KR101493800B1 - New compounds having antimicrobial activity produced by Marine Bacillus sp. - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항미생물 활성을 가지는 하기의 화학식 4 내지 5로 표시되는 신규 화합물들에 관한 것으로, 이 신규 화합물들은 해양 바실러스속 미생물에 의해서 생성되었다.
[화학식 4]
[화학식 5]
The present invention relates to novel compounds represented by the following formulas (4) to (5) having antimicrobial activity, and these novel compounds are produced by microorganisms of the genus Bacillus.
[Chemical Formula 4]
[Chemical Formula 5]
Description
본 발명은 신규의 화합물을 생성하는 해양 바실러스속 미생물 및 이 해양 바실러스속 미생물로부터 생성되는 신규의 화합물에 관한 것으로서, 구체적으로 항미생물 활성을 보이는 새로운 화합물 및 이를 생성하는 해양 바실러스속 미생물에 관한 것이다. The present invention relates to a microorganism belonging to the genus Bacillus that produces a novel compound and a novel compound produced from the microorganism of the genus Bacillus, and more particularly to a novel compound showing antimicrobial activity and a microorganism belonging to the genus Bacillus.
해양미생물은 분류학적으로 다양하며 유전적으로 특이성을 가지고 있어, 우수한 생리활성 물질을 생성하는 것으로 인식되어 왔다. 최근에, 해양세균들은 독특한 이차대사산물들로 인해 많은 흥미를 끌고 있으며, 이들의 대사산물들은 육상생물에 의해 생성된 것과는 상당히 다르다. 해양미생물들은 극한의 생활 조건에 생존하기 때문에 다양하고도 독특한 대사 경로를 가지고 있어서, 우수한 약물의 발견 가능성이 높으나 연구가 많이 되어 있지 않다.
Marine microorganisms have been taxonomically diverse and have been genetically specific and have been recognized as producing good physiologically active substances. Recently, marine bacteria have attracted much interest due to their unique secondary metabolites, and their metabolites are quite different from those produced by terrestrial organisms. Since marine microorganisms survive in extreme conditions of life, they have a diverse and unique metabolic pathway, which is highly likely to find a good drug, but not much research.
* 새로운 항생물질의 발견은 꾸준히 감소하고 있는 반면, 약물 내성 병원균에 의해 야기되는 감염 질환은 날마다 증가하고 있다. 따라서, 이러한 감염성 질환을 치료하기 위해 새로운 항생물질이 시급히 필요한 실정이다.
While the discovery of new antibiotics is steadily declining, infectious diseases caused by drug-resistant pathogens are increasing day by day. Therefore, new antibiotics are urgently needed to treat such infectious diseases.
본 발명과 관련한 선행특허를 조사한 결과, "펩타이드 디포밀라제 저해 및 항균 활성을 갖는 신규한 마크로락틴계 화합물"(한국특허공개공보 제2009-0030910호), "신규한 바실러스 속 미생물 및 이로부터 마크로락틴 A를 제조하는 방법"(한국특허공개공보 제1998-017913호), "감자 더뎅이병을 억제하는 신규한 바실러스 균주, 상기균주가 생산하는 항생물질 및 이를 함유하는 미생물제제"(한국특허공개공보 제1998-017913호), "바실러스 폴리퍼멘티쿠스 케이제이에스-2 균주가 생산하는항균물질 마크로락틴 에이"(한국특허공개공보 제2008-0084479호), "마크로락톤 유도체"(한국특허공개공보 제2010-0031716호)등이 있었다. 다만, 본 발명의 신규 화합물과 동일, 유사한 구조의 화합물은 없었으며, 또한 본 발명과 같이 항미생물 활성에 효과적인 발명은 없었다. As a result of investigation of the prior patent relating to the present invention, it has been found that "a novel macrolactin compound having a peptide depo milia inhibitory and antibacterial activity" (Korean Patent Laid-Open Publication No. 2009-0030910), "a novel microorganism belonging to the genus Bacillus, (Korean Patent Laid-Open Publication No. 1998-017913), "a novel Bacillus strain inhibiting potato scab disease, an antibiotic substance produced by the strain, and a microorganism preparation containing the same" 1998-017913), "Macroactin A" produced by Bacillus polyfermenticus kayserase-2 strain (Korean Patent Laid-Open Publication No. 2008-0084479), "Macrolactone derivative" No. 2010-0031716). However, there was no compound having the same or similar structure as the novel compound of the present invention, and there was no invention effective for antimicrobial activity as in the present invention.
상술한 바와 같은 문제점을 해결하기 위하여 본 발명자는 지속적인 연구 결과 항미생물 활성을 보이는 신규 화합물을 생성하는 해양 바실러스속 미생물을 찾아내어 본 발명을 완성하게 된 것으로, 본 발명이 해결하고자하는 기술적 과제는 항미생물 활성을 갖는 신규 화합물을 생성하는 해양 바실러스속 미생물과 이 해양 바실러스속 미생물로부터 생성된 신규 물질을 제공하는 것이다. DISCLOSURE OF THE INVENTION In order to solve the above-mentioned problems, the inventors of the present invention have found a microorganism belonging to the genus Bacillus that produces a novel compound having antimicrobial activity, and completed the present invention. The present invention provides a microorganism belonging to the genus Bacillus that produces a novel compound having microbial activity and a novel substance produced from the microorganism of the genus Bacillus.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명은 기탁번호 KCTC 11975BP로 기탁된 신규의 해양 바실러스속 미생물 및 이러한 신규의 해양 바실러스속 미생물로부터 생성되는 항미생물 활성을 갖는 하기 화학식 1 내지 5로 표시되는 신규 화합물을 제공한다. 이하에서는 설명의 편의를 위해 화학식 1 내지 5로 표시되는 화합물을 각각 화합물 1 내지 5라 한다. In order to accomplish the above object, the present invention provides a novel marine Bacillus sp. Microorganism deposited with deposit number KCTC 11975BP and a novel compound represented by the following formula (1) to (5) having antimicrobial activity generated from the new marine Bacillus sp. Microorganism to provide. Hereinafter, for convenience of explanation, the compounds represented by formulas (1) to (5) are referred to as compounds (1) to (5), respectively.
본 발명은 신규의 해양 바실러스속 미생물 및 이러한 해양 바실러스속 미생물로부터 생성되는 신규의 화합물을 제공하고, 본 신규의 화합물은 항미생물 활성에 효과적이다.The present invention provides novel marine Bacillus sp. Microorganisms and novel compounds produced from such marine Bacillus sp. Microorganisms, and the novel compounds are effective for antimicrobial activity.
도 1은 본 발명 화합물의 HMBC 및 COSY 상관관계.
도 2는 본 발명 화합물의 ROESY 상관관계.
도 3은 본 발명 화합물의 (S)- 및 -(R)-MTPA 에스테르에 대해 수득한 ΔδH(ΔδH = δS - δR)
도 4는 본 발명 화합물의 1H NMR 데이터.
도 5는 본 발명 화합물의 13C NMR 데이터.
도 6은 키시의(Kishi) 유니버설 NMR 데이터베이스에 근거한 화합물 4 및 5의 상대적 배열.
도 7은 본 발명 화합물의 화학 구조.Figure 1 shows the HMBC and COZY correlation of the compounds of the present invention.
Figure 2 shows the ROESY correlation of the compounds of the invention.
Fig. 3 shows the results of the calculation of Δδ H (Δδ H = δ S - δ R ) obtained for the (S) - and - ( R )
Figure 4 shows 1 H NMR data of compounds of the present invention.
Figure 5 shows 13 C NMR data of compounds of the invention.
6 shows the relative arrangement of
7 shows the chemical structure of the compounds of the present invention.
이하 본 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 설명하기로 한다. 이하의 실시예는 본 발명을 실시하기 위한 구체적인 예일 뿐, 본 발명의 권리범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다. Hereinafter, the present invention will be described in detail. The following examples are only specific examples for carrying out the present invention and should not be construed as limiting the scope of the present invention.
본 발명의 신규한 항미생물 화합물은 해양 퇴적물에서 분리한 해양 바실러스속 09ID194의 발효액으로부터 생성되었으며, 이 09ID194에 대해서는 기탁번호 KCTC 11975BP로 기탁하였다.The novel antimicrobial compound of the present invention was produced from a fermentation broth of marine Bacillus sp. 09ID194 isolated from marine sediments, and deposited with the deposit number KCTC 11975BP for this 09ID194.
본 발명의 신규 화합물의 생성 방법은 미생물로부터 화합물을 추출하는 공지된 방법이 적용될 수 있다. 즉, 배양단계, 에틸아세테이트로 추출하는 단계, 크로마토그래피로 분리하는 단계를 포함할 수 있다. 또한 이전 발표한 논문(Mondol, M. A. M. et al. Cyclic ether-containing macrolactins, antimicrobial 24-membered isomeric macrolactones from a marine Bacillus sp. J. Nat. Prod 74,2582-2587, 2011)에 기재된 방법으로 화합물을 추출 할 수 있다. The method for producing the novel compound of the present invention can be applied to a known method for extracting a compound from a microorganism. That is, it may include a culture step, extraction with ethyl acetate, and separation by chromatography. Also, compounds were extracted by the method described in a previously published article (Mondol, MAM et al. Cyclic ether-containing macrolactins, antimicrobial 24-membered isomeric macrolactones from a marine Bacillus sp. J. Nat. Prod 74, 2582-2587, can do.
본 발명에서 배양액은 저염도에서 행하는 것이 효과적이다. 염도는 10 내지 15g/ℓ, 바람직하게는 12g/ℓ에서 실시한다.
In the present invention, it is effective to perform the culture at low salt level. The salinity is 10 to 15 g / l, preferably 12 g / l.
생산균주의 분리, 대량 발효와 추출은 이전 논문(Mondol, M. A. M. et al. Cyclic ether-containing macrolactins, antimicrobial 24-membered isomeric macrolactones from a marine Bacillus sp. J. Nat. Prod 74,2582-2587, 2011)에 기재된 방법으로 시행 하였다.The isolation, bulk fermentation and extraction of the production strains were carried out as described in the previous paper (Mondol, MAM et al. Cyclic ether-containing macrolactins, antimicrobial 24-membered isomeric macrolactones from a marine Bacillus sp. J. Nat. Prod 74, 2582-2587, 2011) . ≪ / RTI >
정제는 추출물(200 g)의 현탁액을 ODS 컬럼 크로마토그래피 흡착한 후, 용출액은 MeOH-H2O(v/v) (1:4, 2:3, 3:2, 4:1 and 100:0)를 사용하여 단계적 구배를 따라 용출하였다. MeOH-H2O (3:2, v/v)를 사용하여 용출된 분획물을 다시 실리카 컬럼크로마토그래피를 시행하였고, n-헥산-EtOAc(v/v) (100:0, 4:1, 3:2, 2:3, 1:4, 0:100) 와 EtOAc-MeOH(v/v) (4:1, 3:2, 2:3, 1:4, 0:100)을 사용하여 단계적으로 용출하였다. EtOAc-MeOH(v/v) (4:1)을 사용하여 용출된 분획물은 분리용 ODS HPLC (H2O-MeOH-MeCN: 3:1:1, 유동 속도: 1.5 ml/min, 검출기-UV)로 더 분획하여 11개의 분획물을 얻었다(Fr.1-11). 화학식 1 내지 5의 화합물(도 7)은 Fr.3, Fr.4, Fr.11, Fr.1 그리고 Fr.1로부터 각각 실리카 HPLC 상에서 정제되었다.
Purification was achieved by ODS column chromatography adsorption of a suspension of the extract (200 g), eluting with MeOH-H 2 O (v / v) (1: 4, 2: 3, 3: 2, 4: 1 and 100: ) ≪ / RTI > according to a step gradient. The fractions eluted with MeOH-H 2 O (3: 2, v / v) were again subjected to silica column chromatography and eluted with n-hexane-EtOAc (v / v) (100: Stepwise using EtOAc-MeOH (v / v) (4: 1, 3: 2, 2: 3, 1: 4, 0: 100) Lt; / RTI > The fractions eluted with EtOAc-MeOH (v / v) (4: 1) were separated by ODS HPLC for separation (H 2 O-MeOH-MeCN: 3: 1: 1, flow rate: 1.5 ml / min, ) To obtain 11 fractions (Fr. 1-11). The compounds of
화합물의 구조 결정Determination of structure of compound
화합물 1의 구조 결정Determination of structure of
화합물 1은 무정형의 고체로서 분리하였다. 분자식은 고해상 전자분무 이온화 질량분광분석법 (HRESIMS) (m/z 441.2249 [M+Na]+)에 의하여 C24H34O6으로 결정되었으며, 8개의 불포화도를 가지고 있었다. 화합물 1의 IR 스펙트럼은 하이드록시 (3482cm-1), 카르보닐 (1691 cm-1) 그리고 에폭사이드 (1250 cm-1) 관능기에 대한 특징적인 흡수 밴드를 보여주었다. 232 와 261 nm에서 UV 흡수를 나타내는 것으로 보아, 분자내에서 연장된 공역 시스템의 존재를 알 수 있었다. 이것은 13C NMR 스펙트럼에서의 10개의 sp2 탄소 신호에 의해 뒷받침 되었다. 총, 24 개 탄소가 13C NMR 스펙트럼에서 관찰되었고, 이들은 HSQC 스펙트럼 분석 결과, 1개의 4차 카르보닐, 10개의 sp2 탄소, 6개의 옥시메틴, 6개의 메틸렌 그리고 1개의 메틸 탄소들에 기인된 것으로 규명되었다. 1개의 카르보닐과 5개의 이중결합이 6개의 불포화도를 나타내었고, 나머지 2개의 불포화도는 화합물 1에서 2개의 환형 고리시스템의 존재로 기인된 것이었다. 1H 및 13C NMR 신호들은 화합물 1이 마크로락틴 계열에 속한다는 것을 분명히 나타내었다.
화합물 1의 구조는 1H-1H COSY, HSQC 그리고 HMBC 분광분석학적 데이터에 근거하여 결정되었다. 1H-1H COSY 상관관계에 의하여, δH 5.55 (d, J=11.5Hz)의 H-2에서 δH 1.25 (d, J=6.0Hz)의 H3-24까지 하나의 커플링 서열을 알 수 있었다. H-23 (δH 4.93)의 옥시메틴 수소는 카르보닐 탄소 (C-1, δc 167.9)와의 HMBC 교차피크 (cross-peak)를 보였고, 이것은 이 수소의 미차폐된 1H NMR의 화학적 이동값에 의해서도 알 수 있듯이 에스테르 결합이 존재함을 나타내었다. 15,16-에폭사이드기의 존재는 H2-14와 H-17이 C-15와 C-16과 각각 HMBC 상호연관관계를 나타냄으로써 알 수 있었다.
The structure of
화합물 1의 상대적 배열구조는 커플링 상수와 ROESY 데이터 분석에 의해 결정되었다. C-2, C-4, C-8 그리고 C-10의 이중결합의 배열은, 그들 각각의 1H 커플링 상수: 11.5, 15.5, 15.5와 11.0Hz (도 4) 그리고 H-2와 H-3, H-3과 H-5, H-9와 H-10, H-10과 H-11 사이의 ROESY 상호관계(도 2)에 근거하여, 각각 Z, E, E 그리고 Z로 정하여졌다. H-17과 H-18의 수소들은 CD3OD에서 중첩되어서 그들의 커플링 상수를 직접적으로 측정 할 수가 없었다. 하지만 H-16과 H-18 사이, 그리고 H-17과 H-19 사이의 ROESY 상호관계에서 의해서 C-17/C-18의 올레핀 배열은 E임을 알 수 있었다. H-16과 H-15의 커플링 상수(J=5.0Hz)는 에폭사이드기가 시스(cis)임을 나타내었다. 에폭사이드기가 α면쪽으로 있다는 것은, H-13과 H-15 사이에 ROESY 상호관계가 관찰되지 않은 것으로 증명되고 있다. 화합물 1의 수산기의 절대구조는 변형된 모셔(Mosher)의 방법으로 결정되었다. 화합물 1은 무수 피리딘에서 (R)-(-)- 와 (S)-(+)-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세틸 클로라이드(MTPA-Cl)로 처리하여 트리스-(S)- 와 (R)-MTPA 에스테르 유도체 1a 와 1b(도 3)를 각각 얻었다. 이러한 두 가지 트리에스테르 유도체의 모든 양성자 신호들은 1H-1H COSY 실험으로 확인되었고, 트리스-(R)-MTPA 에스테르 (1b)의 1H 화학적 이동값을 트리스-(S)-MTPA 에스테르 (1a)의 상응하는 값에서 빼주었다. ΔδH (ΔδH =δS -δR ) 값은 도 3에 제시하였다. ΔδH 값들을 분석한 결과, C-7, C-13 그리고 C-19에서 입체중심의 절대배열 구조는 S라는 것을 알 수 있었다. 화합물 1의 H-23 (δH 4.93, m)과 C-23 (δC 72.1)의 1H와 13C 공명은 마크로락틴 A의 것과 매우 유사하였고 화합물 1과 마크로락틴 A는 공통적인 생합성 경로에 의해 생성될 것으로 생각된다. 따라서, 모든 마크로락틴 계열은 동일한 생합성 경로에 의해 생성되며 마크로락틴 A와 그의 유도체 사이에 공통된 입체중심은 동일한 절대 배열 구조를 가지고 있으므로, 화합물 1에서 C-23의 절대구조는 R 인 것으로 판단된다.
The relative arrangement of
화합물 2의 구조 결정Determination of Structure of
화합물 2는 EtOAc 추출물로부터 반복적인 크로마토그래피법을 이용한 분리에 의해 무정형의 고체로 분리되었다. 화합물 2의 분자식은 HRESIMS 측정치 (m/z 473.2511 [M+Na]+)를 근거로 하여 C25H38O7로 결정되었고, 화합물 2가 7개의 불포화도를 가진다는 것을 알 수 있었다. 이와 같은 불포화도는 261과 234 nm에서의 강한 UV 흡수로 설명되었고, 이는 또한 연장된 공역 시스템의 존재를 나타내었다. 화합물 2의 IR 스펙트럼은 3311과 1646cm-1에서 특징적인 흡광도를 나타냈고, 이는 각각 하이드록시와 에스테르 카르보닐기의 존재를 제시하였다. 13C NMR 스펙트럼 (CD3OD 내에서)은 25개의 잘 분리된 신호를 나타내었는데 이들은 1개의 메틸, 1개의 메톡시, 10개 sp2 메틴, 6개의 메틸렌, 6개의 옥시메틴 그리고 1개의 에스테르 카르보닐 탄소들로부터 유래된 것이었다(도 4). 화합물 2의 모든 수소와 탄소 원자들의 연결, 그리고 탄소골격의 연결은 1H-1H COSY, HSQC 그리고 HMBC 등과 같은 NMR 분광분석학적 데이터의 해석에 의해 결정되었다(도 1, 도 4 및 도 5). 1H-1H COSY 스펙트럼의 분석에서 오직 하나의 스핀 시스템이 확인되었고, 이것으로 H-2에서 H3-24까지의 순차적인 연결을 할 수가 있었다(도 1). H-23의 저자장 이동값은 에스테르 연결을 나타내며, 이는 H-23과 에스테르 카르보닐 탄소 (C-1) 사이의 HMBC 상호관계에 의해 확인되었다. δH 3.28의 메톡시기(OCH3) 수소들은 δC 86.6에서 공명하는 탄소 (C-18)과 HMBC 교차 피크를 나타내며, 이는 C-18에 메톡시기가 부착된 것을 나타낸다.
C-2, C-4, C-8, C-10 그리고 C-16에서의 이중결합의 배열은 Z, E, E, Z 그리고 E로 정하여 졌는데, 이것은 각각의 인접 커플링 상수(11.5, 15.0, 15.3, 11.3 그리고 15.3Hz)와 ROESY 상호관계에 의해서 명백히 밝혀졌다 (도 2 및 도 4). H-18 과 H-19은 syn 관계 (J = 3.8Hz) 임을 보여주었고, 이는 ROESY 상호관계에 의해 또한 확인되었다(도 2). 화합물 2의 수산기들의 절대 배열 구조는 화합물 1과 유사한 방식으로 변형된 모셔의 방법으로 결정되었다. C-7과 C-19에서의 입체 중심 주위에서, 테트라-(S) 그리고 (R)-MTPA 에스테르 유도체 (2a 와 2b)에서 획득한 ΔδH 값을 분석한 결과 C-7과 C-19의 절대 배열 구조가 S 라는 것을 알 수 있었다. H-13 (+0.19), H2-14 (+0.02/+0.15) 그리고 H-15 (+0.18)에 대한 양의 ΔδH 값은 프라이어(Freire) 등에 의해 보고된 안티-1,3-디올류의 다이에스테르에 대한 전형적인 ΔδH 패턴과 같으며, 화합물 2의 C-13과 C-15의 절대구조가 각각 S 와 R 이라는 것을 나타낸다. 마크로락틴류는 공통적인 생합성 경로에 의해 생성되어 진다고 보여지고, 화합물 2의 H-23 (δH 4.95, m)과 C-23 (δC 72.2)의 1H와 13C 공명은 마크로락틴 A의 것과 유사하였다. 따라서, 화합물 2에서 C-23의 절대 배열 구조는 R 이라고 판단할 수 있다.
The arrangement of the double bonds at C-2, C-4, C-8, C-10 and C-16 was determined as Z, E, E, Z and E, , 15.3, 11.3 and 15.3 Hz) and the ROESY correlation (Figs. 2 and 4). H-18 and H-19 have a syn relation (J = 3.8 Hz), which was also confirmed by ROESY correlation (FIG. 2). The absolute arrangement structure of the hydroxyl groups of
화합물 3의 구조 결정Determination of Structure of
화합물 3의 분자식은 HRESIMS 측정치로부터 C29H40O8로 결정되었고, m/z 539.2617에서 [M+Na]+ 이온을 나타냈다. 화합물 3의 UV 스펙트럼은 λmax 227 과 256 nm에서 흡수 밴드를 나타내었고, 이들은 연장된 공역 시스템으로 확인되었다. 3374과 1733cm-1에서의 IR 흡광은 각각 하이드록시(OH)와 에스테르 카르보닐기(C=O)가 존재한다는 것을 나타내었다. 화합물 3의 1D 그리고 2D NMR 스펙트럼은 부가적인 메톡시기의 존재를 제외하고는 7-O-석시닐 마크로락틴 A의 것과 동일하였는데, 이 메톡시기(δH 3.66)는 C-4′(δH 174.5)와의 HMBC 상호관계에 의해 C-4′위치함을 알 수 있었다. 화합물 3의 선광도값 {[α]23 D -11 (c 0.05, MeOH)}은 마크로락틴 A과 유사하였다. 따라서, 화합물 3은 4′-O-메틸-7-O-석시닐 마크로락틴 A로 동정되었다.
The molecular formula of
화합물 4의 구조 결정Determination of Structure of
화합물 4의 분자식은 C17H30O6으로 결정되었는데, 이것은 HRESIMS에서 m/z 353.1935에서 [M+Na]+ 이온을 나타내는 것으로부터 결정되었으며, 3개의 불포화도를 가지고 있음을 알 수 있었다. 화합물 4의 IR 스펙트럼은 1650과 3317cm-1에서 흡수 밴드를 나타내었으며, 이는 각각 에스테르 카르보닐과 하이드록시기의 존재를 나타내는 것이었다. 공역된 디엔 시스템의 존재는 UV 스펙트럼에서 230 nm의 흡수 밴드를 보이는 것으로부터 알 수 있었다. 13C NMR 스펙트럼 (CD3OD에서)은 17개의 잘 분리된 신호를 보였으며, 이들은 하나의 에스테르 카르보닐 (C-1), 2개의 메틸(한개는 산소와 연결된 메틸), 4개의 sp2 메틴, 4개의 옥시메틴 그리고 6개의 메틸렌 탄소들로부터 유래된 것으로 확인되었다. CD3OD을 이용하여 찍은 화합물 4의 1H NMR 스펙트럼은 메틸, 올레피닉, 메틸렌 그리고 메틴 신호를 보였다. 모든 수소와 탄소 원자의 연결은 1H-1H COSY, HSQC 그리고 HMBC NMR 분광분석학적 데이터를 해석함으로써 이루어졌다(도 1, 도4 및 도 5). H2-2 (δH 2.48, m)로부터 H3-16 (δH 1.15, d, J=6.0Hz)까지의 하나의 수소 서열은 1H-1H COSY 분광 데이터 분석에 의해 확립되었다. OCH3기가 카르보닐 탄소 C-1에 연결 되어 있는 것은 OCH3 수소 (δH 3.68, s)와 C-1과의 HMBC 교차-피크로부터 확인 되었다.
The molecular formula of
화합물 4의 이중 치환된 C-8/C-9 그리고 C-10/C-11 이중결합은 H-8/H-9 (J=15.3Hz)와 H-10/H-11 (J=15.0Hz)의 큰 인접한 커플링(visinal coupling) 상수 값에 의해 E 배열을 가지는 것으로 확인하였다. 변형된 모셔의 방법을 이용하여, 화합물 4의 (S)-와 (R)-MTPA 에스테르 (4a와 4b)사이의 수소원자의 화학적 이동값의 차이[ΔδH =δS -δR]에 근거하여, C-15의 절대 배열 구조는 R로 결정하였다 (도 3). 1,3,5-트리올 시스템의 절대 배열 구조를 결정하는 효과적인 방법은 없다. 화합물 5의 3,5,7-트리올 시스템의 상대 배열 구조는 키시(Kishi) 유니버설 NMR 데이터베이스 (CD3OD에서 데이터베이스 2)를 이용하여 1,3,5-트리올 분체를 고려함으로써 결정하였다. 화합물 4의 1,3,5-트리올 시스템은 1,3,5-트리올 모델 시스템의 중심 탄소의 특징적인 δC 값과 C-5의 δC 값을 비교하여, C-3/C-5 그리고 C-5/C-7 사이는 항(anti)/항(anti)의 관계에 있는 것으로 결정하였다(도 6). 모든 분광학적 데이터에 기반하여 (1D 와 2D), 화합물 4의 구조는 (3R*, 5R*, 7S*, 8E, 10E, 15R)-메틸 3,5,7,15-테트라하이드록시헥사데카-8,10-디에노에이트로 명확히 결정되었고, 린이어도라이드 A로 명명하였다.The double-substituted C-8 / C-9 and C-10 / C-11 double bonds of
화합물 5의 구조 결정Determination of Structure of
화합물 5는 양성 그리고 음성 모드의 ESIMS에서 각각 m/z 347 [M+Na]+ 그리고 323 [M-H]- 에서 가분자 (quasimolecular) 이온을 나타냈고, 이들 값은 분자식 C18H28O5과 일치하였으며, 5개의 불포화도를 가지고 있었다. 이 분자식은 HRESIMS에 의해 확인되었고, m/z 347.1826에서 [M+Na]+ 이온을 나타냈다. 화합물 5의 UV와 IR 스펙트럼은 화합물 4와 유사하였으며, 공역된 올레핀 분체, 하이드록시기와 카르보닐기의 존재를 나타내었다. 1H-1H COSY 스펙트럼의 상호관계 분석을 통해서, H-2로부터 H3-18까지의 단일-스핀 시스템을 확인할 수 있었다(도 1). 카르보닐 탄소의 위치는 H-2과 C-1 사이, 그리고 H-3과 C-1 사이의 HMBC 교차 피크에 의해 C-1(δC 172.1)으로 결정되었다(도 1). C-2, C-4, C-10 그리고 C-12에서 이중결합의 상대 배열 구조는 각각의 양성자 커플링 상수: 15.2, 11.0, 14.8 와 14.7Hz, 그리고 H-2와 H-4, H-10과 H-12, H-11과 H-13 사이의 ROE에 기반하여 각각 E, Z, E 그리고 E 로서 결정되었다(도 2와 도 4). 샘플의 제한된 양으로 인해, 화합물 5의 절대 배열 구조를 결정할 데이터를 얻지 못하였다. 화합물 5의 C-7과 C-9 입체중심의 상대적 배열은 키시의 유니버설 NMR 데이터베이스(CD3OD에서 데이터베이스 5)를 이용한 1,3-디올 분체를 고려함으로써 결정하였다. C-7/C-9의 13C NMR 화학적 이동값은 1,3-디올 모델 시스템의 항(anti) 배열과 일치하였다(도 6). H-17 (δH 3.70, m)과 C-17 (δC 68.4)의 공명은 화합물 5의 H-15 (δH 3.72, m)와 C-15 (δC 68.4)와 각각 일치하였고, 화합물 4와 5는 모두 동일한 생합성 경로에 의해 생성될 것이다. 따라서, C-17의 절대 배열 구조는 R 이라고 추정할 수 있다. 많은 분광학적 데이터 분석에 의해 화합물 5의 구조는 (2E, 4Z, 7S*, 9R*, 10E, 12E, 17R)-7,9,17-트리하이드록시옥타데카-2,4,10,12-테트라에노산(린이어도라이드 B)으로 결정되었다.
물리화학적 특성Physicochemical properties
화합물 1
무정형 고체; [α23]D -60 (c 0.05, MeOH); UV (MeOH) λmax (log ε) 200 (4.12), 232 (4.30) 및 261 (4.09) nm; IR (MeOH) νmax 3482 (br), 2922, 1691, 1250, 1195, 1038 cm-1; 1H 와 13C NMR 데이터 (CD3OD)(도 2 및 4); HRESIMS m/z 441.2249 [M+Na]+ (C24H34O6Na 계산치, 441.2253).
Amorphous solid; [? 23 ] D -60 (c 0.05, MeOH); UV (MeOH)? Max (log?) 200 (4.12), 232 (4.30) and 261 (4.09) nm; IR (MeOH) ν max 3482 (br), 2922, 1691, 1250, 1195, 1038 cm -1 ; 1 H and 13 C NMR data (CD 3 OD) (FIGS. 2 and 4); HRESIMS m / z 441.2249 [M + Na] < + & gt ; (C 24 H 34 O 6 Na calculated, 441.2253).
화합물 2
무정형 고체; [α23]D -84 (c 0.05, MeOH); UV(MeOH) λmax(log ε) 200 (4.14), 234 (4.45) 및 261 (4.25) nm; IR (MeOH) νmax 3311 (br), 2921, 1646, 1409, 1104, 1024 cm-1; 1H 와 13C NMR 데이터(CD3OD)(도 2 및 도 4); HRESIMS m/z 473.2511 [M+Na]+ (C25H38O7Na 계산치, 473.2515).
Amorphous solid; [? 23 ] D -84 (c 0.05, MeOH); UV (MeOH)? Max (log?) 200 (4.14), 234 (4.45) and 261 (4.25) nm; IR (MeOH) v max 3311 (br), 2921, 1646, 1409, 1104, 1024 cm < -1 & gt ;; 1 H and 13 C NMR data (CD 3 OD) (FIGS. 2 and 4); HRESIMS m / z 473.2511 [M + Na] + (C 25 H 38
화합물 3
흰색, 무정형 고체; [α23]D -11 (c 0.05, MeOH); UV (MeOH) λmax(log ε) 200 (3.90), 227 (4.18) 및 256 (3.83)nm; IR (MeOH) νmax 3374 (br), 2929, 1733, 1169, 990 cm-1; 1H 와 13C NMR 데이터(CD3OD)(도 2 및 도 4); HRESIMS m/z 539.2617 [M+Na]+ (C29H40O8Na 계산치,539.2621).
White, amorphous solid; [? 23 ] D- 11 (c 0.05, MeOH); UV (MeOH)? Max (log?) 200 (3.90), 227 (4.18) and 256 (3.83) nm; IR (MeOH) v max 3374 (br), 2929, 1733, 1169, 990 cm < -1 & gt ;; 1 H and 13 C NMR data (CD 3 OD) (FIGS. 2 and 4); HRESIMS m / z 539.2617 [M + Na] < + & gt ; (C 29 H 40 O 8 Na calculated, 539.2621).
화합물 4
흰색, 무정형 고체; [α23]D -34 (c 0.05, MeOH); UV (MeOH) λmax(log ε) 201 (4.03), 230 (4.23) and 256 (3.28)nm; IR (MeOH) νmax 3317 (br), 2925, 1650, 1413, 1017cm-1; 1H 와 13C NMR 데이터 (CD3OD)(도 2 및 도 4); HRESIMS m/z 353.1953 [M+Na]+ (C17H30O6Na 계산치,353.1940).
White, amorphous solid; [? 23 ] D -34 (c 0.05, MeOH); UV (MeOH)? Max (log?) 201 (4.03), 230 (4.23) and 256 (3.28) nm; IR (MeOH) ν max 3317 (br), 2925, 1650, 1413, 1017 cm -1 ; 1 H and 13 C NMR data (CD 3 OD) (FIGS. 2 and 4); HRESIMS m / z 353.1953 [M + Na] + (C 17 H 30
화합물 5
흰색, 무정형 고체; [α23]D-62 (c 0.05, MeOH); UV (MeOH) λmax(log ε) 231 (4.26) 및 259 (4.05) nm; IR (MeOH) νmax 3340 (br), 2928, 1623, 1456, 1039cm-1; 1H 와 13C NMR 데이터 (CD3OD)(도 2 및 도 4); HRESIMS m/z 347.1826 [M+Na]+ (C18H28O5Na 계산치, 347.1834).
White, amorphous solid; [? 23 ] D -62 (c 0.05, MeOH); UV (MeOH)? Max (log?) 231 (4.26) and 259 (4.05) nm; IR (MeOH) v max 3340 (br), 2928, 1623, 1456, 1039 cm < -1 & gt ;; 1 H and 13 C NMR data (CD 3 OD) (FIGS. 2 and 4); HRESIMS m / z 347.1826 [M + Na] + (C 18 H 28
화합물 1의
화합물 1 (0.8mg)을 피리딘 150μl 에 용해하고 실온에서 10 분간 교반하였다. 화합물 1의 트리스-(S)-MTPA 에스테르류 (1a)를 준비하기 위해, 20μl (R)-(-)-α-메톡시-α(트리플루오로메틸)-페닐아세틸 클로라이드 (MTPA-Cl)를 반응 바이얼에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응의 종결은 LC/MS에 를 이용하여 모니터링 하였다. 반응 혼합물을 감압 건조 하여, EtOAc에 재용해 하였으며, H2O로 세척하고, CH2Cl2에 함유된 5% MeOH를 용출액으로 사용하는 실리카 HPLC 상에서 정제하였으며 1a를 수득하였다(0.5mg). 트리에스테르 유도체 (1a)의 모든 수소 신호들은 1H-1H COSY 실험에 의해 확인되었다. 1a: 무정형 고체; 1H NMR (CD3OD) δH 5.52 (d, J=11.5Hz, H-2), 6.40 (t, J=11.5Hz, H-3), 6.84 (dd, J=15.5, 11.5Hz, H-4), 5.76 (dt, J=15.5,7.5Hz, H-5), 2.48 (m, H2-6), 5.55 (m, H-7), 5.66 (dd, J=15.5, 7.5Hz, H-8), 6.44 (dd, J=15.5, 11.0Hz, H-9), 5.98 (t, J=11.0Hz, H-10), 5.40 (dt, J=11.0, 5.0Hz, H-11), 1.66 (m, H-12b), 2.14 (m, H-12a), 4.07 (m, H-13), 1.73 (m, H-14b), 2.58 (m, H-14a), 5.52 (m, H-15), 4.55 (t, J=4.5Hz, H-16), 5.82 (중첩, H-17), 5.82 (중첩, H-18), 4.60 (m, H-19), 1.52 (m, H-20), 1.27 (m, H-21b), 1.30 (m, H-21a), 1.55 (m, H2-22), 4.50 (m, H-23), 1.20 (d, J=6.0Hz, H3-24), 3.47 (OCH3, s), 3.53 (OCH3, s), 3.54 (OCH3, s), 7.34~7.56 (15H, m); ESIMS m/z 1089.90 [M+Na]+.
Compound 1 (0.8 mg) were dissolved in 150 μl of pyridine and stirred at room temperature for 10 minutes. (R) - (-) -? - methoxy-? (Trifluoromethyl) -phenylacetyl chloride (MTPA-Cl) to prepare the tris- (S) -MTPA esters (1a) Was added to the reaction vial and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The termination of the reaction was monitored using LC / MS. The reaction mixture was dried in vacuo, redissolved in EtOAc, washed with H 2 O and purified on silica HPLC using 5% MeOH in CH 2 Cl 2 as eluent to give 1a (0.5 mg). All hydrogen signals of the triester derivatives (1a) were confirmed by 1 H- 1 H COZY experiments. 1a: amorphous solid; 1 H NMR (CD 3 OD) δH 5.52 (d, J = 11.5Hz, H-2), 6.40 (t, J = 11.5Hz, H-3), 6.84 (dd, J = 15.5, 11.5Hz, H- 4), 5.76 (dt, J = 15.5,7.5Hz, H-5), 2.48 (m, H 2 -6), 5.55 (m, H-7), 5.66 (dd, J = 15.5, 7.5Hz, H J = 11.0, 5.0 Hz, H-11), 6.44 (dd, J = 15.5, 11.0 Hz, H- H-12a), 4.07 (m, H-13), 1.73 (m, H-14b), 2.58 (m, H-14a), 5.52 H-19), 1.52 (m, H), 4.55 (t, J = 4.5 Hz, H-16), 5.82 -20), 1.27 (m, H -21b), 1.30 (m, H-21a), 1.55 (m, H 2 -22), 4.50 (m, H-23), 1.20 (d, J = 6.0Hz, H 3 -24), 3.47 (OCH 3 , s), 3.53 (OCH 3 , s), 3.54 (OCH 3 , s), 7.34-7.56 (15H, m); ESIMS m / z 1089.90 [M + Na] < + >.
화합물 1의
전체적으로 유사한 방식으로, 트리스-(R)-MTPA 에스테르 (1b)는 (S)-(+)-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세틸 클로라이드 (MTPA-Cl)를 사용하여 얻어졌다. 1b (0.4mg): 무정형 고체; 1H NMR (CD3OD) δ 5.54 (d, J=11.5Hz, H-2), 6.51 (t, J=11.5Hz, H-3), 6.97 (dd, J=15.5, 11.5Hz, H-4), 6.00 (dt, J=15.5, 7.5Hz, H-5), 2.54 (m, H2-6), 5.66 (m, H-7), 5.50 (dd, J=15.5, 7.5Hz, H-8), 6.40 (dd, J=15.5, 11.0Hz, H-9), 5.92 (t, J=11.0Hz, H-10), 5.37 (dt, J=11.0, 5.0 Hz, H-11), 1.85 (m, H-12b), 2.15 (m, H-12a), 4.07 (m, H-13), 1.68 (m, H-14b), 2.56 (m, H-14a), 5.50 (m, H-15), 4.53 (t, J=5.0Hz, H-16), 5.80 (중첩, H-17), 5.80 (중첩, H-18), 5.43 (m, H-19), 1.56 (m, H-20), 1.29 (m, H-21b), 1.43 (m, H-21a), 1.54 (m, H2-22), 4.77 (m, H-23), 1.88 (d, J=6.0Hz, H3-24), 3.49 (OCH3, s), 3.50 (OCH3, s), 3.54 (OCH3, s), 7.36~7.60 (15H, m); ESIMS m/z 1089.82 [M+Na]+.
In a generally analogous manner, the Tris- (R) -MTPA ester 1b is obtained using (S) - (+) - alpha -methoxy- alpha - (trifluoromethyl) phenylacetyl chloride (MTPA-Cl) lost. 1b (0.4 mg): amorphous solid; 1 H NMR (CD 3 OD) δ 5.54 (d, J = 11.5Hz, H-2), 6.51 (t, J = 11.5Hz, H-3), 6.97 (dd, J = 15.5, 11.5Hz, H- 4), 6.00 (dt, J = 15.5, 7.5Hz, H-5), 2.54 (m, H 2 -6), 5.66 (m, H-7), 5.50 (dd, J = 15.5, 7.5Hz, H J = 11.0 Hz, H-11), 6.40 (dd, J = 15.5, 11.0 Hz, H- (M, H-12b), 2.15 (m, H-12a), 4.07 (m, H-13), 1.68 H-18), 5.43 (m, H-19), 1.56 (m, H-17), 4.53 (t, J = 5.0 Hz, H-16) -20), 1.29 (m, H -21b), 1.43 (m, H-21a), 1.54 (m, H 2 -22), 4.77 (m, H-23), 1.88 (d, J = 6.0Hz, H 3 -24), 3.49 (OCH 3 , s), 3.50 (OCH 3 , s), 3.54 (OCH 3 , s), 7.36-7.60 (15H, m); ESIMS m / z 1089.82 [M + Na] < + >.
화합물 2의
화합물 2의 테트라-(S)- 와 (R)-MTPA 에스테르 유도체는 위에 기술한 방법에 따라서, (R)-(-)- 과 (S)-(+)-MTPA-Cl로부터 각각 준비되었다. 모든 1H NMR 신호들은 1H-1H COSY 실험에 의해 확인되었다. 2a (0.5mg): 흰색, 무정형 고체; 1H NMR (CD3OD) δH 5.51 (d, J=11.5Hz, H-2), 6.46 (t, J=11.5Hz, H-3), 7.18 (dd, J=15.0, 11.5Hz, H-4), 5.82 (dt, J=15.0, 7.5Hz, H-5), 2.46 (m, H2-6), 5.58 (m, H-7), 5.70 (dd, J=15.3, 5.5Hz, H-8), 6.46 (dd, J=15.3, 11.3Hz, H-9), 5.06 (t, J=11.3Hz, H-10), 5.25 (dt, J=11.3, 6.5Hz, H-11), 2.39 (m, H-12b), 2.48 (m, H-12a), 5.17 (m, H-13), 1.58 (m, H-14b), 1.83 (m, H-14a), 5.42 (m, H-15), 5.46 (dd, J=15.3, 4.5Hz, H-16), 5.49 (dd, J=15.3, 4.5Hz, H-17), 3.80 (dd, J=8.2, 3.8Hz, H-18), 5.18 (m, H-19), 1.48 (m, H-20b), 1.58 (m, H-20a), 2.23 (m, H2-21), 1.35 (m, H-22b), 1.40 (m, H-22a), 5.00 (m, H-23), 1.16 (d, J=6.5Hz, H3-24), 3.25 (OCH3, s), 3.45 (OCH3, s), 3.48 (OCH3, s), 3.50 (OCH3, s), 3.54 (OCH3, s), 7.32~7.62 (20H, m); ESIMS m/z 1338.51 [M+Na]+. 2b (0.45 mg): 흰색, 무정형 고체; 1H NMR (CD3OD) δH 5.56 (d, J=11.5Hz, H-2), 6.55 (t, J=11.5Hz, H-3), 7.30 (dd, J=15.0, 11.5Hz, H-4), 6.04 (dt, J=15.0, 7.5 Hz, H-5), 2.64 (m, H2-6), 5. 68 (m, H-7), 5. 68 (dd, J=15.3, 5.5Hz, H-8), 6.36 (dd, J=15.3, 11.3Hz, H-9), 6.05 (t, J=11.3Hz, H-10), 5.23 (dt, J=11.3, 6.5Hz, H-11), 2.30 (m, H-12b), 2.36 (m, H-12a), 4.98 (m, H-13), 1.56 (m, H-14b), 1.68 (m, H-14a), 5.23 (m, H-15), 5.58 (dd, J=15.3, 4.5Hz, H-16), 5.44 (dd, J=15.3, 4.5Hz, H-17), 3.71 (dd, J=8.2, 3.8Hz, H-18), 5.21 (m, H-19), 1.73 (m, H-20b), 1.60 (m, H-20a), 2.29 (m, H2-21), 1.53 (m, H-22b), 1.63 (m, H-22a), 5.95 (m, H-23), 1.18 (d, J=6.5Hz, H3-24), 3.20 (OCH3, s), 3.47(OCH3, s), 3.52 (OCH3, s), 3.54 (OCH3, s), 3.55 (OCH3, s), 7.35~7.60 (20H, m); ESIMS m/z 1338.40 [M+Na]+.
Tetra- (S) - and (R) -MTPA ester derivatives of
화합물 5의
화합물 5의 테트라-(S)- 및 (R)-MTPA 에스테르류는 위에서 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-(-)- 과 (S)-(+)-MTPA-Cl로 부터 준비 되었다. 5a (0.2mg): 흰색, 무정형 고체; 1H NMR (CD3OD) (주요 공명) δH 2.25 (m, H2-12), 1.48 (m, H2-13), 1.58 (m, H2-14), 0.95 (d, J=6.5Hz, H3-16); ESIMS m/z 1217.34 [M+Na]+. 4b (0.2mg): 흰색, 무정형 고체; 1H NMR (CD3OD) (주요 공명) δH 2.23 (m, H2-12), 1.42 (m, H2-13), 1.28 (m, H2-14), 0.90 (d, J=6.5Hz, H3-16); ESIMS m/z 1217.35 [M+Na]+.
Tetra- (S) - and (R) -MTPA esters of
결론적으로, 상기와 같이 화합물 1 내지 5의 구조가 결정 되었고, 이러한 화합물은 항미생물 활성에 효과적임을 보였다. 또한 이러한 화합물은 고염도가 아닌 저염도 배양배지에서 생성됨을 확인하였다.
In conclusion, the structures of
화합물 1 내지 5의
화합물 1 내지 5의 MIC (최소저해농도)는 통상적인 배양액 희석법을 사용함으로써 측정하였다. 화합물 1 내지 5의 항미생물 활성은 바실러스 서브틸리스(KCTC 1021), 에스케리키아 콜리(KCTC 1923), 그리고 사카로마이세스 세레비지아에(KCTC 7913)의 세 가지 미생물 종에 대하여 측정하여 그 결과를 하기 표 1에 나타냈다. 항균과 항효모 실험은 영양 배양액 (비프 추출물 0.3%, 펩톤 0.5% 및 살균전 pH 7.2) 그리고 효모 말토즈 배양액 (덱스트로즈 1%, 비프 추출물 0.3%, 펩톤 0.5%, 몰트 추출물 0.3% 및 살균전 pH 7.2)에서 각각 수행하였다. 각 화합물에 대하여 2 셋트씩 연속적인 (serial) 희석물을 96-웰 마이크로타이터 플레이트를 이용하여 0.5-56 ㎍/ml 농도범위에서 준비하였다. 각 균주의 배양액을 하룻밤 배양한 후에, 각 배양액의 탁도를 0.5 맥팔랜드 표준액 (McFarland standard)과 비교함으로써 각 배양액의 미생물최종 농도를 1.5x108 c.f.u. /ml로 조정하였다. 배양액 (30 μl)을 화합물 1 내지 5의 각 희석액에 첨가한 후에, 각 웰의 최종 양을 각각의 배양배지를 사용하여 200㎕로 조정하였으며, 플레이트는 세균에 대해서는 37℃에서 24시간 그리고 효모에 대해서는 30℃에서 48시간 배양하였다. MIC는 탁도에 의해서 표시되어지는데, 미생물이 가시적인 성장을 나타내지 않는 샘플의 최소 농도이다. The MIC (minimum inhibitory concentration) of the
- : not tested.
-: not tested.
상기 표 1을 보면 대조군으로 시험한 Azithromycin(positive control) Amphotericin B(positive control)과 비교하였을 때 매우 우수한 항균 활성을 가짐을 확인할 수 있었다.The results are shown in Table 1, which shows that the antimicrobial activity of the present invention is superior to that of the positive control Azithromycin (positive control).
Claims (6)
<화학식 4>
A compound represented by the following formula (4).
≪ Formula 4 >
상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 항미생물 활성을 갖는 화합물.
The method according to claim 1,
The compound represented by Formula 4 has an antimicrobial activity.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 기탁번호 KCTC 11975BP로 기탁된 해양 바실러스속 미생물로부터 생성되는 화합물.
The method according to claim 1,
The compound represented by Chemical Formula 4 is produced from a marine Bacillus sp. Microorganism deposited with the deposit number KCTC 11975BP.
<화학식 5>
A compound represented by the following formula (5).
≪ Formula 5 >
상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 항미생물 활성을 갖는 화합물.
5. The method of claim 4,
The compound represented by Chemical Formula 5 has an antimicrobial activity.
상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 기탁번호 KCTC 11975BP로 기탁된 해양 바실러스속 미생물로부터 생성되는 화합물.5. The method of claim 4,
The compound represented by Chemical Formula 5 is produced from a marine Bacillus sp. Microorganism deposited with the deposit number KCTC 11975BP.
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Title |
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Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol.21, pp.3832-3835. * |
J. Nat. Prod., 2000, vol.63, pp.984-986. * |
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