KR101537257B1 - 광민감제의 주사가능한 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 광민감제의 주사가능한 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 클로린 또는 클로린 염의 용해제를 포함하는 광역학 치료 약물 조성물에 관한 것이다.

Description

광민감제의 주사가능한 조성물{Injectable composition of photosensitizer}
본 발명은 광민감제의 주사가능한 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 클로린 또는 클로린 염의 용해제를 포함하는 광역학 치료 약물 조성물에 관한 것이다.
현대인의 암 발생률은 기하급수적으로 증가하고 있으며 사망 원인 중 많은 비중을 차지하고 있으나 암을 치료하기 위한 치료법 중 가장 많이 사용되는 항암제치료는 암세포를 직접적으로 공격하여 제거할 수 있다는 장점이 있지만 항암제에 대한 내성이 생길 수 있으며 암세포 뿐 아니라 주변의 정상조직에도 작용하여 부작용이 나타나는 등 여러 문제점이 있어 질병을 효과적으로 치료하기에는 어려움이 있다.
한편, 광역학치료법(Photodynamic therapy:PDT)은 최근 주목받고 있는 암 치료 방법 중의 하나이다.
광역학치료에 사용되는 광민감제(photosensitizer)는 빛에 노출되지 않을 경우 세포독성이 거의 없다가, 특정파장의 빛을 조사하면 광민감제가 빛을 받아 여기되면서 발생되는 광 에너지가 종양 조직 내의 산소로 전달되고, 기저상태에 있던 산소는 화학 반응성이 뛰어난 활성산소종 (단일항산소(singlet oxygen), 산소 라디칼, superoxide 및 peroxide)을 발생시키게 된다. 이러한 활성산소종은 주변 세포성분과 혈관조직을 화학적으로 파괴하기 시작하여 세포자멸괴사(apoptosis)와 세포괴사(necrosis)로 진행하게 된다. 또한, 이러한 광민감제는 정맥 내 투여 후 암 조직에 특이적으로 축적되는 성질을 가지고 있어, 일정시간이 지난 뒤에 특정 파장의 빛을 조사하게 되면 암 조직만 괴사하고 정상조직은 보존될 수 있다. 따라서 광역학치료는 일반적인 항암제치료 요법에 비해 부작용 완화에 큰 장점을 가지고 있다. 이처럼, 광역학치료는 정상 세포를 보존하면서 암 세포만 선택적으로 제거할 수 있는 장점이 있으며, 대부분 전신 마취의 위험성을 배제할 수 있고, 간단한 국소 마취만으로 시술할 수 있는 등 시술이 용이한 장점도 있다. 이러한 장점을 가지는 광역학치료는 1980년대부터 본격적으로 연구되어 왔으며, 1990년대에 들어와서는 캐나다, 독일, 일본 등에서 임상시술이 승인된 이래 미국의 FDA가 1996년 1월에 식도암 치료 허가, 1997년 9월에는 초기 폐암 치료에 대해 승인을 하는 등 전 세계적으로 광범위하게 사용되어지고 있다.
한편 대부분의 광민감제들은 난용성이며, 인체 잔류시간이 길어 광독성이 크다. 또한 광민감제가 고가이고 인체 내에서 대사가 느려 광독성의 부작용이 발견되고 있으며, 체내 투입 시 광민감제의 뭉침에 의해 치료 효율이 저하되는 문제점이 있다.
한편, 광민감제를 이용한 현재의 광역학 치료법은 광민감제를 정맥주사에 의해 대상자에게 투여하고, 이후 적절한 빛(light)을 조사함으로써 암세포나 종양조식을 선택적으로 공격 또는 사멸을 유도하는 것이었으나, 현재의 광역학 치료법은 빛의 투과 제한으로 부피가 큰 종양에는 사용되고 있지 못하며, 종양 내의 광민감제의 농도가 낮아 효율적인 치료 효과를 보이지 못하고 있다. 따라서 종양 선택성을 높여 부작용을 줄이고 우수한 치료 효과를 얻을 수 있는 광민감제를 이용한 새로운 광역학 치료 방법의 개발이 요구되고 있다.
[선행 특허문헌]
대한민국 특허공개번호 1020070121758
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 광민감제의 주사가능한 신규 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 (a) 클로린 e6 또는 클로린 e6 유도체; 및 (b) 하나 이상의 상기 클로린 e6 또는 클로린 e6 유도체의 용해제를 포함하는 주사가능한 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 용해제는 블록 공중합체인 것이 바람직하고, 상기 블록 공중합체는 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리프로필렌 옥사이드(PPO) 및 폴록사머(F127, F68, P123, P65, L121, L122, 또는 L61)로 구성된 군으로부터 선택된 공중합체 또는 이들의 조합인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 클로린 e6 유도체는 클로린 e6의 모노메틸 에스테르, 클로린 e6를 수용성으로 전환시킨 클로린 e6의 sodium염이나 글루카민 또는 트로메타민처럼 클로린 e6의 카르복시기와 반응하여 클로린 e6를 수용성으로 전환시킬 수 있는 수용성의 유기 아민과의 염인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또 본 발명은 (a) 클로린 e6 또는 클로린 e6 유도체; 및 (b) 하나 이상의 상기 클로린 e6 또는 클로린 e6 유도체의 용해제를 포함하는 항암용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 (a) 클로린 e6 또는 클로린 e6 유도체; 및 (b) 하나 이상의 상기 클로린 e6 또는 클로린 e6 유도체의 용해제를 포함하는 광역학 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 암은 혈액 암을 제외한 모든 덩어리로 이루어진 암을 의미하며, 암은 비정상적인 세포의 빠르고 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 질환으로 정의되며, 암 세포는 국부적으로 확산되거나 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 암의 종류로는 이에 제한되지는 않으나, 위암,간암, 폐암, 식도암, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 나팔관암종, 질암종, 음문암종, 췌장암, 신장암, 방광암, 요도담, 전립선암, 고환암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 결장암, 직장암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 뇌간종양, 뇌척수종양,두경부암, 골암, 흉선종, 중피종, 생식세포종, 다발성 골수종, 육종, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 신장골반 암종, 신경교종암, 중추신경계(central nervoussystem:CNS) 종양, 조혈종양, 섬유육종, 신경아세포종, 성상세포종, 림프종, 악성 흑색종, 구강암, 비인두암, 비강/부비동암, 피부암 등을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 암은 자궁경부암, 전립선암 및 유방암으로 구성된 군으로부터 선택된 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또 본 발명은 상기 본 발명의 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 광역학 치료용 약제 조성물은 약학적으로 유효한 양의 광민감제 또는 그의 염을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 약산성 조건의 환경 변화를 가지는 질환의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말한다.
본 발명에 따른 광민감제 또는 그의 염의 약학적으로 유효한 양은 0.01 ~ 100 mg/day/체중kg일수 있다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 증상의 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
또한, 상기에서 '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애,현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여 하거나 비경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 치료 효과적인 질환 상태 또는 증상이 있는 사람 또는 기타 포유동물에 적합하게는 주사 또는 기타 다른 방법으로 전달(예: 이식, 체강 또는 가능한 공간에 넣는 것, 신체의 조직표면을 코팅 또는 이식가능한 장치의 표면을 코팅함으로써)될 수 있지만, 특히, 상기 조성물은 비경구로 전달되는 것이 바람직하다. '비경구'란 근육내, 복막내, 복부내, 피하, 정맥 및 동맥내를 의미한다. 그러므로 본 발명의 광민감제를 포함하는 조성물은 대표적으로 주사 제형으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 주사가능한 조성물은 임의의 적합한 방법, 바람직하게는 피하 바늘을 통한 주사에 의해 사람 또는 기타 포유동물의 체내에 주사 또는 삽입할 수 있다.
예를 들면, 주사 또는 기타 다른 방식으로 동맥내, 정맥내, 비뇨생식기, 피하, 근육내, 피하, 두개내,심장막내, 흉막내, 또는 기타 신체강 또는 가능한 공간내로 투여할 수 있다. 또는, 카테터 또는 시린지를 통해 예를 들어 관절경 시술 동안에 관절내로, 또는 비뇨생식관내로, 맥관내로, 구개내로 또는 흉막내, 또는 신체 내 임의의 체강 또는 가능한 공간내로, 수술, 외과, 진단 또는 중재 시술 도중에 도입할 수 있다.
이하 본 발명을 설명한다.
클로린 e6는 비수용성이므로 광역학 치료의 주사액으로 사용 시 생리 식염수에 용해시켜 사용할 수 없다. 그러나 클로린 e6는 amphiphilic copolymer인 poloxamer에는 용해되며 poloxamer는 의약품의 주사액 제형을 위하여 많이 사용되는 물질 중 하나이다. 따라서 sigma사에서 구입한 Pluronic® F-127의 5% 수용액을 만들어 당사에서 합성한 클로린 e6및 그의 글루카민염)을 용해시킨 후 광역학 치료 in vitro 효능 실험을 하였다.
클로린 e6의 경우 Pluronic® 용액에 바로 잘 용해되지는 않으므로 sonicator를 사용하여 실온에서 30분간 sonication시킨 후 syringe filter 하였으며 클로린 e6 글루카민염은 바로 용해되므로 용해시킨 후 syringe filter하였다.
대표적으로 사용한 약물 및 Pluronic® F-127의 구조는 도 1과 같다.
총 세가지 약물을 제조하여 in vitro 광역학 치료 효능 실험을 하였으며 각 약물과 그 성분, 그리고 각 약물의absorption 및 LC/MS 데이터는 다음과 같다.
1) DK-AC101-G: 클로린 e6의 글루카민염을 0.9% NaCl(생리 식염수)에 용해
2) DK-AC101-5GP: 클로린 e6의 글루카민염을 5% Pluronic® F-127 solution에 용해
3) DK-AC101-5P: 클로린 e6를 5% Pluronic® F-127 solution에 용해하였다.
각 약물은 모두 1.5mM의 농도를 가지며 이들의 LC/MS를 측정한 조건은 다음과 같다.
HPLC: Agilent Technologies 1200 series
MS: Agilent Technologies 6320 Ion Trap
Agilent Eclipse Plus C18 5μm column(4.6x250mm)
Eluting solvent는 MeOH : 0.1% TFA(in H2O) = 90 : 10, isocratic
Injection되는 시료는 1μL, flow rate는 0.85mL/min
본 발명을 통하여 알 수 있는 바와 같이 본 발명은 조성물은 광역학 치료에 이용할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명에서 대표적으로 사용한 약물 및 Pluronic® F-127의 구조
도 2는 DK-AC101-G의 LC/MS 데이터
도 3은 DK-AC101-5GP의 LC/MS 데이터
도 4는 DK-AC101-5P의 LC/MS 데이터
도 5는 DK-AC101-G, 5GP, 5P의 absorption spectra
도 6은 HeLa 세포내 약물 유입 관찰 (형광 세기 측정)
도 7은 A549 (폐암) 세포내 약물 유입 관찰 (형광 세기 측정)
도 8은 PC-3 (전립선암) 세포내 약물 유입 관찰 (형광 세기 측정)
도 9는 MCF-7 (유방암) 세포내 약물 유입 관찰 (형광 세기 측정)
도 10은 HeLa (자궁경부암) 세포에 대한 PDT 효능 테스트
도 11은 A549 (폐암) 세포에 대한 PDT 효능 테스트
도 12는 PC-3 (전립선암) 세포에 대한 PDT 효능 테스트
도 13은 MCF-7 (유방암) 세포에 대한 PDT 효능 테스트
이하 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 의도로 기재된 것으로서 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석되지 아니한다.
암세포인 HeLa 세포(자궁경부암), A549 세포(폐암), PC -3 세포(전립선암) 및 MCF -7(유방암) 세포에서의 PDT 효능 실험
1. 평가 약물
1) DK-AC101-G in 0.9% NaCl(생리 식염수)
2) DK-AC101-5GP in 5% Pluronic® F-127: DK-AC101-G를 5% Pluronic® F-127 에 녹임
3) DK-AC101-5P in 5% Pluronic® F-127
2. 실험 방법 및 결과
1) 세포 독성 테스트
(1) 실험 방법
각각의 암세포를 실험 하루 전날 96well plate 에 1 x 104 cells/well로 분주한 후, 37℃ CO2 incubator에서 배양한다. 24시간 동안 96 well plate에서 배양된 세포에 DK-AC101-G, DK-AC101-5GP, 및 DK-AC101-5P를 농도별로 처리 한 후, 3시간 동안 배양한다. 3시간 배양 후, 세포 생존율을 측정하기 위해 EZ-Cytox(대일랩 서비스, High sensitive water soluble tetrazolium salt(WST)를 이용한 cell viability assay kit)를 2~3시간 동안 처리 후 450nm에서 흡광도를 측정한다.
(2) 실험 결과
HeLa (자궁경부암) 세포에 대한 결과는 표1과 같다.
Figure 112013060445074-pat00001
A549 (폐암) 세포에 대한 결과는 표2와 같다.
Figure 112013060445074-pat00002
PC-3 (전립선암) cell에 대한 결과는 표3과 같다.
Figure 112013060445074-pat00003
MCF-7 (유방암) 세포에 대한 결과는 표4와 같다.
Figure 112013060445074-pat00004
상기 표 1 내지 4는 DK-AC101과 DK-AC101-G를 Pluronic® F-127에 녹였을 때, DK-AC101-G의 약물과 같이 독성이 나타나지 않음을 나타내는 결과를 보여준다, 즉 Pluronic® F-127 자체에 의한 독성은 나타나지 않았다.
2) 세포내 약물 유입 관찰 (형광 세기 측정)
(1) 실험 방법
각각의 암세포를 실험 하루 전에 96 well plate에 분주한 후, 37℃ CO2 incubator에서 배양한다. 96 well plate에서 배양된 세포에 DK-AC101-G, DK-AC101-5GP, 및 DK-AC101-5P를 10uM의 농도로 처리 한 후, 3시간 동안 배양한다. 3시간 배양 후, 세포는 DPBS 로 약물을 세척한다. 세포는 SpectraMax M2e Multi mode Microplate reader (Molecular Device) 를 이용하여 세포내 형광을 측정한다. 즉, 세포내 각각의 약물의 유입 정도를 측정한다. (Excitation: 400nm)
(2) 실험 결과
HeLa (자궁경부암) 세포에 대한 결과는 도 6과 같다.
A549 (폐암) 세포에 대한 결과는 도 7과 같다.
PC-3 (전립선암) cell에 대한 결과는 도 8과 같다.
MCF-7 (유방암) 세포에 대한 결과는 도 9와 같다.
도 6 내지 9는 DK-AC101-G, DK-AC101-5GP, 및 DK-AC101-5P 약물의 세포내 유입정도를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. DK-AC101-G, DK-AC101-5GP 및 DK-AC101-5P 약물을 각각의 암세포에 처리한 후, 3시간째 세포내 형광의 세기를 측정한 것으로 DK-AC101-5GP와 DK-AC101-5P가 DK-AC101-G에 비해 형광이 세기가 더 높게 측정되었다. 즉, Pluronic® F-127에 녹인 약물이 세포 내로 더 잘 들어가는 것을 확인할 수 있었다.
3) PDT 효능 테스트
(1) 실험 방법
각각의 암세포를 실험 하루 전날 96well plate 에 1 x 104 cells/well 로 분주한 후, 37℃ CO2 incubator에서 배양한다. 24시간 동안 96 well plate에서 배양된 세포에 DK-AC101-G, DK-AC101-5GP, 및 DK-AC101-5P를 농도별로 처리 한 후, 3시간 동안 배양한다. 3시간 배양 후, 각 세포에 12.5J/cm2의 에너지로 레이저를 조사하고 30분 동안 CO2 incubator에서 배양한다. 30분 배양 후에 세포 생존율을 측정하기 위해 EZ-Cytox(대일랩 서비스, High sensitive water soluble tetrazolium salt(WST)를 이용한 cell viability assay kit)를 2~3시간 동안 처리 후 450nm에서 흡광도를 측정한다.
(2) 실험 결과
HeLa (자궁경부암) 세포에 대한 결과는 표5와 같다.
Figure 112013060445074-pat00005
A549 (폐암) 세포에 대한 결과는 표6과 같다.
Figure 112013060445074-pat00006
PC-3 (전립선암) 세포에 대한 결과는 표7과 같다.
Figure 112013060445074-pat00007
MCF-7 (유방암) 세포에 대한 결과는 표8과 같다.
Figure 112013060445074-pat00008
상기 표 5내지 8은 DK-AC101-G, DK-AC101-5GP, 및 DK-AC101-5P의 PDT 효능을 비교한 실험이다. 생리 식염수에 녹인 DK-AC101-G와 비교하였을 때, 효능에서 차이가 없거나 약간 더 좋은 효능을 나타냈다. 반면 DK-AC101-5P의 경우, DK-AC101-G와 DK-AC101-5GP에 비해 현저히 향상된 효능을 보였으며, 특히 낮은 농도만으로도 효율적인 광역학 치료 효과를 나타냈다. 이러한 결과는 도 6 내지 9의 결과에서와 같이 Pluronic® F-127의 존재 하에서 DK-AC101 약물의 세포내 유입이 더 잘 되는 데서 기인하는 것으로 추측된다.

Claims (8)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 2.5uM의 클로린 e6를 5%(w/v) 플루로릭 F 127에 녹인 조성물을 유효성분으로 포함하는 유방암 또는 전립선암 치료용 주사용 조성물.

  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
KR1020130078590A 2013-07-04 2013-07-04 광민감제의 주사가능한 조성물 KR101537257B1 (ko)

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