KR101488224B1 - 면역학적 질병의 치료를 위한 티모신 알파 1의 용도 - Google Patents
면역학적 질병의 치료를 위한 티모신 알파 1의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
포유동물 환자의 기관 이식에서 이식편 대 숙주 병 또는 이식편 거부 반응의 예방 또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 티모신 알파 1의 용도를 개시하며, 여기에서 상기 이식용 세포, 조직 또는 기관은 줄기 세포, 조혈모세포, 골수, 심장, 간, 신장, 폐, 췌장, 소장, 각막 및 피부를 포함한 그룹 중에서 선택된다.
티모신 알파 1, 기관 이식, 이식편 대 숙주 병, 이식편 거부 반응
Description
본 발명은 이식편 대 숙주 병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 티모신 알파 1의 용도에 관한 것이다.
공여자로부터 상기 공여자와 조직적합성이 없는 수용자에게로의 골수 이식 또는 수혈, 또는 기관 이식에서, 상기 공여자의 림프구가 상기 수용자에게로 이동한다. 상기 수용자가 상기 공여자의 림프구를 거부할 수 없다면, 상기 공여자의 림프구는 상기 수용자의 체내에 흡수되어 증식하고 조직을 공격하여 질병을 유발한다.
백혈병, 말기 신장, 심장, 폐 또는 간 부전, 기관 이식 환자들은 상기 치료를 매우 통상적으로 사용한다. 예를 들어, 다양한 유형, 예를 들어 신장, 심장, 폐, 간, 골수, 췌장, 각막, 소장 및 피부(예를 들어 표피판)의 동종이식편(환자 자신 또는 상기 이식편의 숙주/수용자 이외의 공여자로부터 얻은 기관 이식편)이 현재 통상적으로 사용된다. 이종이식편(비인간 동물로부터 얻은 기관 이식편), 예를 들어 돼지 심장 판막이 또한 그의 기능장애 인간 대응물을 대체하기 위해 임상적으로 사용되고 있다.
성공적인 기관 이식을 보장하기 위해서는 환자의 일란성 쌍둥이 또는 그의 직계 가족 구성원으로부터 이식편을 얻는 것이 바람직하다. 이는 기관 이식이 숙주에서 다양한 면역 반응을 유발시켜, 이식편 거부 및 이식편 대 숙주 병(이후부터 "GVHD"라 칭함)을 발생시키기 때문이다.
상기 면역 반응은 주로 동종항원의 인식을 통해 T 세포에 의해 촉발되며, 이식 거부에서 주요 표적은 비자기 대립유전자 형태의 I 부류 및 II 부류 주요 조직적합 유전자 복합체(MHC) 항원이다. 급성 거부에서, 공여자의 항원 제공 세포, 예를 들어 수지상 세포 및 단핵구는 상기 동종이식편으로부터 국소적인 림프절로 이동하며, 여기에서 상기 수용자의 CD4+ TH 세포에 의해 외래물질로서 인식되어 TH 세포 증식을 자극한다. TH 세포 증식에 이어서, 효과기 세포(세포독성 CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포)의 집단이 생성되고, 이는 상기 이식편으로 이동 및 침투하여 이식편 거부를 매개한다(Noelle et al.(1991) FASEB 5(13):2770).
급성 거부는 T 세포-의존적인 과정인 반면, 광범위한 배열의 효과기 기전은 이식편 파괴에 관여한다. 사이토킨의 방출 및 세포 대 세포 상호작용을 통해서, CD4+ T 세포, CD8+ 세포독성 T 세포, 항체-형성 B 세포 및 다른 전염증성 백혈구를 포함한 다양한 림프구들의 조립체가 항-동종이식편 반응에 보급된다. 항원 제공 이식편 세포는 세포독성 CD8+ T 세포에 의해 직접 파괴된다. 활성화된 CD4+ T 세포 는 CD8+ T 세포 및 B 세포 모두의 활성화에 필수적인 인터류킨-2(이후부터 "IL-2"라 칭함)를 생산한다. 또한, CD4+ T 세포는 다른 사이토킨, 예를 들어 IFN-γ 및 IL-4를 생산하며, 이들은 또한 동종이식편의 파괴에 기여한다. 더욱 또한, 인터페론-γ(이후부터 "IFN-γ"라 칭함)는 이식편 조직상에서 I 부류 및 II 부류 MHC 분자의 증가된 발현을 유도하며, 상기 조직은 동종반응성(alloreactive) 효과기 세포에 의해 보다 쉽게 공격받는다. IFN-γ는 대식세포 활성을 향상시키며 많은 염증 세포에 영향을 미쳐 지연된 유형의 과민성 반응 및 염증의 원인이 되고 이는 상기 이식편에 비특이적인 손상을 유발시킨다. 이러한 반응은 이식 후 처음 수 주일 내에 발생할 수 있는 초기 급성 거부의 주요 원인인 것으로 보인다. 치료되지 않으면, 급성 거부는 급속히 심각한 과정으로 진행하여 수일 내에 상기 이식편을 파괴하게 된다.
다른 한편으로, 상기 공여자로부터의 T-림프구가 일련의 유전자 마커(일반적으로 인간 백혈구 항원(HLA)이라 칭함)에 근거한 차이를 인식하는 경우 새로운 몸, 즉 환자의 몸을 공격하기 시작한다. 대부분의 환자 및 공여자는 HLA 마커에 가능한 한 가깝게 합치되지만, 많은 소수 마커들은 상기 환자 및 공여자가 일란성 쌍둥이인 경우를 제외하고 공여자와 환자 간에 상이하다. 이식 전에, 상기 공여자와 수용자의 광범위한 분류를 수행하여 상기 공여자와 수용자가 면역학적으로 매우 가까운 것을 확실히 한다. 이러한 분류에도 불구하고, 검출될 수 없고 상기 공여자 이식편 중의 T-림프구가 탐지할 수 있는 면역학적 차이가 존재한다. 그 결과, 상 기 공여자 T-림프구는 상기 환자의 몸을 공격하기 시작하여 GVHD를 유발시킨다.
2 가지 형태의 GVHD, 즉 급성 및 만성 GVHD가 존재한다. 급성 GVHD는 대개 이식 후 처음 3 개월 내에 발생한다. 이식 시기에 공여자의 골수에 존재하는 T-세포는 환자의 피부, 간, 위 및/또는 장을 공격한다. 급성 GVHD의 최초 징후는 대개 손, 발 및 얼굴에 나타나는 피부 발진이다. 심한 GVHD에 걸린 환자는 피부 물집 이외에 또한, 위 및 장에 대한 공여자의 T-세포의 공격으로 인해 갑작스런 복통과 함께 다량의 수분 또는 혈액을 함유하는 설사를 나타낸다. 황달(피부 및 눈의 황색화)은 GVHD 병이 간에 영향을 미친 통상적인 징후이다. 영향을 받은 기관이 많고 증상이 악화될 수록, GVHD 질병도 악화된다.
골수 이식의 경우에, 특히 GVHD는 이식 환자의 생존에 또 다른 장애이다(Storb(1984) "이식편 대 숙주 병의 병태생리학 및 예방". In Advances in Immunobiology: 혈액 세포 항원 및 골수 이식, McCullogh and Sandier, editors, Alan, Inc., N.Y., p.337). GVHD를 앓고 있는 개인의 대부분은 GHVD의 결과로서 사망한다(Weiden et al.(1980) "유전적으로 다른 동종간의 골수 이식에서 이식편 대 숙주 병", in Biology of Bone-Marrow Transplantation, Gale and Fox, editors, Academic Press, N.Y., p37).
티모신 알파 1은 의학 분야에 널리 공지된 화합물이다.
상기 화합물은 여러 시험관 내 및 생체 내 분석에서 면역조절 성질을 보이는 흉선 추출물 중에 존재하는 산성 펩타이드이다(1972; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 69, 1800-1803).
티모신 알파 1의 선행 용도는 이미 공지되어 있다.
WO2004087067은 골수 이식으로 치료 중인 면역 타협된 숙주에서 아스퍼질러스 푸미가투스에 의한 감염의 예방을 위한 티모신 알파 1의 용도에 관한 것이다.
앞서 인간 소 세포 폐암("NSCLC") 세포를 접종한 누드 마우스에게 티모신 알파 1을 피하 투여하여 종양 부피를 현저하게 감소시켰다.
메틸콜안트렌-유도된 섬유육종이 있는 마우스에서 폐 전이가 또한 티모신 알파 1에 의해 감소되었고, 림프육종 세포의 간 및 폐 전이뿐만 아니라 국소 육종 성장도 티모신 알파 1로 처리된 BALB/c 마우스에서 현저하게 감소되었다.
GVHD의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 티모신 알파 1의 용도는 당해 분야에 공지되어 있지 않다.
GVHD로부터 환자를 보호하기 위해서, 다양한 면역억제제들이 사용되어 왔다. 현재, 동종이식편 거부는 사이클로스포린 A, 아자티오프린, 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 및 메틸프레드니솔론, 사이클로포스파미드, 및 FK506과 같은 면역억제제를 사용하여 억제된다. 가장 강력하고 가장 흔히 사용되는 면역억제제인 사이클로스포린 A는 기관 이식술 분야에 일대 혁명을 일으켰다. 다른 면역억제제, 예를 들어 FK506, 라파마이신, 마이코페놀산, 15-데옥시스페르구알린, 미모리빈, 미소프로스톨, OKT3 및 항-IL-2 수용체 항체가 기관 이식 거부의 치료 및/또는 예방에 사용되었다(Briggs, Immunology letters, 29(1-2), 89-94, 1991; FASEB 3:3411, 1989). 새로운 면역억제 약물들의 개발로 인해 환자의 생존이 상당히 개선되었지만, 이들 약물은 신 독성 및/또는 간 독성과 같은 부작용의 높은 발병률과 관련이 있다.
예를 들어, 사이클로스포린 A는 심지어 치료 용량으로 사용시에도 관련된 독성 및 부작용을 갖는다. FK506은 시험관 내 활성화-유도된 IL-2 전사 및 생체 내 이식편 거부의 억제에 있어서 사이클로스포린 A보다 약 10 내지 100 배 더 효능이 있지만, 신경 독성 및 신 독성과 같은 부작용을 또한 나타낸다. 따라서, 개선된 독성 프로파일을 갖는 GVHD의 치료 및 예방이 여전히 필요하다.
본 발명에 이르러, 티모신 알파 1이 포유동물 환자의 기관 이식에서 이식편 대 숙주 병 또는 이식편 거부 반응의 억제 또는 치료에 유용한 약제인 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 목적은 세포, 조직 또는 기관(들)을 받는 인간 환자와 같은 포유동물 환자에서, 기관 이식 후 이식편 대 숙주 병 또는 이식편 거부 반응의 예방 또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 티모신 알파 1의 용도이다.
본 발명에 따른 세포, 조직 또는 기관은 줄기 세포, 조혈모세포, 골수, 심장, 간, 신장, 폐, 췌장, 소장, 각막 및 피부를 포함한 그룹 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 티모신 알파 1을 골수 파괴성 또는 골수 비 파괴성 컨디셔닝 섭생 중인 환자에 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 티모신 알파 1을, 임의로 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, FK506, 탈리도마이드, 아자티오프린, 다클리주맵, 인플릭시맵, MEDI-205, abx-cb1 및 ATG를 포함하는 그룹 중에서 선택된 면역역제제와 함께 이식 전 및/또는 이식 후에 소정의 시간 창 내에서 약학적으로 유효한 양으로 환자에게 투여할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
도입
티모신 알파 1은 TLR9(Blood. 2004;103:4232-4239)를 포함한 톨 유사 수용체(TLR)를 통한 신호전달에 의해 인간 및 쥐 DC에서 성숙 및 사이토킨 생산을 촉진하는 천연 흉선 펩타이드이다(Expert Opin. Biol. Ther. 2004;4:559-573). 티모신 알파 1은 IL-12와 IL-10-생산 DC의 균형에 영향을 미침으로써, 아스퍼질러스 푸미가투스에 대한 보호 면역성을 유도할 수 있는 면역 조절제로서 작용한다(Blood. 2004;103:4232-4239). TLR9 자극은 또한 자가분비 유형 I IFN 신호전달(J. Immunol. 2005:175;5601-5605; Eur. J. Immunol. 2005;36:8-11)을 포함한 기전을 통해 IDO 활성화를 유도하고 진균에 대한 IDO-의존성 보호 면역성(J. Immunol. 2005;174:2910-2918; J Immunol. 2006;176:1712-1723)의 필수 성분인 CD4+CD25+ 세포의 pDC-매개된 발생(J. Immunol. 2004;173:4433-4442)을 촉진할 수 있다. 본 발명에 따라, DC에 의한 면역성과 내성의 균형 및 T reg 세포의 생성에서 티모신 알파 1의 활성을 평가하였다. DC는 티모신 알파 1의 존재 또는 부재 하에서 GM-CSF/IL-4(GM-DC) 또는 FLT3 리간드(FL-DC)(통상적인 DC 또는 pDC 모두를 확대시키 는 것으로 공지되어 있다)(J. Immunol. 2005;174:6592-6597)를 사용하여 골수(쥐) 또는 말초 혈액(인간) 전구체로부터 유도되었다. DC를 IDO 발현 및 에이 푸미가투스 및 동종항원에 대해 시험관 내 및 생체 내 Th1/T reg 자극(priming)을 매개하는 능력에 대해 분석하였다. 상이한 DC 집단에 의한 자극 및 내성화에서의 특이화 및 상보성이 밝혀졌다. 그러나, TLR9 및 I형 IFNR 신호전달을 통한 IDO-의존성 관용 프로그램을 활성화시킴으로써, 티모신 알파 1은 DC 분화 도중 염증과 허용성의 균형을 변경시키는 작용을 하였다.
물질 및 방법
마우스
8- 내지 10 주된, 동종교배된 암컷 BALB/c 및 C57BL6 마우스를 찰스 리버/할란 브리딩 레보라토리즈(Charles River/Harlan Breeding Laboratories, Calco, Italy)로부터 수득하였다. C57BL6 배경 상의 동종접합성 TLR9-/- 또는 IFN-aβR-/-마우스를 페루지아 대학(Perugia University, Perugia)의 동물 시설에서 특정 병원체 부재 조건 하에서 번식시켰다. 동물 및 그의 보호를 수반하는 과정을 국법 및 정책에 따라 수행하였다.
공여자 및 환자
인간 말초 혈액 단핵구를 서면 동의시, 건강한 공여자 및 7 명의 T-세포 고갈된 일배수 동종 HSCT 수용자로부터 획득하였다. 공여자 분류, 착상 및 GVHD를 개시된 바와 같이 평가하였다(Blood. 2005;106:4397-4406). 실험상 HSCT 모델인 치명적으로 조사된(8 Gy) C57BL6 마우스에게 BALB/c 마우스로부터의 T 세포-고갈된 골수 세포를 주입하였다(Blood. 2003;102:3807-3814). GVHD의 경우, 정제된 공여자 CD3+ T 비장세포를 상기 이식편에 가하였다(Science. 2002; 295:2097-2100). 개별적인 마우스들을 처리 그룹의 인식 없이 각각의 GVHD 기준에 대해 0 내지 2로 매주 등급화하였다(도 3에 대한 도면설명 참조).
에이
푸미가투스
감염
에이 푸미가투스의 균주, 배양 조건 및 감염은 문헌[Blood. 2004;103:4232-4239]에 개시된 바와 같았다. 마우스를 2.5% 애버틴(Sigma Chemical Co, St. Louis, MO)으로 마취시켰다. 폐에서 진균 생육의 정량분석을 키틴 분석에 의해 수행하였으며 결과를 한 쌍의 폐에 대한 글루코스아민의 마이크로그램으로서 나타내고, PAS 염색을 문헌[Blood.2004;103:4232-4239]에 개시된 바와 같이 수행하였다.
시약
티모신 알파 1 및 희석된 펩타이드(s티모신 알파 1)(둘 다 SciClone Pharmaceuticals, Inc. San Mateo, CA로부터의 것)를 정제된, 내독소 비 함유 멸균 동결건조된 아세틸화된 폴리펩타이드로서 공급하였다(Blood. 2004;103:4232-4239). 상기 동결건조된 분말을 멸균수로 재조성하였다.
DC
서브세트 생성 및 배양물
GM-DC 또는 FL-DC를 rGM-CSF(Schering-Plough, Milan, Italy) 및 rIL-4(Peprotech, Inalco, Milan, Italy) 또는 FLT3-L(Immunex Corporation, Seattle, WA)의 존재 하에서 7 내지 9일간 아이스코베의 변형 배지에서 배양한, 건강한 공여자 또는 이식 환자(HSCT 후 1 개월째)로부터의 정제된 CD14+ 단핵구로부터 수득하 였다(Blood. 2004;103:4232-4239). DC 회수율은 이식 환자의 배양물에서 20 내지 30% 감소되었다. 쥐 GM-DC 또는 FL-DC를 개시된 바와 같이(Blood. 2004;103:4232-4239) 7 내지 9일 동안 골수 세포로부터 수득하였다. 티모신 알파 1 및 s티모신 알파 1을 상기 배양물에 20 ng/㎖로 가하였다. DC(90 내지 95% CD8-, 5 내지 10% CD8+, 및 1 내지 5% B220+ 세포로 이루어진 CD11c+ >99%)를 CD11c MicroBeads 및 MidiMacs(Miltenyi Biotech)를 사용하여 자기-활성화된 분류에 의해 비장(spDC)으로부터 정제하였다. DC 집단을 CD8 또는 B220 MicroBeads(Miltenyi Biotech)에 의해 CD8-, CD8+ 및 B220+ 분획들로 추가로 분리시켰다. DC를 개시된 바와 같이 무 혈청 아이스코베 배지에서 24 시간 동안 옵소닌화되지 않은 살아있는 아스퍼질러스 코니디아 또는 사카로마이세스 세레비지아에(Sigma) 또는 CpG-ODN 2006으로부터의 자이모산과 함께 펄스화하였다. 식작용을 개시된 바와 같이 수행하였다(Blood. 2004;103:4232-4239). 고 분해능 현미경검사 컬러 카메라 액시오캠(AxioCam)을 사용하여, 액시오비전(AxioVision) 소프트웨어 Rel. 3.1(Carl Zeiss, Milan, Italy)로 사진을 촬영하였다.
유식 세포측정
DC를 CELLQuestTM 소프트웨어가 구비된 FACScan 유식 세포형광강도 측정계(Becton Dickinson, Mountain View, CA)에 의해, 접합된 mAb(PharMingen으로부터)를 사용하여 항원 발현에 대해 분석하였다(Blood. 2004;103:4232-4239).
IDO
발현 및 작용 분석
IDO 발현 및 작용 활성을 문헌[Nat. Immunol. 2002;3:1097-1101]에 개시된 바와 같이 평가하였다. T reg 세포의 발생, 정제 및 활성. 비장 CD4+ T-세포를 유식 세포측정 또는 ELISPOT 분석 전에 5 내지 7일간 코니디아-펄스화된 DC와 함께 배양하였다. 1-MT(Sigma-Aldrich)를 2 μM로 사용하였다. CD4+CD25+ 및 CD4+CD25- 세포(FACS 분석 시 >90% 순수)를 폐 및 TLN으로부터 자성 세포 분류에 의해 분리하였다(J. Immunol. 2006;176:1712-1723). T reg 세포 억제를 위해서, 5 x 104 TLN T reg 세포를 3 x 105 CD4+CD25-세포에 가하고(상기 둘 다 이식된 마우스로부터의 것), 3 x 104 자가이식 아스퍼질러스 코니디아-펄스화된 spDC 또는 고유 공여 마우스의 1.5 x 105의 유전적으로 다른 동종 spDC로, H3 티미딘 표지화 전에 5일간 자극하였다. 정제된 복막 CD11b+Gr-1+PMN(FACS 분석 시 >98% 순수)(2 x 106)을 산화체 생산을 위해 60 분간 또는 사이토킨 생산을 위해 24 시간 동안 4 x 105 CD4+CD25+의 존재 하에서 휴면 코니디아에 노출시켰다.
사이토킨
및
ELISPOT
분석
사이토킨 함량을 효소 결합된 면역흡수 분석에 의해 평가하였다(Endogen Human Elisa Kits, R&D Systems and Euroclone, Milan, Italy). AID EliSpot 분석 키트(Amplimedical, Buttigliera Alta, Turin, Italy)를 5일간 코니디아-펄스화된 DC와 함께 배양한 정제된 비장 CD4+ T세포 상에서 사용하여 사이토킨-생산 세포를 세었다(Blood. 2003;102:3807-3814). 1-MT를 2 μM로 사용하였다.
채택 전이, 진균 시험투여, 및 보호의 평가
마우스에게 HSCT 후 하루째 에 시작하여 1주일 간격으로 DC를 2 회 복강 내 주입하고, 최종 DC 투여 후 1주일째에 감염시켰다. 3일 후에, 특수 밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec) 단리 키트로 정제한 폐 균질물, CD4+ T 세포(FACS 분석 시 >98%), CD4+CD25-(>98%) 또는 CD4+CD25+(>82%)를 염증 전 및 염증 억제 패턴(폐 균질물 중의 TNF-a/IL-10), 아스퍼질러스 펄스화된 DC로 자극한 CD4+ 세포에 의한 Th1(IFN-.) 또는 Th2(IL-4) 사이토킨 생산(Blood. 2003;102:3807-3814), CD25+ IL-10 + TGF-β + T reg 세포의 빈도, 림프구 증식 및 유전자 발현에 대해 RT-PCR에 의해 평가하였다. 증식을 위해서, TLN CD4+T 림프구를, 조사된 유전적으로 다른 동종 비장세포 또는 코니디아 또는 10 ㎍/㎖ ConA로 펄스화한 자가이식 spDC 105 세포/웰과 함께, H3-티미딘 표지화 전에 5일간 도말하였다(10 세포/웰).
아스퍼질러스
-특이성 인간 T 세포 클론의 생성 및 림프구증식
아스퍼질러스-특이성 인간 CD4+ T 세포 클론을, 조사된(20Gy) 공급자 자가이식 말초 혈액 세포에 제한 희석 농도로 첨가되고 코니디아-펄스화된 DC 또는 유전자가 다른 동종 DC로 자극된 말초 혈액 CD4+CD45RA+ T 세포로부터 생성시켰다(Blood. 2005;106:4397-4406). 증식하는 클론들을 H3-티미딘(Amersham Biosciences, Little Chalfont, UK) 표지화 또는 2일 후 상등액 중의 사이토킨 함량(Blood. 2005;106:4397-4406)에 의해 진균 펄스화된 DC, 유전자가 다른 동종 DC, 자가이식의 조사된 세포(음성 대조군으로서) 및 0.5% 피토헤마글루티닌(양성 대조 군으로서)에 대한 특이성에 대해 평가하였다.
역전사효소
(
RT
)-
PCR
RNA 추출, cDNA의 합성 및 PCR, 유전자 특이성 프라이머의 서열, 어닐링 온도 및 증식 주기를 문헌[J Immunol. 2006;176:1712-1723]에 개시된 바와 같이 수행하였다. 증폭 효율을 확인하고 GAPDH에 대해 표준화하였다.
통계적 분석
스튜던츠 페어드 t 시험을 사용하여 실험 그룹에서의 값들의 유의수준을 측정하였다(유의수준은 P<0.05로서 정의되었다). 생존 데이터를 만-휘트니(Mann-Whitney) U 시험을 사용하여 분석하였다. 생체 내 그룹은 6 마리의 동물로 이루어졌다.
실시예
1
티모신
알파 1은 골수 전구체로부터
pDC
를 확대시키고 트립토판 이화작용을 활성화한다.
티모신 알파 1이 쥐 DC의 표현형 및 작용 성질에 어떻게 영향을 미치는지를 평가하기 위해서, 골수 세포를 티모신 알파 1 또는 대조군인 희석된 펩타이드의 존재 하에서 GM-CSF/IL4 또는 FLT3L을 함유하는 배지에서 7 내지 9일간 증식시켰다. 성숙 후에, 세포를 유식 세포측정 및 광 현미경검사에 의해 분석하였다(도 1A). FLT3L과 대조적으로, GM-CSF/IL-4 단독 처리는, FACS 분석 시 B220+CD11c+ 세포의 퍼센트 및 광 현미경검사를 사용한 형태 검사에 의해 밝혀진 바와 같이, 높은 pDC 분획의 출현을 허용하지 않을 것이다. 그러나, 티모신 알파 1(세포의 총 수율에는 영향을 미치지 않았다)은, B220+CD11c+ DC의 보다 큰 수 및 통상적인 CD11b+CD11c+ 세포의 약간 감소된 회수율에 의해 밝혀진 바와 같이, GM-DC에서 pDC의 발생을 크게 증가시켰다.
티모신 알파 1이 조혈작용에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있지만, B220+CD11c+ 세포의 확대는 티모신 알파 1 단독에 의해서는 관찰되지 않았다. B220+CD11c+ 세포는 티모신 알파 1에 의해 처리된 FL-DC에서도 증가하지 않았고 대조용 펩타이드에 의해 처리된 GM-DC에서도 증가하지 않았다. 티모신 알파 1에 의한 pDC의 확대는 TLR9-/- 또는 IFN-aβR-/-마우스로부터의 GM-DC에서 관찰되지 않았으며, 이는 TLR9 및 I형 IFNR 신호전달에 대한 티모신 알파 1 효과의 의존성을 가리킨다.
실시예
2
티모신
알파 1은 골수
DC
에 의한
IL
-12의 유도 및
pDCs
.16에 의한
IL
-10의 유도를 촉진한다
티모신 알파 1은 아스퍼질러스 코니디아에 반응한 GM-DC에 의한 IL-12 및IL-10의 방출, 및 FL-DC에 의한 IL-10의 방출(IL-12보다 많음)을 유도하였다(도 1B). 진균에 반응한 DC에 의한 IL-10의 생산은 IDO-의존성 경로(J Immunol. 2005;174:2910-2918)에 의해 조절된다; 현재 배경에서, 티모신 알파 1에 반응한 어느 한 집단에 의한 IL-10 생산은 TLR9-/- 또는 IFN-aβR-/- 마우스로부터의 세포에 의해 발생하지 않았으며 마찬가지로 상기 배양물에의 IDO 억제제 1-메틸-DL-트립토판(1-MT)의 첨가에 의해 차단되었다(도 1B). FL-DC 및 GM-DC 모두에서 티모신 알 파 1에 의한 작용성 IDO의 유도는 면역블럿 분석 및 트립토판의 키뉴레닌으로의 DC 전환에 대한 효소 활성의 평가에 의해 확인되었다. 다시, 티모신 알파 1에 의한 IDO 단백질 및 작용의 유도는 TLR9-/- 또는 IFN-aβR-/- 마우스로부터의 DC에서 관찰되지 않았다(도 1C).
실시예
3
티모신
알파 1-유도된,
IDO
+
DC
는 시험관 내에서 T
reg
세포를 활성화한다
DC에 의한 IDO 발현 및 IL-10 생산을 가능한 조절 활성과 관련짓기 위해서, 우리는 아스퍼질러스 코니디아에 반응한 비장 CD4+ T 림프구에 의한 시험관 내 항원특이성 Th1/T reg 자극을 유도하는 티모신 알파 1-유도된 DC의 상대적인 능력을 조사하였다. 도 2A는 티모신 알파 1이 GM-DC에 의한 IFN-.-/IL-10 생산 CD4+ T 세포 및 FL-DC에 의한 IL-10-생산 세포의 자극을 증가시켰음을 나타낸다. IDO 봉쇄와 유사하게, 티모신 알파 1-GM-DC로부터의 B220+CD11c+의 고갈은 Treg 세포 활성화를 완전히 없앴다(데이터 도시 안 됨). 1-MT에 의한 IDO 봉쇄는 상기 IL-10-생산 CD4+ 세포의 활성화를 방지하였지만 IFN-.-생산 세포에 대한 영향은 없었으며, 이는 IDO가 IL-10-생산 T 세포에 대한 자극에 원인으로서 및 선택적으로 연계됨을 암시한다. TLR9 자극은 IDO를 활성화하고(J. Immunol. 2005;175:5601-5605) 또한 CD4+CD25+ T reg 세포의 pDC 매개된 생성을 촉진하므로(J. Immunol. 2004;173:4433-4442) T reg 활성의 마커, 예를 들어 포크헤드 전사 인자 Foxp3 및 세포독성 T 림프구 항원 4(CTLA-4)를 발현하는 CD4+CD25+ T 세포가 발생한다. 세포형광분석기 분석은 CD4+CD25+ T 세포가 DC와의 공 배양에 의해 확대됨을 밝혔다 (도 2B). 그러나, 상기 CD4+CD25+ T 세포의 상당 부분은 티모신 알파 1-유도된 DC의 존재 하에서 배양 시 세포 내 Foxp3 및 표면 CTLA-4에 대해 양으로 염색되었다. 상기 효과는 IDO 봉쇄에 의해 무효로 되었다. FL-DC가 또한, 보다 적은 정도이기는 하지만, Foxp3+ T reg 세포를 유도하였다. 트립토판 이화작용이 FLT3L에 의해 향상됨을 암시하는 도 1C의 데이터에 따라, 1-MT는 FL-DC와 함께 배양된 Foxp3+CTLA4+CD25+ T 세포의 확대를 방해하는 것으로 나타났다. 따라서, CD4+CD25+ T reg 세포의 시험관 내 발생은 겉보기에는 DC 트립토판 이화작용을 수반하는 기전을 통해 일어나며 티모신 알파 1에 의해 촉진된다.
실시예
4
티모신
알파 1-
컨디셔닝된
GM
-
DC
는 숙주를
HSCT
에서
아스퍼질루스증으로부터
보호한다
진균 펄스화된 DC는 항진균 면역성에서뿐만 아니라 HSCT24,25에서 염증과 허용성 간의 균형을 위해 조절이 절대적으로 필요하기 때문에 실험적인 HSCT.7에서 효능 있는 진균 백신으로서 작용한다(J. Immunol. 2005;174:2910-2918).
티모신 알파 1-처리된 DC가 HSCT의 실험 배경에서 생체 내 자극 및 내성화에 영향을 미치는 지에 대해 조사하였다. 이식 마우스에게 진균 펄스화된 DC를 주입하고, 아스퍼질러스 코니디아를 감염시키고, 생존, 진균 성장 및 폐에서의 염증 병리상태에 대해 모니터하였다. 비장 DC와 유사하게, FL-DC(그러나 GM-DC는 아닌)는, 마우스가 5 x 105(도 3A)(5 x 104은 아닌) DC의 전이 후 감염에 살아남았고 진 균 생육을 억제하였으므로 용량 의존적인 방식으로 감염에 내성을 부여하였다. GM-DC로 처리된 마우스가 그의 유효한 진균 생육 억제에도 불구하고 항원공격에 살아남지 못했다는 점에서 상기 마우스에서 모순된 효과가 관찰되었다. 그러나, FL-DC의 백신화 능력에 영향을 미치지 않은 티모신 알파 1 처리는 티모신 알파 1-처리된 GM-DC의 전이에 의해 제공된 완벽한 보호에 의해 입증된 바와 같이 GM-CD의 백신화 능력을 대단히 증가시켰다(도 3A). FL-DC는 새로 수확된 비장 CD8+, CD8- 및 B220+LyC6+ pDCs.20의 혼합물과 동등한 집단을 포함한다. DC의 백신화 능력에 대한 상이한 서브세트들의 기여를 분석하기 위해서, FL-DC 또는 비장 집단으로부터 정제된 분획들을 단독으로 또는 함께, HSCT에서 아스퍼질루스증에 대한 보호를 유도하는 능력에 대해 조사하였다. 결과는 CD8- DC 및 CD8+ DC 중 어느 것도, 광범위한 진균 생육 및 살포에 의해 판단 시 단독으로 감염 내성을 부여하지 않음을 보였다. 그러나, 상기 두 서브세트의 병용 시 보호가 관찰되었으며 이는 비장이나 FL-DC 배양물로부터 정제된 pDC에 대해 관찰된 것과 유사하였다(데이터 도시 안 됨). 따라서, 작용상 독특한 활성들의 조합은 HSCT에서 아스퍼질루스증의 실험 배경 하에 FL-DC 및 티모신 알파 1 처리된 GM-DC의 생체 내 보호 작용에 기여하는 듯하다.
실시예
5
GM
-
DC
의
티모신
알파 1
컨디셔닝은
면역독성을
무디게 하는 면역 성분을 생성시킨다
조직병리학은 국소적인 염증 세포 보충 및 반응이 GM-DC-처리된 마우스의 폐 에서는 높지만 티모신 알파 1-처리된 GM-DC 또는 FL-DC를 주입한 마우스에서는 낮음을 밝혔다(도 3B). 이러한 발견은 심한 염증 독성이 GM-CD의 티모신 알파 1 예비 컨디셔닝에 의해 경감되는 효과인 GM-DC의 전이와 관련이 있는 듯함을 암시하였다. DC의 면역독성 가능성, 및 티모신 알파 1에 의한 그의 억제를 직접 밝혀내기 위해서, 상이한 DC 집단을 이식편과 함께 상이한 수의 공여자 T 세포를 받은 마우스에 주입하였다.
마우스를 GVHD의 평가를 위해 감염시키지 않은 채로 두거나 감염 민감성을 평가하기 위해 감염시켰다. 줄기 세포 이식 후 GVHD의 개시가 숙주 APC에 의한 직접적인 항원 제공에 의존하지만(Science. 1999;285:412-415; Nat Med. 2004;10:510-517), 공여자 APC에 의한 간접적인 항원 제공도 또한 개시되어 있다(Nat Med. 2004;10:987-992). 선행의 발견들과 일치되게(Science. 2002;295:2097-2100) GVHD의 중증도는 주입된 T 세포의 수에 따라 변하였으며 GVHD의 징후가 각각 5 x 105 또는 1 x 105 T 세포의 주입 후 10 및 30일 이내에 관찰되었다. GM-DC의 동시 투여는 105 T 세포에 의한 GVHD의 유도를 크게 가속화하였지만, FL-DC와 유사하게, 티모신 알파 1-처리된 GM-DC는 상기 효과를 완전히 방지하였다(도 3C). 감염 민감성에 대해서, 공여자 T 세포를 단독으로 또는 GM-DC와 함께 주입 후 생존율은 변경되지 않았다. 대조적으로, FL-DC가 제공된 마우스와 유사하게, 티모신 알파 1-처리된 GM-DC가 주입된 마우스는 감염에 살아남았다(도 3D). 함께, 이러한 결과들은 spDC 처럼, FL-DC도 HSCT 수용자에서 채택 전이 후 진균 억제 보호를 유도함에 있어서 충분히 유능하다. 대조적으로, GM-DC는 상기 숙주에서 시험관 내에서 티모신 알파 1에 의해 개시된 조절 효과에 순응하는 활성인, 염증 및 GVHD의 촉진을 포함한 면역독성을 타고난다.
실시예
6
티모신
알파 1-유도된
DC
는 진균억제
Th1
/T
reg
반응을 자극한다
티모신 알파 1-처리된 DC가 생체 내에서 T reg 세포를 유도하는 지의 여부를 측정하기 위해서, 폐 균질물 중의 TNF-a/IL-10 생산, TLN CD4+ T 세포에 의한 IFN-./IL-4 생산 수준, 및 TLN CD4+ T 세포에서 IFN-.를 암호화하는 유전자, Th2-특이적 전사 인자 GATA-3 및 Foxp3의 발현을 평가하였다. 또한 작용상 독특한 T reg 집단이 아스퍼질루스증 마우스의 폐 및 TLN에서 발견되므로, 상기 폐 및 TLN 중의 CD4+CD25+ T 세포의 존재를 평가하였다(J. Immunol. 2006;176:1712-1723). 결과는 상이한 그룹에서 TNF-a/IL-10 생산의 다른 패턴들을 나타내었다. TNF-a는 처리되지 않거나 GM-DC가 주입된 마우스에서 높았고 IL-10은 낮았으며, FL-DC 및 특히 티모신 알파 1-처리된 GM-DC가 제공된 마우스에서는 이와 역이 참이었다(도 4A). CD4+ T 세포에 의한 실제 IFN-./IL-4 생산의 평가는 티모신 알파 1-처리된 GM-DC가 제공되거나 또는 FL-DC가 제공된 마우스에서 그들의 처리와 관계없이 IFN-.의 양이 보다 높고 IL-4의 양은 보다 낮음을 밝혀내었다(도 4A). PCR 분석은 Ifng mRNA 발현이 항상 존재하고; Gata3 mRNA가, 처리되지 않거나 또는 티모신 알파 1에 노출되지 않은 FL-DC로 처리된 마우스에서 검출되며, Foxp3 mRNA가 티모신 알파 1 노출에 관계없이 FL-DC가 제공되거나 티모신 알파 1-처리된 GM-DC가 제공된 마우스에서 발현됨을 입증하였다(도 4B). 글루코코르티코이드 유도성 TNF 수용체(GITR) 발현의 수준을 평가하였으며 상기 수준은 실험 그룹들 간에 현저한 차이 없이, 광범위하게 발현되는 것으로 밝혀졌다. 세포형광 분석은 CD4+CD25+ T 세포의 수가, 처리되지 않거나 또는 티모신 알파 1에 의해 처리되든지 간에, 임의의 유형의 DC가 주입된 마우스의 폐 및 TLN에서 증가함을 밝혀내었다(도 4C). 흥미롭게도, 티모신 알파 1-처리된 GM-DC가 TLN보다 폐에서 T reg를 더 유도하며, 티모신 알파 1-처리된 FL-DC의 경우 이와 역이 참이라는 점에서 일부 종류의 상이한 구획화가 관찰되었다. 티모신 알파 1-처리된 GM-DC 또는 FL-DC가 제공된 마우스로부터 회수한 CD4+CD25+ T 세포는, 처리되지 않은 GM-DC가 제공된 마우스로부터 회수한 세포에 대해 관찰된 바와 같이, CD69 활성화 마커에 대해 양으로 염색되지 않았다(도 4C). 배액 림프절의 이동 및 점유가 이식편 허용을 위해 요구된다는 개념과 일치되게, FL-DC 또는 티모신 알파 1-처리된 GM-DC가 제공된 마우스로부터 회수한 29 CD25+ T 세포는 또한 상기 CD62L 마커에 대해 양으로 염색되었다. TLN T reg 세포는 다수의 IL-10- 또는 TGF-β 생산 세포를 함유한 반면(도 4A), 폐 T reg 세포는 TGF-β 생산 세포보다 더 많은 IL-10 생산 세포를 함유하였다.
함께, 상기 결과는 티모신 알파 1에 노출된 GM-DC가 생체 내에서 채택 전이 시 염증성/Th1 반응을 보호성 Th1/T reg 반응으로 전환시킴을 암시하였다. 그러나, 유도된 T reg 세포들이 상이한 구획들로 귀속한다는 발견을 상이한 T reg 집단들 간의 가능한 표현형 및 작용상 차이와 관련지을 수 있다. 이는 아스퍼질러스에 노출된 마우스의 폐 및 TLN에서 조화롭게 활성화되는 작용상 독특한 T reg 집단들 간에 분업이 발생한다는 발견과 일치될 수 있다(J. Immunol. 2006;176:1712-1723). 한편으로, 동종 인식에 의한 림프절에서의 첫 번째 수준의 활성화 및 자극 후에, 활성화된 T reg 세포는 감염된 조직과 거래할 수 있는 효과기 T reg 세포로 될 수 있으며, 상기 조직에서 국소적인 염증 반응을 억제한다.
실시예
7
진균억제성
T
reg
세포는 동종반응 및 염증을 억제한다
CD25+ T reg 세포의 억제 활성을 평가하기 위해서, 상이한 DC 서브세트가 제공된 마우스로부터의 TLN 세포를 유전적으로 다른 동종 비장세포, 아스퍼질러스 코니디아 또는 마이토젠에 대한 증식 반응에 대해 평가하였다. 결과는, 유전적으로 다른 동종이지만 아스퍼질러스 특이성은 아닌 증식이 T 세포를 단독으로 또는 GM-DC와 함께 받은 마우스에서 관찰됨을 입증하였다. 대조적으로, FL-DC 또는 티모신 알파 1-처리된 GM-DS를 받은 마우스에서 동종반응성은 감소되었지만 병원체 특이적인 반응성은, 공여자 대조군의 경우에 비해 보다 적은 정도이기는 하지만, 회복되었다(도 5A). 마이토젠에 대한 반응은 DC-처리된 마우스들 간에 필적할만하였으므로, 상기 결과는 T reg 세포가 유전적으로 다른 동종 및 병원체 특이적인 Th1 반응성 모두에 직접 영향을 미침을 암시하였다. 상기 쟁점을 명확히 하기 위해서, TLN으로부터 정제된 CD4+CD25+ T 세포를, 상응하는 CD4+CD25- T 세포의 아스퍼질러- 또는 동종항원-특이적 증식, 및 상기 세포에 의한 IFN-. 생산을 차단하는 능력에 대해 평가하였다. CD4+CD25+ T 세포가 동종항원 및 아스퍼질러스에 저 반응성인 반면, 동종반응 및 항원 특이성 반응은 모두 FL-DC 또는 티모신 알파 1-처리된 GM- DC를 받은 마우스로부터의 CD4+CD25+ T 세포의 존재 하에서 감소하였다(도 5B). 폐 T reg 세포는 폐 아스퍼질루스증에 대해 효능 있는 소염 활성을 타고났으므로(J. Immunol. 2006;176:1712-1723), 호중구의 진균억제 효과기 활성, 예를 들어 TNF-a 및 산화체 생산에 대한 폐 CD4+CD25+ T 세포의 억제 활성을 또한, 상기 작용들이 상기 T reg 세포의 억제 활성에 예민하게 민감하므로(J. Immunol. 2006;176:1712-1723) 조사하였다. 상기 두 작용은 모두 폐 T reg 세포 및 특히 티모신 알파 1-처리된 GM-DC에 의해 유도된 T reg 분획에 의해 현저하게 억제되었다(도 5B).
실시예
8
티모신
알파 1은 인간
DC
의 이동성 및
Th1
/T
reg
진균억제 자극을 촉진한다
티모신 알파 1이 인간 DC의 Th1/T reg 자극 능력에 영향을 미칠 수 있는지를 평가하기 위해서, GM- 또는 FL-DC를 티모신 알파 1의 존재 하에서 건강한 공여자로부터의 말초 CD14+ 세포로부터 얻었다. 쥐 DC 배양물의 경우, 티모신 알파 1은 CD123+ pDC의 이동성을 촉진하는 반면 GM-CSF/IL-4 처리된 배양물에서는 CD1a+DC의 이동성을 감소시켰다.
FLT3-L 배양물에서는 상기와 같은 효과가 관찰되지 않았다(도 6A). 티모신 알파 1은 식작용에 관하여 GM-DC 또는 FL-DC의 미생물 감각을 현저하게 변경시켰다(GM-DC에서 30에서부터 56%로의 식작용 및 FL-DC에서 32에서부터 58%의 식작용). 그러나, 흥미롭게도, 티모신 알파 1은 또한 이식 후 1 개월째의 환자로부터 유래한 GM- 및 FL-DC 모두의 식작용을 촉진하였다(도 6B). 작용 활성에 관하여, 티모신 알파 1은 염증성 IL-12-생산 GM-DC를 관용 pDC로 전환시켰으며, 상기 관용 pDC는 FL-DC와 유사하게 증가된 수준의 IL-10을 생성시키고(도 6C), 시험관 내에서 IL-10-생산 CD4+ T 세포를 자극하였다(도 6D). I 유형 IFN-생산 pDC는 상기 유도 및 허용성의 유지뿐만 아니라 티모신 알파 1의 관용 효과에 관여하는 것으로 공지되어 있으므로, 아스퍼질러스 코니디아 또는 자이모산(GM-DC의 양성 대조군임을 의미한다) 또는 CpG ODN(FL-DC에 대한 음성 대조군)에 대한 IFN-a의 생산을 또한 비교하였다. IFN-a는 주로 FL-DC 또는 티모신 알파 1-처리된 GM-DC에 의해 생산되었다(도 6C). 최종적으로, 티모신 알파 1 처리가, DC의 진균 또는 동종항원-특이적 T 세포 반응성을 활성화시키는 능력을 변경시키는 지의 여부를 조사하였다. 도 6E는 티모신 알파 1이 DC에 의해 유도된 항원 특이적 T 세포 반응뿐만 아니라 임의의 유형의 DC의 동종자극 능력을 변경시키지 못함을 나타낸다. 실제로, 진균-특이적 T 세포 반응성의 유도는 이식 환자의 DC에서 완전히 부재하였다. 따라서 상기 데이터는 티모신 알파 1이 염증성 DC를 이용함으로써 조혈 이식에서 동종반응의 부재 하에 성공적인 진균억제 Th1/T reg 세포 자극의 필요조건을 만족시킬 수 있음을 나타낸다.
상기 언급된 실시예들에 보고된, 획득된 결과들은 티모신 알파 1이 IDO 작용에 적합한 GM-DC에서 pDC 분획을 확대하고 IDO+ pDC가 필요하며, 실험 HSCT에서 미생물 면역성 및 동종항원 관용을 매개하기에 충분함을 입증하였다.
이는 티모신 알파 1이 생리학 및 부생리학 상태에서 말초 허용성의 유도 및 유지에 기여하는 천연 호르몬으로서 작용함을 입증한다.
본 발명은 하나 이상의 단위 용량을 포함하는, 기관 이식에서 이식편 대 숙주 병 또는 이식편 거부 반응의 예방 또는 치료를 위해 치료하려는 환자에게 분배하거나 또는 분배에 사용하기 위한 치료 패키지를 고려하며, 각각의 단위 용량은 일정량의 티모신 알파 1, 및 일정량의 면역억제제를 포함한다.
본 발명은 패키징 물질, 및 상기 패키징 물질 내에 함유된 티모신 알파 1 및 임의로 면역억제제를 포함하는 제품을 고려하며, 여기에서 상기 티모신 알파 1은 기관 이식에서 이식편 대 숙주 병 또는 이식편 거부 반응의 예방 또는 치료에 치료학적으로 유용하고, 상기 패키징 물질은 티모신 알파 1을 기관 이식에서 이식편 대 숙주 병 또는 이식편 거부 반응의 예방 또는 치료에 사용할 수 있음을 가리키는 표지를 포함한다.
본 발명에 따라 티모신 알파 1 및 임의로 면역 억제제를 상기 활성 성분 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 부형제를 포함하는 별도의 형태 또는 단위 투여형으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 티모신 알파 1 및 면역 억제제를 별도의 형태로(즉 2 개의 상이한 투여) 투여하는 경우, 상기 활성 성분들을 연속적으로(즉 같은 순간에) 또는 상기 언급한 표지에 제시된 스케줄에 따라 연속적으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 용도에서, "치료" 또는 "치료하는"이란 용어는 GVHD의 예방, 방지, 경감, 억제, 개선, 중지, 제지, 지체 또는 상기 질병의 진행, 활성화의 역전 또는 상기 질병의 중증도의 감소를 포함하는 그의 통상적인 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 용도에서, "유효량"이란 용어는 의도된 결과를 수행할 수 있 는 화합물의 양을 지칭한다. 예를 들어 GVHD를 치료하기 위한 노력의 일환으로 투여되는 티모신 알파 1, 및 임의로 면역 억제제의 유효량은 상기 GVHD의 예방, 방지, 경감, 개선, 중지, 제지, 지체 또는 상기 질병의 진행의 역전 또는 상기 질병의 중증도의 감소를 위해 필요한 양이며, 투여되는 매일 용량은 주치의의 판단, 환자의 체중, 연령 및 일반적인 조건에 따라 변할 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 티모신 알파 1, 및 임의로 면역 억제제를, 약학 담체와 함께 함유하는 약학 제형을 사용하는 방법을 포함한다. 숙련가는 상기와 같은 제형 및 그의 제법을 알 것이다. 예를 들어 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16th ed. 1980)]을 참조하시오.
상기 제형을 바람직하게는 활성 성분의 단위 투여형으로 제형화한다. "단위 투여형"이란 용어는 인간 환자에게 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별도의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약학적 부형제와 함께, 목적하는 치료 효과를 생성시키는 것으로 계산된 소정 량의 티모신 알파 1, 및 임의로 면역 억제제를 함유한다.
티모신 알파 1, 및 임의로 면역 억제제를 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 약학 조성물의 형태로 투여할 수 있으며, 그의 비율 및 성질은 선택된 담체 및/또는 부형제에 대한 상기 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로, 및 표준 약학 관행에 의해 결정된다.
약학 조성물을 제약 분야에 널리 공지된 방식으로 제조하며, 예를 들어 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16th ed. 1980)]을 참조하시오.
상기 담체 또는 부형제는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 상기 물질은 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 상기 약학 조성물은 경구, 흡입, 비 경구 또는 국소 용도로 적합할 수 있으며 상기 조성물을 환자에게 정제, 캡슐, 에어로졸, 흡입제, 좌약, 용액, 현탁액, 리포솜 등의 형태로 투여할 수 있다.
도 1
티모신
알파 1은
pDC
를 골수 전구체로부터 확대하고 트립토판 이화작용을 활성화한다
(A) 티모신 알파 1(+) 또는 희석된 펩타이드()의 존재 하에서 C57BL6, TLR9-/- 또는 IFN-aβR-/- 마우스의 골수로부터 유래하고 GM-CSF/IL-4(GM-DC) 또는 FLT3L(FL-DC)와 함께 배양된 DC 상에서의 CD11c, CD11b 및 B220의 표면 발현. 이중 양성 세포의 퍼센트를 나타낸다.
(B) 옵소닌화되지 않은 아스퍼질러스 코니디아(5 x 105/㎖)와 함께 무혈청 배지(1 x 106 세포/㎖)에서 배양된 GM-DC 또는 FL-DC에 의한 사이토킨 생산(ELISA). IDO 억제제 1-MT를 2 μM로 가하였다. 데이터는 3 개의 독립적인 실험들로부터 모은 결과이다. 상기 분석의 검출 한계(pg/㎖)는 IL-12p70의 경우 <16이고 IL-10의 경우 <12였다.
(C) (A)에서와 같이 유도된 DC에서 증가된 IDO 작용 및 발현. 세포를 면역 블럿팅에 의한 IDO 단백질 발현 및 키뉴레닌 생산에 대해 평가하였다. 양성 및 음성 대조군은 각각 IDO 단백질-발현 MC24 형질감염체 및 모의 형질감염된 MC22 세포로 이루어졌다(도면에 도시 안 됨).
데이터는 3 개의 실험을 대표하는 하나의 실험에서 3 회 중복 샘플의 평균±SE이다.
도 2
티모신
알파 1-유도된,
IDO
+
DC
는 시험관 내에서 T
reg
세포를 활성화한다
(A) 아스퍼질러스-펄스화된 티모신 알파 1-처리된 GM-DC 또는 FL-DC에 의해 활성화된 IFN-.-/IL-10-생산 비장 CD4+ T 세포의 빈도. 1-MT가 선택된 배양물 중에 존재하였다. 플레이트를 AID-EliSpot 판독기 시스템(Amplimedical)으로 판독하였다. 값은 3 내지 5 개 실험으로부터의 샘플의 평균±SE/106 세포이고, 세포를 연속적으로 2 배 희석한 복제물을 사용하여 계산되었다. (*)P < 0.05, 코니디아-노출된 세포 대 노출되지 않은 세포; (**)P < 0.05, 티모신 노출된 세포 대 노출되지 않은 세포.
(B) 단독으로(-) 또는 (A)에서와 같이 배양된 CD4+ 세포의 표현형 분석. 숫자는 이중 양성 세포의 퍼센트를 나타낸다.
도 3
티모신
알파 1-처리된
DC
는 실험상
HSCT
에서
아스퍼질루스증을
막는다
치사량을 조사한 C57BL/6 마우스에게, 2 x 108/염수 80 ㎕의 아스퍼질러스 코니디아를 기관 내 주입하기 2 주전에 BALB/c 마우스로부터 2 x 106 T 세포-고갈된 유전자가 다른 동종의 골수 세포를 제공하였다. 이식 후 1일 및 7일째에 마우스에게 티모신 알파 1 중에서 증식한 아스퍼질러스-펄스화된 GM- 또는 FL-DC를 복강 내 제공하였다.
감염 내성을 감염 후 3일째 또는 사망 시에 MST(중간 생존 시간 일수) 및 폐에서의 진균 생육(㎍/기관 글루코스아민 함량, 막대는 표준 오차를 가리킨다)에 의해 평가하였다(A). 공여자 T 세포 존재 하의 염증성 폐 병리학(B), GVHD 반응성의 발생(C) 및 감염 민감성(D)을 또한 도면에 나타낸다. (B) 퍼요오드산-쉬프 염색된 부분을, 처리되지 않거나(없음) 또는 상이한 유형의 CD를 3일 먼저 받은, 아스퍼질러스 코니디아로 감염시킨 마우스의 폐로부터 제조하였다. 처리하지 않거나 또는 GM-DC-처리된 마우스의 폐에서 심한 기관지 벽 손상 및 괴사의 징후 및 부족한 염증 세포 보충이 관찰되었으며, 이와 상반되게 티모신 알파 1-처리된 GM-DC 또는 FL-DC를 받은 마우스는 그의 폐가 기관지 벽 손상 및 염증 반응의 증거 없이 염증 세포 침입의 치유가 거의 없는 것을 특징으로 하였다. 배율 x 200. (*)P < 0.05, DC를 받은 마우스 대 처리되지 않은 마우스. (C) 이식편과 함께 상이한 수의 공여자 T 세포를 단독으로 또는 상이한 DC 유형들과 함께 받은 전형적인 마우스에 대한 병리상태 점수. 전신 GVHD의 정도를 5 개의 임상 매개변수, 즉 체중 손실, 자세(웅크림), 활동, 털 조직 및 피부 보전의 변화를 합한 득점 시스템에 의해 평가하였다(최대 지수 = 10). (*)P < 0.05, T 세포 + 티모신 알파 1-GM-DC 대 T 세포 + 처리되지 않은 GM-DC를 받은 마우스. (D) (C)에서와 같이 처리된 마우스에서 감염에 대한 생존율.
도 4
티모신
알파 1-유도된
DC
는 생체 내에서 진균억제
Th1
/T
reg
반응을 자극한다
도 2에 대한 도면설명에서와 같이 처리된 마우스에서 감염 후 3일째의 염증/Th/T reg 반응 패턴.
(A) TNF-a/IL-10 수준을 폐 균질물에서 특수 ELISA에 의해 평가하고 IFN-./IL-4 생산을 아스퍼질러스-펄스화된 DC와 함께 배양한 TLN CD+4 T 세포에서 평가하였다. 막대는 표준 오차를 가리킨다. IL-10 또는 TGF-β를 생산하는 TLN CD4+CD25+T 세포를 ELISPOT 분석에 의해 세어넣었다. 결과를 2 x 105 세포당 사이토킨 생산 세포의 평균수(±SE)로서 나타낸다. *P < 0.05, DC-처리된 마우스 대 처리되지 않은 마우스. (**)P < 0.05, 티모신 알파 1-처리된 DC 대 처리되지 않은 DC.
(B) 전체 RNA를 처리되거나 처리되지 않은(없음) 마우스의 TLN으로부터 새로 정제한 CD4+ T 세포로부터 추출하였다. 각 세포 집단에서 상이한 mRNA의 발현을 RT-PCR에 의해 측정하였다. 하우스키핑 유전자, Gapdh mRNA의 발현을 내부 대조군으로서 사용하였다. 나타낸 데이터는 3 개 실험의 전형적인 결과이다.
(C) 상이한 유형의 DC가 주입되거나 또는 주입되지 않은(없음) 마우스의 폐 또는 TLN으로부터 단리한 세포에 대한 표현형 분석으로서, (-)는 감염되지 않고, 처리되지 않은 마우스를 가리킨다. CD4+ T 세포를 PE-접합된 항-CD25(PC61) 및 FITC-접합된 항-CD69(클론 HI.2F3) mAb와 연속적으로 반응시켰다. 숫자는 분석된 전체 세포에 대한 양성 세포의 퍼센트를 나타낸다. 관련 없는 Ab에 의한 세포의 대조용 염색을 사용하여 배경 형광 값을 획득하였다. 막대그래프는 4 개의 독립적인 실험 중 하나를 나타낸다.
도 5
티모신
알파 1-유도된 T
reg
세포는 동종반응을 억제한다
(A) 이식 마우스의 TLN으로부터의 쥐 CD4+ T 림프구를 조사된 유전자가 다른 동종 비장세포로 자극하고, 자가이식 비장 DC를 코니디아 또는 콘카나발린 A로 자극하였다. T 세포 증식을 5-일 MLR 분석으로 평가하고 최종 8 시간에 걸쳐 H3 티미딘 통합에 의해 측정하였다, (*)P < 0.05, 이식 마우스 대 공여 마우스. (**)P < 0.05, T 세포- 및/또는 DC-처리된 마우스 대 처리되지 않은 마우스. (***)P < 0.05, 티모신 알파 1-처리된 DC 대 처리되지 않은 DC. (B 및 C) FL-DC(a) 또는 티모신 알파 1-GM-DC(b)를 받은 수용 마우스로부터의 TLN CD4+CD25+T 세포의 존재 하에서 아스퍼질러스 코니디아(B)로 펄스화한 자가이식 비장 DC 또는 유전자가 다른 동종(BALB/c) 비장 DC에 대한 수용 마우스로부터 정제된 CD4+CD25-T 세포에 의한 증식 활성 및 IFN-. 생산. 나타낸 데이터는 3 개의 독립적인 실험 중 하나로부터의 결과를 나타낸다. (**)P < 0.05, 아스퍼질러스- 또는 동종항원-특이 반응성 대 자극되지 않은 세포. (***)P < 0.05, 티모신 알파 1-처리된 DC 대 처리되지 않은 DC. (D) 복막 호중구(PMN)를 60 분(산화체 생산에 대해, 나노몰 O2-/106 세포로서 나타냄) 또는 24 시간(사이토킨 생산에 대해, ELISA에 의해 pg/㎖) 동안 FL-DC 처리된 마우스(a) 또는 티모신 알파 1-GM-DC-처리된 마우스(b)로부터의 폐 CD4+CD25+T 세포의 존재 하에서 휴면 코니디아에 노출시켰다. (*)P < 0.05, 코니디아-노출된 PMN 대 노출되지 않은 PMN. (**)P < 0.05, 노출되지 않은 PMN 대 T reg-노출된 PMN. (***)P < 0.05, CD25+a) 대 CD25+b) T reg.
도 6
티모신
알파 1은 인간
DC
의 이동 및
Th1
/T
reg
진균억제 자극을 촉진한다
(A) 티모신 알파 1의 존재 하에서 GM-CSF/IL-4(GM-DC) 또는 FLT3L(FL-DC)를 갖는 상이한 공여자의 말초 CD14+ 세포로부터 유래한 DC 상에서의 CD11c, CD1a 및 CD123의 표면 발현. 양성 세포의 퍼센트를 나타낸다.
(B) T 세포 고갈된 일배수동종 HSCT의 7 명의 수용자로부터의 티모신 알파 1에 노출(+)되거나 노출되지 않은(-) GM- 또는 FL-DC에 의한 코니디아의 식작용. 데이터는 평균±SE이고 내면화%(도면 내 숫자)로서 나타낸다. (*)P < 0.05, 티모신 알파 1-처리된 세포 대 처리되지 않은 세포.
(C) 옵소닌화되지 않은 아스퍼질러스 코니디아(5 x 105/㎖) 또는 자이모산 10 ㎍/㎖ 또는 CpG-B ODN 2006 2 ㎍/㎖을 갖는 무혈청 배지(1 x 106 세포/㎖)에서 24 시간 동안 배양한 건강한 공여자로부터의 티모신 알파 1-유도된 DC에 의한 사이 토킨 생산(ELISA에 의해 pg/㎖). 나타낸 데이터는 3 개의 독립적인 실험으로부터의 결과를 모은 것이고 평균±SD로 나타낸다. 상기 분석들에 대한 검출 한계(pg/㎖)는 IL-12p70의 경우 <3, IL-10의 경우 <5, 및 IFN-a의 경우 3 ng/㎖이었다.
(D) A에서와 같이 아스퍼질러스-펄스화된 .a1-처리된 DC에 반응한, 건강한 공여자로부터의 말초 혈액 아스퍼질러스-특이 CD4+ T 세포 클론에 의한 사이토킨 생산. 막대는 표준 오차를 가리킨다. 상기 분석들에 대한 검출 한계(pg/㎖)는 IL-4 및 IFN-.에 대해 <0.5이었다. *P < 0.05, 코니디아-자극된 세포 대 자극되지 않은 세포. (**)P < 0.05, 티모신 알파 1 노출된 세포 대 노출되지 않은 세포.
(E) 건강한 공여자 또는 이식 환자로부터의, 각각 상이한 유형의 진균 펄스화된 DC 또는 펄스화되지 않은 DC에 반응하는 아스퍼질러스-특이성 또는 동종 반응성 T 세포 클론의 빈도. 성장하는 클론들을 DC에 의한 자극 2일 후에 특이성에 대해 평가하였다. (*)P < 0.05, GM-DC 대 말초 혈액 세포(-). (**)P < 0.05, HSCT-DC 대 모든 다른 DC. nd, 수행 안 됨.
Claims (8)
- 포유동물 환자의 세포, 조직 또는 기관 이식에서 이식편 대 숙주 병 또는 이식편 거부 반응의 예방 또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 티모신 알파 1을 포함하는 약학조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 포유동물 환자가 인간 환자인 약학조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 환자가 세포, 조직 또는 기관을 이식받은 자인 약학조성물.
- 제 3 항에 있어서,상기 이식용 세포, 조직 또는 기관이 줄기 세포, 조혈모세포, 골수, 심장, 간, 신장, 폐, 췌장, 소장, 각막 및 피부를 포함한 그룹 중에서 선택되는 약학조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 환자가 골수 파괴성 컨디셔닝 섭생 중인 약학조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 환자가 골수 비 파괴성 컨디셔닝 섭생 중인 약학조성물.
- 제 1 항에 있어서,티모신 알파 1을 상기 이식 전, 이식 후, 또는 이식 전후에 소정의 시간 창 내에서 약학적으로 유효한 양으로 상기 환자에게 투여되는 약학조성물.
- 제 1 항에 있어서,티모신 알파 1을 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, FK506((3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-헥사데카하이드로-5,19-디하이드록시-3-[(1E)-2-[(1R,3R,4R)-4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실]-1-메틸에테닐]-14,16-디메톡시-4,10,12,18-테트라메톡시-8-(2-프로펜-1-일)-15,19-에폭시-3H-피리도[2,1-c][1,4]옥사아자사이클로트리코신-1,7,20,21(4H,23H)테트론), 탈리도마이드, 아자티오프린, 다클리주맵, 인플릭시맵, 및 ATG(Anti-thymocyte globulin)를 포함하는 그룹 중에서 선택된 면역역제제와 함께 투여되는 약학조성물.
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