KR101589564B1 - 특별히 고안된 마그네슘-알루미늄 합금 및 혈류역학적 환경에서의 그의 의학적 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 일반적으로 특별히 고안된 마그네슘-알루미늄 ("Mg-Al") 합금및 혈류역학적 환경에서의 그의 의학적 용도, 및, 더 상세하게는 그러한 특별히 고안된 마그네슘-알루미늄 합금으로 제조된 생물학적 조직(가령 혈관)을 통해 형성된 개방부를 밀봉하기 위한 장치에 대한 것이다.

Description

특별히 고안된 마그네슘-알루미늄 합금 및 혈류역학적 환경에서의 그의 의학적 용도{SPECIALLY DESIGNED MAGNESIUM-ALUMINUM ALLOYS AND MEDICAL USES THEREOF IN A HEMODYNAMIC ENVIRONMENT}

관련 출원 데이터

본 출원은 2010년 11월 9일에 출원된, 미국 가특허 출원 번호 제61/411698호에 대한 우선권을 주장하며; 모든 전술된 특허-관련 문서(들)는 본 명세서에서 그들의 개별적인 독립체로서 참고로서 본 명세서에 포함된다.

1. 발명의 분야

본 발명은 일반적으로 특별히 고안된 마그네슘-알루미늄("Mg-Al") 합금 및 혈류역학적 환경에서의 그의 의학적 용도에 관한 것이며, 더 상세하게는 생물학적 조직(가령 혈관)을 통해 형성된 개구부(opening)를 밀봉하기 위한 그러한 특별히 고안된 마그네슘-알루미늄 합금으로 제조된 장치에 관한 것이다.

2. 관련 기술의 설명

특정한 Mg 합금이 공지되어 있으며 생물학적 조직(가령 혈관)을 통해 형성된 개방부를 밀봉하기 위한 장치를 형성하기 위해 사용되어 왔다. 예컨대, 미국 특허 공보 번호 제20110046665호, 문단 [0015], [0018], [0025], 및 [0038]을 참조하라 (지지판, 플러그, 및 와이어를 포함하는, 생물학적 조직을 통해 형성된 개방부를 밀봉하기 위한 폐쇄 장치를 설명함, 여기서 상기 지지판, 와이어, 및/또는 플러그 부분은 특정한 마그네슘 합금을 포함하는 생체적합성 및 생체용식성 금속으로 제조된다).

Mg에 대한 알루미늄 첨가는, 다양한 경향을 찾을 수 있겠지만 용식 속도에 상당한 영향을 준다. Pardo는 Mg 합금 AZ31 내 3% Al 첨가가 3.5% NaCl 용액에서 용식 속도를 약하게 감소시키며 AM80 및 AZ91에서 8 내지 9 wt.%로 나타나는 Al 첨가는 3.5% NaCl 용액에서의 전기화학적 실험에서 용식 속도를 강하게 낮춘다고 보고한다 (A. Pardo, M.C. Merino, A.E. Coy, F. Viejo, R. Arrabal, S. Feliu, Jr., Electrochim. Acta, 53, 7890-7902 (2008)를 참조). Abady 및 그의 동료들은 무-염소(chloride-free) 완충 용액에 노출된 0 내지 15wt.% Mg 합금의 전기화학적 연구에서 용식 속도가 5wt.% Al에서 가장 높았고 10 및 15% Al을 갖는 합금에서 상당하게 감소되었음을 발견하였다 (G. M. Abady, N.H. Hilal, M. El-Rabiee, W.A. Badawy, Electrochim. Acta, 55, 6651-6658 (2010)를 참조). Kita 등은 전기화학적 시험으로부터 1 내지 9 질량 백분율의 범위에 걸쳐 증가하는 Al 함량으로 희석되는 염소 환경에서 용식 속도가 증가함을 발견하였다 (H. Kita, M. Kimoto, T Kudo, J. Japan Inst. Of Metals, 69, 805-809 (2005)를 참조).

모의 생물학적 환경에서, 용식 속도 의존성은 증가하는 Al 함량이 속도를 감소시킴을 표시하는 것으로 보인다. 36.5℃에서 휴지(quiescent) 개질된 모의 체액 (SBF)에 도출된 Mg-xAl-3Zn 합금의 전기화학적 용식 속도 측정으로부터, 용식 속도는 증가하는 Al 함량으로 크게 감소하는 것이 나타났다 (Z. Wen, C. Wu, C. Dai, F. Yang, J. Alloys and Compounds, 488, 392-399 (2009)을 참조). Kirkland는 37℃ 필수 배지 (MEM)에서 용식 속도가 0 내지 9 중량 백분율 범위에 걸쳐 증가하는 Al 농도로 크게 감소된 용식 속도를 나타냄을 보고하였다 (N.T. Kirkland, J. Lespagnol, N. Birbilis, M.P. Staiger, Corrosion Sci., 52, 287-291 (2010)을 참조).

관련 기술 단락 권리포기(Disclaimer)의 설명: 특정 특허/공개가 본 관련 기술 단락의 설명 또는 본 출원의 다른 부분에서 상기 논의된 정도까지, 이들 논의는 논의된 특허/공개가 특허법 목적에 있어서 선행 기술인 것을 인정하는 것으로 받아들여져서는 안된다. 예를 들면, 일부 또는 모든 논의된 특허/공개는 당시에 충분히 빠르지 않을 수 있고, 당시 충분히 빠르게 개발된 주제를 반영하지 않을 수 있고 및/또는 특허법 목적에 있어서 선행 기술이 되도록 충분히 합법화되지 않을 수 있다. 특정 특허/공개가 본 관련 기술 단락의 설명 및/또는 본 출원 전반에 걸쳐 상기 논의된 정도까지, 이들은 모두 본 명세서에서 그들의 개별적인 독립체(들)로서 본 문서에 참고로서 포함된다.

본 발명은 종래의 Mg-Al 합금에 관한 가능한 문제 및/또는 단점 그리고 상기 관련 기술 단락의 설명에서 언급된 이들 합금에 대하여 수행된 연구로부터 도움이 되지 않는 공통점이 없는 결과가 존재함을 인식한다. 도 1을 참조하라 (본 도면 및 다른 도면에서 언급된 Singh의 인용 문헌은 R.K. Singh Raman, N. Birbilis, J. Efthimiadis, Corrosion Engineering Science and Technology, Vol. 39, no. 4, p. 346 (2004)이고; 본 명세서에서 본 도면 및 다른 도면에서 언급된 나머지 인용 문헌은 본 명세서에 이미 언급된 것이다). 명백하게 공통점이 없는 발견은 Mg-Al 합금의 용식 속도가 Al 함량뿐만 아니라, 다른 합금 원소의 존재, 및 합금 미세구조와 같은 다른 요인에도 의존적일 수 있다는 것이다. 이는 또한 환경 조성, pH, 온도, 그리고 이런 특정한 경우에는, 접촉하는 액체 배지의 유속에 의존적일 수 있다. SBF 및 MEM 환경이 혈관 내부의 기계적으로 역동적인 생리적 환경을 적절하게 모방하는지 확인해야 할 필요가 있다. 또한 특정 폐쇄 장치 적용의 목적에 걸맞게 혈류역학적 환경에서 특정 예측가능한 속도로 용식되게끔 조정될 수 있는 Mg-Al 합금의 개발에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명의 다양한 구체예는 이들이 본 문단에서 상기 논의된 하나 이상의 가능한 문제점 및/또는 단점을 해결하거나 줄일 수 있다는 점에서 유익할 수 있다.

그러므로 본 발명의 주된 목적 및 장점은 선행기술의 문제점 및 공통점이 없는 발견을 극복하는 특별히 고안된 Mg-Al 합금 및 혈류역학적 환경에서 그의 의학적 용도를 제공하는 것이다.

전술된 목적 및 장점에 따르면, 본 발명의 구체예는 그러한 특별히 고안된 Mg-Al 합금으로 제조된 폐쇄 장치를 포함하는 의학적 장치를 제공한다. 생물학적 조직을 통해 형성된 개방부를 밀봉하기 위한 폐쇄 장치, 또는 폐쇄 장치 이식편(implant)은 혈관의 내강 (가령 대퇴 동맥)에 자리한(또는 적어도 부분적으로 이에 노출된) 부분 ("지지판" 부분), 개방부를 막고 또한 부분적으로 혈관의 내강에 노출될 수 있는 부분 ("플러그" 부분), 및 지지판을 플러그에 연결하고 또한 적어도 부분적으로 혈관의 내강에 노출될 수 있는 부분 ("와이어" 부분)을 포함한다. 본 발명의 구체예의 Mg-Al 합금으로 제조된 폐쇄 장치가 각각의 그리고 모든 이들 특정 부분을 함유할 수 없음이 고려된다. 예를 들면, 폐쇄 장치는 와이어 부분 및 플러그 부분만을, 지지판 부분 및 플러그 부분만을, 지지판 부분 및 와이어 부분 만을, 또는 오로지 지지판 부분만 포함할 수 있다.

본 발명의 구체예에 따르면, 특별히 고안된 Mg-Al 합금은 Mg-Al 합금의 특정한 목적을 위한 "조정"으로 도출될 수 있는 임의 범위(바람직하게는 본 명세서에 개시된 목적을 위해 1 내지 10% 범위 이내)의 Al 합금 함량을 포함하는 Mg-Al 합금 조성물을 포함할 수 있다. 소정량의 Fe가 또한 용식 활성화제로서 Mg-Al 합금 조성물에 부가될 수 있다.

본 발명의 구체예에 따르면, Mg-Al 합금의 Al 합금 함량을 조정함으로써 본 발명의 구체예의 Mg-Al 합금으로 제조된 폐쇄 장치 부분의 생체내(in vivo) 용식 속도를 조정할 능력이 제공된다.

본 발명의 구체예에 따르면, 폐쇄 장치의 적어도 한 부분이 본 발명의 구체예의 Mg-Al 합금으로 제조될 수 있다. 폐쇄 장치의 모든 부분이 반드시 본 발명의 구체예의 Mg-Al 합금으로 제조되어야 할 필요는 없다. 폐쇄 장치의 적어도 두 부분이 본 발명의 구체예의 동일한 Mg-Al 합금으로 제조될 수 있다. 대안적으로, 폐쇄 장치의 특정 부분의 용식 속도를 조정하기 위해, 폐쇄 장치의 부분들은 본 발명의 구체예의 상이한 Mg-Al 합금으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 지지판이 플러그보다 더 높은 속도로 용식하도록 조정하기 위해, 지지판은 플러그보다 더 높은 Al 함량 백분율을 갖는 Mg-Al 합금으로 제조될 수 있다. 또한, 당해 분야의 숙련가에게 이해될 바와 같이, 금속의 용식은 표면 현상이다. 다양한 폐쇄 장치 부분/성분의 표면적-대-부피 비를 조정함으로써, 완전한 부분/성분 용식을 위한 전반적인 시간이 다양할 수 있거나, 상이한 체류 시간을 제공하도록 "조정"될 수 있다. 재료의 용식 속도가 일정하게 유지되는 반면 (예를 들면, 성분이 동일한 합금으로 제조된 경우에), 개별적인 성분의 높낮이는 다양하여 용식이 일어날 수 있는 더 많거나 더 적은 표면적을 제공할 수 있고, 따라서 각각 더 빠른 전반적 성분 용식 (따라서 더 짧은 생체내(in vivo) 체류 시간) 또는 더 느린 전반적 성분 용식 (따라서 더 긴 상대 생체내(in vivo) 체류 시간)을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 지지판은 플러그보다 더 높은 표면적 대 부피 비를 가지도록 고안되며, 따라서 플러그에 비해 더 짧은 생체내(in vivo) 체류 시간을 야기한다.

하기 상세한 설명 단락에서 더 자세하게 논의되는 바와 같이, 1 내지 8.25wt.% 범위의 Al 함량을 갖는 특별히 고안된 마그네슘 합금의 용식 속도 및 생체적합성은 신규한 경피 관 폐쇄 장치 이식편의 개발을 뒷받침하기 위하여 생체내(in vivo) 노출을 이용하여 평가되었다. 폐쇄 장치 이식편은 동맥절개술과 연관된 상처에서의 출혈을 상처에 삽입된 특별히 고안된 도구를 이용하여 전달되는 소형 이식가능한 폐쇄 장치 이식편을 배치함으로써 빠르고 완전하게 중지시키도록 의도된다. 본 명세서에서, 폐쇄 장치 이식편은 자연스러운 치유가 자리잡는 동안 수시간 및 수일에 걸쳐 점진적으로 흡수되는 것이 의도된다. 이러한 성능 목표는 재료 용식 속도 (이것은 생체이식된 금속의 전반적인 맥락에서 높다), 및 상처 치유 속도 사이에 균형이 맞아 떨어지는 것을 필요로 한다. 이는 이식편 재료에 대해 더욱 흔한 높은 내용식성 설계 목표와 상반된다.

본 발명은 첨부된 도면과 함께 다음의 상세한 설명을 독해함으로써 더 완전히 이해되고 파악될 것이고, 여기서:
도 1은 비록 명백히 통일되지 않는 결과이지만 생물학적-활성화된 환경에서 Mg 용식 속도가 Al 첨가에 의해 영향받는 것으로 나타난 것을 보여주는 그래프 예시이다.
도 2는 배치-후 동맥절개부 밀봉 위치 및 구성에서의 본 발명의 구체예의 특별히 고안된 Mg-Al 합금으로 제조될 수 있는 폐쇄 장치 구체예의 투시도이다.
도 3(a)-(b)는 15-일 외식편(explant)의 결과, 양 대동맥 (후복막 접근) vs. 용식되지 않은 시편의 사진을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 구체예에 따라, 양 대퇴 동맥에 이식하기 전의 이식편 시편 중 하나의 사진을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 구체예에 따라, 양 대퇴 동맥에 이식한 후에, 전측 노출의 사진을 나타낸다.
도 6(a)-(d)는 (a) 이식 4시간 후의 좌측 대퇴 동맥, (b) 이식 8시간 후의 좌측 대퇴 동맥, (c) 이식 4시간 후의 우측 대퇴 동맥, 및 (d) 이식 8시간 후의 우측 대퇴 동맥의 생체 밖(ex vivo) 육안 조직학을 나타낸다.
도 7 (a)-(d)는 본 발명의 구체예에 따라, 염증 반응이 거의 없거나 아예 없음을 보이는 양 (동물 G3918) 대퇴 동맥의 부분의 조직병리학을 나타낸다.
도 8은 본 발명의 구체예에 따라, 질량 손실에 의해 시험한 Mg-Al-Fe 합금에 대한 Al 함량 대비 생체내(in vivo) 용식 속도를 나타내는 그래프 예시이다.
도 9는 구성하는 실험 합금 전체에 균일하게 분산된 전이 금속-농축 금속간 입자 (Mg 바탕을 갖는 Al 및 미량의 Fe)를 나타내는 SEM 영상이다.
도 10(a)-(b)는 본 발명의 구체예에 따라, 기존 문헌 vs. 혈류역학적 노출에서 생체-환경 활성화제에서 용식 속도의 비교를 나타낸다.
도 11은 본 발명의 구체예에 따라, 용식의 정도를 나타내는 외식된 Mg 합금 샘플의 광학 현미경 사진이다. 8시간 후 AZ31 (맨위에 나타남), 4시간 노출 후 Mg-8.25A1 (중간에 나타남), 및 8시간 노출 후 Mg-8.25A1 (맨밑에 나타남).

본 발명의 바람직한 구체예에 대해 이제 더 상세하게 살펴볼 것이며, 이들의 예시가 첨부된 도면에서 예시된다.

본 발명의 구체예에 따르면, 폐쇄 장치 이식편, 가령 미국 특허 공개 제20110046665호(이 문헌은 그 전체로 본 명세서에 참고로서 포함됨)에 나타나고 기술된 폐쇄 장치 이식편은 본 발명의 구체예의 특별히 고안된 Mg-Al 합금으로 제조될 수 있다. 미국 특허 공개 제20110046665호의 폐쇄 장치 이식편의 구체예는 명세서 내에 도 42에서 그의 완전히 배치된 구성 및 위치가 나타난다. 미국 특허 공개 제20110046665호의 도 42에 나타난 폐쇄 장치 이식편은 지지판(110'), 플러그(111), 및 와이어(120)를 포함한다. 도 42는 또한 혈관(400)을 덮는 피하 조직(409), 혈관(400)의 혈관 벽(401)의 외부 표면(402) 및 내부 표면(403)를 나타낸다. 폐쇄 장치 이식편이 개방부/동맥 절개부(405)를 밀봉하는 것이 나타난다. 폐쇄 장치 이식편, 및 폐쇄 장치 배치 장치의 많은 다른 구체예(예컨대, 문단 참조번호 200, 도 53(a)을 참조)은 미국 특허 공개 제20110046665호에 나타나고 기술되며 본 발명의 특정한 구체예의 일부이다.

본 발명의 구체예의 특별히 고안된 Mg-Al 합금으로 제조될 수 있는 폐쇄 장치 이식편의 또다른 구체예는 도 2에 나타난 폐쇄 장치 이식편(100)을 포함한다. 도 2는 다음 성분 중 하나 이상을 포함하는 폐쇄 장치 이식편을 나타낸다 - 혈관(45)의 혈관 벽(15)의 내부 표면(5)에 장착된 지지판(10) (혈관(45)은 내강(55)을 나타내기 위해 이의 세로축을 따라 단면으로 나타남), 동맥 절개부(25) 내에 밀봉하도록 위치된 플러그(30), 및 지지판(10)을 플러그(30)와 연결하는 와이어(20), 상기 와이어(20)는 그의 원위부에 지지판과 함께 볼 및 소켓 연결 및 그의 근위부에 플러그와 지지판을 확고히 해주는 가소적으로 변형된 층을 포함한다. 도 2는 플러그(30)와 지지판(10) 사이에, 바람직하게는 본 발명의 구체예에 따라, 안정한 구조체 및 즉각적인 지혈을 제공하는 동맥 절개부(25)의 조임부를 나타낸다.

다른 기존의 (또는 아직 존재하지 않는) 폐쇄 장치-유형 이식편이 본 발명의 구체예의 특별히 고안된 Mg-Al 합금으로 제조될 수 있음이 고려된다. 혈관을 통해 형성된 개방부를 밀봉하기 위해 사용되는 장치의 부분이 혈관의 내강 내 혈액에 노출되며 생체적합성 및 특정 용식 속도가 요망되는 경우에, 본 장치는 본 발명의 구체예의 특별히 고안된 Mg-Al 합금으로 제조될 수 있다. 그러한 장치는 예를 들면, 미국 특허 번호 제4,744,364호, 제5,222,974호, 제5,282,827호, 제5,441,517호, 제5,676,689호, 제5,861,004호, 제6,045,569호, 제6,007,563호, 제6,090,130호, 제5,545,178호, 제5,531,759호, 제5,593,422호, 제5,916,236호, 제6,890,343호, 및 제6,969,397호에 나타나고 기술되어 있고, 상기 모두는 본 명세서에서 이들 각각의 전체로서 참고문헌으로 본 명세서에 포함된다.

본 발명의 장점이 하기 실시예 단락에서 설명된다. 그렇지만, 이들 실시예에서 나열된 특정 재료 및 그의 양뿐만 아니라 다른 조건 및 세부사항들은 당해 기술에서 폭 넓게 적용되도록 해석되어야 하며 어떠한 방식으로도 본 발명을 지나치게 제약하거나 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.

실시예 단락은 혈류역학적 환경에서 Mg-Al 합금의 용식 속도, 용식 방식 및 생체적합성의 생체내(in vivo) 평가를 기술한다. 기술된 연구의 목적은 완전히 생체적합성이고 빠르게 생흡수되는 폐쇄 장치 이식편을 위한 Mg-Al 합금을 선택하는 것이다. 단기 목표는 배치시 즉각적인 지혈을 촉진하고, 만일 존재하는 경우라면 최소의 급성 염증 반응 및 색전증의 방지를 야기하고, 그리고 환자 보행의 가속화를 가능하게 하는 폐쇄 장치 이식편의 생성을 포함한다. 장기 목표는 적어도 내강내 지지판 성분의 빠르고 완전한 생흡수(대략 1-2일), 상처의 치유, 혈관 개방의 무손실, 및 화학적 노출(예컨대, 용식 부산물, 수소 방출)로부터의 유해성 전신 영향이 없는 것을 포함한다.

실시예

실시예 1

AZ31 이식편 재료

본 실시예는 마그네슘 합금에 대한 이러한 혈류역학적 환경의 용식성 효과를 연구하기 위해, 양 대동맥에서 AZ31로 제조된 지지판의 이식을 기술한다.

도 3(a)-(b)는 양 대동맥(후복막 접근) vs. 용식되지 않은 시편인 15-일 외식편의 결과의 사진을 나타낸다. 도 3(a)는 각각의 지지판의 하부를 나타내며, 도 3(b)는 각각의 지지판의 상부를 나타내고, 여기서 용식되지 않은 지지판 시편이 도 3(a) 및 3(b) 각각의 왼편에 위치한다. 완전한 흡수까지의 시간은 대략 150일일 것으로 추정된다.

다음 실시예의 목표는 생리적 혈류역학적 환경에서 합금 해리 속도에 대한 Al 함량의 효과를 특징화하는 것이다. Mg의 생체적합성은 공지이나, 더 빠른 생흡수 속도가 폐쇄 장치 이식편 구체예에 있어서 목표이다.

실시예 2

본 실시예는 특정한 Mg-Al 합금의 용식에 의한 생흡수 동역학을 측정하기 위해 착수된 생체내(in vivo) 연구를 기술한다. 연구는 양 대퇴 동맥에서 생체내(in vivo)로 수행하였고, 이는 양이 유사한 혈류 조건, 유사한 혈액 화학, 유사한 내강 및 동맥 벽 생리학, 및 유사한 내피 생리학을 가지기 때문에 인간 대퇴 모델과 유사하기 때문이다. 또한, 이식편에 대한 병리학적 조직 반응도 인간에서와 유사하다. 상기 연구에서 사용된 동물(동물 G3924 - 8시간 후 희생; 동물 G3918 - 4시간 후 희생)은 2살 초과, 및 200초과 lbs이었다.

짧게는, 0.74mm 직경 및 5.1mm 길이로 측정되는 소형 원기둥형 Mg 합금 샘플을 18-게이지 액세스 바늘을 이용하여 양의 대퇴 동맥에 이식하였고 (절개 절차), 단일 봉합에 의해 혈관 벽에 부착하였다. 이러한 방식으로, 샘플을 생존하는 혈류 및 화학, 혈관 축소, 혈관 벽 텍스쳐, 및 관 폐쇄 장치의 작용과 일치하는 방식으로의 내피 성장에 수반된 환경적 영향에 노출시켰다.

다섯 가지 상이한 합금을 실험하였다. Mg 합금 샘플은 시판 합금 대조로서 AZ31을 포함하였다. 나머지 합금은 Mg-Al-Fe 삼중 조성물을 보유하였다. 용식 속도를 조절하기 위해 합금 화학 및 표면 제조를 사용하였다. 1 내지 8.25wt.% 범위의 Al 합금 함량을 포함하는 전이 금속은 하기 표 1에 나타난 바와 같다. 소량의 Fe를 합금에 용식 활성화제로서 부가하였다. Fe를 포함하는 전이 금속은 Mg 용식의 강한 용식 활성화제이다. Al 및 Zn 첨가는 기계적 특성이 달라질 수 있게 한다. Mg에 대한 Al 및 Zn 첨가는 희석 염화 용액에서 Mg의 용식 속도에 상당한 영향을 주지 않는다. Joseph R. Davis, Metals Handbook, 도 1을 참조하라 (3% NaCl 용액에서 교호적 담금에 의해 측정한 마그네슘의 용식 속도에 대한 합금 및 불순물 금속의 영향의 도식적 예시를 나타냄).

표 1 - 생체내 ( in vivo ) 용식 속도 연구를 위해 특정한 Mg - Al - Fe 합금을 주조하고 꺼내었다

합금	Al ( wt .%)	Fe ( wt .%)
1.	1.06 - Mg1Al 또는 Mg1.06Al	<0.01
2.	2.94 - Mg3Al 또는 Mg2.94Al	0.07
3.	6.09 - Mg6Al 또는 Mg6.09Al	0.07
4.	8.25 - Mg8Al 또는 Mg8.25Al	0.05
AZ31	3.0 -	(1.0 Zn)

샘플을 이후 황산제일철-변형된 황산 또는 아세트산 용액내에서 화학적으로 처리하였다. 샘플을, 예를 들면, 10 mL의 정제수 내 l g의 98% 황산 H₂SO₄ 및 0.04 g FeSO₄ 의 수용액 내에서 2분간 처리하여 표면에 Fe 및 전이 금속 불순물을 농축시켰다. 상기 표면 처리는 용식을 더욱 촉진하기 위한 노력으로 수행하였다.

도 9는 본 발명의 구체예에 따라, Mg-Al-Fe 합금의 매끈한 횡단면을 나타내는 주사 전자 현미경(SEM) 영상이다.

불순물 원소 및 전이 금속 가령 Fe 및 Mn (이들은 그 자체로 불순물일 수 있음)이 이들 입자에 농축된다. 이러한 유형의 입자는 Mg 합금에서 중요한 용식 개시 부위이며 용식을 위한 부위를 활성화하는 것으로 간주될 수 있다. 용식 개시 부위를 분산시키는 것은 높은 용식 속도를 달성하는 것 및 용식이 성분 표면에 걸쳐 다소간 균일하게 유지되도록 보장하기 위해 중요하다. 나타난 전이 금속-농축된 금속간 입자는 기본적으로 실험 합금 전체에 걸쳐 일관되며, 균일하고 균질한 분산을 갖는다. 하기 결과 단락에서 논의되는 이러한 분산은 기본적으로 균일한 용식 속도 - 단일한 용식 거동을 야기한다.

여섯 개 이식편을 대퇴 동맥당; 1 cm 간격으로 부가하였다 (4 Mg-Al-Fe 중 각각 하나씩 그리고 대조로서 두 개의 AZ31).

도 4는 본 발명의 구체예에 따라, 양 대퇴 동맥에 이식되기 전의 이식편 시편 중 하나의 사진을 나타낸다.

도 5는 본 발명의 구체예에 따라, 양 대퇴 동맥에 이식된 후의 전측 노출의 사진을 나타낸다.

도 6(a)-(d)는 (a) 이식 4시간 후 좌측 대퇴 동맥, (b) 이식 8시간 후 좌측 대퇴 동맥, (c) 이식 4시간 후 우측 대퇴 동맥, 및 (d) 이식 8시간 후 우측 대퇴 동맥의 생체 밖(ex vivo) 육안 조직학을 나타낸다.

도 7 (a)-(d)는 본 발명의 구체예에 따라, 염증 반응이 거의 없거나 아예 없음을 보이는 양 (동물 G3918) 대퇴 동맥의 부분의 조직병리학을 나타낸다.

하기의 표 2 및 3은 표 1에 제시된 합금으로 제조된 양 이식편의 중량 손실 분석을 나타낸다.

표 2 - 동물 G3924 , 8시간 후 희생

이식 위치 원위-내지-근위	합금	우측 대퇴 외식편 중량 최초 중량 (g)	% Wt 손실	좌측 대퇴 외식편 중량 최초 중량 (g)	% Wt 손실
3	Mg6Al	.00141 .00358	61	.00256 .00359	29
4	Mg3Al	.00256 .00345	26	.00288 .00340	15
5	Mg1Al	.00331 .00338	2.0	.00326 .00332	1.8
6	Mg8Al	.00050 .00345	85.5	.00191 .00341	44

표 3 - 동물 G3918, 4시간 후 희생

이식 위치 원위-내지-근위	합금	우측 대퇴 외식편 중량 최초 중량 (g)	% Wt 손실	좌측 대퇴 외식편 중량 최초 중량 (g)	% Wt 손실
1	Mg6Al	.00288 .00357	19	.00295 .00348	15
2	Mg3Al	.00305 .00348	12	.00304 .00342	11
3	Mg1Al	.00328 .00333	1.5	.00329 .00333	1.2
4	Mg8Al	.00259 .00333	22	.00263 .00337	22

상기 결과는 모든 실험 Mg-Al 합금이 5일의 노출 이내에 완전히 해리되어, 짧은 기간의 노출에서 거의 손상되지 않은 Mg 합금 AZ31보다 상당히 더 빠른 용식 속도를 나타냄을 보여준다. 용식 속도는 증가하는 Al 함량과 함께 증가하는 것으로 나타났으며; SBF 및 MEM에서 Mg-Al 합금에 대해 보고된 용식 속도 데이터 중 적어도 일부와 상충되는 경향이 나타났다. Wen 등에 의해 수행된 연구에서, AZ91은 약 0.01mg/cm2-hr의 속도로 용식하는 것으로 발견되었지만 (See Z. Wen, C. Wu, C. Dai, F. Yang, J. Alloys and Compounds, 488, 392-399 (2009)), Kirkland 등은 Mg-9A1에 대해 0.004mg/cm2-hr의 용식 속도를 확인하였다 (N.T. Kirkland, J. Lespagnol, N. Birbilis, M.P. Staiger, Corrosion Sci., 52, 287-291 (2010)을 참조).

도 8은 생체내(in vivo)에서 노출된 표면 처리된 Mg-8.25A1에 있어서 용식 속도는 0.6 내지 1.3 mg/cm2-hr 범위의 속도로 용식함을 보여주며, 이는 휴지 모의 시험관내(in vitro) 환경에서보다 약 2배 정도 더 빠르다. 상기 결과는 Al 함량에 대한 용식 속도의 강한 의존성을 나타내며, 폐쇄 장치 이식편 용도를 위해 적절한 용식 속도를 나타낸다.

도 10(a)-(b)는 본 발명의 구체예에 따라, 일부의 언급된 기존 문헌 vs. 혈류역학적 노출로 논의된 생체-환경 활성화제에서 용식 속도의 비교를 나타낸다.

용식 형태학의 측면에서, 관찰되는 손상은 자연에서 본질적으로 단일하다 (단일 국지화된 용식). 실험적 Mg-Al-Fe 합금의 용식은 AZ31에 비해 신속하였다. 도 11은 용식의 정도를 나타내는 외식된 Mg 합금 샘플의 광학 현미경 사진이다. 8시간 후 AZ31 (맨위에 나타남), 4시간 노출 후 Mg-8.25A1 (중간에 나타남), 및 8시간 노출 후 Mg-8.25A1 (맨밑에 나타남).

유력하게는 혼합된 Mg 및 Al 수산화물인 어두운 용식 생성물이 외식된 동맥 세그먼트의 조직학적 검사에서 분명하였다. 심지어 열흘간 지속된 개별 장기 연구에서도, 음성 면역 반응의 어떠한 징후도 존재하지 않는다. 실제로, 폐쇄 장치 이식편 및 그의 성분의 개별 연구는 Mg 합금 성분의 내피화 및 양호한 상처 폐쇄 및 치유를 보여준다.

이들 결과는 특별히 고안된 Mg-Al 합금이 적용을 위해 적절한 시간프레임 내 (바람직하게는 대략 1-2일, 및 최장 5일)에서 폐쇄 장치 이식편의 구체예의 Mg계 성분의 생흡수를 유발하게 될 혈류역학적 환경에서의 용식 속도를 입증함을 가리킨다. 상기 결과는 또한 Mg-Al-Fe 합금의 Al 합금 함량을 조정함으로써 생체내(in vivo) 용식 속도를 상당히 조절할 수 있음을 시사한다. 이러한 조절은 필요에 따라 시행될 수 있다.

실시예 3

용식 속도를 조작하기 위한 마그네슘 및 마그네슘 합금의 표면 예비처리

본 실시예는 생체내(in vivo) 환경에 있어서 해리 속도를 일시적이거나 지속적으로 증가시키기 위한 마그네슘 및 마그네슘 합금 표면의 변형을 기술한다.

짧게는, 본 공정은 침지, 분사 또는 브러싱 이후 깨끗한 물에서 세정 및 건조시킴으로써 합금을 특별히 제조된 수용액과 접촉시키는 단계를 포함한다. 용액 조성물은 합금을 활성화하고 용액의 pH를 조절하기 위한 적절한 산, 및 용식 증가를 얻기 위해 특정하게 선택된 촉진제의 첨가에 의해 정의된다. 이러한 과정을 통해, 합금의 표면 조성물은 (1) Mg 성분이 우선적으로 용식되기 때문에 합금에 이미 내포된 불순물로 농축되고, (2) 산 및 촉진제 첨가로 수반된 용액으로부터의 생성물(들)을 부착시킴으로써 개질된다.

적절한 무기산은 황산, 질산, 염산 및 인산 및 포스폰산을 포함한다. 산 농도는 용액의 리터당 1 mg 내지 10 g 범위일 수 있다. 적절한 유기산은 시트르산, 타르타르산, 아세트산 및 옥살산을 포함한다. 적절한 촉진제는 일반적으로 가용성 전이 금속 염이며, 전형적으로는 비록 이에 국한되지 않으나 철, 망간, 및 코발트이다. 촉진제 농도는 전형적으로는 산 농도보다 훨씬 적으며 용액의 리터당 0.01 mg 내지 1 g 범위이다.

용액 및 처리된 표면 사이의 접촉 시간은 용식 속도를 추가로 조정하기 위해 달라질 수 있다. 접촉 시간은 예비처리 용액의 화학 및 바람직한 용식 속도에 따라 5초 내지 10분 범위일 수 있다. 예비 처리 후에, 표면을 증류수 또는 탈이온수로 충분히 세정하여 예비처리 용액 및 합금 사이의 상호작용을 중지시킨다. 어떠한 표면의 추가적인 처리도 사용전에 요구되지 않는다. 다음은 상기 공정의 한 예이다.

Mg 합금 샘플을 10 mL의 정제수 내 1 g의 98% 황산 H₂SO₄ 및 0.04 g의 황산제일철 FeSO₄의 수용액 내에 담금으로써 예비처리하였다. 샘플을 최소 90초 및 120초 미만 동안 합금 유형에 의해 25의 회분으로 처리하였다. 샘플을 예비처리 용액 내로의 담금 후에 공기 중에서 세정하고 건조하였다. 샘플 회분을 예비처리 전후에 중량측정하였다. 질량 손실을 계산하고 샘플당 질량 손실을 다음의 표 4에 나타난 바와 같이 예측하였다.

	초기	최종	변화	샘플당 초기	샘플당 변화	백분율
AZ 31B	96.4	90.3	6.1	3.9	0.24	6.3%
Mg -1 Al	91.7	84.8	6.9	3.7	0.28	7.5%
Mg -3 Al	89.4	85.8	3.6	3.6	0.14	4.0%
Mg -5 Al	84.5	75.7	8.8	3.4	0.35	10.4%
Mg -8 Al	88.3	76.8	11.5	3.5	0.46	13.0%

상기 결과는 질량 손실이 Mg-3A1, Mg-6A1 및 Mg-8A1 샘플에 대해 보통 샘플당 0.14 내지 0.46 mg 증가함을 보여준다. 이러한 반응은 Mg-Al 합금 해리 속도가 증가하는 Al 함량과 함께 증가한다는 예측과 일치한다. AZ31 및 Mg-lAl 샘플에 대한 질량 손실은 샘플당 0.24 및 0.28 mg이었고 다른 샘플에 나타나는 경향과 다르게 나타난다. 이들 두 회분의 샘플을 매우 작은 샘플을 제거하고 세척하는 어려움으로 인해 90초가 넘는 시간 동안 예비처리 용액에 노출시켰다. 예비처리 프로토콜을 Mg-3A1, Mg-6A1 및 Mg-8A1 샘플을 위해 정비하였고 이들의 담금 시간은 90 초 목표에 매우 근접하였다. AZ31B 샘플을 제외한 모든 샘플은 예비처리 후 빛나는 매끈한 표면을 나타내었다. AZ31 B 샘플은 약간 어두워졌다.

본 발명이 다양한 변형, 및 대안적 형태를 허용할 수 있지만, 이들의 특정한 실시예가 도면에 나타나고 본 명세서에 상세하게 기술되었다. 그렇지만, 본 발명이 개시된 특정 형태 또는 방법에 제한되지 않으며, 그와는 반대로, 본 발명이 첨부된 청구범위의 사상 및 범위 내에 속하는 모든 변형, 균등물 및 대안을 포괄한다는 것이 이해되어야 할 것이다.

Claims (19)

1. 혈관을 통해 형성된 개방부를 밀봉하기 위한 폐쇄 장치 이식편이되, 상기 폐쇄 장치는:
   사용될 때 적어도 부분적으로 혈관의 내강에 노출되는 지지판 부분
   을 포함하고;
   여기서 상기 지지판 부분은 마그네슘 합금을 포함하는 생체용식성 금속으로 형성되며, 여기서 상기 지지판 부분의 마그네슘 합금은 중량으로 1% 내지 8.25% 알루미늄 및 중량으로 0.01 내지 0.05% 철을 포함하고, 여기서 상기 마그네슘 합금은 혈류역학적 환경에서 AZ31의 용식 속도보다 더 빠른 용식 속도를 가지도록 고안된 폐쇄 장치 이식편.
2. 제1항에 있어서, 상기 지지판 부분의 마그네슘 합금은 Mg1.06Al, Mg2.94Al, Mg6.09Al, 및 Mg8.25Al로 이루어진 군에서 선택된 마그네슘 합금을 포함하는 폐쇄 장치 이식편.
3. 제2항에 있어서, 상기 지지판 부분에 연결된 플러그 부분을 추가로 포함하는 폐쇄 장치 이식편.
4. 제3항에 있어서, 상기 플러그 부분은 마그네슘 합금을 포함하는 생체용식성 금속으로 형성되며, 여기서 상기 플러그 부분의 마그네슘 합금은 중량으로 1% 내지 8.25% 알루미늄을 포함하는 폐쇄 장치 이식편.
5. 제4항에 있어서, 상기 플러그 부분의 마그네슘 합금은 Mg1.06Al, Mg2.94Al, Mg6.09Al, 및 Mg8.25Al로 이루어진 군에서 선택된 마그네슘 합금을 포함하는 폐쇄 장치 이식편.
6. 제5항에 있어서, 상기 지지판 부분의 마그네슘 합금 및 상기 플러그 부분의 마그네슘 합금은 상이한 백분율의 알루미늄을 포함하는 폐쇄 장치 이식편.
7. 제5항에 있어서, 상기 지지판 부분의 마그네슘 합금 및 상기 플러그 부분의 마그네슘 합금은 동일한 백분율의 알루미늄을 포함하는 폐쇄 장치 이식편.
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 제4항에 있어서, 상기 플러그 부분의 마그네슘 합금은 중량으로 0.01% 내지 0.05% 철을 추가로 포함하는 폐쇄 장치 이식편.
13. 삭제
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