제 2약물층의 조성에 알칼리화제를 도입함으로써 코팅이 원활하게 이루어질 수 있다는 지견을 얻어 본 발명에 이르렀다.The inventors of the present invention have found that, in a pharmaceutical composition suitable for constituting an intraoral buccal formulation as a multi-unit system, the composition of the drug layer adjacent to the enteric layer, more specifically the composition of the second drug layer introduced into the enteric layer surface And that the coating can be smoothly carried out by introducing an alkalizing agent, leading to the present invention.
구강 내 속붕해 제형을 다중유닛 시스템으로서 구성하는데 적합한 약제학적 조성물로서, 제 1유효성분이 서방출 및 장용성 방출을 나타내고, 제 2유효성분이 속방출을 나타내도록 하는 신규한 수단을 제공하는 것을 본 발명의 해결과제로 한다.It is a further object of the present invention to provide a pharmaceutical composition suitable for constituting an oral inhalation formulation as a multi-unit system, wherein the first active ingredient exhibits sustained release and enteric release and the second active ingredient exhibits a fast release, The problem is solved.
상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명에서는 하기와 같은 해결수단을 제시한다.In order to solve the above problems, the present invention proposes the following solution means.
2 이상의 유효성분을 포함하는 복수의 단위유닛을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 단위유닛은, 불활성 코아; 상기 불활성 코아 상에 코팅된 제 1층; 상기 제 1층상에 코팅된 제 2층을 포함하는 단위유닛이며, 상기 제 1층에는 제 1유효성분이 포함되고, 상기 제 2층에는 제 1유효성분과 같거나 다른 제 2유효성분이 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 제공된다. A pharmaceutical composition comprising a plurality of unit units comprising two or more active ingredients, wherein the unit unit comprises: an inert core; A first layer coated on the inert core; And a second layer coated on the first layer, wherein the first layer contains a first active ingredient, and the second layer contains a second active ingredient that is the same as or different from the first effective ingredient. ≪ / RTI > is provided.
본 발명의 약제학적 조성물은 단일제제와 비교하여 동일한 정도의 약물 방출성을 갖기 때문에, 단일제제와 동등한 약리학적 효과를 기대할 수 있다. 또한, 복용하는 제제수가 감소하기 때문에 복용 컴플라이언스가 향상되는 것이 기대된다. 특히, 본 발명에 의하면, 장용층 상에 코팅되는 제 2층 코팅이 장용층 상에 원활이 행해짐으로써, 장용층 상에 솔리페나신 약물층을 코팅할 때의 문제점을 해결할 수 있다. Since the pharmaceutical composition of the present invention has the same degree of drug release as compared with a single preparation, a pharmacological effect equivalent to that of a single preparation can be expected. It is expected that dosage compliance will be improved because the number of dosage forms taken is reduced. Particularly, according to the present invention, since the second layer coating on the enteric layer is smoothly applied on the enteric layer, the problem of coating the enteric layer on the enteric layer can be solved.
도 1은 실시예 1의 제 2약물층까지 코팅된 조성물의 실사를 나타낸 도이다.
도 2는 실시예 2의 제 2약물층까지 코팅된 조성물을 실사를 나타낸 도이다.
도 3은 실시예 3의 제 2약물층까지 코팅된 조성물을 실사를 나타낸 도이다.
도 4는 실시예 4의 제 2약물층까지 코팅된 조성물을 실사를 나타낸 도이다.
도 5는 실시예 1로 제조된 조성물의 SEM (scanning electron microscope) 이미지를 나타낸 도이다.
도 6은 비교예의 제 2약물층 코팅을 시도한 조성물의 실사를 나타낸 도이다.
도 7은 비교예의 제 2약물층 코팅을 시도한 조성물의 또 다른 실사를 나타낸 도이다.
도 8은 비교예의 제 2약물층 코팅을 시도한 조성물의 또 다른 실사를 나타낸 도이다.
도 9는 비교예의 제 2약물층 코팅을 시도한 조성물의 또 다른 실사를 나타낸 도이다.
도 10은 비교예로 제조된 조성물의 SEM (scanning electron microscope) 이미지를 나타낸 도이다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Fig. 1 is a diagram showing the realization of a composition coated up to the second drug layer of Example 1. Fig.
FIG. 2 is a view showing a state in which the composition coated up to the second drug layer of Example 2 is observed. FIG.
Fig. 3 is a photograph showing a film-coated composition up to the second drug layer of Example 3. Fig.
FIG. 4 is a view showing a real image of a composition coated up to the second drug layer of Example 4. FIG.
5 is a SEM (scanning electron microscope) image of the composition prepared in Example 1. Fig.
FIG. 6 is a photograph showing the inspection of the composition of the second drug layer coating of the comparative example. FIG.
FIG. 7 is a view showing still another inspection of a composition in which a second drug layer coating of Comparative Example is attempted. FIG.
FIG. 8 is another view showing a composition of a second drug layer coating of Comparative Example. FIG.
9 is a view showing still another inspection of a composition in which a second drug layer coating of the comparative example is attempted.
FIG. 10 is a scanning electron microscope (SEM) image of a composition prepared according to a comparative example.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은 제 1유효성분이 서방출 및 장용성 방출을 달성하고, 제 2유효성분이 속방출을 달성하는 다중유닛 시스템을 가진 약제학적 조성물에 관한 것이다.
The present invention relates to a pharmaceutical composition having a multiple unit system in which the first active ingredient achieves release and enteric release and the second active ingredient achieves immediate release.
구체적으로 본 발명은, 2 이상의 유효성분을 포함하는 복수의 단위유닛을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 단위유닛은, 불활성 코아; 상기 불활성 코아 상에 코팅된 제 1약물층; 상기 제 1약물층상에 코팅된 제 2약물층을 포함하는 단위유닛이며, 상기 제 1약물층에는 제 1유효성분이 포함되고, 상기 제 2약물층에는 상기 제 1유효성분과 같거나 다른 제 2유효성분이 포함될 수 있다.Specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a plurality of unit units comprising two or more active ingredients, wherein the unit unit comprises: an inert core; A first drug layer coated on the inert core; And a second drug layer coated on the first drug layer, wherein the first drug layer includes a first effective ingredient, and the second drug layer contains a second effective ingredient that is the same as or different from the first effective ingredient, .
본 발명에서 말하는 ‘단위유닛’이라 함은, 불활성 코아, 제 1약물층 및 제 2약물층을 포함하는 개별 단위이며, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 단위유닛을 복수 개로 포함한다.
The term "unit unit" in the present invention means a discrete unit including an inert core, a first drug layer and a second drug layer, and the pharmaceutical composition of the present invention includes a plurality of the unit units.
본 발명에서 말하는 ‘불활성 코아’라 함은, 본 발명에 따른 약제학적으로 불활성(inert)인 핵을 말하는 것으로서, 상기 불활성 코아는 슈가 스피어 등의 수용성 코아, 셀룰로오스 스피어 등의 수불용성 고분자 코아, 왁스류 등의 지용성 코아 등이 사용될 수 있고, 바람직하게는 수불용성 고분자 코아가 좋지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
The inert core refers to a pharmaceutically inert core according to the present invention. The inert core includes a water-soluble core such as sugar, a water-insoluble polymer core such as cellulose sphere, a wax And the like, and water-insoluble polymer cores are preferably used, but the present invention is not limited thereto.
상기 불활성 코아 상에 코팅되는 제 1층은 제 1유효성분을 포함하는 층을 의미하고, 상기 제 1층에 포함되는 제 1유효성분은 α-blocker인 알푸조신(alfuzosin), 프라조신(prazosin), 독사조신(doxazosin), 탐술로신(tamsulosin), 테라조신(terazosin), 실로도신(silodosin) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 탐술로신 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
The first layer coated on the inert core means a layer containing a first active ingredient, and the first active ingredient contained in the first layer is selected from the group consisting of α-blockers such as alfuzosin, prazosin May be selected from the group consisting of doxazosin, tamsulosin, terazosin, silodosin and pharmaceutically acceptable salts thereof, preferably tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
탐술로신은 (R)-5-(2-{[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노}프로필)-2-메톡시벤젠-1-술폰아미드이며 이하의 구조식으로 표시된다. Tamsulosin is (R) -5- (2- {[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino} propyl) -2-methoxybenzene-1 -sulfonamide and is represented by the following structural formula.
탐술로신 또는 그의 염(이하 ‘탐술로신’으로 약칭한다)은 아드레날린 α1A 수용체 차단 작용을 갖는다고 알려져 있으며, 특히 그의 염산염(염산탐술로신)은 요도 및 전립선부의 α1 수용체 차단 작용을 갖고, 요도 내압 곡선의 전립선부압을 저하시켜 전립선 비대증에 따른 배뇨 장애를 개선하는 약제로서 범용되고 있다. 또한, 염산탐술로신은 하부 요로증의 치료에 유효하다는 것이 임상에 있어서 확인되어 있는 등, 임상학적으로 매우 유용한 약물이다. 탐술로신은 하루날등의 등록상표로 시판되고 있다.
It is known that tamsulosin or its salt (hereinafter abbreviated as "tamsulosin") has an adrenergic α1A receptor blocking action, in particular its hydrochloride (tamsulosin hydrochloride) has an α1 receptor blocking action in the urethra and prostate, It is commonly used as an agent for improving the urinary disturbance caused by the enlargement of the prostate by lowering the negative pressure of the prostate of the urethra pressure curve. In addition, it is clinically proven that hydrochloric acid tamsulosin is effective for the treatment of lower urinary tract, and it is a clinically very useful drug. Tamsuloghin is marketed as a registered trademark such as a day.
상기 제 2약물층에 포함되는 제 2유효성분은 제 1유효성분과 같거나 다른 유효성분 일 수 있으며, 바람직하게는 Muscarinic antagonist로서 솔리페나신(Solifenacin), 다리페나신(Darifenacin), 자미페나신(Zamifenacin), 톨테로딘(Tolterodine), 옥시부티닌(Oxybutinin) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 더 바람직하게는 솔리페나신 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
The second active ingredient contained in the second drug layer may be an active ingredient equal to or different from the first active ingredient and is preferably a muscarinic antagonist such as Solifenacin, Darifenacin, Zamifenacin, Tolterodine, Oxybutinin and pharmaceutically acceptable salts thereof, more preferably solifenacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
솔리페나신은 이하의 구조식으로 표시되며, 화학명은 (R)-퀴누클리딘-3-일 (S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트이다Solifenacin is represented by the following structural formula and its chemical name is (R) -quinuclidin-3-yl (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate
솔리페나신 또는 그의 염(이하 ‘솔리페나신’으로 약칭한다)은, 무스카린 M3 수용체에 대한 우수한 선택적 길항 작용을 갖고, 신경성 빈뇨, 신경인성 방광, 야뇨증, 불안정 방광, 방광 경축, 만성 방광염 등에서의 요실금 및 빈뇨 등의 비뇨기 질환, 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식 및 비염 등의 호흡기 질환, 과민성 대장 증후군, 경성 대장염 및 게실염 등의 소화기 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하다는 것이 보고되어 있다.Solifenacin or its salt (hereinafter abbreviated as "solifenacin") has an excellent selective antagonistic action against muscarinic M3 receptors and has been shown to be effective in the treatment of neurogenic urinary frequency, neurogenic bladder, enuresis, unstable bladder, bladder relaxation, It has been reported that it is useful as a preventive or therapeutic agent for gastrointestinal diseases such as urinary incontinence and urinary frequency, chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, respiratory diseases such as asthma and rhinitis, irritable bowel syndrome, chronic colitis and diverticulitis.
특히, 본 화합물은 심장 등에 존재하는 M2 수용체에 비해 평활근이나 선조직 등에 존재하는 M3 수용체에 대한 선택성이 높고, 심장 등으로의 부작용이 적은 M3 수용체 길항약으로서, 특히 요실금 및 빈뇨, 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식 및 비염 등의 예방약 또는 치료약으로서 유용성이 높다. 솔리페나신은, 과활동 방광에서의 요의 절박감, 빈뇨 및 절박성 요실금의 치료제로서 베시케어(VESIcare; 등록 상표)등으로 시판되고 있다.
In particular, the present compound is an M3 receptor antagonist having high selectivity for M3 receptors present in smooth muscle or intestinal tissue compared to the M2 receptor present in the heart and the like and having little adverse effects on the heart etc. Especially, , Chronic bronchitis, asthma and rhinitis, and the like. Solifenacin is marketed as VESIcare (registered trademark) as a treatment for urge urgency, urinary frequency and urge incontinence in overactive bladder.
탐술로신 및 솔리페나신의 병용투여에 대해서는 다양한 연구(Efficacy and safety of solifenacin plus tamsulosin OCAS in men with voiding and storage lower urinary tract symptoms: results from a phase 2, dose-finding study (SATURN).2013 Sep;64(3):398-407 등)가 존재하지만, 탐술로신과 솔리페나신을 포함하는 약제학적 조성물에 대한 연구는 비교적 적은 편이다.In addition, several studies have been conducted on the combination of tamsulosin and solifenacin (Efficacy and safety of solifenacin plus tamsulosin in men with voiding and storage lower urinary tract symptoms: results from a phase 2, dose-finding study (SATURN) .2013 Sep; 64 (3): 398-407), but studies on pharmaceutical compositions including tamsulosin and solifenacin are relatively few.
특히, 탐술로신은 그 방출을 제어하면서 장용성을 부여해야 하며, 솔리페나신은 용해도가 높은 물질로서 속방출로 구성해야 바람직한 생체 내 프로파일을 구현할 수 있다는 점을 고려하면서, 이를 구강 내 속붕해 제형으로 구현하려는 시도는 행해진 바 없다. In particular, tamsulosin should be given an enteric property while controlling its release, and solifenacin should be formulated as a high-solubility substance to achieve a desirable in vivo profile, No attempt has been made to.
결국, 전립선 비대에 따른 하부 요로 증상의 개선 방법으로서 탐술로신 및 솔리페나신을 포함하는 약제학적 조성물을 제공함에 있어서, 부작용 발현의 억제와 효과의 지속은 유지한 채 병용 효과를 최대한 발휘하기 위한 제제의 양태로서, 탐술로신의 방출을 제어하면서, 솔리페나신에 속방출 특성을 부여하는 약제학적 조성물에 대한 요청이 있는데, 이 제제의 약물 용출 속도가 상이하기 때문에, 단일 제제(합제)로 한 경우에도 각각의 약물 방출성에 변화가 적은 제제를 제공하는 것이 요구된다.As a result, there is a need to provide a pharmaceutical composition containing tamsulosin and solipenacin as a method for improving the lower urinary tract symptom associated with enlargement of the prostate, As a mode of administration, there is a demand for a pharmaceutical composition that gives rapid release properties to solifenacin while controlling the release of tamsulosin. Since the drug elution rates of these preparations are different, It is also required to provide an agent with little change in drug releasability.
특히, 탐술로신과 솔리페나신을 다중유닛 시스템을 이용하여 병용투여 가능한 조성물을 구성하는 때에, 탐술로신을 포함하는 약물층에 장용층을 도입한 경우에, 장용층 상에 도입되는 솔리페나신을 포함하는 약물층이 원활하게 코팅되지 않는다는 문제점 및 이를 해결하는 수단에 대해서는 전혀 알려진 바 없다.
Particularly, when constructing a composition that can be co-administered using tamsulosin and solifenacin in a multi-unit system, in the case of introducing an enteric layer into a drug layer containing tamsulosin, The problem that the drug layer is not smoothly coated and the means for solving the problem are not known at all.
본원 발명의 약제학적 조성물의 제 1약물층에는 제 1유효성분을 서방출하기 위한 제어 방출기제를 더 포함할 수 있으며, 더 바람직하게는 제 1약물층 상에 제 1유효성분을 서방출하기 위한 제어 방출층이 더 포함될 수 있다. The first drug layer of the pharmaceutical composition of the present invention may further comprise a controlled release agent for releasing the first active ingredient, more preferably a controlled release agent for releasing the first active ingredient on the first drug layer A control emission layer may further be included.
상기 제어 방출을 위해 사용될 수 있는 제어 방출기제는 폴리메타크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈 공중합체, 폴리옥스, 글리세릴베헤네이트, 고형지방, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 구아검, 로커스트빈검, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검 및 잔탄검으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 유효성분의 제어 방출을 위해 사용할 수 있는 모든 약제학적 기제는 본원 발명의 권리범위에 포함된다.
Controlled emitters that can be used for the controlled release include, but are not limited to, polymethacrylates, polymethylmethacrylates, polyvinyl acetate, polyvinylpyrrolidone, vinyl acetate-polyvinylpyrrolidone copolymers, polyox, Cellulose acetate, guar gum, locust bean gum, acacia gum, gum arabic, gellan gum, and xanthan gum, which are selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, But are not limited thereto and all the pharmaceutical agents which can be used for controlled release of the active ingredient are included in the scope of the present invention.
본원 발명의 약제학적 조성물의 제 1약물층 또는 제어 방출층 상에는 장용층이 추가로 포함될 수 있다.An enteric layer may further be included on the first drug layer or the controlled release layer of the pharmaceutical composition of the present invention.
상기 장용층에 사용되는 약제학적 기제는 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸셀룰로오스 및 쉘락으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 약물의 위장 내 흡수를 회피하여 pH 5.5 이상의 환경에서 장 흡수를 위해 사용할 수 있는 모든 약제학적 기제는 본원 발명의 권리범위에 포함된다.
The pharmaceutical base used in the enteric layer may be selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methacrylic acid copolymer, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate butyrate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, polyvinylacetate phthalate, cellulose acetate trimellitate But are not limited to, all of the pharmaceutical bases which can be used for intestinal absorption in an environment of pH 5.5 or more avoiding gastrointestinal absorption of the drug, include, but are not limited to, And are included in the scope of the present invention.
본원 발명의 약제학적 조성물의 제 2약물층에는 알칼리화제가 더 포함될 수 있다.The second drug layer of the pharmaceutical composition of the present invention may further include an alkalizing agent.
본원 발명의 일례에 따르면, 제 2약물층에 알칼리화제를 포함하지 않고 서방성 및 속방성의 복합 용출을 달성하기 위한 복합제를 제조하는 경우, 장용층 상에 제 2약물층이 제대로 코팅되지 않아 단위유닛의 분급도가 저하되고, 덩어리지게 되어 산업적으로 이용 가능하지 않은 조성물이 만들어지는 문제점이 있었다. 이에 반하여, 알칼리화제가 포함된 제 2약물층을 장용층 상에 코팅하는 경우 이와 같은 문제점이 없었다. (도 1 내지 도 10 참조)According to an embodiment of the present invention, when a complex agent for achieving combined release of sustained release and rapid release without an alkalizing agent is formed in the second drug layer, the second drug layer is not coated properly on the enteric layer, There is a problem that the degree of classification of the unit is deteriorated and the composition is agglomerated to make a composition which is industrially unavailable. On the other hand, there was no such problem when the second drug layer containing the alkalizing agent was coated on the enteric layer. (See Figs. 1 to 10)
상기 제 2약물층에 포함될 수 있는 알칼리화제는, 바람직하게는 인산이수소나트륨(Sodium phosphate monobasic), 인산수소이나트륨(Sodium phosphate dibasic), 인산이수소칼륨(Mono potassium phosphate), 제이인산칼륨(Dipotassium Phosphate), 제삼인산칼륨(Potassium Phosphate tribasic), 피로인산칼륨(Potassium Pyrophosphate), 피로인산나트륨(Sodium Pyrophosphate anhydrous), 제이인산칼슘(Calcium Phosphate dibasic anhydrous), 제일인산칼슘(Calcium Phosphate monobasic), 중탄산나트륨(Sodium Bicarbonate), 탄산나트륨(Sodium Carbonate anhydrous), 수산화마그네슘(Magnesium Hydroxide), 산화마그네슘(Magnesium Oxide), 탄산마그네슘(Magnesium Carbonate) 및 메글루민(Meglumine)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 것이 좋고, 더 바람직하게는 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소칼륨 및 산화마그네슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 것이 좋다.
The alkalizing agent that can be included in the second drug layer is preferably selected from the group consisting of sodium phosphate monobasic, sodium phosphate dibasic, mono potassium phosphate, Phosphate, Potassium Phosphate tribasic, Potassium Pyrophosphate, Sodium Pyrophosphate anhydrous, Calcium Phosphate dibasic anhydrous, Calcium Phosphate monobasic, sodium bicarbonate At least one selected from the group consisting of sodium bicarbonate, sodium carbonate anhydrous, magnesium hydroxide, magnesium oxide, magnesium carbonate and meglumine, , More preferably a group consisting of sodium dihydrogenphosphate, disodium hydrogenphosphate, potassium dihydrogenphosphate and magnesium oxide 1 may be at least member selected from.
본 발명의 약제학적 조성물을 구강 붕해정으로 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
The pharmaceutical composition of the present invention may be prepared by oral cavity disruption, but is not limited thereto.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the drawings. However, the following examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the present invention.
실시예 1.Example 1.
단계 1. 탐술로신 약물 코팅층의 제조Step 1. Preparation of new drug coating layer by tamsulosin
50~200㎛크기의 셀렛 비드 20.0mg를 유동층 코팅기에 넣고 탐술로신 염산 0.2mg, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.2mg, 탈크 0.2mg을 정제수 2.0mg과 메탄올 18.0mg의 혼합용액에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 약물 코팅층을 제조하였다. 20.0 mg of Celerite beads having a size of 50 to 200 탆 was placed in a fluidized bed coater and dispersed in a mixed solution of 2.0 mg of purified water and 18.0 mg of methanol, 0.2 mg of neom hydrochloric acid, 0.2 mg of hydroxypropyl methylcellulose and 0.2 mg of talc, To prepare a drug coating layer.
코팅 조건은 스프레이 에어(Spray Air) 1.0~1.5bar, 인렛 에어(Inlet Air) 온도 45~50℃, 플로우(Flow) 30에서 수행하였다.
The coating conditions were spray air of 1.0 to 1.5 bar, inlet air temperature of 45 to 50 ° C and flow of 30.
단계 2. 서방층의 제조Step 2. Production of the western layer
단계 1에서 얻어진 약물 코팅층이 형성된 펠렛을 유동층 코팅기에서 Kollicoat SR 30D 12.3mg, TEC 0.18mg, 탈크 1.48mg를 정제수 15.0mg에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 서방형 코팅층을 제조하였다. The pellet formed with the drug coating layer obtained in Step 1 was coated with a coating solution prepared by dispersing 12.3 mg of Kollicoat SR 30D, 0.18 mg of TEC and 1.48 mg of talc in 15.0 mg of purified water in a fluidized bed coater to prepare a sustained-release coating layer.
코팅 조건은 스프레이 에어(Spray Air) 1.5bar, 인렛 에어(Inlet Air) 온도 35~45℃, 플로우(Flow) 30~35에서 수행하였다.
Coating conditions were Spray Air 1.5 bar, Inlet Air temperature 35-45 ° C, Flow 30-35.
단계 3. 장용성 코팅층의 제조Step 3. Preparation of an enteric coating layer
단계 2에서 얻어진 약물 코팅층 및 서방층이 형성된 펠렛을 유동층 코팅기에서 유드라짓 L30D-55 34.4mg, 아쿠아코트 9.5mg, TEC 1.02mg, 탈크 2.56mg를 정제수 13.0mg에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 장용성 코팅층을 제조하였다. The pellet formed with the drug coating layer and the sustained-release layer obtained in Step 2 was coated with a coating solution prepared by dispersing 34.4 mg of Eudragit L30D-55, 9.5 mg of Aquacoat, 1.02 mg of TEC and 2.56 mg of talc in 13.0 mg of purified water in a fluidized bed coater An enteric coating layer was prepared.
코팅 조건은 스프레이 에어(Spray Air) 1.5bar, 인렛 에어(Inlet Air) 온도 30~35℃, 플로우(Flow) 30에서 수행하였다.
The coating conditions were Spray Air 1.5 bar, Inlet Air temperature 30-35 ° C, Flow 30.
단계 4. 솔리페나신 약물층의 제조Step 4. Preparation of Solifenacin Drug Layer
단계 3에서 얻어진 펠렛을 유동층 코팅기에서 솔리페나신 숙신산 5.0mg, 코포비돈 0.15mg, 인산이수소나트륨 1.24mg, 탈크 5.0mg을 정제수 28.2mg에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 약물층을 제조하였다. The pellet obtained in step 3 was coated with a coating solution prepared by dispersing 5.0 mg of solpenacin succinic acid, 0.15 mg of copovidone, 1.24 mg of dihydrogenphosphate and 5.0 mg of talc in 28.2 mg of purified water in a fluidized bed coater to prepare a drug layer.
코팅 조건은 스프레이 에어(Spray Air) 2.04bar, 인렛 에어(Inlet Air) 온도 45~50℃, 플로우(Flow) 40에서 수행하였다.
The coating conditions were Spray Air 2.04 bar, Inlet Air temperature 45-50 ° C, Flow 40.
단계 5. Taste masking층의 제조Step 5. Fabrication of Taste Masking Layer
단계 4에서 얻어진 펠렛을 유동층 코팅기에서 유드라짓 EPO 9.14mg, 스테아린산 마그네슘 3.66mg, 스테아르산 1.46mg, 소듐 라우릴 설페이트 1.13mg, 탈크 5.0mg을 정제수 69.0mg에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 Taste masking층을 제조하였다. The pellets obtained in step 4 were coated with a coating solution prepared by dispersing 9.14 mg of Eudragit EPO, 3.66 mg of magnesium stearate, 1.46 mg of stearic acid, 1.13 mg of sodium lauryl sulfate and 5.0 mg of talc in purified water (69.0 mg) masking layer.
코팅 조건은 스프레이 에어(Spray Air) 2.04bar, 인렛 에어(Inlet Air) 온도 35~45℃, 플로우(Flow) 40에서 수행하였다.
The coating conditions were Spray Air 2.04 bar, Inlet Air temperature 35-45 ° C, Flow 40.
단계 6. 다층코팅 함유 속방정제의 제조Step 6. Preparation of a Multilayer Coating Containing Tablet
단계 5에서 얻어진 다층코팅 펠렛부에 총 중량이 250mg이 되도록 분무 건조된 만니톨, 크로스 포비돈, 스테아르산 마그네슘, 실리콘 다이옥사이드를 혼합기에서 혼합한 후 20 메쉬(mesh) 체과기로 체과하여 경도 2~6kp로 타정하여 1정당 탐술로신 염산 0.2mg 및 솔리페나신 숙산산 5.0mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
The spray-dried mannitol, crospovidone, magnesium stearate and silicon dioxide were mixed in a mixer so that the total weight of the pelletized layer obtained in step 5 was 250 mg, and the mixture was sieved through a 20 mesh sieve to obtain a hardness of 2 to 6 kp Tablets containing 0.2 mg of fresh hydrochloric acid and 5.0 mg of solifenacin succinic acid per tablet were prepared.
실시예 2.Example 2.
실시예 1의 단계 3에서 제조한 펠렛에 솔리페나신 숙신산 5.0mg, 코포비돈 0.15mg, 인산수소이나트륨 1.42mg, 탈크 5.0mg을 정제수 28.2mg에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 약물층을 제조하였다. The drug layer was prepared by coating the pellet prepared in step 3 of Example 1 with a coating solution prepared by dispersing 5.0 mg of solpenacin succinic acid, 0.15 mg of copovidone, 1.42 mg of disodium hydrogenphosphate, and 5.0 mg of talc in 28.2 mg of purified water .
혼합용액에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 다층 코팅층을 제조하였으며, 제조 단계 5, 6 은 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
And a coating solution prepared by dispersing the coating solution in a mixed solution to prepare a multilayer coating layer. The manufacturing steps 5 and 6 were carried out in the same manner as in Example 1.
실시예 3.Example 3.
실시예 1의 단계 3에서 제조한 펠렛에 솔리페나신 숙신산 5.0mg, 코포비돈 0.15mg, 인산이수소칼륨 1.36mg, 탈크 5.0mg을 정제수 28.2mg에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 약물층을 제조하였다. The pellet prepared in step 3 of Example 1 was coated with a coating solution prepared by dispersing 5.0 mg of solipenacinsuccinic acid, 0.15 mg of copovidone, 1.36 mg of potassium dihydrogenphosphate and 5.0 mg of talc in 28.2 mg of purified water to prepare a drug layer Respectively.
혼합용액에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 다층 코팅층을 제조하였으며, 제조 단계 5, 6 은 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
And a coating solution prepared by dispersing the coating solution in a mixed solution to prepare a multilayer coating layer. The manufacturing steps 5 and 6 were carried out in the same manner as in Example 1.
실시예 4.Example 4.
실시예 1의 단계 3에서 제조한 펠렛에 솔리페나신 숙신산 5.0mg, 코포비돈 0.15mg, 산화마그네슘 0.4mg, 탈크 5.0mg을 정제수 28.2mg에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 약물층을 제조하였다. The drug layer was prepared by coating the pellet prepared in step 3 of Example 1 with a coating solution prepared by dispersing 5.0 mg of solpensacin succinic acid, 0.15 mg of copovidone, 0.4 mg of magnesium oxide and 5.0 mg of talc in 28.2 mg of purified water.
혼합용액에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 다층 코팅층을 제조하였으며, 제조 단계 5, 6 은 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
And a coating solution prepared by dispersing the coating solution in a mixed solution to prepare a multilayer coating layer. The manufacturing steps 5 and 6 were carried out in the same manner as in Example 1.
비교예Comparative Example
실시예 1의 단계 3에서 제조한 펠렛에 솔리페나신 숙신산 5.0mg, 코포비돈 0.15mg 정제수 28.2mg에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 약물층을 제조하였다. The drug layer was prepared by coating the pellet prepared in step 3 of Example 1 with a coating liquid prepared by dispersing 5.0 mg of soliphenacinsuccinic acid and 0.15 mg of copovidone in 28.2 mg of purified water.
혼합용액에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅을 시도 하여 얻어진 과립에 분무 건조된 만니톨, 크로스 포비돈, 스테아르산 마그네슘, 실리콘 다이옥사이드를 혼합하여 정제 당 탐술로신 염산 0.2mg, 솔리페나신 숙신산 5.0mg을 함유하도록 제조하였다.
Crospovidone, magnesium stearate, and silicon dioxide were mixed with the granules obtained by coating with the coating solution prepared by dispersing in the mixed solution, and 0.2 mg of purified hydrogensulfuric acid per tablet and 5.0 mg of solifenacin succinic acid were mixed .
실험예 1.: SEM image 측정Experimental Example 1: SEM image measurement
입자의 형태는 주사전자현미경(Scanning Electron Microscope, S-3400N/Hitachi, Japan)으로 가속전압 5KV에서 관찰 하였다. 약 0.5mg의 시료를 5mm*5mm크기의 흑연 tape상에 붙이고 이를 알루미늄판 위에 고정시킨 후 beam current 38-42mA에서 박막코팅을 40초 동안 실시 함으로서 200A두께의 gold/palladium 박막을 코팅한 후 관찰하였다.
The particle morphology was observed with a scanning electron microscope (S-3400N / Hitachi, Japan) at an accelerating voltage of 5 KV. Approximately 0.5 mg of the sample was applied on a 5 mm * 5 mm graphite tape, fixed on an aluminum plate, and coated with gold / palladium thin film of 200 A thickness by coating for 40 seconds at a beam current of 38-42 mA .
상기와 같이 SEM image를 측정한 결과 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 약제학적 조성물은 개별 입자가 균일하고 매우 매끄럽게 코팅되어 있는 반면, 비교예에 따라 제조된 약제학적 조성물은 불균일하고 거칠게 코팅되어 있는 것을 알 수 있었다. (도 5 및 10 참조)As a result of SEM image measurement as described above, the pharmaceutical composition prepared according to Example 1 of the present invention showed that the individual particles were uniformly and very smoothly coated, while the pharmaceutical composition prepared according to Comparative Example was coated unevenly and roughly . (See Figures 5 and 10)
Claims (11)
불활성 코아;
상기 불활성 코아 상에 코팅된 제 1약물층;
상기 제 1약물층 상에 코팅된 제 2약물층을 포함하는 단위유닛이며,
상기 제 1약물층은 최외곽이 장용층으로 코팅되어 있고, 상기 제 2약물층은 알칼리화제를 포함하며,
상기 제 1약물층에는 제 1유효성분이 포함되고, 상기 제 2약물층에는 상기 제 1유효성분과 같거나 다른 제 2유효성분이 포함되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising a plurality of unit units,
Inert core;
A first drug layer coated on the inert core;
And a second drug layer coated on the first drug layer,
Wherein the first drug layer is coated with an enteric layer at the outermost layer, the second drug layer comprises an alkalizing agent,
Wherein the first drug layer comprises a first active ingredient and the second drug layer comprises a second active ingredient that is the same or different from the first active ingredient.
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