KR101519442B1 - 신규한 2,3-qa, 2,3-qp 화합물, 이를 이용한 아연이온 검출제, 검출 방법 및 검출장치 - Google Patents

신규한 2,3-qa, 2,3-qp 화합물, 이를 이용한 아연이온 검출제, 검출 방법 및 검출장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 2-((피리딘-2-일메틸)(피리딘-3-일메틸)아미노)-N-(퀴놀린-8-일)아세트아미드 또는 3-((피리딘-2-일메틸)(피리딘-3-일메틸)아미노)-N-(퀴놀린-8-일)프로판아미드 화합물과, 이를 이용한 아연 이온(Zn2 +)의 검출제, 검출 방법 및 검출 장치에 관한 것이다.

Description

신규한 2,3-QA, 2,3-QP 화합물, 이를 이용한 아연이온 검출제, 검출 방법 및 검출장치 {Novel 2,3-QA, 2,3-QP Compounds, Agent Selecting Zinc Ion Using The Same, Detecting Method And Detecting Device Thereof}
본 발명은 신규한 2-((피리딘-2-일메틸)(피리딘-3-일메틸)아미노)-N-(퀴놀린-8-일)아세트아미드 또는 3-((피리딘-2-일메틸)(피리딘-3-일메틸)아미노)-N-(퀴놀린-8-일)프로판아미드화합물, 상기 화합물을 포함하는 아연 이온(Zn2 +)에 특이적으로 선택성이 있는 검출제, 이를 이용한 검출 방법 및 검출 장치에 관한 것이다.
분자가 자외선이나 가시광선을 흡수하면 바닥 상태에 있는 전자는 높은 에너지 상태로 여기(excitation) 한다. 이후, 여기상태의 전자가 다시 안정한 바닥 상태로 되돌아 감과 동시에 발광한다. 즉, 형광은 형광체가 에너지를 흡수한 후 에너지를 빛으로 방출하는 현상이다. 여기서 형광체는 외부에서 에너지를 흡수하여 빛을 방출하는 물질을 통틀어 말하며, 주로 비편재화된 전자를 가지고 있는 분자들이다. 형광 성질을 지니고 있는 화합물들은 화학적 센서, 전자 발광 표시 장치 등 다양하게 응용할 수 있어서 현재 큰 관심을 받고 있다.
생체 내의 아연 농도 범위는 마이크로 몰농도에서 나노몰농도이며, 생체 내의 아연 농도를 검출하기 위한 작은 분자 센서가 개발되어 왔다. 많은 종류의 아연 센서가 아연과 강하게 결합하여 나노 몰라 수준의 저농도에서 아연을 검출할 수 있지만, 아연 농도의 작은 변화를 감지하기 위해서는 센서가 아연과 약하게 결합하는 능력 또한 중요하다.
이를 위하여 아연 센서에 관한 연구는 꾸준히 지속되어 왔다. 아연 센서는 아연이 결합할 수 있는 킬레이팅(chelating)그룹과 아연이 결합했을 때 형광을 발현하는 아로마틱(aromatic) 그룹으로 나뉠 수 있다. 따라서 분자 내에 킬레이팅 그룹 또는 아로마틱 그룹을 갖는 아연 센서에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있으나, 현재까지 효율적인 센서가 개발되지 못하고 있다.
Hong Gyu Lee, JuHoon Lee, SeungPyo Jang, Hyun Min Park, Sung-Jin Kim, Youngmee Kim, Cheal Kim, Roger G. Harrison InorganicaChimicaActa394 (2013) 542-551 Xu, Z.; Baek, K.-H.; Kim, H. N.; Cui, J.; Qian, X.; Spring, D. R.; Shin, I.; Yoon, J. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 601. Jianjun Du, Jiangli Fan, XiaojunPeng, Honglin Li, ShiguoSunSensors and Actuators B 144 (2010) 337-341 Mathieu Soibinet, Isabelle Dechamps-Olivier, AminouMohamadou, Michel Aplincourt InorganicaChemicaActa 394 (2013) 542-551
본 발명의 목적은 여러 금속 이온 중에서 아연 이온(Zn2 +)만을 선택적으로 인식하여 형광을 나타내는 화합물을 제조하고, 이를 이용한 아연 이온 검출제, 검출 방법 및 검출장치를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
하기 화학식 1의 2-((피리딘-2-일메틸)(피리딘-3-일메틸)아미노)-N-(퀴놀린-8-일)아세트아미드 또는 화학식 2의 3-((피리딘-2-일메틸)(피리딘-3-일메틸)아미노)-N-(퀴놀린-8-일)프로판아미드 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013043257919-pat00001
[화학식 2]
Figure 112013043257919-pat00002
또한, 본 발명은 2-클로로-N-(퀴놀-8-일)아세트아미드 및 2,3-다이피콜릴아민을 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 3-클로로-N-(퀴놀-8-일)프로판아미드 및 2,3-다이피콜릴아민을 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 2의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2의 화합물을 포함하는 아연 이온(Zn2 +) 검출제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2의 화합물을 포함하는 아연 이온 (Zn2 +)검출 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 아연 이온(Zn2+)검출제를 포함하는 아연 이온(Zn2 +)검출 장치를 제공한다.
본 발명의 화학식 1과 2의 화합물은 형광체와 결합 자리(binding site) 사이의 탄소 개수의 차이로 인해 선택적으로 아연 이온(Zn2 +)을 검출 할 수 있는 장점이 있어 형광 화학 센서로 사용될 수 있으며, 이를 이용하여 아연 이온(Zn2 +)을 검출하는 검출제 및 검출장치로 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 생체 내에서 아연 이온(Zn2 +)을 효과적으로 검출 할 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 합성한 2,3-QA 화합물과 질산 아연의 착물인 2,3-QA-Zn(NO3)2 의 X-ray 결정구조이다.
도 2는 2,3-QA 화합물에 다양한 금속을 각각 첨가하였을 때의 형광의 세기를 측정한 그래프이다.
도 3은 2,3-QA 화합물에 아연 이온(Zn2 +)의 농도를 점점 증가시키면서 형광의 세기를 측정한 그래프이다.
도 4는 아연 이온(Zn2 +)의 존재 하에서 2,3-QA 화합물의 pH에 따른 형광을 측정한 그래프이다.
도 5는 다양한 금속 이온이 존재할 때, 2,3-QA 화합물과 아연 이온(Zn2 +)의 형광의 세기를 측정한 그래프이다.
도 6은 2,3-QA 화합물에 아연 이온(Zn2 +)의 농도를 점점 증가시키면서 흡광도를 측정한 그래프이다.
도 7은 2,3-QP 화합물에 다양한 금속을 각각 첨가하였을 때의 형광의 세기를 측정한 그래프이다.
도 8은 2,3-QP 화합물에 아연 이온(Zn2 +)의 농도를 점점 증가시키면서 형광의 세기를 측정한 그래프이다.
도 9는 아연 이온(Zn2 +)의 존재 하에서 2,3-QP 화합물의 pH에 따른 형광을 측정한 그래프이다.
도 10은 다양한 금속 이온이 존재할 때, 2,3-QP 화합물과 아연 이온(Zn2 +)의 형광의 세기를 측정한 그래프이다.
도 11은 2,3-QP 화합물에 아연 이온(Zn2 +)의 농도를 점점 증가시키면서 흡광도를 측정한 그래프이다.
도 12는 CD3OD 용매 하에서 Zn(NO3)2의 양을 점점 증가시키는데 따른 2,3-QA 화합물의 1H NMR 변화를 나타내는 스펙트럼이다.
도 13은 CD3OD 용매 하에서 Zn(NO3)2의 양을 점점 증가시키는데 따른 2,3-QP 화합물의 1H NMR 변화를 측정한 스펙트럼이다.
도 14는 2,3-QP 화합물에 대한 Zn(NO3)2의 몰분율별 형광 변화를 Job's plot으로 나타낸 그래프이다.
도 15는 아연 이온(Zn2 +)의 존재 하에서 2,3-QA 화합물의 형광 능력을 세포 내에서 측정한 이미지이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 아연 이온(Zn2 +)에 선택성을 가지는 하기 화학식 1의 2-((피리딘-2-일메틸)(피리딘-3-일메틸)아미노)-N-(퀴놀린-8-일)아세트아미드 또는 화학식 2의 3-((피리딘-2-일메틸)(피리딘-3-일메틸)아미노)-N-(퀴놀린-8-일)프로판아미드 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112013043257919-pat00003
[화학식 2]
Figure 112013043257919-pat00004
이하, 화학식 1의 2-((피리딘-2-일메틸)(피리딘-3-일메틸)아미노)-N-(퀴놀린-8-일)아세트아미드 화합물을 2,3-QA 화합물, 화학식 2의 3-((피리딘-2-일메틸)(피리딘-3-일메틸)아미노)-N-(퀴놀린-8-일)프로판아미드 화합물을 2,3-QP 화합물이라 표기한다.
상기 화학식 1의 2,3-QA 화합물은 2,3-다이피콜릴아민(2,3-DPA)과 형광체인 퀴놀린 사이에 메틸렌기가 한 개이며(비특허문헌 3), 화학식 2의 2,3-QP 화합물은 2,3-다이피콜릴아민(2,3-DPA)과 형광체인 퀴놀린 사이에 메틸렌기가 두 개이다. 상기 화학식 1의 2,3-QA 화합물은 아연 이온(Zn2 +)과 카드뮴 이온(Cd2 +)을 동시에 검출할 수 있고, 상기 화학식 2의 2,3-QP 화합물은 아연 이온(Zn2 +)만을 검출할 수 있다.
본 발명은 2-클로로-N-(퀴놀-8-일)아세트아미드 및 2,3-다이피콜릴아민을 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1의 2,3-QA 화합물의 제조 방법을 제공한다. 8-아미노퀴놀린과 2-클로로아세틸클로라이드를 반응시켜 2-클로로-N-(퀴놀-8-일)아세트아미드를 제조할 수 있으며, 여기에 2,3-다이피콜릴아민(2,3-DPA)을 첨가하여 반응시켜 화학식 1의 2,3-QA 화합물을 제조할 수 있다.
[2,3-QA 화합물의 제조 방법]
Figure 112013043257919-pat00005
또한, 본 발명은 3-클로로-N-(퀴놀-8-일)프로판아미드 및 2,3-다이피콜릴아민을 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 2의 2,3-QP 화합물의 제조 방법을 제공한다. 8-아미노퀴놀린과 3-클로로프로피오닐클로라이드를 반응시켜 3-클로로-N-(퀴놀-8-일)프로판아미드를 제조할 수 있으며, 여기에 2,3-다이피콜릴아민(2,3-DPA)을 첨가하여 반응시켜 화학식 2의 2,3-QP 화합물을 제조할 수 있다.
[2,3-QP 화합물의 제조 방법]
Figure 112013043257919-pat00006
본 발명은 상기 화학식 1의 2,3-QA 화합물 또는 화학식 2의 2,3-QP 화합물을 포함하는 아연 이온(Zn2 +) 검출제에 관한 것으로 본 발명의 아연 이온(Zn2+)검출제는 2,3-QA 화합물 또는 2,3-QP 화합물과 용매를 포함할 수 있으며, 상기 용매로는 메탄올이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 2,3-QA 화합물은 다양한 금속 이온(예컨대, Mn2 +, Fe2 +, Co2 +, Ni2 +, Cu2+, Zn2 +, Cd2 +, Hg2 +, Li+, Na+, K+, Mg2 +, Ca2 +, Ag+, Cr3 +)과 결합할 수 있고, 아연 이온을 제외한 다른 금속 이온과의 결합에서 카드뮴 이온(Cd2 +)과 약한 형광 증가를 보이지만, 아연 이온(Zn2 +)에서 두 배 이상 강한 형광세기를보인다. 즉, 상기 2,3-QA 화합물은 아연 이온(Zn2 +)에 대해 선택성이 뛰어나다고 할 수 있다. 또한, 상기 2,3-QA 화합물은 섬유아세포(fibroblast)를 이용한 세포 실험에서 아연 이온(Zn2 +)을 넣었을 때 형광 세기의 증가를 보였다. 즉, 상기 2,3-QA 화합물은 세포 내의 아연 이온(Zn2 +)을 검출할 수 있다.
상기 2,3-QP 화합물도 다양한 금속 이온(예컨대, Mn2 +, Fe2 +, Co2 +, Ni2 +, Cu2+, Zn2 +, Cd2 +, Hg2 +, Li+, Na+, K+, Mg2 +, Ca2 +, Ag+, Cr3 +)과 결합할 수 있고, 아연 이온을 제외한 다른 금속 이온과의 결합은 형광세기의 증가가 거의 없지만, 아연 이온(Zn2 +)과 결합하면 형광세기가 서서히 증가하면서 강한 형광세기를 보인다. 즉, 상기 2,3-QP 화합물은 아연 이온(Zn2 +)에 대해 선택성이 뛰어나다고 할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 2,3-QA 화합물 또는 화학식 2의 2,3-QP 화합물을 포함하는 아연 이온 (Zn2 +)검출 방법을 제공한다. 보다 상세하게는 상기 2,3-QA 화합물 또는 2,3-QP 화합물을 이용한 아연 이온(Zn2 +)의 검출 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 아연 이온(Zn2+)검출제를 포함하는 아연 이온(Zn2 +)검출 장치를 제공한다. 상기 검출제는 형광 화학센서(Fluorescent Chemosensor)일 수 있으며, 바람직하게는 프로브(probe)이다.
상기 검출 장치의 아연 형광 프로브는 화합물의 경우 주로 pH 5 내지 11에서 감도를 나타내며, 바람직하게는 pH 6 내지 10에서 우수한 감도를 나타낸다. pH가 상기 범위를 벗어나면 2,3-QA 화합물과 2,3-QP 화합물의 형광 세기가 약해지며, pH 5 미만에서는 수소양이온 첨가반응(protonation)이 일어날 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 실시예 및 실험예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 2,3- QA [2-((피리딘-2- 일메틸 )(피리딘-3- 일메틸 )아미노)-N-(퀴놀린-8-일) 아세트아미드 ] 화합물의 제조
1.1 2- 클로로 -N-( 퀴놀 -8-일) 아세트아미드의 제조 방법
아이스 배스 상태에서 2-클로로아세틸클로라이드(2-chloroacetyl chloride)(461 mg, 2.4 mmol)를 클로로폼 5 mL에 녹인 후, 상기 용액에 8-아미노퀴놀린(8-aminoquinoline)(288 mg, 2.0 mmol)과 피리딘(pyridine)(222 mg, 2.8 mmol)을 클로로폼 10 mL에 녹인 용액을 천천히 첨가하여 한 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합 용액을 상온까지 가온하고 두 시간 동안 더 교반하였다. 상기 혼합 용액을 상온에서 식힌 후 용매를 제거하고, 생성된 흰 색의 오일을 다이클로로메테인의 용리(eluent) 조건으로 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하였다.
수율: 353mg (79.9 %),
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ = 10.92 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 4.32 (s, 2H) ppm.
1.2 2,3- 다이피콜릴아민(2,3-DPA)의 제조 방법
3-(아미노메틸)피리딘(0.52 mL, 5.1 mmol)과 2-피리딜카복스알데하이드 (0.48 mL, 5mmol)를 10 mL의 메탄올에 녹이고 5분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 수소화붕소나트륨(0.21 g, 5.5 mmol)을 5분 동안 천천히 투입한 후, 붉은 색의 혼합 용액을 하룻동안 교반하였다. 그 후 35%인 고농도의 염산(HCl)을 천천히 약 열 방울 첨가하였다. 상기 혼합 용액의 용매를 제거하여 농축시키고 50 mL의 물에 용해시켰다. 그 다음, 분별깔때기를 이용하여 클로로폼으로 추출하는 과정에서 포화된 탄산나트륨 용액으로 불순물을 제거하였다. 클로로폼으로 모은 생성물은 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 용매를 제거하였다. 생성된 오일상의 생성물은 클로로폼 대 메탄올의 부피비 10 대 1의 용리(eluent) 조건으로 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하였다.
수율: 0.52 g (52.2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ = 8.53 (s, 1H), 8.48 (d,1H), 8.43 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.23 (t,1H), 3.78 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.86 (s, 1H) ppm.
1.3 2-((피리딘-2- 일메틸 )(피리딘-3- 일메틸 )아미노)-N-(퀴놀린-8-일) 아세트아미드 (2,3- QA )의 제조 방법
실시예 1.1의 2-클로로-N-(퀴놀-8-일)아세트아미드(0.46 g, 2.1 mmol), 실시예 1.2의 2,3-다이피콜릴아민 (0.40 g, 2 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)(0.39 mL, 2.2 mmol) 및 요오드화 칼륨(KI)(0.37 g,2.2 mmol)을 아세토나이트릴 30mL에 녹이고, 질소 분위기에서 24시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 상기 혼합 용액을 상온에서 식힌 후 다이클로로메테인으로 세 차례 분별 추출하였다. 그 뒤에 용매를 제거하고, 생성된 오일을 클로로폼 대 메탄올의 부피비 30 대 1의 용리(eluent) 조건으로 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하였다.
수율: 0.35 g (46.1%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6, 25℃): δ= 11.44 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.81 (m,2H), 7.71 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.46 (s, 2H) ppm.
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃): δ = 168.9, 157.8, 150.4, 149.1, 149.0, 148.7, 137.8, 136.8, 136.7, 133.9, 133.3, 127.8, 127.1, 123.5, 123.2, 122.6, 122.4, 121.8, 115.3, 59.8, 55.9 ppm.
HRMS (ESI):[M + H+]; calcd, 384.18, found, 384.18.
Anal.Calcd for C23H21N5O (383.45): C 72.04, H 5.52, N 18.26;
found: C 71.73, H 5.36, N 18.16.
실시예 2. 2,3-QP[3-((피리딘-2- 일메틸 )(피리딘-3- 일메틸 )아미노)-N-(퀴놀린-8-일) 프로판아미드 ] 화합물의 제조
2.1 3- 클로로 -N-(퀴놀린-8-일)프로판 아미드의 제조 방법
아이스 배스 상태에서 3-클로로프로피오닐클로라이드(3-Chloropropionyl chloride)(2.00 mL, 20.9 mmol)를 클로로폼 10mL에 녹인후, 상기 용액에 8-아미노퀴놀린(8-aminoquinoline)(0.740g, 5.13 mmol)과 피리딘(pyridine)(0.43 mL, 5.2mmol)을 클로로폼 10mL에 녹인 용액을 천천히 첨가하고 한 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합용액을 상온까지 가온하고 두 시간 동안 더 교반하였다. 용매를 제거한 뒤 생성된 가루형태의 생성물을 다이클로로메테인과 다이에틸에테르로 세척하였다.
수율: 1.00 g (75.3 %),
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 10.32 (NHCO, s, 1H), 8.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (-CH2-, t, J = 8.0Hz, 2H), 3.14 (-CH2-, t, J = 8.0 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 170.9, 159.0, 150.7, 149.7, 140.8, 137.3, 123.5, 122.9, 109.8, 60.4, 58.8.
IR(KBr): 3334 (N-H), 1688 (C=O), 1529, 1484, 1424, 1386, 1345, 1324, 1261, 1236, 1186, 1163, 951, 828, 796, 756, 745, 696, 588 cm-1.
FAB MS m/z (M+):calcd, 259.06, found, 259.27.
2.2 3-((피리딘-2- 일메틸 )(피리딘-3- 일메틸 )아미노)-N-(퀴놀린-8-일) 프로판아마이드 ( 2,3-QP화합물)의 제조 방법
실시예 2.1의 2-클로로-N-(퀴놀린-8-일)프로판아미드(0.49 g, 2.1 mmol), 실시예 1.2의 2,3-다이피콜릴아민(0.40 g, 2 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.39 mL, 2.2 mmol) 및 요오드화 칼륨(KI)(0.37 g, 2.2 mmol)을 아세토나이트릴 30 mL에 녹이고, 질소분위기에서 환류시키면서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합 용액을 상온에서 식힌 후 다이클로로메테인으로 세 차례 분별 추출하였다. 그 뒤에 용매를 제거하고, 생성된 오일상의 생성물을 클로로폼 대 메탄올의 부피비 30 대 1의 용리(eluent) 조건으로 컬럼크로마토그래피를 통해 분리하였다.
수율: 0.34 g (43.0%).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 25 ℃): δ = 10.58 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.41 (m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.67 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 3.78 (d, 4H), 2.86 (m, 4H).ppm.
13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25 ℃): δ = 170.9, 158.8, 150.2, 148.7, 148.7, 148.2, 136.6, 136.6, 136.3, 134.9, 134.0, 127.9, 127.0, 123.2, 122.9, 122.1, 121.7, 116.7, 58.8, 54.5, 50.0, 34.9 ppm.
HRMS (ESI):[M + H+]; calcd, 398.20, found, 398.19.
Anal.Calcd for C24H23N5O (397.47): C 72.52, H 5.83, N 17.62;
found: C 72.48, H 5.78, N 17.68.
실험예 1. 실시예 1의 2,3- QA 화합물과 아연 이온( Zn 2 + )의 결합으로 이루어진 착물의 결정 구조 분석
상기 실시예 1에서 합성한 2,3-QA 화합물(38.3 mg, 0.1 mmol)과 질산아연(Zn(NO3)2)(14.6 mg, 0.05 mmol)을 메탄올 1mL에 각각 녹여 서로 혼합하였다. 상기 혼합 용액을 상온에서 하루 동안 방치하여 결정을 생성하였다. X-ray 분석법으로 착물의 결정구조를 분석하였으며, 그 결과 를도 1에 나타내었다. 2,3-QA 화합물과 아연 이온이 1 대 1로 결합함을 알 수 있고, 2,3-DPA 부분에 있는 질소원자 두 개와 8-아미노퀴놀린 부분의 질소 원자 두 개가 아연 이온(Zn2 +)에 배위한 것을 확인 할 수 있었다.
실험예 2. 실시예 1의 2,3- QA 화합물의 형광 및 흡광분석
상기 실시예 1에서 제조한 2,3-QA 화합물을 다양한 금속 이온(Zn2 +, Cd2 +, Na+, K+, Mg2 +, Ca2 +, Al3 +, Pb2 +, Hg2 +, Cr3 +, Mn2 +, Fe3 +, Co2 +, Ni2 +, Cu2 +)과 반응시켜 형광 성질을 관찰하였다. 2,3-QA 화합물을 메탄올에 녹여 10 μM로 만들고, 상기 용액 3μL를 10mM의 Bis-tris buffer 3 mL에 넣은 후, 메탄올에 녹인 다양한 금속이온을 포함하는 용액을 상기 용액에 200 μM씩 넣어준 후, 형광(fluorescence) 기기를 사용하여 각각의 형광 세기를 측정하였다(λex = 350 nm). 이 때, 상기 금속이온 용액은 질산염(nitrate salt)을 사용하여 제조하였다.
각각의 금속 이온에 대한 형광 분석 결과를 도 2에 나타내었다. 그 결과 Na+, K+, Mg2 +, Ca2 +, Al3 +, Pb2 +, Hg2 +, Cr3 +, Mn2 +, Fe3 +, Co2 +, Ni2 +, Cu2 +과 같은 금속 이온은 거의 형광 세기가 증가하지 않았으며, 카드뮴 이온(Cd2 +)은 약한 형광 증가를 보였다. 하지만 아연 이온(Zn2 +)은 카드뮴 이온(Cd2 +)보다 두 배 이상 강한 형광 세기를 보여주었다(도 2). 따라서, 본 발명의 2,3-QA 화합물이 아연 이온 (Zn2 +)을 선택적으로 검출한다는 것을 알 수 있었다.
실시예 1에서 제조된 2,3-QA 화합물 10μM에 아연 이온(Zn2 +) 의 농도를 0 내지 5 당량까지 점점 증가시키면서 형광세기를 측정하였다. 3 당량까지 형광의 세기가 큰 폭으로 증가하였으며, 3.5 당량부터 형광의 세기가 조금씩 증가하였으며, 5 당량에서 최대값을 보였다.그 결과를 도 3에 나타내었다.
아연 이온(Zn2 +)의 존재 하에서 2,3-QA 화합물의 형광이 pH에 의해 어떠한 영향을 받는지에 관한 결과를 도 4에 나타내었다. 2,3-QA 화합물 10 μM에 아연 이온(Zn2 +) 10 μM를 넣고 pH 2에서 11까지 각각의 용액을 형광기기로 측정하였다. 주로 pH 5 내지 11에서 감도를 나타냈으며, pH 6 내지 11에서는 우수한 감도를 나타내었다. pH 범위가 상기 범위를 벗어난 경우에는 2,3-QA 화합물의 형광세기가 약하며, 상기 조건 미만의 pH에서는 수소첨가반응(protonation)이 일어났다.
또한 2,3-QA 화합물과 아연 이온(Zn2 +)이 결합한 착물의 형광세기에 다른 금속들이 미치는 영향을 도 5에 나타내었다. 2,3-QA 화합물 10 μM에 다른 금속이온(Zn2 +, K+, Ca2 +, Na+, Mg2 +, Al3 +, Cr3 +, Mn2 +, Fe2 +, Co2 +, Ni2 +, Cu2 +, Cd2 +, Pd2 +, Hg2+)을 10μM, 20 μM, 50 μM만큼 각각 넣고, 그 후 아연 이온(Zn2 +) 10μM를 넣고 형광을 측정하였다. Zn2 +, K+, Ca2 +, Na+, Mg2 +, Al3 +, Cr3 +, Mn2 +, Fe2 +, Ni2 +, Cd2 +, Pd2 +등의 금속이온들은 2,3-QA 화합물과 아연 이온(Zn2 +)의 형광 세기를 방해하지 않았으나, Co2 +, Cu2 +, Hg2 + 등의 금속 이온은 금속 이온의 양이 많아질수록 2,3-QA 화합물과 아연 이온(Zn2 +)의 형광세기를 감소시켰다(도 5).
또한, UV-vis기기(Perkin-Elmer model Lambda 2S UV/vis spectrometer)를 사용하여 2,3-QA 화합물 20 μM에 아연 이온(Zn2 +)의 농도를 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 28, 32, 40, 60 μM로 점점 증가시키면서 흡광도를 측정하였다. 그 결과, 310nm에서 흡광도는 감소하고, 360nm에서 흡광도는 증가하였다. 338nm에서 등흡광점(isosbestic point)이 발견되었고 이 지점에서 2,3-QA-Zn2 + 착물이 형성됨을 알 수 있었다(도 6).
실험예 3. 실시예2의 2,3- QP 화합물의 형광 및 흡광분석
상기 실시예 2에서 제조된 2,3-QP 화합물을 사용하여 다양한 금속 이온(Mn2 +, Fe2 +, Co2 +, Ni2 +, Cu2 +, Zn2 +, Cd2 +, Hg2 +, Na+, K+, Mg2 +, Ca2 +, Al3 +, Cr3 +, Pb2+)과 반응시켜 형광 성질을 관찰하였다. 2,3-QP 화합물을 메탄올에 녹여 10 μM로 만들고, 상기 용액 3μL를 10mM의 Bis-tris buffer 3 mL에 넣은 후, 메탄올에 녹인 다양한 금속이온을 포함하는 용액을 상기 용액에 200 μM씩 넣어준 후, 형광(fluorescence) 기기를 사용하여 각각 형광 세기를 측정하였다(λex = 350 nm). 이 때, 상기 금속 이온 용액은 질산염(nitrate salt)을 사용하여 제조하였다.
각각의 금속 이온에 대한 형광 분석 결과를 도 7에 나타내었다. 그 결과 Mn2+, Fe2 +, Co2 +, Ni2 +, Cu2 +, Cd2 +, Hg2 +, Na+, K+, Mg2 +, Ca2 +, Al3 +, Cr3 +,Pb2 +과 같은 금속 이온은 형광 세기가 거의 증가하지 않았으며, 아연 이온(Zn2 +)만 강한 형광 세기를 보여주었다(도 7). 따라서, 본 발명의 2,3-QP 화합물이 아연 이온(Zn2 +)에 대하여 매우 선택적으로 반응한다는 것을 알 수 있었다.
실시예 2에서 제조된 2,3-QP 화합물 10μM에 아연 이온(Zn2 +)의 농도를 0 내지 5 당량까지 점점 증가시키면서 형광 세기를 측정하였다. 형광의 세기는 계속하여 증가하였으며, 5 당량에서 최대값을 보였다.그 결과를 도 8에 나타내었다.
아연 이온(Zn2 +)의 존재 하에서 2,3-QP 화합물의 형광이 pH에 의해 어떠한 영향을 받는지에 관한 결과를 도 9에 나타내었다. 2,3-QP 화합물 10 μM에 아연 이온(Zn2 +) 10 μM을 넣고 pH 2에서 11까지 각각의 용액을 형광기기로 측정하였다. 주로 pH 5 내지 11에서 감도를 나타냈으며, pH 6 내지 10에서 우수한 감도를 나타내었다. pH 범위가 상기 범위를 벗어난 경우에는 2,3-QP 화합물의 형광세기가 약하며, 상기 조건 미만의 pH에서는 수소첨가반응(protonation)이 일어날 수 있다.
또한 2,3-QP 화합물과 아연 이온(Zn2 +) 착물의 형광 세기에 다른 금속들이 미치는 영향을 도 10에 나타내었다. 2,3-QP 화합물 5 μM에 다른 금속 이온들(Zn2 +, K+, Ca2 +, Na+, Mg2 +, Al3 +, Cr3 +, Mn2 +, Fe2 +, Co2 +, Ni2 +, Cu2 +, Cd2 +, Pb2 +, Hg2 +)을 50 μM, 100 μM, 250 μM만큼 각각 넣고, 그 후 아연 이온(Zn2 +) 50 μM를 넣고 형광세기를 측정하였다. K+, Ca2 +, Na+, Mg2 +등의 금속 이온들은 2,3-QP 화합물과 아연이온(Zn2 +)의 형광 세기를 방해하지 않았고, Cr3 +, Mn2 +, Fe2 +, Co2 +, Ni2 +, Cu2 +, Cd2 +, Hg2+, Pb2 +, Al3 +등의 금속 이온은 금속의 양이 많아질수록 2,3-QP 화합물과 아연 이온(Zn2 +)의 형광세기를 감소시켰다(도 10).
또한, UV-vis 기기(Perkin-Elmer model Lambda 2S UV/vis spectrometer)를 사용해서 2,3-QP 화합물 20 μM에 아연 이온(Zn2 +)의 농도를 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 28, 32, 40, 60 μM로 점점 증가시키면서 흡광도를 측정하였다. 그 결과, 310nm에서 흡광도는 감소하고, 360nm에서 흡광도는 증가하였다. 324nm에서 등흡광점(isosbestic point)이 발견되었고 이 지점에서 2,3-QP-Zn2 + 착물이 형성됨을 알 수 있었다(도 11).
실험예 4. 실시예 1의 2,3- QA 화합물과아연 이온( Zn 2 + )의 결합 분석
2,3-QA 화합물과 아연 이온(Zn2 +)의 결합 상태를 알아보기 위하여 CD3OD에서 1H NMR 적정 실험을 하였다. 2,3-QA 화합물에 아연 이온(Zn2 +)을 0, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1.0 당량씩 넣고 1H NMR을 측정하였다. 아연 이온 (Zn2 +)을 넣으면 2,3-DPA의 메틸렌수소양이온이 부분입체이성질성(diastereotopic)이 되면서 이중선의 이중선(doublet of doublet)으로 갈라지고, 저미널커플링을 보여주면서 다운필드로 이동함을 볼 수 있었다 (도 12). 또한 2,3-DPA의 아민과 아미드 카본 사이의 메틸렌수소양이온도 갈라짐을 볼 수 있었다. 또한 대부분의 업필드에 존재하는 방향성고리구조 내의 수소양이온도 다운필드로 이동함을 볼 수 있었다. 이러한 모든 변화는 1.0 당량의 아연 이온(Zn2 +)을 넣었을 때 완료되며, 이것은 2,3-QA 화합물과 아연 이온(Zn2 +)이 1 대 1의 비율로 결합함을 나타낸다. 또한 도 1의 결정 구조도 2,3-QA 화합물과 아연 이온(Zn2 +)이 1 대 1의 비율로 결합함을 증명하고 있다.
실험예5 . 실시예 2의 2,3- QP 화합물과아연 이온( Zn 2 + )의 결합 분석
2,3-QP 화합물과 아연 이온(Zn2 +)의 결합상태를 알아보기 위하여 CD3OD에서 1H NMR 적정 실험을 하였다. 2,3-QP 화합물에 아연 이온(Zn2 +)을 0, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1.0 당량씩 넣고 1H NMR을 측정하였다. 2,3-QP 화합물은 1.0 당량의 아연 이온(Zn2 +)을 넣었을 때 브로드한 NMR 시그널을 보여주었다. 따라서 NMR로는 결합 분석을 정의할 수 없었다(도 13). 2,3-QP 화합물과 아연 이온(Zn2 +)의 결합을 알아보기 위해 Job's plot (도 14) 실험을 한 결과, 2,3-QP 화합물과 아연 이온(Zn2 +)이 1 대 1의 비율로 결합함을 확인하였다.
실험예 6. 실시예 1의 2,3- QA 화합물과 아연 이온( Zn 2 + )의 세포 내 이미지 분석
아연 이온(Zn2 +)의 존재 하에서 2,3-QA 화합물의 형광 능력을 알아보기 위해 세포 내 실험을 진행하였고, 그 결과를 도 15에 나타내었다. 인간의 피부 섬유아세포(dermal fibroblast)를 각각 0 (A와 E), 1 (B와 F), 10 (C와 G), 그리고 100 (D와 H)μM의 아연 이온(Zn2 +)에 네 시간 동안 노출시킨 후, 인산완충식염수(phosphate buffered saline, PBS) 용액으로 남은 아연 이온(Zn2 +)을 제거하였다. 그 다음, 10μM의 2,3-QA 화합물에 30 분간 노출시킨 후, 인산완충식염수용액으로 남은 2,3-QA 화합물을 제거하고 형광 이미지를 관찰하였다(도 15).
인간의 피부 섬유아세포는 아연 이온(Zn2 +)이 존재하지 않거나, 2,3-QA 화합물이 없을 경우에는 형광을 나타내지 않았다. 세포 내의 형광 세기는 아연 이온(Zn2 +)의 농도가 증가함에 따라서 함께 증가하였다. 따라서, 실시예 1에서 제조한 2,3-QA 화합물은 세포 내의 아연 이온(Zn2 +)을 형광으로 검출할 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 2-((피리딘-2-일메틸)(피리딘-3-일메틸)아미노)-N-(퀴놀린-8-일)아세트아미드 또는 화학식 2의 3-((피리딘-2-일메틸)(피리딘-3-일메틸)아미노)-N-(퀴놀린-8-일)프로판아미드 화합물.
    [화학식 1]
    Figure 112013043257919-pat00007

    [화학식 2]
    Figure 112013043257919-pat00008
  2. 2-클로로-N-(퀴놀-8-일)아세트아미드 및 2,3-다이피콜릴아민을 반응시키는 것을 특징으로 하는 청구항 1의 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  3. 3-클로로-N-(퀴놀-8-일)프로판아미드 및 2,3-다이피콜릴아민을 반응시키는 것을 특징으로 하는 청구항 1의 화학식 2의 화합물의 제조 방법.
  4. 청구항 1의 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2의 화합물을 포함하는 아연 이온(Zn2 +) 검출제.
  5. 청구항 1의 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2의 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 아연 이온(Zn2 +)검출 방법.
  6. 청구항 4의 아연 이온(Zn2+)검출제를 포함하는 아연 이온(Zn2 +)검출 장치.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 검출 장치는 프로브(probe)이며, pH 5 내지 11에서 감도를 나타내는 것을 특징으로 하는 아연 이온(Zn2 +)검출 장치.
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