KR101580209B1 - 불미나리 추출물을 포함하는 면역저하질환 치료 및 예방용 조성물 - Google Patents
불미나리 추출물을 포함하는 면역저하질환 치료 및 예방용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 불미나리(Oenanthe javanica DC)의 추출물을 유효성분으로 포함하는 면역저하질환 치료 및 예방용 약학 조성물 또는 건강 기능 식품에 관한 것으로서, 상기 추출물은 마우스 대식 세포주에서 IL-2, IL-4, IFN-γ 등의 시토킨(cytokine) 및 iNOS 발현을 억제할 뿐만 아니라, 인간 대식 세포주에서의 시토킨(cytokine) 및 iNOS 발현도 억제하여 LPS에 의한 면역 세포의 과도한 면역 반응과 NO의 생성을 저해하고 면역 불균형을 조절시킴을 확인하여 본 발명은 면역저하질환 치료 및 예방에 유용한 약학 조성물 또는 건강 기능 식품을 제공한다.
Description
본 발명은 불미나리(Oenanthe javanica DC)의 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증 및 면역 조절에 도움을 주는 조성물에 관한 것이다.
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면역시스템은 내부 및 외부 병원성 물질로부터 인체를 보호하기 위해 다양한 세포로 구성된 방어 체계를 구축하고 있으며, 이는 각각의 세포마다 지니고 있는 특이적 기능 및 각 세포간의 상호 교류를 통해 이루어지는데, 이렇게 면역작용이 적절한 균형을 이룸으로써 면역학적 항상성을 유지하고 있다. 면역학적 균형은 다양한 원인에 의해 불균형이 유도 될 수 있으며, 이러한 불균형은 결국 다양한 질병을 발생시키는 결과를 초래한다. 그 중에서도 염증성 질병의 근원적 발병 원인은 과도한 면역반응에 의한 항상성의 불균형에 의한 결과라 할 수 있다. 면역학적 항상성을 Th1/Th2 dogma를 통해 바라보면 항성성의 균형은 Th1 type과 Th2 type immune response가 균형을 이룬 상태라고 할 수 있다. 이 paradigm에 의하면 T 세포는 T0 전구체의 활성화 과정에서 항원제시세포가 자극하는 종류에 따라 두 종류로 분화가 가능하며 이 세포들은 각기 특징적인 사이토카인의 발현을 통해 서로 상반되는 면역기능을 담당하게 된다. (P. Kidd, “Th1/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease. Alternative Medicine Review vol.8, no.3, pp. 223246, 2003 ; Fujiwara D. et al. The anti-allergic effects of lactic acid bacteria are strain dependent and mediated by effects on both Th1/Th2 cytokine expression and balance. Int Arch Allergy Immunol 135:205215. 2004 ; Gor, D.O. et al. TH1-TH2: a Procrustean paradigm. Nat Immunol 4(6):503, 2003)
Th1 cell의 경우 특이적으로 IFN-gamma, TNF, IL-2와 같은 cytokine을 발현하고, B cell을 자극하여 IgM, IgG2a, IgG2b와 같은 항체를 특이적으로 생산하도록 한다. 결론적으로 Th1 cell의 경우 pro-inflammatory 혹은 cell-mediated immune response를 담당하는 데에 반해 Th2 cell 경우 IL-4, IL-5, IL-13과 같은 cytokine만을 특이적으로 발현한다. 이러한 Th2 cell의 경우 eocinophil을 증식시키고 mast cell과 basophil로 하여금 세포내에 수용성 물질의 방출을 유도하며, B cell의 isotype switching을 유도해 IgE나 IgG1과 같은 항체의 생산을 촉진한다. 이러한 Th2 cell은 immediate hypersensitivity reaction에 중요한 기능을 담당하며, humoral immunity 혹은 anti-inflammatory response를 담당한다. (Chris Roelant et al. Self-test monitoring of the Th1/Th2 balance in health and disease with special emphasis on chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis. J of Medical Lab and Diagnosis vol.3(1) pp1-6. 2012 ; A. O'Garra et al. The molecular basis of T helper 1 and T helper 2 cell differentiation. Trends in Cell Biology vol.10, no.12, pp. 542550, 2000 ; Shan X et al. Establishment and preliminary application of a quantitative real-time PCR method for detecting the transcriptions of Th1/Th2 cytokines in RAW264.7 cells. Chi J of Cellular and Mol Immunolgy. 29(3):430-433. 2013)
따라서 면역 반응을 검증하는 방법으로 IFN-γ, IL-2(Th1 type), IL-4(Th2 type)과 iNOS의 mRNA 수준에서의 발현정도 측정을 선택하였다. 이는 Lipopolysaccharide (LPS)에 의한 자극 신호로 인하여 Th1과 Th2 세포 사이의 항상성이 깨지며 초래되는 면역 불균형에 불미나리 열수 추출물이 미치는 영향을 알아보기 위한 방법이다. 또한 과도한 NO의 형성은 체내에 염증을 유발시켜 조직의 손상, 유전자 변이 및 신경 손상 등을 유발하는 것으로 알려져 있다. (Ji Chen et al. Imbalanced shift of cytokine expression between T helper 1 and T helper 2 (Th1/Th2) in intestinal mucosa of patients with post-infectious irritable bowel syndrome. BMC Gastroenterology 12:91. 2012 ; Matteo Martino et al. Immunomodulation Mechanism of Antidepressants: Interactions between Serotonin/Norepinephrine Balance and Th1/Th2 Balance. Curr Neuropharmacol June; 10(2): 97123. 2012 ; Tengfei Liu et al. The anti-inflammatory effects of ethyl acetate on Lipopolysaccharide/D-galactosamine challenged mice and Lipopolysaccharide activated RAW264.7 cells. Biochemical and Biophysical Research Communications 427(3): 518-524. 2012)
불미나리(수근, Oenanthe javanica DC)는 산기슭이나 밭두렁에서 자라 속칭 돌미나리 또는 밭미나리로 불리는 야생 미나리로써 우리가 흔히 식용으로 사용하는 논미나리처럼 밭에서 대량 재배한 것을 말한다. 이는 물에서 자란 논미나리와 달리 줄기가 유난히 붉고, 향이 훨씬 강하며 단맛이 나는 특징을 가진다. 돌미나리(Oenanthe javanica DC)는 뛰어난 해독작용과 항균작용으로 오래전부터 약재로 사용되어왔고, 향이 있으며 무기질이 풍부한 알칼리성 식품으로 식욕 증진, 혈압강하, 이뇨, 해독작용, 만성피로 회복에 뛰어난 식품으로 이용되고 있다. 또한 간, 소장, 대장 등 소화기와 심장, 신장 등 순환기 계통에 유용한 성분이 많이 함유돼 성인병 예방 및 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 암 등 난치병 환자들의 식이요법용으로도 활용한다. 특히 불미나리는 칼륨과 칼슘, 비타민 C, 베타카로틴, 식물성 섬유 등을 다량 함유한다. (KI Lee et al. Antimutagenic and Antioxidative Effects of Water Dropwort and Small Water Dropwort. The Korean J Community Living Science vol.15(1): pp.49-55. 2004 ; WH Seo et al. J. Agric. Food Chem. 53(17) pp 67666770. 2005 ; Stickel, F. et al. Nutritional therapy in alcohol liver damage. Aliment . Pharmacol. Ther . 18, 357-373. 2003)
최근에 이루어진 돌미나리 연구 결과로는, 돌미나리 씨 추출물에 의해 3T3-L1 지방 전구 세포의 분화를 억제하는 항비만 효능을 갖는 천연 소재임을 확인한 결과 (Hyang Hwa Ji et al. Inhibition of Adipoicyte Differenciation by Methanol Extracts of Oenanthe javanica Seed in 3T3-L1 Preadipocyte. Korean Socienty of Life Science 22(12) 1688-1696. 2012)와 5가지 (고들빼기, 돌미나리, 메밀, 톳, 생강) 혼합식품 물 추출물의 마우스 면역세포 활성화 효과 (Ryu Hye Sook et al. Effects of Plant Water Extract Mixture lxeris Souchifolia Hance, Oenanthevjavanica, Fagopyrum Esculentum Moench, Hisikia Fusiforme, Zingiber Officinele Roscoe on Mouse Immune Cell Activation Ex vivo. The Korean Journal nutrition 41(2) 141-146. 2008), Comet Assay를 이용한 케일, 명일엽, 당근, 돌미나리 녹즙의 chinese hamster lung 세포 DNA 보호효과 (Jeon Eun-Jae et al. Protective Effect of Yellow-Green Vegetable Juices on DNA Damage in Chinese Hamster Lung Cell Using Comet Assay. The Korean journal nutrition. 36(1) 24-31. 2003) 등이 보고된 바 있다.
그러나 상기 본원에서 참고로만 인용되는 공개된 문헌의 어디에도 불미나리 추출물의 면역저하질환의 치료효과에 대한 기술 내용이 개시되거나 교시된 바는 없다.
본 발명자들은 면역저하 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 인체에 안전한 물질, 특히 식물-유래 물질을 개발하고자 예의 연구 노력하였고, 불미나리 열수추출물이 마우스 대식 세포주에서 IL-2, IL-4, IFN-γ 등의 시토킨(cytokine) 및 iNOS 발현을 억제할 뿐만 아니라, 인간 대식 세포주에서의 시토킨(cytokine) 및 iNOS 발현도 억제함을 다수의 실험을 통하여 확인하여 결국 LPS에 의한 면역 세포의 과도한 면역 반응과 NO의 생성을 저해하고 면역 불균형을 조절시킴을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 불미나리 추출물을 유효성분으로 포함하는 면역저하질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본원에서 정의되는 상기 불미나리는 한국산, 중국산, 러시아(원동)산, 일본산, 말레이시아산, 인도산 등이 있고 바람직하게는, 한국산, 보다 바람직하게는, 전라남도산 불미나리를 포함한다.
본원에서 정의되는 상기 추출물은 물, 주정, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는, 물에 가용한 추출물을 포함한다.
본원에서 정의되는 상기 면역저하질환은 화학요법 및 방사선요법과 같은 항암요법에 의한 면역기능의 저하 또는 골수이식 후 면역저하로 인한 질환, 면역계손상으로 인한 에이즈 및 면역기능의 저하로 인한 암질환등과 같은 면역저하질환, 바람직하게는, 고령자에서의 세균성/바이러스성 감염, 만성 호흡기감염, 만성 요로감염, 욕창, 독감, 폐렴, 소아에 다발하는 수두, 홍역, 돌발성 발진, 수족구병, 풍진 등의 발진성 바이러스 감염증, 크론병 등을 포함한다.
이하, 구체적으로 본 발명의 추출물을 수득하는 제조방법을 설명한다.
예를 들어, 본 발명의 추출물은 불미나리를 세척 및 건조시킨 후, 시료 부피의 약 1배 내지 30배, 바람직하게는 약 5배 내지 25배 (v/v) 부피의 물, 주정, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로, 바람직하게는 물 또는 물 및 에탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 물을 추출용매로 하여, 약 10 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 110℃의 반응온도에서 약 30분 내지 6일, 바람직하게는 1시간 내지 48시간 동안 상온 추출법, 가열추출법, 초음파 추출법, 환류 추출법 등의 통상적인 추출방법, 바람직하게는 환류 추출법으로 1 내지 10회, 바람직하게는 2 내지 7회 반복 추출하는 제 1단계; 상기 단계에서 수득한 추출액을 여과하여 감압 농축하는 제 2단계; 상기 농축된 추출물을 약 -50℃ 내지 -30℃에서 약 24 내지 72시간 동결 건조하는 제 3단계의 제조방법을 포함하는 단계를 통하여 본 발명의 불미나리 추출물을 수득가능하다.
따라서 본 발명은 상기의 제조방법 및 상기 제조방법으로 얻어진 불미나리 열수추출물을 유효성분으로 함유하는 면역저하질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물 및 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 불미나리 추출물은 마우스 대식 세포주에서 IL-2, IL-4, IFN-γ 등의 시토킨(cytokine) 및 iNOS 발현을 억제할 뿐만 아니라, 인간 대식 세포주에서의 시토킨(cytokine) 및 iNOS 발현도 억제하여 LPS에 의한 면역 세포의 과도한 면역 반응과 NO의 생성을 저해하고 면역 불균형 해소 및 관절부위 연골세포를 보호하고 염증반응을 억제시킴을 확인하여 본 발명은 면역저하질환 치료에 유용한 약학 조성물 또는 건강 기능 식품으로 유용하게 이용할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 생약 추출물을 0.1 내지 50% 중량으로 포함한다.
그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 추출물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 추출물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 이에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 추출물은 1일 0.01 mg/kg 내지 10 g/kg으로, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1 g/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 그러므로 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 및 직장, 또는 정맥 등의 방법을 통하여 투여 할 수 있다.
또한 본 발명은 불미나리 추출물을 유효성분으로 함유하는 면역저하질환의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 추출물을 포함하는 건강기능식품은 퇴행성 뇌질환의 예방 및 개선을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
따라서, 또한, 본 발명은 면역저하질환의 예방 및 개선 효과를 갖는 불미나리 추출물을 유효성분으로 함유하는 식품 및 식품첨가제를 제공한다.
본 발명의 추출물을 첨가 가능한 식품형태는 캔디류의 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 또는 건강보조 식품류인 식품 등을 포함한다.
본 발명의 추출물은 면역저하질환의 예방 및 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ml를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물의 혼합물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명은 불미나리(Oenanthe javanica DC)의 추출물을 유효성분으로 포함하는 면역저하질환 치료 및 예방용 약학 조성물 또는 건강 기능 식품에 관한 것으로서, 상기 추출물은 마우스 대식 세포주에서 IL-2, IL-4, IFN-γ 등의 시토킨(cytokine) 및 iNOS 발현을 억제할 뿐만 아니라, 인간 대식 세포주에서의 시토킨(cytokine) 및 iNOS 발현도 억제하여 LPS에 의한 면역 세포의 과도한 면역 반응과 NO의 생성을 저해하고 면역 불균형을 조절시킴을 확인하여 본 발명은 면역저하질환 치료 및 예방에 효과적이다.
도 1은 마우스 대식세포주인 Raw 264.7 cell과 인간 대식세포주인 THP-1 cell에 불미나리 추출물(각 농도별, 24시간)과 LPS(20ng/ml, 3시간) 처리에 따른 세포 독성에 관한 그래프이며;.
도 2은 마우스 대식세포주인 Raw 264.7 cell에 불미나리 추출물(각 농도별, 24시간)과 LPS(20ng/ml, 3시간) 처리에 따른 cytokine과 iNOS 발현을 Real-time PCR로 확인한 결과이며;
도 3는 인간 대식세포주인 THP-1 cell에 불미나리 추출물(각 농도별, 24시간)과 LPS(20ng/ml, 3시간) 처리에 따른 cytokine과 iNOS 발현을 Real-time PCR로 확인한 결과이다.
도 2은 마우스 대식세포주인 Raw 264.7 cell에 불미나리 추출물(각 농도별, 24시간)과 LPS(20ng/ml, 3시간) 처리에 따른 cytokine과 iNOS 발현을 Real-time PCR로 확인한 결과이며;
도 3는 인간 대식세포주인 THP-1 cell에 불미나리 추출물(각 농도별, 24시간)과 LPS(20ng/ml, 3시간) 처리에 따른 cytokine과 iNOS 발현을 Real-time PCR로 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 하기 참고예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 참고예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 참고예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 불미나리 추출물의 제조
불미나리는 2012년 전라남도 생약에서 구입하였다. 건조 상태의 불미나리를 분쇄기로 분쇄한 후 세절하여 20배 부피의 열수를 첨가한 뒤 100℃에서 2시간 동안 교반 및 환류 추출한 다음에 여과지 (Watman paper No.6)로 여과하고 여액을 감압 농축한 뒤 동결 건조하여 불미나리 추출물을 (이하, “OJW”라 함) 얻어 하기 실험예 시료로 사용하였다.
실험예
1. 인간과 마우스 대식세포에 대한 세포독성 평가
상기 실시예에서 수득한 시료의 인간과 마우스 대식세포에 대한 세포독성을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험을 수행하였다 (Guan-Jhong Huang et al. Anti-inflammatory effects of ethanolic extract of Antrodia salmonea in the lipopolysaccharide-stimulated RAW246.7 macrophages and the λ-carrageenan-induced paw edema model Food and Chemical Toxicology 50(5) 1485-1493 2012 ; Chang-Seob Seo et al. Spirodela polyrhiza (L.) Sch. ethanolic extract inhibits LPS-induced inflammation in RAW264.7 cells Immunopharmacology and Immunotoxicology 34(5) 794-802 2012)
세포(인간 대식세포; THP-1 cell line, 마우스 대식세포; Raw 264.7 cell line, 한국세포주은행(KCLB) 40202, 40071)는 10% FBS (Hyclone, SH30070.03), 1% Penicilin/Streptomycin solution 100X (Cellgro, 30-002-CI)를 포함하는 DMEM media (Hyclone, SH30243.01)에서 배양하였다.
각 세포는 96-well plate(SPL, 한국)에 5×10⁴cells/well이 되도록 seeding한다. 이후 세포 배양기에서 12시간동안 배양해 세포가 안정화 되도록 한 뒤에 실시예의 시료를 멸균된 PBS에 용해하여 최종 농도가 50, 100, 250, 500, 750, 1000, 2000μg/ml 이 되도록 처리한 뒤 21시간 뒤에 최종 농도가 20ng/ml가 되도록 LPS를 처리한다. 추출물과 세포를 함께 배양한 지 24시간, LPS와 함께 배양한 지 3시간 후에 MTT[3-(4, 5-dimethylthiazol-2-yl)-2, 5-diphenyltetrazolium bromide :최종 농도 0.5mg/ml]를 넣고 37 ℃에서 2시간 반응시킨 후, 형성된 포르마잔(formazane)을 DMSO(Dimethyl sulphoxide, Sigma, 미국)에 용해시켜 흡광도 540 nm에서 측정하여 확인하였다.
상기의 방법으로 시행한 결과, Raw 264.7 cell line과 THP-1 cell line 에서는 1000μg/ml의 농도까지 세포독성이 나타나지 않음(세포 생존율 91.9%; 92.8%)을 확인하였다, 구체적으로, 세포 생존율이 대조군에 비해 90%이상을 유지하는 농도까지 세포에 독성을 미치지 않는다고 여겼으며 두 세포주 모두 1000μg/ml의 농도까지 독성을 미치지 않는 것이 확인되었다. Raw 264.7 cell과 THP-1 cell은 1000μg/ml의 농도에서 각각 control에 비해 91.9%, 92.8%의 세포생존율을 보였으며 2000μg/ml의 농도에서 각각 84.9%, 89.1%의 세포생존율을 보였다. (도 1).
실험예
2. 마우스 대식 세포주에서의
시토킨
(
cytokine
) 발현과
iNOS
발현에 미치는 효과 조사
상기 실시예에서 수득한 시료의 마우스 대식 세포주에서의 시토킨(cytokine) 발현과 iNOS 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험을 수행하였다 (Carlos Moro et al. Anti-inflammatory activity of methanolic extracts from edible mushrooms in LPS activated RAW 264.7 macrophages Food Chemistry 130(2) 350-355 2012 ; Yeong-In Yang et al. 6,6′-Bieckol, isolated from marine alga Ecklonia cava, suppressed LPS-induced nitric oxide and PGE2 production and inflammatory cytokine expression in macrophages: The inhibition of NFκB International Immunopharmacology 12(3) 510-517 2012).
마우스 대식 세포주 (Murine macrophage cell line)인 Raw 264.7 cell(한국세포주은행(KCLB), 40071)을 6-well plate (SPL, 한국)에 1×106cells/well이 되도록 seeding하고 12시간동안 세포 배양기(MCO-19AIC, SANYO CO2 Incubator)에서 배양하였다. 여기에 불미나리 추출물의 최종 농도가 각각 0, 100, 500, 1000μg/ml이 되도록 처리하고 21시간 뒤에 LPS의 최종 농도가 20ng/ml이 되도록 처리한 지 3시간이 되는 때에 세포를 수확(harvest)하여 RNA를 추출하였다. RNA 추출은 intron사의 Easy-Spin Total RNA Extraction kit(인트론, 한국; Cat. No. 17221)을 이용하여 추출하였고 cDNA 합성은 RNA 농도가 5μg이 되도록 하여 TaKaRa사의 PrimeScript™ Reverse Transcriptase(TaKaRa, 일본; Cat. No. 2680A)를 사용하였다. 합성된 cDNA와 각 cytokine, iNOS primer, Roche사의 FastStart Universal SYBR Green Master(Rox)(Roche, 미국; Cat. No. 13198900)을 비율에 맞춰 넣고 잘 섞어준 뒤에 Thermo Piko Real-time PCR machine (Thermo Scientific, 미국)을 이용하여 반응시켰으며 software는 Thermo Piko-96를 이용하였다.
반응 후 ct값을 계산하여 아무것도 처리하지 않은(대조군) 세포, LPS로 염증 자극을 받은 세포(LPS control), 추출물을 농도별로 처리한 뒤 LPS로 염증 자극을 받은 세포의 cytokine(IL-2, IL-4, IFN-γ)과 iNOS의 발현 차이를 살펴보았다.
본 실험 결과, 불미나리 추출물이 과도한 cytokine 발현과 iNOS 발현을 억제하는 데 영향을 미친다는 것을 알 수 있었으며 추출물이 세포에 독성을 미치지 않는 범위 내에서 농도 의존적으로 cytokine과 iNOS 발현이 감소하는 경향을 확인할 수 있었고, 구체적으로, ct값을 이용해 계산하였고, 세 종류의 cytokine(IL-2, IL-4, IFN-γ)과 iNOS의 발현은 LPS만 처리한 세포에 비해 추출물을 처리한 세포에서 추출물 농도 의존적으로 그 발현이 감소하는 것을 확인하였고 (도 2). 사용된 관련 목표 프라이머 (Target primer) 서열은 다음과 같다 (표 1).
| Target Gene | Forward Sequence (5') | Reverse Sequence (3') |
| mIL -2 | 5’- ATG TAC AGC ATG CAG CTC GCA TC | 5’- GGC TTG TTG AGA TGA TGC TTT GAC A |
| mIL -4 | 5’- ACA GGA GAA GGG ACG CCA T | 5’- GAA GCC CTA CAG ACG AGC TCA |
| mIFN -γ | 5’- GAA AGC CTA GAA AGT CTG AAT AAC T | 5’- ATC AGC AGC GAC TCC TTT TCC GCT T |
| miNOS | 5’- CCT GGT ACG GGC ATT GCT | 5’- GCT CAT GCG GCC TCC TT |
실험예
3. 인간 대식 세포주의
시토킨
(
cytokine
) 발현과
iNOS
발현에 미치는 효과 조사
상기 실시예에서 수득한 시료의 인간 대식 세포주에서의 시토킨(cytokine) 발현과 iNOS 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여 하기와 같이 문헌에 기재된 방법을 응용하여 실험을 수행하였다 (Chang-Bum Ahn et al. Anti-inflammatory Activity of the Oriental Herb Medicine, Arisaema cum Bile, in LPS-Induced PMA-Differentiated THP-1 Cells Immunopharmacology and Immunotoxicology 34(3) 379-384 2012 ; Katsunori Tai et al. Minocycline modulates cytokine and chemokine production in lipopolysaccharide-stimulated THP-1 monocytic cells by inhibiting IκB kinase α/β phosphorylation Translational Research 161(2) 99-109 2013).
인간 대식 세포주(Human macrophage cell line)인 THP-1 cell(한국세포주은행(KCLB), 40202)을 6-well plate에 2×106 cells/well이 되도록 seeding하고 12시간동안 세포 배양기에서 배양하였다. 여기에 불미나리 추출물의 최종 농도가 각각 0, 100, 500, 1000μg/ml이 되도록 처리하고 21시간 뒤에 LPS의 최종 농도가 20ng/ml이 되도록 처리한 지 3시간이 되는 때에 세포를 harvest하여 RNA를 추출하였다. RNA 추출은 intron사의 Easy-Spin; Total RNA Extraction kit(Cat. No. 17221)을 이용하여 추출하였고 cDNA 합성은 RNA 농도가 5μg이 되도록 하여 TaKaRa사의 PrimeScript™ Reverse Transcriptase(TaKaRa, 일본; Cat. No. 2680A)를 사용하였다. 합성된 cDNA와 각 cytokine, iNOS primer, Roche사의 FastStart Universal SYBR Green Master(Rox)(Roche, 미국; Cat. No. 13198900)을 비율에 맞춰 넣고 잘 섞어준 뒤 Thermo Piko Real-time PCR machine (Real-time Thermal cycler, PR0961201409, 5100 type, Thermo Scientific, 미국)을 이용하여 반응시켰으며 software는 Thermo Piko-96를 이용하였다.
반응 후 ct값을 계산하여 아무것도 처리하지 않은(대조군) 세포, LPS로 염증 자극을 받은 세포(LPS 대조군), 추출물을 농도별로 처리한 뒤 LPS로 염증 자극을 받은 세포의 cytokine(IL-2, IL-4, IFN-γ)과 iNOS의 발현 차이를 살펴보았고, 그 결과 불미나리 추출물이 과도한 cytokine 발현과 iNOS 발현을 억제하는 데 영향을 미친다는 것을 알 수 있었으며 추출물이 세포에 독성을 미치지 않는 범위 내에서 농도 의존적으로 cytokine과 iNOS 발현이 감소하는 경향을 확인 할 수 있었다, 구체적으로, 도 2-1과 마찬가지로 ct값을 이용해 계산하였고, 세 종류의 cytokine(IL-2, IL-4, IFN-γ)과 iNOS의 발현은 LPS만 처리한 세포에 비해 추출물을 처리한 세포에서 추출물 농도 의존적으로 그 발현이 감소하는 것을 확인하였다. (도3). 사용된 관련 목표 프라이머 (Target primer) 서열은 하기와 같다 (표 2).
| Target Gene | Forward Sequence (5') | Reverse Sequence (3') |
| hIL -2 | 5’- CCA GGA TGC TCA CAT TTA AGT TTT AC | 5’- GAG GTT TGA GTT CTT CTT CTA GAC ACT GA |
| hIL-4 | 5’- AAC AGC CTC ACA GAG CAG AAG AC | 5’- GCC CTG CAG AAG GTT TCC TT |
| hIFN-γ | 5’- AGC GGA TAA TGG AAC TCT TTT CTT AG | 5’- AAG TTT GAA GTA AAA GGA GAC AAT TTG G |
| hiNOS | 5’- ACG TGC GTT ACT CCA CCA ACA | 5’- CAT AGC GGA TGA GCT GAG CAT T |
실험예
5.
단회투여독성시험
마우스를 사용하여 불미나리 추출물의 단회투여독성 시험을 실시하였다. 단회투여독성 시험 결과, 불미나리 추출물의 경우 ICH에서 정하고 있는 투여 가능 용량인 2g/kg에서 4주간 사망예를 전혀 관찰할 수 없었으며, 체중 증가, 사료 섭취량 등에서 전혀 유의한 이상을 발견할 수 없었다. 따라서 본 발명의 불미나리 추출물의 경우는 안전한 약물임을 알 수 있었다.
하기에 본 발명의 추출물을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1.
산제의
제조
OJW 추출물 ----------------------------------------- 20mg
유당 ---------------------------------------------- 100mg
탈크 ----------------------------------------------- 10mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예
2. 정제의 제조
OJW 추출물 ---------------------------------------- 10mg
옥수수전분 --------------------------------------- 100mg
유당 --------------------------------------------- 100mg
테아린산 마그네슘 ---------------------------------- 2mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예
3. 캅셀제의 제조
OJW 추출물 ---------------------------------------- 10mg
결정성 셀룰로오스 ---------------------------------- 3mg
락토오스 ---------------------------------------- 14.8mg
마그네슘 스테아레이트 ---------------------------- 0.2mg
통상의 캅셀제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캅셀제를 제조한다.
제제예
4. 주사제의 제조
OJW 추출물 ---------------------------------------- 10mg
만니톨 ------------------------------------------- 180mg
주사용 멸균 증류수 ------------------------------ 2974mg
Na2HPO4 ,12H2O --------------------------------------- 26mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예
5.
액제의
제조
OJW 추출물 ----------------------------------------- 20mg
이성화당 -------------------------------------------- 10g
만니톨 ----------------------------------------------- 5g
정제수 --------------------------------------------- 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예
6. 건강식품의 제조
OJW 추출물 --------------------------------------- 1000㎎
비타민 혼합물 -------------------------------------- 적량
비타민 A 아세테이트 ------------------------------- 70 ㎍
비타민 E -------------------------------------------- 1㎎
비타민 B1 ---------------------------------------- 0.13㎎
비타민 B2 ---------------------------------------- 0.15㎎
비타민 B6 ---------------------------------------- 0.5 ㎎
비타민 B12 ---------------------------------------- 0.2㎍
비타민 C ------------------------------------------- 10㎎
비오틴 --------------------------------------------- 10㎍
니코틴산아미드 ------------------------------------ 1.7㎎
엽산 ----------------------------------------------- 50㎍
판토텐산 칼슘 ------------------------------------- 0.5㎎
무기질 혼합물 -------------------------------------- 적량
황산제1철 ---------------------------------------- 1.75㎎
산화아연 ----------------------------------------- 0.82㎎
탄산마그네슘 ------------------------------------- 25.3㎎
제1인산칼륨 ---------------------------------------- 15㎎
제2인산칼슘 ---------------------------------------- 55㎎
구연산칼륨 ----------------------------------------- 90㎎
탄산칼슘 ------------------------------------------ 100㎎
염화마그네슘 ------------------------------------- 24.8㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예
7. 건강 음료의 제조
OJW 추출물 --------------------------------------- 1000㎎
구연산 ------------------------------------------- 1000㎎
올리고당 ------------------------------------------- 100g
매실농축액 ------------------------------------------- 2g
타우린 ----------------------------------------------- 1g
정제수를 가하여 ----------------------------- 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (8)
- 전라남도산 불미나리(Oenanthe javanica DC) 를 세척 및 건조시킨 후, 시료 부피의 5배 내지 25배 (v/v) 부피의 물을 추출용매로 하여, 20 내지 110℃의 반응온도에서 1시간 내지 48시간 동안 환류 추출법으로 2 내지 7회 반복 추출하는 제 1단계; 상기 단계에서 수득한 추출액을 여과하여 감압 농축하는 제 2단계; 상기 농축된 추출물을 -50℃ 내지 -30℃에서 24 내지 72시간 동결 건조하는 제 3단계의 제조방법으로 제조된 불미나리(Oenanthe javanica DC) 물 추출물을 유효성분으로 포함하는 고령자에서의 세균성/바이러스성 감염, 만성 호흡기감염, 만성 요로감염, 욕창, 독감, 폐렴, 수족구병, 또는 크론병의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 삭제
- 삭제
- 전라남도산 불미나리(Oenanthe javanica DC) 를 세척 및 건조시킨 후, 시료 부피의 5배 내지 25배 (v/v) 부피의 물을 추출용매로 하여, 20 내지 110℃의 반응온도에서 1시간 내지 48시간 동안 환류 추출법으로 2 내지 7회 반복 추출하는 제 1단계; 상기 단계에서 수득한 추출액을 여과하여 감압 농축하는 제 2단계; 상기 농축된 추출물을 -50℃ 내지 -30℃에서 24 내지 72시간 동결 건조하는 제 3단계의 제조방법으로 제조된 불미나리(Oenanthe javanica DC) 물 추출물을 유효성분으로 포함하는 고령자에서의 세균성/바이러스성 감염, 만성 호흡기감염, 만성 요로감염, 욕창, 독감, 폐렴, 수족구병, 또는 크론병의 예방 및 개선용 건강기능식품.
- 삭제
- 전라남도산 불미나리(Oenanthe javanica DC) 를 세척 및 건조시킨 후, 시료 부피의 5배 내지 25배 (v/v) 부피의 물을 추출용매로 하여, 20 내지 110℃의 반응온도에서 1시간 내지 48시간 동안 환류 추출법으로 2 내지 7회 반복 추출하는 제 1단계; 상기 단계에서 수득한 추출액을 여과하여 감압 농축하는 제 2단계; 상기 농축된 추출물을 -50℃ 내지 -30℃에서 24 내지 72시간 동결 건조하는 제 3단계의 제조방법으로 제조된 불미나리(Oenanthe javanica DC) 물 추출물을 유효성분으로 포함하는 고령자에서의 세균성/바이러스성 감염, 만성 호흡기감염, 만성 요로감염, 욕창, 독감, 폐렴, 수족구병, 또는 크론병의 예방 및 개선용 식품.
- 삭제
- 전라남도산 불미나리(Oenanthe javanica DC) 를 세척 및 건조시킨 후, 시료 부피의 5배 내지 25배 (v/v) 부피의 물을 추출용매로 하여, 20 내지 110℃의 반응온도에서 1시간 내지 48시간 동안 환류 추출법으로 2 내지 7회 반복 추출하는 제 1단계; 상기 단계에서 수득한 추출액을 여과하여 감압 농축하는 제 2단계; 상기 농축된 추출물을 -50℃ 내지 -30℃에서 24 내지 72시간 동결 건조하는 제 3단계의 제조방법으로 제조된 불미나리(Oenanthe javanica DC) 물 추출물을 유효성분으로 포함하는 고령자에서의 세균성/바이러스성 감염, 만성 호흡기감염, 만성 요로감염, 욕창, 독감, 폐렴, 수족구병, 또는 크론병의 예방 및 개선용 식품첨가제.
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Non-Patent Citations (1)
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| 대한미생물학회지, 28(5), 1993, pp.419-430* |
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| KR20170109703A (ko) | 혼합 생약 추출물의 분획물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| KR102414431B1 (ko) | 엉겅퀴, 민들레, 여주, 돼지감자, 양파, 꾸지뽕, 아로니아 및 생강을 포함하는 당뇨의 예방, 치료 또는 개선용 조성물 | |
| KR20140129492A (ko) | 꾸지뽕나무 잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 관절염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
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| KR101942959B1 (ko) | 다래 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 당뇨 또는 당뇨합병증 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101207239B1 (ko) | 천문동 추출물로부터 제조한 분획물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR101580209B1 (ko) | 불미나리 추출물을 포함하는 면역저하질환 치료 및 예방용 조성물 | |
| KR101760163B1 (ko) | 톱니모자반 추출물을 유효성분으로 함유하는 항비만용 조성물 | |
| KR20150031373A (ko) | 비타민나무 잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 식품 조성물 | |
| JP2007039386A (ja) | マーカータンパク質量調節用組成物、及びそれを含有する飲食品、飼料、医薬部外品、医薬品 | |
| KR101514284B1 (ko) | 땃두릅나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20180086935A (ko) | 노각나무 추출물 및 옻나무 추출물을 함유하는 관절염의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102092729B1 (ko) | 강황 추출물을 포함하는 간손상 예방 및 치료용 약학 조성물 | |
| KR20150085215A (ko) | 흑마늘 및 천마 추출물을 포함하는 항산화 조성물 및 그 제조 방법 | |
| KR102183916B1 (ko) | 복합 추출물을 포함하는 이상지질혈증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR20150072659A (ko) | 청미래 추출물을 포함하는 간 보호용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
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