KR101520643B1 - A Pharmaceutical Composition for the prevention and treatment of type 2 diabetes comprising concentrated Aloe vera gel - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알로에 베라 겔을 한외여과법으로 농축한 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 의약조성물에 관한 것으로, 구체적으로 당뇨의 대표적인 동물모델인 BKS.Cg-m+/+Leprdb/J homozygous diabetic(db / db) 생쥐에서 혈중 글루코오스 및 지방 항상성을 향상시키는 등의 항당뇨 효과가 우수하므로, 인간의 대사 장애, 특히 구체적으로 알로에 베라 겔을 농축한 제2형 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 증상의 치료 또는 예방에 효과적인 의약조성물 뿐만 아니라 나아가 제2형 당뇨병의 완화 또는 개선용 건강기능식품으로도 사용할 수 있다. The invention as aloe vera on the gel in a type 2 diabetes treatment a pharmaceutical composition for preventing and concentrated by an ultrafiltration method, specifically, a representative animal model of diabetes BKS.Cg-m + / + Lepr db / J homozygous diabetic (db / db ) is excellent in anti-diabetic effect, such as improving blood glucose and fat homeostasis in mice, and thus is useful for the treatment or prevention of metabolic disorders in humans, particularly, symptoms of type 2 diabetes or diabetes related diseases in which aloe vera gel is concentrated It can be used not only as an effective pharmaceutical composition but also as a health functional food for alleviating or improving type 2 diabetes.
Description
본 발명은 알로에 베라 겔을 한외여과법으로 농축한 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 의약조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 알로에 베라 잎의 껍질을 제거하고 유 조직(parenchyma tissue)을 필레팅(filleting)한 후에 균질기에서 최대속도로 균질화한 다음, 원심분리하여 상징액을 취하여 막의 배제분자량을 50∼200 kDa으로 하고, 지르코늄 디옥사이드(ZrO2)관형 한외여과막을 사용하여 0.2∼2.25 bar의 막간압력차(transmembrane pressure drop, TMP), 15~25℃의 온도에서 240ℓ/hr의 공급액 속도로 한외여과하는 방법으로 알로에 베라 겔을 농축함으로써 유효성분인 다당체의 양과 질을 최대화 한 알로에 베라 겔 한외여과 농축액을 생쥐 존데(Sonde)를 이용하여 하루에 100㎎/㎏을 경구 투여함으로써 간독성이 나타나지 않을 뿐만 아니라 혈당강하효과가 있다고 알려진 알로에 베라 겔(Processed Aloe vera Gel, PAG)보다 혈중 글루코오스 수치가 낮게 나타나는 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 의약조성물에 관한 것이다.
The present invention relates to a medicinal composition for the prevention and treatment of
당뇨병은 크게 제1형 당뇨병과 제2병 당뇨병으로 구분되는데, 그 중 제1형 당뇨병은 인슐린 의존성 당뇨병으로 주로 30세 이전에 발병하고 보통 저체중으로 몸이 마른 편인 사람이 많으며 인슐린이 절대적으로 부족하여 생기는 당뇨병이다. 이 당뇨병은 11~12세의 어린이에게 가장 많이 생기지만 동양인에게는 구미인보다 드문 편이다. 제1형 당뇨병은 췌장에서 인슐린을 분비하는 세포가 파괴되어 인슐린이 절대적으로 부족하여 생기기 때문에 당뇨병의 치료에 인슐린 주사가 꼭 필요하다. Diabetes mellitus is divided into
이에 비하여 제2형 당뇨병은 전 세계적으로 발병하는 당뇨병의 95%이상을 차지하며 연령 및 비만 정도가 증가함에 따라 발생률이 높아지며, 절반가량의 환자가 정상체중 이상으로 비만인 경우가 많다. 그래서 제2형 당뇨병 경우의 치료는 인슐린이 모자라기는 하나 췌장의 인슐린 분비 능력이 남아 있으므로 식사요법과 운동요법만으로도 혈중 글루코오스의 조절이 가능할 수가 있으며, 이와 같은 방법에 의해 혈중 글루코오스의 조절이 불가능할 경우에는 약물인 경구혈당강하제를 사용하거나, 인슐린 주사를 이용하여 혈중 글루코오스를 조절하게 된다. 세계 각국에서는 성인형 당뇨병에 대한 새로운 치료제 개발 및 병인연구에 연구를 집중하고 있으며, 현재 제2형 당뇨병 치료에 사용되는 경구용 및 주입형 치료제로서는 설포닐우레아(SU), 메트포민(metformin), 치아졸리딘디온(TZD), 인슐린 주입 등이 있다. 제2형 당뇨병 환자들이 생존을 위해 인슐린에 의지해야 하는 것은 아니지만, 혈중 글루코오스 조절을 위해서는 약 1/3에 달하는 환자들이 인슐린을 필요로 하였다. 또한 체중 증가, 저혈당증, 위장 부작용 등 안전 및 인성에 있어서 한계를 갖고 있어 목표치인 혈중 글루코오스에 도달하는 데에 장애요인이 되고 있다. In contrast,
당뇨병의 적합한 동물모델로서 B6-Lep ob / ob(ob/ob)와 BKS-Lepr db / db (db/db)생쥐 모델이 가장 널리 알려져 있다. 이들은 선천적으로 렙틴(leptin) 또는 렙틴 수용체(leptin receptor)의 유전자변이로 인하여 식욕조절을 하지 못하고, 음식물을 초과 섭취하게 되어 체중이 지속적으로 증가되며, 결국은 비만 및 당뇨에 이르는 전형적인 제2형 당뇨병의 특징을 나타내기 때문에 당뇨병의 병인 연구 및 치료제 개발을 위하여 가장 적합한 모델로써 널리 활용되고 있다. 상기한 두 종류의 생쥐 계통이 비만 및 당뇨병 모델동물로서 널리 사용되고 있는데, ob / ob 생쥐는 혈중 글루코오스가 200-300㎎/㎗ 정도이고, db / db생쥐는 300-600㎎/㎗ 정도를 보이기 때문에 ob/ob 생쥐는 당뇨병 증상이 다소 약한 비만형 모델동물로서, db / db 생쥐는 당뇨병 증상이 좀 더 심한 모델로서, 각각 구분될 수 있으므로 당뇨병을 중심으로 연구하는 경우에는 db / db 생쥐를 보다 더 많이 사용하는 경향이 있다. 본 발명에 비교약물로 사용된 메트포민은 1957년부터 제2형 당뇨병 치료제로 사용되어 왔으며, 현재 세계적으로 가장 많이 사용되고 있다. 메트포민은 혈중 글루코오스 수치를 낮추지만 저혈당증을 유발하지 않고 인슐린 분비를 촉진하지도 않으며, 더욱이 체중에 영향을 미치지 않거나 약간의 체중 감소 효과를 나타내고 혈장의 지질에도 좋은 효과를 나타낸다. As a suitable animal model of diabetes, the B6- Lep ob / ob (ob / ob) and BKS- Lepr db / db (db / db) mouse models are the most widely known. They are inherently unable to control appetite due to genetic mutations of leptin or leptin receptors, are over-consuming food, are continuously increasing in weight, and eventually develop a
한편, 가공된 알로에 베라 겔을 포함하는 제2형 당뇨병 치료용 의약조성물과 관련한 종래기술로서, 등록특허공보 제10-1127454호(2012. 3. 09.)에는 가공된 알로에 베라 겔(PAG)을 유효성분으로 포함하며, 상기 가공된 알로에 베라 겔 중의 다당류의 함량은 증류수에 대하여 대량 투석시, 투석망 내의 잔류 프랙션의 건조량(중량 컷-오프, 3500달톤)에 기초하여 20% 내지 30%인 것을 특징으로 하는 제2형 당뇨병의 예방 또는 치료용 의약 조성물이 개시되어 있으나, 최종 8주령의 db/db 생쥐에서 혈중 글루코오스 수치 등의 감소효과가 충분치 않은 문제점이 발생한다. 또한 당뇨병 치료제로서 현재 세계적으로 가장 많이 사용되고 있는 메트포민은 최종 8주령의 db / db 생쥐에서 혈중 글루코오스 수치 등의 감소효과는 높게 나타났으나, 간 기능시험에서 지표인 아스파르트산염 아미노기 전달효소(AST)와 알라닌 아미노기 전달효소(ALT) 수준이 상승하여 간독성이 나타나는 문제점이 발생한다.On the other hand, as a prior art related to a pharmaceutical composition for treating
따라서 위와 같은 부작용이 없고 효능이 증대된 새로운 당뇨병 예방 및 치료용 의약조성물의 개발이 절실히 필요한 실정이다.
Therefore, there is an urgent need to develop a novel pharmaceutical composition for prevention and treatment of diabetes, which has no side effects and has an increased efficacy.
본 발명은 상기 문제점을 개선하기 위하여 안출된 것으로서, 간독성이 나타나지 않으면서 혈중 글루코오스 및 지방 항상성을 향상시키는 등의 항당뇨 효과가 우수한 알로에 베라 겔을 농축한 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 의약조성물의 제공을 그 과제로 한다.
Disclosure of the Invention The present invention has been made in order to solve the above problems, and it is an object of the present invention to provide a medicament composition for the prevention and treatment of
본 발명은 알로에 베라 잎의 껍질을 제거하고 유 조직(parenchyma tissue)을 필레팅(filleting)한 후에 균질기에서 최대 속도로 균질화한 다음 이어서 원심분리하여 상징액을 취한 후에 막의 배제분자량을 50∼200kDa으로 하고, 지르코늄 디옥사이드 관형 한외여과막을 사용하여 0.2∼2.25bar의 막간압력차(TMP), 15~25℃의 온도에서 240ℓ/hr의 공급액 속도로 한외여과하는 방법으로 투과시켜 얻어지는 알로에 베라 겔 농축액을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 알로에 베라 겔을 농축한 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 의약조성물을 제공한다.The present invention relates to a method for removing aloe vera leaves by removing the skin of the aloe vera leaves and filling the parenchyma tissue, homogenizing at a maximum speed in a homogenizer, and then centrifuging the supernatant to remove excretion molecular weight of the membrane to 50 to 200 kDa (TMP) of 0.2-2.25 bar using a zirconium dioxide tubular ultrafiltration membrane and ultrafiltering at a feed rate of 240 l / hr at a temperature of 15-25 ° C to obtain an aloe vera gel concentrate The present invention also provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of
또한 본 발명은 상기 알로에 베라 겔 농축액이 고분자 다당체인 아세틸레이티드 폴리만노오즈(Accetylated Polymannose)를 10~30% 함유하는 것을 특징으로 하는 알로에 베라 겔을 농축한 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 의약조성물을 제공한다.The present invention also relates to a method for the prevention and treatment of
또한 본 발명은 상기 알로에 베라 겔 농축액이 만노오즈(mannose)와 글로코즈(glucose)의 평균몰비가 15~30 : 1인 것을 특징으로 하는 알로에 베라 겔을 농축한 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 의약조성물을 제공한다.The present invention also relates to a method for the prevention and treatment of
또한 본 발명은 알로에 베라 겔 농축액을 유효성분으로 포함하며, 상기 알로에 베라 겔 농축액이 고분자 다당체인 아세틸레이티드 폴리만노오즈(Accetylated Polymannose)를 10~30% 함유하는 것을 특징으로 하는 알로에 베라 겔을 농축한 제2형 당뇨병의 완화 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.The present invention also provides an aloe vera gel concentrate comprising an aloe vera gel concentrate as an active ingredient, wherein the aloe vera gel concentrate contains 10 to 30% of acetylated polymannose, which is a high molecular polysaccharide, And a health functional food for alleviating or improving the
마지막으로 본 발명은 상기 알로에 베라 겔 농축액이 만노오스(mannose) 와 글로코오스(glucose)의 평균몰비가 15~30 : 1인 것을 특징으로 하는 알로에 베라 겔을 농축한 제2형 당뇨병의 완화 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
Finally, the present invention is characterized in that the aloe vera gel concentrate has an average molar ratio of mannose to glucose of 15 to 30: 1. The aloe vera gel concentrate for the alleviation or improvement of
본 발명에 따른 알로에 베라 겔을 농축한 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 의약조성물은 당뇨의 대표적인 동물모델인 BKS.Cg-m+/+Leprdb /J homozygous diabetic(db/db) 생쥐에서 혈중 글루코오스 및 지방 항상성을 향상시키는 등의 항당뇨 효과가 우수하므로, 인간의 대사 장애, 특히 구체적으로 제2형 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 효과적인 조성물로 사용할 수 있다. 나아가 알로에 베라 겔을 농축한 제2형 당뇨병의 완화 또는 건강기능식품으로 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 의한 제2형 당뇨 db / db 생쥐에서 공복 글루코오스 수준에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명에 의한 제2형 당뇨 db / db 생쥐에서 당화혈색소에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명에 의한 제2형 당뇨 db / db 생쥐에서 중성지방에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명에 의한 제2형 당뇨 db / db 생쥐에서 AST와 ALT 수준에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 발명에 의한 제2형 당뇨 db / db 생쥐에서 PPAR-γ mRNA 유전자 발현에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 발명에 의한 제 2형 당뇨 동물모델인 BKS.Cg-m+/+Leprdb /J 생쥐에서 아디포넥틴(adiponectin) mRNA 유전자 발현에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.Figure 1 is a graph showing the effect of fasting glucose levels in
FIG. 2 is a graph showing the effect of hemoglobin on HbA1c in
FIG. 3 is a graph showing the effect on triglyceride in
Figure 4 is a graph showing the effect of AST and ALT levels in
FIG. 5 is a graph showing the effect of PPAR-γ mRNA gene expression in
FIG. 6 is a graph showing the effect of adiponectin mRNA gene expression in BKS.Cg-m + / + Lepr db / J mice of the
첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시에 대해 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다.The present invention will now be described more fully hereinafter with reference to the accompanying drawings, in which preferred embodiments of the invention are shown.
본 발명은 알로에 베라 겔을 농축한 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 의약조성물을 특징으로 하며, 이를 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.The present invention is characterized by a medicinal composition for the prevention and treatment of
본 발명의 알로에 베라 겔을 농축한 제2형 당뇨병 예방 및 치료용 의약조성물은 알로에 베라 잎의 껍질을 제거하고 유 조직(parenchyma tissue)을 필레팅(filleting)한 후에 균질기에서 최대속도로 균질화한다. 이어서 원심분리하여 상징액을 취한 후에 막의 배제분자량을 50∼200 kDa으로 하고, 지르코늄 디옥사이드 관형 한외여과막을 사용하여 0.2∼2.25 bar의 막간압력차(TMP), 15~25℃의 온도에서 240ℓ/hr의 공급액 속도로 한외여과하는 방법으로 알로에 베라 겔을 농축하여 유효성분인 다당류의 양과 질을 최대화하였다.The pharmaceutical composition for the prevention and treatment of
상기 한외여과방법으로 얻어지는 알로에 베라 겔 농축액은 현재 상업적으로 입수할 수 없는 것이며, 한외여과방법으로 얻어지는 알로에 베라 겔 농축액은 고분자 다당체인 아세틸레이티드 폴리만노오즈(Accetylated Polymannose)를 10~30% 함유하고 있다. 즉, 알로에 베라겔 농축액은 알로에 베라 다당의 핑거프린팅(fingerprinting) 영역인 아세틸기를 나타내는 2.0~2.2 ppm에서 주요 피크를 나타내었고, 3~4ppm에서 서로 다른 크기의 분자종을 나타내는 다당 피크를 보여 알로에 베라의 전형적인 상업용 다당인 아세만난(Acemannan) 혹은 알로베로즈(Aloverose)와 유사한 다당의 특성을 나타내었다. 따라서 국제알로에기준심의회(IASC) data base에 의한 화학적 이동(chemical shift)과 비교할 때, 말레인산(malic acid)을 소량 함유한 아세틸기를 갖는 다당 성분(polysaccharide moiety)임을 보였다. 또한 작용기 분석을 위한 FT-IR(Fourier transformed infra red) 분석결과에서도 IR(KBr) νmax로서 3381cm-1(OH), 2922cm-1 (COOH, -NH-), 1735cm-1(CH3COO), 1597cm-1(-NHCO-), 1245cm-1(-CHOH) 및 1033cm- 1(-CHOH)를 보여 전형적인 다당의 특성을 나타내었다. 특히, 카보닐 관능기 및 아세틸화 시료의 C-O-C stretch가 각각 1748∼1735 cm-1 및 1246∼1235cm-1에서 관찰되어 아세틸화 특성이 잘 관찰되었다.The aloe vera gel concentrate obtained by the ultrafiltration method is not commercially available at present and the aloe vera gel concentrate obtained by the ultrafiltration method contains 10 to 30% of acetylated polysaccharide (Accetylated Polymannose) . That is, the aloe vera gel concentrate showed a main peak at 2.0-2.2 ppm representing the acetyl group of the fingerprinting region of aloe vera polysaccharide, and a polysaccharide peak exhibiting different molecular species at 3-4 ppm indicating that aloe vera It exhibited polysaccharide properties similar to the typical commercial polysaccharides Acemannan or Aloverose. Thus, it was shown to be a polysaccharide moiety with acetyl groups containing a small amount of malic acid as compared with the chemical shift by the International Aloe Council (IASC) data base. In addition, in the FT-IR (Fourier transformed infra red ) analysis for functional analysis IR (KBr) -1 (OH) 3381cm as ν max, 2922cm -1 (COOH, -NH-), 1735cm -1 (
아울러, HPGPC(High-performance gel permeation chromatography)에 의한 분자량 분포특성을 살펴본 결과, 용출시간 19.55~19.72분에서의 브로드(broad)한 고분자 영역(1 peak)과 용출시간 31.18~31.30분대에서의 저분자 영역(2 peak)이 관찰되었다. 고분자 영역의 중량평균분자량은 약 432 kDa(다분산성=1.24)인 반면, 저분자영역의 경우는 주로 멜로닐 글루칸(malonyl glucan)과 같은 올리고당 범위(830-838 Da)이었다. As a result of examining the molecular weight distribution characteristics by HPGPC (high-performance gel permeation chromatography), it was found that a broad polymer region (1 peak) at an elution time of 19.55 to 19.72 minutes and a low molecular region at an elution time of 31.18 to 31.30 minutes (2 peaks) were observed. The weight average molecular weight of the polymer region was about 432 kDa (polydispersity = 1.24), while the low molecular weight region was mainly in the oligosaccharide range (830-838 Da) such as malonyl glucan.
또한 그 중에는 만노오스(mannose)와 글로코오스(glucose)의 평균몰비가 15~30 : 1로 함유되어 있다.Among them, the average molar ratio of mannose to glucose is 15 to 30: 1.
초기 알로에 시료는 알로에 베라 잎의 껍질을 제거하고 유 조직(parenchyma tissue)을 필레팅하여 얻은 후에 이를 균질기에서 최대속도로 균질화하고, 계속하여 원심분리기로 8000rpm, 30분간 원심분리한 다음 상징액을 취하여 알로에 베라 겔 농축액 시료로 하였다.The initial aloe samples were obtained by removing the skin of aloe vera leaves and filling them with parenchyma tissue, homogenizing them at the maximum speed in a homogenizer, then centrifuging them at 8000 rpm for 30 minutes by centrifuge, taking the supernatant Aloe vera gel concentrate.
상기와 같이 제조한 시료의 초기 고형분 함량은 0.76%이었고, 콩고 레드(congo red)법으로 측정한 유효 다당 함량은 0.25∼0.31㎎/g(540㎚에서의 흡광도)로 생잎 알로에 겔보다 2.3배나 높았다. 보다 자세하게는 알로에 베라겔의 표식화합물인 글루코만난 함량이 약 1500 ㎎/ℓ로서 생잎 알로에 겔의 약 640㎎/ℓ보다 2.3배나 높아서 적정 조제되었음을 보였으며, 생잎 알로에 겔의 생물학적 특성을 잘 유지하고 향상된 특징을 나타내었다. 또한 본 고분자 분획은 콩고 레드와 결합하여 UV-Vis 흡수스펙크럼에서 흡수파장의 장파장 이동(red shift)을 보여 다당의 기능성 및 생물활성과 밀접하게 관련된 헬리칼(helical) 구조를 갖는다. The initial solid content was 0.76%, and the effective polysaccharide content was 0.25-0.31 mg / g (absorbance at 540 nm) as measured by the congo red method, 2.3 times higher than that of the fresh leaf aloe gel . More specifically, the content of glucomannan, a marker compound of aloe vera gel, was about 1500 mg / l, which was 2.3 times higher than that of viable aloe gel, which was about 2.3 times higher than that of fresh aloe gel. Respectively. In addition, this polymer fraction has a helical structure closely related to the functional and biological activities of polysaccharides, showing a red shift of the absorption wavelength in the UV-Vis absorption spectrum in association with Congo red.
한외여과는 실험실 규모의 타미 한외여과 시스템(Tami UF system : Tami Industries S.A, France)을 사용하여 수행하였으며, 타미 한외여과 시스템은 1ℓ용량의 공급액조, 공급액 펌프, 여과 카트리지 및 공급액과 농축액에 대한 압력 게이지로 구성되어 있고, 외경 10㎜, 길이 250㎜, 면적 94㎡의 관형막(ZrO2, Tami Valisette module ; MWCO = 50∼200kDa)을 사용하였으며, 한외여과는 배치 콘센트레이션 모드(batch concentration mode)에 따라 실시하였다. 시료 용액은 펌프를 사용하여 막 모듈로 공급되었고, 15~25℃에서 1.8 /sec의 유속 및 0.2∼2.25bar의 막간압력차(TMP)에서 수행되었다.The ultrafiltration was carried out using a laboratory scale Tami UF system (Tami Industries SA, France). The Tamiya ultrafiltration system was operated with a 1 liter capacity feed tank, a feed pump, a filter cartridge, (ZrO 2 , Tami Valisette module; MWCO = 50 to 200 kDa) having an outer diameter of 10 mm, a length of 250 mm and an area of 94 m 2 was used as a filter, and ultrafiltration was performed in a batch concentration mode, . The sample solution was fed to the membrane module using a pump and was run at a flow rate of 1.8 / sec at 15-25 ° C and an intermembrane pressure differential (TMP) of 0.2-2.25 bar.
본 발명에서 MWCO = 50~200kDa의 관형 막을 사용하여 알로에의 투과를 행하는 이유는 투과액 유속의 증가 기간이 길었고, 투과액 유속의 최대값이 더 높았으며, 최대값의 감소 폭이 크기 때문에 효과적이었다. 또한 지르코늄 디옥사이드 관형 한외여과막을 사용하여 투과시키는 것이 바람직하였으며, 평판형 한외여과막을 사용하였을 경우에는 알로에의 높은 점도로 인하여 투과유속이 저하되므로 효과적이지 못하였다.In the present invention, permeation of aloe using a tubular membrane with MWCO = 50 to 200 kDa is effective because the increase period of the permeate flow rate was longer, the maximum value of the permeate flux was higher and the decrease width of the maximum value was larger . Also, it is preferable to permeate using a zirconium dioxide tubular ultrafiltration membrane, and when using a planar ultrafiltration membrane, the permeation flux is lowered due to the high viscosity of the aloe, which is not effective.
본 발명의 다른 일 구체예는 한외여과방법으로 얻어지는 알로에 베라 겔 농축액을 유효성분으로 함유하는 알로에 베라 겔을 농축한 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 개선용 건강기능식품이다.Another embodiment of the present invention is a health functional food for the treatment of
본 발명의 다른 일 구체예는, 상기 한외여과방법으로 얻어지는 알로에 베라 겔 농축액은 만노오스 및 글루코오스의 평균몰비가 15~30 : 1인 것이다.In another embodiment of the present invention, the aloe vera gel concentrate obtained by the ultrafiltration method has an average molar ratio of mannose and glucose of 15 to 30: 1.
본 명세서에서 정의된 “당뇨병 관련 질환 또는 증상”에는 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 인슐린 내성, 글루코오스 대사장애, 비만, 당뇨성 망막증, 황반 변성, 백내장, 당뇨성 신병증, 사구체 경화증, 당뇨성 신경질환, 발기 불능, 피부 또는 결합 조직 질환, 족부 궤양, 대사성 산증 및 내당력 장애에 의한 증상이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다.As used herein, the term " diabetes related disease or condition " includes hyperglycemia, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, insulin resistance, glucose metabolism disorders, obesity, diabetic retinopathy, macular degeneration, cataract, diabetic nephropathy, glomerulosclerosis, diabetic neuropathy But are not limited to, symptoms due to disease, erectile dysfunction, skin or connective tissue disease, foot ulcers, metabolic acidosis and impaired glucose tolerance.
본 발명에 따른 경구용 조성물은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 충진제, 가용화제 또는 유화제 및 당업계에 널리 공지된 염을 비롯한 불활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.Oral compositions according to the present invention may further comprise inactive ingredients including pharmaceutically acceptable carriers, diluents, fillers, solubilizing or emulsifying agents and salts well known in the art.
실제 사용에 있어서, 본 발명의 한외여과방법으로 얻어지는 알로에 베라 겔 농축액을 유효성분으로 포함하는 의약 조성물은 통상적인 제약 조제 기술에 따른 제약 담체와 조합될 수 있다. 담체는, 경구 또는 비경구 투여에 바람직한 제조에 따라 광범위하게 다양한 형태를 가질 수 있다.In practical use, the pharmaceutical composition containing the aloe vera gel concentrate obtained by the ultrafiltration method of the present invention as an active ingredient can be combined with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical preparation techniques. The carrier may take a wide variety of forms depending on the preparation desired for oral or parenteral administration.
또한, 본 발명의 한외여과방법으로 얻어지는 알로에 베라 겔 농축액을 식품에 첨가하여, 제2형 당뇨병이나 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 완화용 건강기능식품을 제조할 수 있다. 이 경우 건강기능식품이라 함은 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 가능한 식품을 말한다. The aloe vera gel concentrate obtained by the ultrafiltration method of the present invention may be added to foods to produce health functional foods for relieving
이하에서 한외여과방법으로 얻어지는 알로에 베라 겔 농축액을 함유하는 의약 조성물의 제2형 당뇨병에 대한 혈중 글루코오스의 조절 효능, 당뇨 및 혈행 개선효능에 대한 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다.Hereinafter, the present invention relates to a medicinal composition containing an aloe vera gel concentrate obtained by an ultrafiltration method, wherein the blood glucose control effect on diabetes mellitus, diabetes and blood circulation improving effect is described in more detail based on the following examples I want to.
그러나, 실시예 들은 본 발명을 예시하고, 구체적으로 설명하기 위해 제시된 것으로 본 발명의 범위가 이들로써 한정되는 것으로 이해되어서는 안 된다.
However, it is to be understood that the embodiments are provided so as to illustrate and explain the present invention, and the scope of the present invention should not be construed as being limited thereto.
알로에 베라 잎의 껍질을 제거하고 유 조직(parenchyma tissue)을 필레팅(filleting)한 후에 균질기에서 최대속도로 균질화한다. 이어서 원심분리기로 8000rpm, 30분간 원심분리하여 상징액을 취한 후에 막의 배제분자량을 100kDa으로 하고, 지르코늄 디옥사이드(ZrO2) 관형 한외여과막을 사용하여 1.0bar의 막간압력차(TMP), 20℃의 온도에서 240ℓ/hr의 공급액 속도로 한외여과하는 방법으로 알로에 베라 겔 농축액을 제조하였다. 이어서 상기 알로에 베라 겔 농축액을 동결건조 혹은 진공건조하여 건조된 분말을 수득하였다.
After removing the skin of aloe vera leaves and filling the parenchyma tissue, it is homogenized at maximum speed in a homogenizer. The supernatant was centrifuged at 8000 rpm for 30 minutes using a centrifugal separator, and the exclusion molecular weight of the membrane was adjusted to 100 kDa. Using a zirconium dioxide (ZrO 2 ) tubular ultrafiltration membrane, the intermembrane pressure difference (TMP) An aloe vera gel concentrate was prepared by ultrafiltration at a feed rate of 240 l / hr. Then, the aloe vera gel concentrate was freeze-dried or vacuum-dried to obtain a dried powder.
<비교예 1>≪ Comparative Example 1 &
알로에 베라 잎의 껍질 부분을 제거한 후에 얻은 겔과 셀룰라제(cellulase) 1.5g을 실온에서 2 시간 동안 함께 반응시킨 다음, 활성탄 컬럼을 이용하여 안트라퀴논계 화합물 및 기타 색소들을 제거하고 필터를 이용하여 활성탄 컬럼을 제거한 후에 건조시켜 알로에 베라 겔(Processed Aloe vera gel, PAG)을 얻었다.
After removing the shell part of the aloe vera leaves, 1.5 g of the obtained gel and cellulase were reacted together at room temperature for 2 hours, and then the anthraquinone compound and other pigments were removed using an activated carbon column, and activated carbon After removing the column, it was dried to obtain aloe vera gel (Processed Aloe vera gel, PAG).
<비교예 2>≪ Comparative Example 2 &
현재 세계적으로 가장 많이 사용되고 있는 메트포민(Metformin)을 비교 투여군으로 사용하였다.
Metformin, the most widely used drug in the world, was used as a comparative dose group.
제2형 당뇨병 치료 또는 예방용 의약 정제를 다음 조성으로 하여 제조하였다.The following pharmaceutical preparations were prepared for the treatment or prevention of
실시예 1에서 제조한 알로에 베라 겔 농축액 분말 80wt%, 전분 4wt%, 스테아르산마그네슘 2wt%, 결정셀룰로즈 10wt%, 메틸셀룰로즈칼슘 4wt%, 상기 알로에 베라 겔 농축액 분말, 전분 및 메틸셀룰로즈칼슘의 혼합물에 멸균 정제수를 적절하게 첨가하면서 균일하게 혼합한 후에, 유동층 건조기로 40℃~60℃에서 1~3시간동안 건조시켜 수득된 건조물에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합하고, 통상적인 방법에 의해 타정하여 정제를 수득하였다.
A mixture of 80 wt% of the Aloe Vera gel concentrate powder prepared in Example 1, 4 wt% of starch, 2 wt% of magnesium stearate, 10 wt% of crystalline cellulose, 4 wt% of methyl cellulose calcium, a mixture of the aloe vera gel concentrate powder, starch and methyl cellulose calcium After sterilized purified water is properly added and mixed uniformly, magnesium stearate is added to the dried product obtained by drying in a fluidized bed drier at 40 ° C to 60 ° C for 1 to 3 hours, mixed, and tableted by a conventional method to obtain tablets ≪ / RTI >
제2형 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환 또는 증상의 완화 또는 개선용 건강기능식품을 다음 조성으로 하여 제조하였다.A health functional food for alleviating or ameliorating a
실시예 1에서 제조한 알로에 베라 겔 농축액 94.5wt%, 배농축액 2wt%, 액상과당 3wt%, 산탄검 0.2%, 복합황금추출물 0.3wt%을 균일하게 혼합하여 80℃에서 20분간 가온한 후에 액상 건강기능식품을 수득하였다.
The mixture was uniformly mixed with 94.5% by weight of the aloe vera gel concentrate prepared in Example 1, 2% by weight of a concentrated concentrate, 3% by weight of liquid fructose, 0.2% of xanthan gum and 0.3% by weight of a complex gold extract, heated at 80 DEG C for 20 minutes, Functional foods were obtained.
<시험물질 조제><Preparation of Test Substance>
실험군으로서 상기의 실시예 1, 비교예 1에서 알로에 베라 겔 및 비교예 2의 메트포민을 시료를 생리식염수에 현탁시켜 1일 최종 용량인 100㎎/㎏을 매일 오전 10시에 생쥐 존데를 이용하여 0.2㎖씩 나누어 경구투여하였다.
As a test group, aloe vera gel and metformin of Comparative Example 2 were suspended in physiological saline, and the final dose of 100 mg / kg per day was administered at 10 o'clock every morning at 0.2 o C using mouse sonde to 0.2 Ml orally.
<실험예 1> 당뇨병 모델동물 및 실험설계≪ Experimental Example 1 > Diabetic model animal and experimental design
본 발명에서는 가장 중요한 역할을 하는 제2형 당뇨병 모델동물로서 BKS.Cg-m+/+Leprdb/J 생쥐(db / db생쥐)가 전 세계적으로 가장 널리 쓰이고 있으므로 4주령의 수컷 db / db 생쥐를 실험군으로 사용하였다. db / db생쥐는 식욕을 조절하는 지방세포 유래 호르몬인 렙틴(leptin)의 신호전달을 매개하는 렙틴수용체가 변이되어 식욕조절을 할 수 없기 때문에 음식물을 과도하게 섭취하게 되어 점차적으로 비만해지면서 당뇨병이 수반되는 모델동물이다. In the present invention, BKS.Cg-m + / + Lepr db / J mice (db / db mice) is globally the most widely used, because four-week-old male db / db mice as type II diabetic model Most important animals Were used as experimental groups. The db / db mice are over-fed with food because they can not control their appetite because the leptin receptor that mediates the signaling of leptin, which is an adipocyte-regulating hormone in the adipocyte, is mutated and gradually becomes obese, It is a model animal to accompany.
4주령의 수컷 db / db 생쥐는 온도 71±2℉, 습도 45±11.0% 및 12시간 간격의 명암으로 조절되는 특정균 부재(specific pathogen free) 사육환경 하에서 시험하였다. 수컷 db / db 생쥐 3주령을 분양받아 1주간 동물사육실에서 적응을 시킨 후에 각 실험군을 7마리씩 배정하고, 4주령에서 혈중 글루코오스 측정, 식이섭취량 및 체중변화를 1주일 간격으로 총 8주간 수행하였다. 4-week-old male db / db mice were tested under specific pathogen-free growth conditions with a temperature of 71 ± 2 ° F, a humidity of 45 ± 11.0% and a 12-hour interval of contrast. Male db / db mice were given 3 weeks of age. After adjusting for 1 week in an animal breeding room, 7 mice were assigned to each experimental group and blood glucose measurements, dietary intake, and body weight changes were performed at 1 week intervals for a total of 8 weeks.
그리고 실시예 1과 비교예 1의 알로에 베라 겔 및 비교예 2의 메트포민의 투여는 매일 오전 10시와 오후 16시에 생쥐 존데를 이용하여 0.2㎖씩 경구투여 하였다. 주 1회의 혈중 글루코오스 측정은 매주 수요일 오전 09시에 식이(diet)를 제거하여 절식시킨다. 공복 6시간 후인 15시에 생쥐 꼬리 미정맥에서 휴대용 혈당계(OneTOUCH@Ultra, Johnson & Johnson Co., USA)로 측정하였다. 또한 최종 생화학분석을 위한 혈청은 12시간 이상 공복시 혈액을 채취하여야 하므로 실험동물의 부검은 8주간 사육 종료 후에 최종 8주차 혈중 글루코오스를 측정하고, 2일이 경과된 후에 실시하였다. 실험동물 부검시 모든 동물은 12시간 절식 후에 에테르로 마취하여 심장에서 혈액을 취해 혈청분리용 튜브에 담고, 혈청분리용 튜브의 혈액은 3000rpm에서 20분간 원심분리한 후에 혈청을 얻어 생화학적 지표 분석을 위한 시료로 이용하였다.
The aloe vera gel of Example 1 and Comparative Example 1 and the metformin of Comparative Example 2 were orally administered at a dose of 0.2 ml each day at 10:00 am and 16:00 pm using mouse sonde. A weekly blood glucose measurement is done every Wednesday at 09:00 am by removing the diet. (OneTOUCH @ Ultra, Johnson & Johnson Co., USA) at 15 o'clock after 6 hours of fasting. In addition, since the serum for the final biochemical analysis should be collected at a fasting time of 12 hours or more, autopsy of the experimental animals was carried out after the end of the 8-week breeding period and the blood glucose of the last 8 weeks was measured and after 2 days passed. All animals were anesthetized with ether for 12 hours after fasting. Blood was taken from the heart and placed in a serum separating tube. The blood of the serum separating tube was centrifuged at 3000 rpm for 20 minutes, and serum was collected and analyzed for biochemical indicators .
<실험예 2> 제2형 당뇨 db / db 생쥐의 체중 및 식이섭취량<Experimental Example 2>
3주령의 제2형 당뇨 db / db 생쥐를 1주간 기본사료(AIN-76A diet)로 적응시킨 후 4주령부터 실시예 1, 비교예 1에서 얻은 알로에 베라 겔 및 비교예 2의 메트포민을 8주간 경구 투여하였다. 식이섭취량 및 체중은 매주 수요일 09시에 측정하여 기록하였다.3 weeks
- 체중 (body weight)- Body weight
(1) 체중변화 : 매주 수요일 9시에 측정 및 기록(1) Weight change: Measurement and recording at 9:00 every Wednesday
(2) 총 체중 증가량 : 최종 체중 ― 최초 체중(2) Total weight gain: final weight - initial weight
(3) 1일 평균 체중 증가량 : 총 체중증가량 ÷ 일수(3) Average daily weight gain: Total weight gain ÷ Days
- 식이섭취량 (food intake) - Food intake
(1) 1일 평균 식이섭취량 : 총 식이섭취량 ÷ 일수(1) Average Daily Dietary Intake: Total Dietary Intake ÷ Days
- 식이효율 (food efficiency ratio, FER) - Food efficiency ratio (FER)
(1) 식이효율(FER) : 총 체중증가량 ÷ 총 식이섭취량
(1) Dietary efficiency (FER): total weight gain ÷ total dietary intake
<실험예 3> 제2형 당뇨 db / db 생쥐의 혈장중 지질생화학적 분석<Experimental Example 3> Lipid biochemical analysis of plasma of
실시예 1, 비교예 1로부터 얻은 알로에 베라 겔 및 비교예 2의 메트포민을 8주간 투여한 후에 각 실험동물로부터 생화학분석을 위한 혈장과 혈청은 12시간 이상 공복시 혈액을 채취하여야 하므로 실험동물의 부검은 8주간 사육 종료 다음 최종 8주차 혈중 글루코오스를 측정하고, 2일이 경과된 후에 실시하였다. 실험동물 부검시 모든 동물은 12시간 절식 후에 에테르로 마취하여 심장에서 혈액을 취해 혈청분리용 튜브에 담고, 혈청분리용 튜브의 혈액은 3000rpm에서 20분간 원심분리한 다음에 혈청을 얻어 생화학적 지표 분석을 위한 시료로 이용하였다. 분리한 혈장(plasma)에서 간 기능의 지표인 아스파르트산염 아미노기 전달효소(AST)와 알라닌 아미노기 전달효소(ALT)를, 혈장 중성지방(triglyceride)의 함량을 생화학자동 분석기(Hitachi-720, Hitachi Medical Co., Japan)를 이용하여 측정하였다.
After 8 weeks of administration of the aloe vera gel obtained from Example 1, Comparative Example 1 and Metformin of Comparative Example 2, blood and serum for biochemical analysis must be collected from each experimental animal for 12 hours or more. Therefore, After 8 weeks of feeding, the blood glucose of the last 8th week was measured and after 2 days had elapsed. All animals were anesthetized with ether for 12 hours after the fasting, and the blood was taken from the heart and placed in a serum separating tube. The blood of the serum separating tube was centrifuged at 3000 rpm for 20 minutes and then serum was collected and analyzed for biochemical indicators Were used as a sample. (AST), alanine aminotransferase (ALT), and plasma triglyceride content were measured by a biochemical automatic analyzer (Hitachi-720, Hitachi Medical Co., ., Japan).
<실험예 4> 제2형 당뇨 db / db 생쥐의 인슐린 저항지수(IRI) 분석<Experimental Example 4> Insulin resistance index (IRI) analysis of
실시예 1 및 비교예 1로부터 얻은 알로에 베라 겔 및 비교예 2의 메트포민을 8주간 투여한 후에 각 실험동물로부터 생화학분석을 위한 혈장과 혈청은 12시간 이상 공복시 혈액을 채취하여야 하므로 실험동물의 부검은 8주간 사육 종료 후 최종 8주차 혈중 글루코오스를 측정하고, 2일이 경과된 후에 실시하였다. 실험동물 부검시 모든 동물은 12시간 절식 후 에테르로 마취하여 심장에서 혈액을 취해 혈청분리용 튜브에 담고, 혈청분리용 튜브의 혈액은 3000rpm에서 20분간 원심분리 후 혈청을 얻어 생화학적 지표 분석을 위한 시료로 이용하였다. 분리한 혈청중 포도당과 인슐린을 분석하여 인슐린 저항지수(IRI)를 산출하였다.After 8 weeks of administration of aloe vera gel obtained from Example 1 and Comparative Example 1 and metformin of Comparative Example 2, plasma and serum for biochemical analysis must be collected from each experimental animal for 12 hours or more before fasting. Therefore, After 8 weeks of feeding, blood glucose was measured at the last 8th week and 2 days later. All animals were anesthetized with ether for 12 hours, and the blood was taken from the heart and placed in a serum separation tube. The blood of the serum separation tube was centrifuged at 3000 rpm for 20 minutes, and serum was collected for biochemical indicator analysis And used as a sample. Insulin resistance index (IRI) was calculated by analyzing glucose and insulin in the separated serum.
o 인슐린 저항성 지수(HOMA-IR) = 공복시 혈중 인슐린(μU/㎖) × 공복시 혈중 포도당 농도(mM) ÷ 22.5
o Insulin resistance index (HOMA-IR) = fasting plasma insulin (μU / ml) x fasting blood glucose concentration (mM) ÷ 22.5
<실험예 5> 제2형 당뇨 db / db 생쥐의 부고환주위 지방조직 유전자 발현 분석<Experimental Example 5> Expression analysis of epididymal adipose tissue gene expression in
실험을 종료한 후에 각 실험동물로부터 적출한 부고환주위 지방조직에서 유전자 발현 양상을 real-time PCR 증폭법을 사용하여 알아보았다. 부고환주위 지방조직(Visceral adipose tissue)은 RNAsolB(Tel-Test) 용액을 사용하여 각 조직으로부터 RNA를 추출한 뒤 One-step SYBR Green PCR kit(AB Science)를 사용하여 cDNA 및 real-time PCR 분석을 하였다.After completion of the experiment, gene expression patterns in the epididymal adipose tissue extracted from each experimental animal were examined using real-time PCR amplification. For the adipose tissue surrounding the epididymis, the RNA was extracted from each tissue using RNAsol B (Tel-Test) solution and cDNA and real-time PCR analysis was performed using the One-step SYBR Green PCR kit (AB Science) Respectively.
부고환주위 지방조직에 RNAzolB 500㎕를 넣고 호모게나이저(homogenizer)로 조직을 분쇄하여 여기에 클로로폼(CHCl3) 50㎕를 첨가한 후 15초간 다시 혼합하였다. 이를 얼음에 15분간 방치한 후에 13,000 rpm에서 원심분리한 다음 200㎕의 상층액을 회수하여 2-프로판올 200㎕와 동량 혼합한 후에 천천히 흔들고 나서 얼음에서 15분간 방치하였다. 이를 다시 13,000rpm에서 원심분리한 후에 80% 에탄올로 수세하고 3분간 진공펌프에서 건조하여 RNA를 추출하였다. 추출한 RNA는 디에틸 피로카보네이트(DEPC)를 처리한 20㎕의 증류수에 녹여 히팅블럭(heating block) 75℃에서 불활성화시킨 후에 first strand cDNA합성에 사용하였다. 역전사(reverse transcription) 반응은 준비된 total RNA 3 ㎍을 DNase I (10U/㎕) 2U/튜브를 37℃ 히팅블럭에서 30분간 반응한 후에 75℃에서 10분 동안 변성시키고, 이에 2.5㎕ 10mM dNTPs mix, 1㎕ random sequence hexanucleotides(25pmole/25㎕), RNA inhibitor로서 1㎕ RNase inhibitor (20U/㎕), 1㎕ 100mM DTT, 4.5㎕ 5×RT buffer(250mM Tris-HCl, pH 8.3, 375mM KCl, 15mM MgCl2)를 가한 후, 1㎕의 M-MLV RT(200U/㎕)를 다시 가하고 DEPC 처리된 증류수로서 최종 부피가 20㎕가 되도록 하였다. 이 20 ㎕의 반응 혼합액을 잘 섞은 뒤에 2,000 rpm에서 5초간 원심 침강하여 37℃ 히팅블럭에서 45분 동안 반응시켜 first-strand cDNA를 합성한 다음, 95℃에서 5분 동안 방치하여 M-MLV RT를 불활성화시킨 후에 합성이 완료된 cDNA를 중합연쇄반응(PCR)에 사용하였다. Real time quantitative PCR은 Applied Biosystems 7500 Real-Time PCR system(Applied Biosystems, USA)를 이용하여 수행하였다.
500 ㎕ of RNAzol B was added to adipose tissue around the epididymis, and the tissue was ground with a homogenizer, and 50 클로 of chloroform (CHCl 3 ) was added thereto and mixed again for 15 seconds. This was left on ice for 15 minutes, centrifuged at 13,000 rpm, and 200 μl of the supernatant was collected and mixed with 200 μl of 2-propanol in the same amount, followed by slow shaking, and then left on ice for 15 minutes. After centrifugation at 13,000 rpm, the cells were washed with 80% ethanol and dried in a vacuum pump for 3 minutes to extract RNA. The extracted RNA was dissolved in 20 μl of DEPC-treated distilled water and inactivated at a heating block of 75 ° C before it was used for first strand cDNA synthesis. The reverse transcription reaction was performed by reacting 3 ㎍ of prepared total RNA with DNase I (10 U / ㎕) 2 U / tube in a 37 캜 heating block for 30 minutes and then denaturing at 75 캜 for 10 minutes. 2.5 10
유전자 발현은 TaqMan probe(FAM dye-labeled, ABi, USA)를 internal standard를 Mouse GAPDH probe set; Endogenous Control(VIC® / MGB Probe, Probe limited from Applied Biosystems, 4352339E)를 사용하였고, primer의 최종농도가 200nM이 되게 반응시켰다. Real time quantitative PCR의 조건은 pre-denaturation은 2분간 50℃, 10분간 94℃, 그리고 40회를 0.15분간 95℃, 1분간 45℃에서 수행하였다. 실험군과 대조군은 internal standard로 G3PDH를 사용하여 target group의 Quantitative PCR Gene expression was assessed using a TaqMan probe (FAM dye-labeled, ABi, USA) using the internal standard Mouse GAPDH probe set; Endogenous Control (VIC® / MGB Probe, Probe limited from Applied Biosystems, 4352339E) was used and reacted to a final concentration of 200 nM. Real-time quantitative PCR conditions were pre-denaturation at 50 ° C for 10 min, 94 ° C for 10 min, and 95 ° C for 40 min and 95 ° C for 1 min at 45 ° C for 0.15 min. G3PDH was used as an internal standard in the experimental group and the control group. Quantitative PCR of the target group
y = x(1+e)ny = x (1 + e) n
x = starting quantityx = starting quantity
y = yieldy = yield
n = number of cyclesn = number of cycles
e = efficiency 로 계산하여 RQ(relative quantitative)을 측정하였다.
The relative quantitative (RQ) was calculated by calculating e = efficiency.
<통계처리> <Statistics Processing>
다양한 실험으로부터 얻은 결과는 mean±standard error로 기록하였고, 유의성 검증은 Student's T-test 분석방법을 이용하여 결정하였다.
Results from various experiments were recorded as mean ± standard error, and significance was determined using Student's T-test.
<실험결과 1> 제2형 당뇨 동물모델인 BKS.Cg-m+/+Leprdb /J생쥐에서 항당뇨 효과<
제2형 당뇨모델인 4주령의 db / db 생쥐에 시험군으로 실시예 1에 대한 항당뇨 효과를 관찰하였고, 비교군으로 비교예 1의 알로에 베라 겔 (PAG)과 양성대조군으로 비교예 2의 메트포민을 사용하였다. 실시예 1, 비교예 1, 2는 모두 100㎎/㎏/day 용량으로 하여, 일일 1회 6주간 경구투여 하였고, 주 1회 휴대용 혈당 측정기로 생쥐의 꼬리에서 혈액을 채혈하여 공복 혈중 글루코오스를 측정하였다. 그 실험 결과 도 1.에서 보듯이 무처치 음성대조군의 혈중 글루코오스는 4주령에서 130.3㎎/㎗, 8주령에는 746.0㎎/㎗로 5주 동안 혈중 글루코오스가 5.7배 증가를 나타내었다. 8주령에서 실시예 1 투여군은 무처치 음성대조군에 비하여 혈중 글루코오스가 통계학적으로 유의성 있게 37.6% 감소를 나타내었다(p<0.001). 그리고 비교예 2와 비교예 1도 무처치 음성대조군에 비하여 혈중 글루코오스가 통계학적으로 유의성 있게 각각 64.8%와 30.9% 감소를 나타내었다.
The anti-diabetic effect of Example 1 was observed in the db / db mice of the 4-week-old type, which is a
<실험결과 2> 제2형 당뇨 동물모델인 BKS.Cg-m+/+Leprdb/J생쥐에서 식이효율에 미치는 영향<
시험을 종료한 후에 사료섭취량과 체중 증가량을 이용하여 5주간 식이효율(FER)을 산출해보았을 때, [표 2]에서 보듯이 식이효율은 무처치 음성대조군에 비하여 실시예 1 투여군이 19.2% 통계학적으로 유의성 있게 감소하였다(p<0.05). 그리고 비교예 1, 2 투여군은 무처치 음성대조군과 식이효율이 차이가 거의 없었다. 이러한 식이효율 변화는 실시예 1의 체중감소를 통한 비만억제효과에 기인한 것으로 생각된다.As shown in Table 2, when the FER was calculated using the feed intakes and the body weight gain after the test, the dietary efficiency was 19.2% in the Example 1 administration group compared to the untreated control group (P < 0.05). In the
<실험결과 3> 제2형 당뇨 동물모델인 BKS.Cg-m+/+Leprdb /J생쥐에서 당화혈색소 (HbA1c)에 미치는 영향<
8주령에서 실험을 종료한 후 전날에 식이를 제거하여 공복상태(약 16시간)에서 에틸에테르로 마취하고, 3㎖ syringe로 심장에서 혈액을 채혈한 다음 실온에서 1시간 방치한 후에 3000rpm에서 10분간 원심분리하여 혈청을 분리하고, 이지에이원씨 당화혈색소 측정기로 HbA1c 빈도를 측정하였다. [도 2]는 혈중 글루코오스 변화 수준에 비례하여 나타나는 당화혈색소(HbA1c) 빈도를 측정한 결과로서, 무처치 음성대조군의 당화혈색소 빈도는 7.467%이었고, 실시예 1 투여군은 5.567%로서 무처치 음성대조군에 비하여 25.4% 통계학적으로 유의성 있는 감소를 나타내었다(p<0.01). 그리고 비교예 2 투여군의 당화혈색소 빈도는 4.967%로서 무처치 음성대조군에 비하여 33.4% 통계학적으로 유의성 있게 감소하였다. 그러나 비교예 1의 투여군은 6.533%로서 무처치 음성대조군에 비하여 12.5% 감소하였으나 유의성은 없었다. 이러한 결과는 혈장 수준과 거의 일치하는 결과이고, 실시예 1에서 비교예 1 보다도 2배 이상 당화혈색소 빈도를 감소시켰다.
After 8 weeks of the experiment, the animals were anesthetized with ethyl ether in the fasting state (about 16 hours), the blood was collected from the heart with a 3 ml syringe, and then left at room temperature for 1 hour. After 10 minutes at 3000 rpm The serum was separated by centrifugation, and the frequency of HbA1c was measured with an EAJ-Glycerin hemoglobin analyzer. 2 shows the results of measurement of the frequency of glycated hemoglobin (HbA1c), which is proportional to the level of blood glucose change. The frequency of glycated hemoglobin of the untreated negative control group was 7.467%, and that of Example 1 was 5.567% (P <0.01). There was no statistically significant difference between the two groups. The frequency of glycated hemoglobin in the
<실험결과 4> 제2형 당뇨 동물모델인 BKS.Cg-m+/+Leprdb/J생쥐에서 중성지방 에 미치는 영향<
8주령에서 실험 종료 후 전날에 식이를 제거하여 공복상태(약 16시간)에서 에틸에테르로 마취하고, 3㎖ syringe로 심장에서 혈액을 채혈한 다음 실온에서 1시간 방치한 후에 3000rpm에서 10분간 원심분리하여 혈청을 분리하고 혈청자동측정기로 혈청중 중성지방(TG) 변화를 측정하였다. 도 3에서와 같이 무처치 음성대조군의 중성지방 수준은 171.0±21.0㎎/㎗이었고, 실시예 1 투여군은 97.3±12.3㎎/㎗으로서 무처치 음성대조군에 비하여 43.0% 통계학적으로 유의성 있는 감소를 나타내었다(p<0.01). 그리고 비교예 1, 2 투여군의 혈청중 중성지방 수준은 각각 102.6±20.1(㎎/㎗)과 83.0±7.3(㎎/㎗)로서 무처치 음성대조군에 비하여 각각 40.0%(p<0.05)와 51.4% (p<0.001) 통계학적으로 유의성 있게 감소하였다.
At 8 weeks of age, the animals were anesthetized with ethyl ether in the fasting state (about 16 hours), the blood was collected from the heart using a 3 ml syringe, left at room temperature for 1 hour, and centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes The serum was separated and serum triglyceride (TG) change was measured with a serum automatic meter. As shown in FIG. 3, the neutral fat level of the untreated negative control group was 171.0 ± 21.0 mg / dl, and that of the Example 1 administration group was 97.3 ± 12.3 mg / dl, which was a statistically significant decrease of 43.0% (P <0.01). The levels of triglyceride in the serum of the
<실험결과 5> 제 2형 당뇨 동물모델인 BKS.Cg-m+/+Leprdb /J 생쥐에서 ALT와 AST 변화에 미치는 영향<
8주령에서 실험을 종료한 다음 전날에 식이를 제거하여 공복상태(약 16시간)에서 에틸에테르로 마취하고, 3㎖ syringe로 심장에서 혈액을 채혈한 후 실온에서 1시간 방치하고 나서 3000rpm에서 10분간 원심분리하여 혈청을 분리하고 혈청자동측정기로 혈청 중 ALT와 AST 수준을 측정하였다. 도 4에서 처럼 AST와 ALT 수준이 실시예 1과 비교예 1 투여군에서는 무처치 음성대조군과 차이가 없어서 간독성이 나타나지 않았다. 그러나 비교예 1, 2 투여군에서는 무처치 음성대조군에 비하여 AST와 ALT 수준이 76.4%와 34.4%의 증가를 나타내어 간독성이 관찰되었다.
After 8 weeks of age, the mice were anesthetized with ethyl ether in the fasting state (about 16 hours), the blood was collected from the heart using a 3 ml syringe, left at room temperature for 1 hour, and then incubated at 3000 rpm for 10 minutes Serum was separated by centrifugation, and serum ALT and AST levels were measured with a serum automatic meter. As shown in FIG. 4, the AST and ALT levels were not different from the untreated negative control group in Example 1 and Comparative Example 1, so that the hepatotoxicity was not observed. However, AST and ALT levels were increased by 76.4% and 34.4%, respectively, compared with the untreated negative control group in Comparative Examples 1 and 2, and hepatotoxicity was observed.
<실험결과 6> 제2형 당뇨 동물모델인 BKS.Cg-m+/+Leprdb /J 생쥐에서 인슐린 저항지수에 미치는 영향<
8주령에서 실험을 종료한 후 전날에 식이를 제거하여 공복상태(약 16시간)에서 에틸에테르로 마취하고, 3㎖ syringe로 심장에서 혈액을 채혈한 다음 실온에서 1시간 방치한 후 3000rpm에서 10분간 원심분리하여 혈청을 분리하여 혈중 글루코오스 수준을 측정하고, 인슐린 수준은 mouse insulin ELISA kit (SHIBAYAKI Co., Japan)로 측정하여 인슐린 저항지수를 분석하였다(표 3). [표 3] 혈중 글루코오스와 인슐린 수준을 적용하여 인슐린저항지수(IRI)를 산출한 결과로 무처치 음성대조군의 인슐린저항지수 수준은 5,960±209.3(IRI)이었고, 실시예 1 투여군은 936.0±97.7(IRI)로 무처치 음성대조군에 비하여 84.2% 통계학적으로 유의성 있는 감소를 나타내었다(p<0.001). 그리고 비교예 1, 2투여군의 인슐린저항지수 수준은 각각 1,125.9±93.6(IRI)과 792.4±35.1(IRI)로서 무처치 음성대조군에 비하여 각각 81.1%(p<0.001)와 86.7%(p<0.001) 통계학적으로 유의성 있게 감소하였다. At 8 weeks of age, the mice were anesthetized with ethyl ether in the fasting state (about 16 hours), the blood was collected from the heart using a 3 ml syringe, and then left at room temperature for 1 hour. The blood glucose level was measured by separating the serum by centrifugation, and the insulin resistance index was analyzed by measuring the insulin level with a mouse insulin ELISA kit (SHIBAYAKI Co., Japan) (Table 3). As a result of calculating the insulin resistance index (IRI) by applying blood glucose and insulin levels, the insulin resistance index level of the untreated negative control group was 5,960 ± 209.3 (IRI), and that of Example 1 was 936.0 ± 97.7 IRI) showed a statistically significant decrease (p <0.001) compared with the untreated control group (84.2%). (P <0.001) and 86.7% (p <0.001), respectively, as compared with the untreated negative control group, and the insulin resistance index levels of the
따라서 실시예 1 투여군이 혈중 글루코오스의 억제 효능과 더불어 제2형 당뇨병의 문제점인 인슐린에 대한 저항성을 개선 효능이 나타났다.
Therefore, the administration group of Example 1 showed an effect of inhibiting glucose in blood and improving the resistance to insulin, which is a problem of
<실험결과 7> 제2형 당뇨 동물모델인 BKS.Cg-m+/+Leprdb /J생쥐에서 PPAR- mRNA 유전자 발현에 미치는 영향<
PPAR-γ는 주로 지방조직과 평활근세포에 분포하여 adipocyte differentiation에 관여하는 전사인자로 작용하여 PPAR-γ 리간드인 15-deoxy-△12,14-prostaglandin J2와 thiazolidinediones를 인슐린 저항성이 있는 실험동물과 제2형 당뇨병환자에게 투여하여 인슐린 감수성이 증가하여 지방세포에서의 TNF-a 생성감소, 혈중 렙틴, 유리지방산 농도의 감소, 포도당 수용체(GLUT-4)의 증가 등으로 보고되고 있다. 그러나 다른 인슐린 저항성 개선제인 메타포민은 영향이 없는 것으로 보고되었다. PPAR-γ is mainly distributed in adipose tissue and smooth muscle cells, and acts as a transcription factor involved in adipocyte differentiation. The PPAR-γ ligand, 15-deoxy- △ 12,14 -prostaglandin J2 and thiazolidinediones, It has been reported that the increase of insulin sensitivity in
도 5는 8주령에서 실험 db / db 생쥐에서 각 실험동물의 부고환주위 (periepididymal) 지방조직을 적출하여 PPAR-γ mRNA 유전자 발현 변화를 분석한 결과로서, 비처치 음성대조군에 대한 PPAR-γ mRNA 유전자 발현의 상대전량(RQ)값을 1로 했을 때, 실시예 1 투여군은 4.803±0.829(RQ)로서 무처치 음성대조군에 비하여 4.3배 통계학적으로 유의성 있는 증가를 나타내었다 (p<0.001). 그리고 비교예 1, 2 투여군의 PPAR-γ mRNA 유전자 발현 변화는 각각 3.826±0.801(RQ)과 1.475±0.149(RQ)로서 무처치 음성대조군에 비하여 각각 3.4배(p<0.01)와 1.3배(p<0.05) 통계학적으로 유의성 있게 증가하였다. FIG. 5 shows the results of experimentsdb / db As a result of analysis of PPAR-γ mRNA gene expression by periepididymal adipose tissue in each experimental animal, the relative total amount (RQ) value of PPAR-γ mRNA gene expression to the non-treated negative control was 1 , The administration group of Example 1 was 4.803 ± 0.829 (RQ), which was 4.3 times higher than that of the untreated negative control group (p <0.001). (P <0.01) and 1.3 times (p <0.01), respectively, compared with the untreated negative control group, and the PPAR-γ mRNA gene expression changes of the
따라서 실시예 1 투여군이 PPAR-γ 유전자 발현을 증가시켜 제2형 당뇨병의 문제점인 인슐린에 대한 저항성을 개선 효능이 나타났다.
Therefore, the administration group of Example 1 increased the expression of PPAR-gamma gene and improved the resistance to insulin, which is a problem of
<실험결과 8> 제2형 당뇨 동물모델인 BKS.Cg-m+/+Leprdb /J생쥐에서 아디포넥틴 (adiponectin) mRNA 유전자 발현에 미치는 영향<
아디포넥틴은 PPAR-γ와 관여하여 인슐린 감수성을 증가시켜 지방세포에서의 TNF-a 생성감소, 혈중 렙틴, 유리지방산 농도의 감소, 포도당 수용체(GLUT-4)의 증가한다고 보고되었다. Adiponectin has been reported to be associated with PPAR-γ, thereby increasing insulin sensitivity, decreasing TNF-a production in adipocytes, decreasing plasma leptin, free fatty acid concentration, and increasing glucose receptor (GLUT-4).
도 6은 8주령에서 실험 db / db 생쥐에서 각 실험동물의 부고환주위 (periepididymal) 지방조직을 적출하여 아디포넥틴mRNA 유전자 발현 변화를 분석한 결과로, 비처치 음성대조군에 대한 아디포넥틴mRNA 유전자 발현의 상대전량(RQ)값을 1로 했을 때, 실시예 1 투여군은 6.542±1.128(RQ)로서 무처치 음성대조군에 비하여 6.8배 통계학적으로 유의성 있는 증가를 나타내었다 (p<0.001). 그리고 비교예 1 투여군의 아디포넥틴 mRNA 유전자 발현 변화는 4.337±0.604(RQ)로서 무처치 음성대조군에 비하여 4.5배 통계학적으로 유의성 있게 증가하였다(p<0.001). 그러나 비교예 2 투여군의 아디포넥틴 mRNA 유전자 발현 변화는 1.543±0.519(RQ)로서 무처치 음성대조군에 비하여 1.6배 증가하였지만 유의성은 없었다Figure 6 shows the experimental db / db When adiponectin mRNA gene expression was analyzed by extracting periepididymal adipose tissue from each experimental animal in mice, when the relative total amount (RQ) value of adiponectin mRNA gene expression to untreated negative control was 1, The dose of Example 1 was 6.542 ± 1.128 (RQ), which was 6.8 times higher than that of the untreated negative control (p <0.001). The expression of adiponectin mRNA gene in the
Claims (5)
After removing the skin of the aloe vera leaves and filling the parenchyma tissue, the homogenized material was homogenized at a maximum speed in a homogenizer, followed by centrifugal separation to remove the supernatant. The exclusion molecular weight of the membrane was then adjusted to 100 kDa, and zirconium dioxide ZrO 2 ) tubular ultrafiltration membrane at a feed rate of 240 L / hr at a temperature of 15 to 25 ° C and a ultrafiltration rate of 1 bar, and an aloe vera gel concentrate , The average molar ratio of mannose and glucose including the polymer polysaccharide Acetylated Polymannose is 15 to 30: 1, the insulin resistance index (IRI) reduction rate is 80% or more Wherein the aloe vera gel is concentrated.
After removing the skin of the aloe vera leaves and filling the parenchyma tissue, the homogenized material was homogenized at a maximum speed in a homogenizer, followed by centrifugal separation to remove the supernatant. The exclusion molecular weight of the membrane was then adjusted to 100 kDa, and zirconium dioxide ZrO 2 ) tubular ultrafiltration membrane at a feed rate of 240 L / hr at a temperature of 15 to 25 ° C and a ultrafiltration rate of 1 bar, and an aloe vera gel concentrate , The average molar ratio of mannose and glucose including the polymer polysaccharide Acetylated Polymannose is 15 to 30: 1, the insulin resistance index (IRI) reduction rate is 80% or more Wherein the aloe vera gel is a concentrated form of a health functional food for relieving or improving type 2 diabetes.
상기 알로에 베라 겔 농축액 중의 만노오즈 및 글로코즈의 평균몰비가 15~30 : 1인 것을 특징으로 하는 알로에 베라 겔을 농축한 제2형 당뇨병의 완화 또는 개선용 건강기능식품.
5. The method of claim 4,
Wherein the aloe vera gel concentrate has an average molar ratio of mannose and glucose in the concentrate of 15 to 30: 1, wherein the aloe vera gel concentrate is a health functional food for the relief or improvement of type 2 diabetes mellitus.
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