KR101444067B1 - Manufacturing method of drug loaded polyurethane composite membrane - Google Patents

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KR101444067B1 KR1020130117644A KR20130117644A KR101444067B1 KR 101444067 B1 KR101444067 B1 KR 101444067B1 KR 1020130117644 A KR1020130117644 A KR 1020130117644A KR 20130117644 A KR20130117644 A KR 20130117644A KR 101444067 B1 KR101444067 B1 KR 101444067B1
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김창열
고은별
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한국세라믹기술원
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Abstract

The present invention relates to a method for manufacturing a drug loaded polyurethane composite membrane, comprising the steps of: injecting a drug solution into a polyurethane solution; forming a polyurethane membrane with a target thickness by electrospinning the polyurethane solution into which the drug solution is injected; and obtaining a polyurethane composite membrane in which silicon is complexed by immersing the polyurethane membrane into silicon solution. The polyurethane composite membrane, in which the drug manufactured by the present invention is mounted, has flexibility and can act as a drug delivery system by mounting the drug.

Description

약물이 탑재된 폴리우레탄계 복합멤브레인의 제조방법{Manufacturing method of drug loaded polyurethane composite membrane}BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention [0001] The present invention relates to a method for manufacturing a polyurethane-

본 발명은 폴리우레탄계 복합멤브레인의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 폴리우레탄을 이용하여 유연성을 가지며 약물이 탑재되어 약물전달시스템으로 작용할 수 있는 약물이 탑재된 폴리우레탄계 복합멤브레인의 제조방법에 관한 것이다.
The present invention relates to a process for producing a polyurethane-based composite membrane, and more particularly, to a process for producing a polyurethane-based composite membrane having a drug that is flexible and has a drug loaded thereon and is capable of acting as a drug delivery system will be.

약물의 전달체계를 개선해 약효를 높이는 약물전달시스템 기술이 의학계의 관심을 모으고 있다. 나노기술과 결합하며 의약계에서 첨단기술의 한 분야로 자리 잡았으며, 미국과 일본 등에서는 1980년대 후반부터 제약사 등 기업을 중심으로 신약 개발과 함께 약물전달체계 기술 개발에 전력을 쏟아왔다. 우리나라도 세계시장 진출과 함께 제약분야의 창출을 위해 제약사와 학계 및 연구계 등 종합적인 연구체계를 갖추면서 약물전달시스템 기술 개발에 나서 일정한 성과를 거두고 있다. 일반적으로 인체의 질병이나 손상된 부위를 치료하기 위하여 의약품을 사용하게 되는데, 이때 치료 효과를 극대화 시키고 인체의 부작용을 최소화하기 위한 목적으로 약물전달시스템이 이용되어 지고 있다. 약물전달시스템은 의약품의 단순한 배합에서부터 고도의 기능성을 갖는 제형까지 통칭하는 것으로 경구, 주사, 경피, 점막, 이식 등 인체의 다양한 경로를 통하여 환자에게 적용되고 있다. 약물은 질환 부위에 분포되어 있는 수용체와 결합하는 것에 의하여 치료효과를 나타내게 된다. 이상적인 투여 방법은 약을 적용한 즉시 약효가 나타나고, 치료기간 중 일정한 혈중농도를 유지하며, 치료 종료 시 즉시 약효가 중단된 후, 체내에서 제거되는 것이다. 그러므로 투여된 약물이 생체이용율의 증진, 치료효과의 향상, 약물복용 순응도의 증가 등을 위해 새로운 약물전달 방법이 활발히 연구되어 지고 있다.
Drug delivery system technology, which improves drug delivery system and enhances drug efficacy, is drawing attention from the medical community. In the US and Japan, since the late 1980s, companies such as pharmaceutical companies have focused on the development of drug delivery systems along with the development of new drug delivery technologies, in combination with nanotechnology. Korea has also achieved comprehensive achievements in the development of drug delivery system technology while establishing comprehensive research systems such as pharmaceutical companies, academia and research institutes in order to advance into the global market and create pharmaceutical fields. Generally, medicines are used to treat diseases or damaged parts of the human body. Drug delivery systems are being used for maximizing the therapeutic effect and minimizing the side effects of the human body. Drug delivery systems are commonly referred to as simple formulations of medicines and formulations with high functionality. They are applied to patients through various routes of the body including oral, injection, transdermal, mucosal, and transplant. Drugs are shown to have a therapeutic effect by binding to receptors distributed in disease sites. The ideal method of administration is that the drug appears immediately upon application of the drug, maintains a constant blood concentration during the treatment period, is immediately withdrawn from the body after the drug is discontinued at the end of treatment. Therefore, new drug delivery methods have been actively studied for improving the bioavailability of the administered drug, improving the therapeutic effect, and increasing the adherence of the drug.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 폴리우레탄을 이용하여 제조되어 유연성을 가지며 약물이 탑재되어 약물전달시스템으로 작용할 수 있는 약물이 탑재된 폴리우레탄계 복합멤브레인의 제조방법을 제공함에 있다.
SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a method for manufacturing a polyurethane-based composite membrane, which is manufactured using polyurethane, has flexibility and is equipped with a drug and is capable of acting as a drug delivery system.

본 발명은, 폴리우레탄 용액에 약물 용액을 주입하는 단계와, 상기 약물 용액이 주입된 폴리우레탄 용액을 전기방사하여 목표하는 두께의 폴리우레탄 멤브레인을 형성하는 단계 및 상기 폴리우레탄 멤브레인을 실리콘 용액에 담그어 실리콘이 복합화된 폴리우레탄계 복합멤브레인을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물이 탑재된 폴리우레탄계 복합멤브레인의 제조방법을 제공한다. The present invention relates to a method for preparing a polyurethane membrane, comprising the steps of injecting a drug solution into a polyurethane solution, electrospinning the polyurethane solution injected with the drug solution to form a polyurethane membrane of a desired thickness, and immersing the polyurethane membrane in a silicone solution And a step of obtaining a polyurethane-based composite membrane in which silicon is complexed with the polyurethane-based composite membrane.

상기 폴리우레탄 용액은 N,N-다이메틸포름아마이드와 테트라히드로푸란이 1:0.1∼10의 부피비로 혼합된 용매에 폴리우레탄이 용해된 용액일 수 있고, 상기 폴리우레탄은 상기 폴리우레탄 용액에 상기 N,N-다이메틸포름아마이드와 상기 테트라히드로푸란의 혼합 용매 100중량부에 대하여 0.1∼30중량부 함유되어 있는 것이 바람직하다.The polyurethane solution may be a solution in which polyurethane is dissolved in a solvent in which N, N-dimethylformamide and tetrahydrofuran are mixed in a volume ratio of 1: 0.1 to 10, and the polyurethane is added to the polyurethane solution It is preferably contained in an amount of 0.1 to 30 parts by weight based on 100 parts by weight of the mixed solvent of N, N-dimethylformamide and tetrahydrofuran.

상기 실리콘 용액은 실리콘과 자일렌(xylene)을 포함하는 용액일 수 있으며, 상기 실리콘과 상기 자일렌은 1:0.1∼20의 부피비로 혼합되어 있는 것이 바람직하다.The silicon solution may be a solution containing silicon and xylene, and the silicon and the xylene may be mixed in a volume ratio of 1: 0.1 to 20.

상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액일 수 있다.The drug solution may be an anticancer drug solution in which docetaxel is dissolved in dimethicyl sulphoxide.

상기 도세탁셀은 상기 약물 용액에 0.1∼100,000ppm의 농도로 함유되어 있는 것이 바람직하다.The docetaxel may be contained in the drug solution at a concentration of 0.1 to 100,000 ppm.

상기 약물 용액은 상기 폴리우레탄 용액 100중량부에 대하여 0.0001∼10중량부 주입하는 것이 바람직하다.The drug solution is preferably injected in an amount of 0.0001 to 10 parts by weight per 100 parts by weight of the polyurethane solution.

상기 폴리우레탄 멤브레인은 5∼300㎛의 두께로 형성하는 것이 바람직하다.The polyurethane membrane is preferably formed to a thickness of 5 to 300 mu m.

또한, 본 발명은, 폴리우레탄 용액을 전기방사하여 목표하는 두께의 폴리우레탄 멤브레인을 형성하는 단계와, 실리콘 용액에 약물 용액을 주입하는 단계 및 상기 폴리우레탄 멤브레인을 상기 약물 용액이 주입된 상기 실리콘 용액에 담그어 실리콘이 복합화된 폴리우레탄계 복합멤브레인을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물이 탑재된 폴리우레탄계 복합멤브레인의 제조방법을 제공한다. According to another aspect of the present invention, there is provided a method of preparing a polyurethane membrane, comprising: electrospinning a polyurethane solution to form a polyurethane membrane having a desired thickness; injecting a drug solution into the silicone solution; To obtain a polyurethane-based composite membrane in which silicon is complexed. The present invention also provides a method for producing a polyurethane-based composite membrane on which a drug is loaded.

상기 폴리우레탄 용액은 N,N-다이메틸포름아마이드와 테트라히드로푸란이 1:0.1∼10의 부피비로 혼합된 용매에 폴리우레탄이 용해된 용액일 수 있고, 상기 폴리우레탄은 상기 폴리우레탄 용액에 상기 N,N-다이메틸포름아마이드와 상기 테트라히드로푸란의 혼합 용매 100중량부에 대하여 0.1∼30중량부 함유되어 있는 것이 바람직하다.The polyurethane solution may be a solution in which polyurethane is dissolved in a solvent in which N, N-dimethylformamide and tetrahydrofuran are mixed in a volume ratio of 1: 0.1 to 10, and the polyurethane is added to the polyurethane solution It is preferably contained in an amount of 0.1 to 30 parts by weight based on 100 parts by weight of the mixed solvent of N, N-dimethylformamide and tetrahydrofuran.

상기 실리콘 용액은 실리콘과 자일렌(xylene)을 포함하는 용액일 수 있으며, 상기 실리콘과 상기 자일렌은 1:0.1∼20의 부피비로 혼합되어 있는 것이 바람직하다.The silicon solution may be a solution containing silicon and xylene, and the silicon and the xylene may be mixed in a volume ratio of 1: 0.1 to 20.

상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액일 수 있다.The drug solution may be an anticancer drug solution in which docetaxel is dissolved in dimethicyl sulphoxide.

상기 도세탁셀은 상기 약물 용액에 0.1∼100,000ppm의 농도로 함유되어 있는 것이 바람직하다.The docetaxel may be contained in the drug solution at a concentration of 0.1 to 100,000 ppm.

상기 약물 용액은 상기 실리콘 용액 100중량부에 대하여 0.0001∼10중량부 주입하는 것이 바람직하다.The drug solution is preferably injected in an amount of 0.0001 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the silicone solution.

상기 폴리우레탄 멤브레인은 5∼300㎛의 두께로 형성하는 것이 바람직하다.
The polyurethane membrane is preferably formed to a thickness of 5 to 300 mu m.

본 발명에 의하면, 본 발명에 의해 제조된 약물이 탑재된 폴리우레탄계 복합멤브레인은 유연성을 가지며 약물이 탑재되어 약물전달시스템으로 작용할 수 있다.According to the present invention, the polyurethane-based composite membrane on which the drug prepared according to the present invention is loaded has flexibility and can be loaded with a drug to act as a drug delivery system.

실리콘을 복합화한 폴리우레탄계 복합멤브레인은 완충용액에 오랜 시간 담가 두어도 멤브레인의 특성이 변하지 않을 수 있다. 실리콘을 복합화한 폴리우레탄계 복합멤브레인은 약물이 폴리우레탄 멤브레인의 기공 사이뿐만 아니라 실리콘의 사이에도 함유되기 때문에 다량의 약물을 함유할 수 있었으며, 오랜 시간 동안 방출이 가능할 수 있다. 실리콘으로 복합화한 폴리우레탄계 복합멤브레인의 경우 기공에 들어있는 약물을 가두어 천천히 소량씩 나오게 되며, 약물이 서방성(서서히 방출되는 특성)을 띠며 오랜 시간 적당한 양으로 방출되는 것이 가능하다.
Polyurethane composite membranes with silicone complexes may not change the characteristics of membranes even if they are immersed in buffer solution for a long time. Polyurethane composite membranes complexed with silicon can contain large quantities of drug because the drug is contained not only between the pores of the polyurethane membrane but also between the silicones and can be released for a long time. In the case of a polyurethane composite membrane complexed with silicone, the drug contained in the pore is slowly poured out slowly, and the drug is released (slowly releasing) and can be released in a suitable amount for a long time.

도 1a 및 도 1b는 실험예에 따라 전기방사를 이용하여 제조된 20㎛ 두께의 폴리우레탄 멤브레인(PU-1)의 주사전자현미경(SEM) 사진이고, 도 1c 및 도 1d는 두께가 30㎛인 폴리우레탄 멤브레인(PU-2)의 주사전자현미경(SEM) 사진이며, 도 1e 및 도 1f는 두께가 40㎛인 폴리우레탄 멤브레인(PU-3)의 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 2a 및 도 2b는 실험예에 따라 전기방사를 이용하여 제조된 20㎛ 두께의 폴리우레탄 멤브레인(PU-1)의 주사전자현미경(SEM) 사진이고, 도 2c 및 도 2d는 폴리우레탄 복합멤브레인(PU/Si-1)의 주사전자현미경(SEM) 사진이며, 도 2e 및 도 2f는 폴리우레탄 복합멤브레인(PU/Si-2)의 주사전자현미경(SEM) 사진이고, 도 2g 및 도 2h는 폴리우레탄 복합멤브레인(PU/Si-3)의 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 3a 및 도 3b는 폴리우레탄 용액을 유리판에 코팅하여 오븐에 건조한 멤브레인(OPD), 전기방사하여 제조된 폴리우레탄 멤브레인(EPD), 그리고 전기방사하여 제조된 폴리우레탄 멤브레인에 실리콘을 복합화한 멤브레인(EPDS)의 HPLC 그래프이다.
도 4a 및 도 4b은 폴리우레탄 용액을 유리판에 코팅하여 오븐에 건조한 멤브레인(OPD), 전기방사하여 제조된 폴리우레탄 멤브레인(EPD), 그리고 전기방사하여 제조된 폴리우레탄 멤브레인에 실리콘을 복합화한 멤브레인(EPDS)의 약물 용출속도(drug elution rate)를 보여주는 그래프이다.
1A and 1B are scanning electron microscope (SEM) photographs of a 20 탆 thick polyurethane membrane (PU-1) prepared using electrospinning according to an experimental example, and Figs. 1C and 1D are photographs 1E and 1F are scanning electron microscope (SEM) photographs of a polyurethane membrane (PU-3) having a thickness of 40 μm. FIG. 2 is a scanning electron microscope (SEM) image of a polyurethane membrane (PU-
2A and 2B are SEM photographs of a 20 탆 thick polyurethane membrane (PU-1) prepared using electrospinning according to Experimental Examples, and Figs. 2C and 2D are SEM photographs of a polyurethane composite membrane 2E and 2F are SEM micrographs of polyurethane composite membrane (PU / Si-2), and FIGS. 2G and 2H are SEM images of poly (SEM) of urethane composite membrane (PU / Si-3).
FIGS. 3A and 3B are graphs showing results obtained by coating a polyurethane solution on a glass plate and drying it in an oven (OPD), a polyurethane membrane (EPD) prepared by electrospinning, and a membrane complexed with silicone on a polyurethane membrane prepared by electrospinning EPDS).
4A and 4B are graphs showing the results obtained by coating a polyurethane solution on a glass plate and drying it in an oven (OPD), a polyurethane membrane (EPD) prepared by electrospinning, and a membrane obtained by compounding silicon on a polyurethane membrane prepared by electrospinning EPDS). ≪ / RTI >

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 상세하게 설명한다. 그러나, 이하의 실시예는 이 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 자에게 본 발명이 충분히 이해되도록 제공되는 것으로서 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 다음에 기술되는 실시예에 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. However, it should be understood that the following embodiments are provided so that those skilled in the art will be able to fully understand the present invention, and that various modifications may be made without departing from the scope of the present invention. It is not.

이하에서, 나노라 함은 나노미터(nm) 단위의 크기로서 1∼1,000nm의 크기를 의미하는 것으로 사용한다. Hereinafter, the term " nano " refers to a size in nanometers (nm), which means a size of 1 to 1,000 nm.

다공체의 기공은 IUPAC(International union of Pure and Applied Chemistry) 정의에 의하면 다공성 물질의 기공 직경에 따라 3가지로 나누어지는데, 마이크로기공(micropore)은 기공 지름이 2nm 이하, 메조기공(mesopore)은 기공 지름이 2∼50nm, 매크로기공(macropore)은 50nm 이상인 것으로 정의하고 있다. 이하에서, 나노기공이라 함은 마이크로기공, 메조기공 및 매크로기공을 포함하는 의미로서 기공 지름이 1∼1,000nm의 크기를 갖는 기공을 의미하는 것으로 사용한다. According to the definition of IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), the pore size of the porous body is divided into three types according to the pore diameter of the porous material. The micropore has a pore diameter of 2 nm or less, the mesopore has a pore diameter And macropores of 50 nm or more are defined. Hereinafter, the term "nano pores" means micro pores, mesopores and macropores, and means pores having a pore diameter of 1 to 1,000 nm.

또한, 이하에서 실리콘이라 함은 규소를 함유하는 유기화합물인 실리콘(silicone)을 의미하는 것으로 사용한다. In the following, silicon means silicon, which is an organic compound containing silicon.

본 발명에서는 폴리우레탄를 이용하여 유연성을 가진 폴리우레탄 멤브레인 제작하고 약물의 방출 시간을 조절하기 위하여 폴리머와 복합화 하는 방안을 제시한다. In the present invention, a polyurethane membrane having flexibility is prepared using polyurethane, and a method of composing the polyurethane membrane with the polymer is provided to control the release time of the drug.

본 발명의 바람직한 일 실시예에 따른 약물이 탑재된 폴리우레탄계 복합멤브레인의 제조방법은, 폴리우레탄 용액에 약물 용액을 주입하는 단계와, 상기 약물 용액이 주입된 폴리우레탄 용액을 전기방사하여 목표하는 두께의 폴리우레탄 멤브레인을 형성하는 단계 및 상기 폴리우레탄 멤브레인을 실리콘 용액에 담그어 실리콘이 복합화된 폴리우레탄계 복합멤브레인을 얻는 단계를 포함한다. A method for preparing a drug-loaded polyurethane composite membrane according to an embodiment of the present invention comprises the steps of injecting a drug solution into a polyurethane solution, electrospinning a polyurethane solution injected with the drug solution, To form a polyurethane membrane, and immersing the polyurethane membrane in a silicon solution to obtain a polyurethane-based composite membrane in which silicon is complexed.

상기 폴리우레탄 용액은 N,N-다이메틸포름아마이드와 테트라히드로푸란이 1:0.1∼10의 부피비로 혼합된 용매에 폴리우레탄이 용해된 용액일 수 있고, 상기 폴리우레탄은 상기 폴리우레탄 용액에 상기 N,N-다이메틸포름아마이드와 상기 테트라히드로푸란의 혼합 용매 100중량부에 대하여 0.1∼30중량부 함유되어 있는 것이 바람직하다.The polyurethane solution may be a solution in which polyurethane is dissolved in a solvent in which N, N-dimethylformamide and tetrahydrofuran are mixed in a volume ratio of 1: 0.1 to 10, and the polyurethane is added to the polyurethane solution It is preferably contained in an amount of 0.1 to 30 parts by weight based on 100 parts by weight of the mixed solvent of N, N-dimethylformamide and tetrahydrofuran.

상기 실리콘 용액은 실리콘과 자일렌(xylene)을 포함하는 용액일 수 있으며, 상기 실리콘과 상기 자일렌은 1:0.1∼20의 부피비로 혼합되어 있는 것이 바람직하다.The silicon solution may be a solution containing silicon and xylene, and the silicon and the xylene may be mixed in a volume ratio of 1: 0.1 to 20.

상기 약물 용액은 목적하는 용도에 맞게 설정하며, 예컨대 상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액일 수 있다.For example, the drug solution may be an anticancer drug solution in which docetaxel is dissolved in dimethicyl sulphoxide.

상기 도세탁셀은 상기 약물 용액에 0.1∼100,000ppm의 농도로 함유되어 있는 것이 바람직하다.The docetaxel may be contained in the drug solution at a concentration of 0.1 to 100,000 ppm.

상기 약물 용액의 함량은 목적하는 용도와 목적하는 방출 시간 등에 맞게 설정하며, 예컨대 상기 약물 용액은 상기 폴리우레탄 용액 100중량부에 대하여 0.0001∼10중량부 주입하는 것이 바람직하다.The content of the drug solution is set in accordance with the intended use and the desired release time. For example, the drug solution is preferably injected in an amount of 0.0001 to 10 parts by weight per 100 parts by weight of the polyurethane solution.

상기 폴리우레탄 멤브레인은 5∼300㎛의 두께로 형성하는 것이 바람직하다.The polyurethane membrane is preferably formed to a thickness of 5 to 300 mu m.

본 발명의 바람직한 다른 실싱예에 따른 약물이 탑재된 폴리우레탄계 복합멤브레인의 제조방법은, 폴리우레탄 용액을 전기방사하여 목표하는 두께의 폴리우레탄 멤브레인을 형성하는 단계와, 실리콘 용액에 약물 용액을 주입하는 단계 및 상기 폴리우레탄 멤브레인을 상기 약물 용액이 주입된 상기 실리콘 용액에 담그어 실리콘이 복합화된 폴리우레탄계 복합멤브레인을 얻는 단계를 포함한다. According to another preferred embodiment of the present invention, there is provided a method for preparing a polyurethane-based composite membrane on which a drug is loaded, comprising the steps of: electrospinning a polyurethane solution to form a polyurethane membrane having a desired thickness; And immersing the polyurethane membrane in the silicon solution into which the drug solution is injected to obtain a polyurethane composite membrane in which silicon is complexed.

상기 폴리우레탄 용액은 N,N-다이메틸포름아마이드와 테트라히드로푸란이 1:0.1∼10의 부피비로 혼합된 용매에 폴리우레탄이 용해된 용액일 수 있고, 상기 폴리우레탄은 상기 폴리우레탄 용액에 상기 N,N-다이메틸포름아마이드와 상기 테트라히드로푸란의 혼합 용매 100중량부에 대하여 0.1∼30중량부 함유되어 있는 것이 바람직하다.The polyurethane solution may be a solution in which polyurethane is dissolved in a solvent in which N, N-dimethylformamide and tetrahydrofuran are mixed in a volume ratio of 1: 0.1 to 10, and the polyurethane is added to the polyurethane solution It is preferably contained in an amount of 0.1 to 30 parts by weight based on 100 parts by weight of the mixed solvent of N, N-dimethylformamide and tetrahydrofuran.

상기 실리콘 용액은 실리콘과 자일렌(xylene)을 포함하는 용액일 수 있으며, 상기 실리콘과 상기 자일렌은 1:0.1∼20의 부피비로 혼합되어 있는 것이 바람직하다.The silicon solution may be a solution containing silicon and xylene, and the silicon and the xylene may be mixed in a volume ratio of 1: 0.1 to 20.

상기 약물 용액은 목적하는 용도에 맞게 설정하며, 예컨대 상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액일 수 있다.For example, the drug solution may be an anticancer drug solution in which docetaxel is dissolved in dimethicyl sulphoxide.

상기 도세탁셀은 상기 약물 용액에 0.1∼100,000ppm의 농도로 함유되어 있는 것이 바람직하다.The docetaxel may be contained in the drug solution at a concentration of 0.1 to 100,000 ppm.

상기 약물 용액의 함량은 목적하는 용도와 목적하는 방출 시간 등에 맞게 설정하며, 예컨대 상기 약물 용액은 상기 실리콘 용액 100중량부에 대하여 0.0001∼10중량부 주입하는 것이 바람직하다.The content of the drug solution is set according to the intended use and the desired release time. For example, the drug solution is preferably injected in an amount of 0.0001 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the silicone solution.

상기 폴리우레탄 멤브레인은 5∼300㎛의 두께로 형성하는 것이 바람직하다.
The polyurethane membrane is preferably formed to a thickness of 5 to 300 mu m.

이하에서, 본 발명에 따른 실험예들을 구체적으로 제시하며, 다음에 제시하는 실험예들에 의하여 본 발명이 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, experimental examples according to the present invention will be specifically shown, and the present invention is not limited by the following experimental examples.

우레탄 결합(urethane bond)은 활성 수산기를 갖고 있는 알콜과 이소시아네이트기를 갖고 있는 이소시아네이트(isocyanate)가 부가 중합반응(addition polymerization reaction)에 의해 반응열을 발생시키면 형성된다. 폴리우레탄은 폴리올과 이소시아네이트를 주원료로 하여 생성된 우레탄결합을 함유하고 있는 고분자 물질을 말한다. 폴리이소시아네이트(-NCO)와 폴리올(-OH)과의 반응에 의해 생성된다. 여기서, 폴리올이란 분자 내에 -OH, -NH2와 같은 활성수소를 가진 화합물을 말하며, 초기에는 폴리에스터 폴리올이 주로 사용되었으나 석유화학공업의 발달로 프로필렌옥사이드(Propylene Oxide; PO), 에틸렌옥사이드(Ethylene Oxide; EO)가 대량 생산, 공급됨에 따라 현재는 폴리에스터 폴리올이 90% 이상 사용되고 있다. 아래에 반응식 1에 우레탄 결합을 나타내었고, 반응식 2에 폴리우레탄 형성 반응(polyurethane formation reaction)을 나타내었다. 공업적으로 유용한 폴리우레탄을 얻기 위해서는 우레탄을 생성시키는 주원료 폴리이소시아네이트와 폴리올 이외에 많은 종류의 원료 및 부원료가 사용된다. A urethane bond is formed when an alcohol having an active hydroxyl group and an isocyanate having an isocyanate group generate reaction heat by an addition polymerization reaction. Polyurethane refers to a polymer substance containing a urethane bond formed by using polyol and isocyanate as main materials. It is produced by the reaction of a polyisocyanate (-NCO) with a polyol (-OH). Here, polyol refers to a compound having active hydrogens such as -OH and -NH 2 in the molecule, and initially polyester polyol was mainly used. However, due to development of petrochemical industry, propylene oxide (PO), ethylene oxide Oxide (EO) has been mass-produced and supplied, more than 90% of polyester polyols are currently used. Urethane bond was shown in Reaction Formula 1 below, and polyurethane formation reaction was shown in Reaction Formula 2. In order to obtain an industrially useful polyurethane, many kinds of raw materials and additives are used in addition to the main polyisocyanate and polyol to form urethane.

[반응식 1][Reaction Scheme 1]

Figure 112013089399916-pat00001
Figure 112013089399916-pat00001

[반응식 2][Reaction Scheme 2]

Figure 112013089399916-pat00002
Figure 112013089399916-pat00002

폴리우레탄은 뛰어난 물성으로 인해 다양한 용도로 응용되어 신발, 소파, 침대, 자동차, 냉장고, 건축재료, 바닥재, 육상트랙 등 우리의 생활 주변에서 항상 만날 수 있는 제품 제조에 사용되고 있다. Due to its excellent properties, polyurethane is used in various applications to manufacture products that can be always encountered in our daily lives such as shoes, sofas, beds, cars, refrigerators, building materials, flooring,

전기방사는 낮은 점도 상태의 폴리머를 사용하여 순간적으로 섬유형태로 방사하는 방법으로, 한 전극은 다른 콜렉터의 표면에 접착시키기 위해 용액을 스핀코팅 시키며, 전기영역의 주제가 되는 것은 모세관의 끝부분에 고분자 용액이 자체의 장력에 의해 달라붙게 만드는 것이다. 전기방사기는 크게 세부분으로 구성되어 있다. 용액을 밀어내는 부분(토출부), 고분자 용액 및 용융된 고분자에 고전압을 걸어주는 부분(고전압부), 그리고 섬유 및 입자를 적층시키는 부분(콜렉터)으로 구성된다. 건자기장의 세기가 고분자 용액의 표면 장력과 같을 경우 전하를 띤 고분자 용액은 팁 부분에 맺히게 되며, 고분자가 가지고 있는 표면장력 이상의 전압을 걸어주면 하전된 고분자 방울은 안정되지 못하고 접지방향으로 분산하게 된다. 분산된 고분자 용액은 섬유 및 입자형태로 콜렉터에 집속된다. 전위차는 방사용액의 특성, 고분자 분자량, 점도 등에 따라 달라진다. 방적 돌기와 콜렉터 사이의 거리가 짧아지면 용매의 증발이 충분하지 않기 때문에 방사된 섬유는 콜렉터에 뿐만 아니라 섬유끼리도 서로 엉키게 된다. 전기방사 시 변수로는 용액의 특성, 노즐과 콜렉터 간의 거리, 전기장 세기, 방사시간, 방사환경 등이 있으며, 방사 형태로는 방울형태(분사), 털이달린 구슬 형태(분사), 섬유상(방사)이 있다.Electrospinning is a method of spinning in the form of a fiber instantaneously using a polymer of low viscosity, one spin coating the solution to adhere to the surface of the other collector, the main subject of the electric field being a polymer Which causes the solution to stick due to its own tension. The electric radiator is largely composed of three parts. A high molecular weight solution, a high voltage part, and a fiber and particle laminating part (collector) for applying a high voltage to the molten polymer. When the strength of the dry magnetic field is equal to the surface tension of the polymer solution, the charged polymer solution is formed on the tip portion. If the voltage exceeds the surface tension of the polymer, the charged polymer droplets are not stabilized and dispersed in the ground direction . The dispersed polymer solution is concentrated on the collector in the form of fibers and particles. The potential difference depends on the characteristics of the spinning solution, the molecular weight of the polymer, and the viscosity. If the distance between the spinneret and the collector is short, evaporation of the solvent is not enough, so that the spinning fiber tangles not only with the collector but also with the fibers. The parameters of the electrospinning include the characteristics of the solution, the distance between the nozzle and the collector, the field strength, the spinning time, and the spinning environment. The spinning pattern includes droplet, spout, .

약물전달시스템(Drug Delivery System)이란 몸의 질환 치료를 위해 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 효능을 극대화하기 위해 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 제형을 설계하여 약물치료를 최적화하는 기술로 정의될 수 있다. 혈중 농도가 치료효과를 발현하는 가장 중요한 요소이며, 인체에 투여하기 용이하도록 정제, 캅셀제, 주사제, 패치제, 점막제, 흡입제, 이식제 등과 같은 약물전달을 위한 제형을 설계하는 분야이다. 핵심기술은 약물방출 속도제어 기술, 난용성 약물 가용화 기술, 나노입자 수송체 기술, 표적지향화 기술, 펩타이드 및 단백질 약물전달 기술, 유전자 전달체 기술 등이 있다. 투여된 약물의 작용은 첫째로 약물이 우리 몸에서 적당한 양의 농도를 유지할 수 있어야 하며, 둘째로 우리 몸은 필요할 때만 반응하는 자극-반응의 자동적인 체계이므로 몸에 이상이 있을 때만 약이 공급되어야 한다. 마지막으로 이상이 있는 조직이나 세포로만 약물이 전달될 수 있어야 부작용을 최소화할 수 있다. Drug delivery system is defined as technology to optimize drug treatment by designing dosage form to efficiently deliver the necessary amount of drug to minimize the side effect of existing drug and maximize efficacy for treatment of body disease . The blood concentration is the most important factor for manifesting the therapeutic effect, and it is a field to design formulations for drug delivery such as tablets, capsules, injections, patches, mucosal agents, inhalants, Core technologies include drug release rate control techniques, poorly soluble drug solubilization techniques, nanoparticle carrier technology, targeting technology, peptide and protein drug delivery technology, and gene delivery technology. The action of the administered drug should first be such that the drug can maintain a reasonable amount of concentration in our body, and second, since our body is an automatic system of stimulus-response that only reacts when necessary, do. Finally, drugs should only be delivered to the affected tissues or cells to minimize side effects.

약물전달시스템은 지속성 약물방출시스템, 제어방출시스템 및 표적지향적 약물전달시스템으로 나뉜다. 지속성 약물방출시스템은 약물의 방출속도를 늦춤으로써 생체이용률이 낮거나 약물이 너무 천천히 흡수되거나 너무 빨리 체외로 소실되는 경우의 문제점을 줄이고자 설계된 제형이며, 제어방출시스템은 표적부위의 농도를 제어함으로써 실제의 치료효과를 조절한다. 표적지향적 약물전달시스템은 약물을 필요한 부위에 선택적으로 이행시킨 후 필요한 농도를 필요한 시간 동안 유지시키기 위해 개발한 제형이다. 불필요한 부위로의 분포를 억제하여 부작용을 줄일 수 있다. 표적지향형 약물-운반체 복합체의 조건으로 충분한 양의 약물을 함유한 채 표적부위까지 안정한 형태로 운반되어야 하며, 표적부위에 도달 후 계획된 속도 패턴에 따라 약물이 방출되어야 한다. 투여 후 표적부위에 선택적으로 도달하여 축적되어야 하며, 운반체는 생체분해성이 높거나 최소한 생체에 좋지 않은 축적성, 항원성 및 독성이 없어야 한다. 약물운반체는 분자성 운반체, 미립자성 운반체, 생물학적 인식능을 이용한 운반체, 외부 유도형 운반체(자성운반체, 외부 방출 제어형 운반체) 등이 있다.
Drug delivery systems are divided into a sustained drug release system, a controlled release system, and a targeted drug delivery system. The sustained drug release system is a formulation designed to reduce the bioavailability by slowing the release rate of the drug or to reduce the problems of drug absorption too slowly or too quickly in vitro and the controlled release system controls the concentration of the target site The actual treatment effect is controlled. Targeted drug delivery systems are formulations developed to selectively deliver the drug to the site of need and then maintain the required concentration for the required period of time. It is possible to suppress the distribution to unnecessary parts and to reduce side effects. Targeted drug-carrier complexes should be delivered in a stable form to the target site containing sufficient quantities of drug, and the drug should be released according to the planned rate pattern after reaching the target site. After administration, they must selectively reach the target site and accumulate. The carrier should be biodegradable or at least not bioaccumulative, antigenic and toxic. Drug carriers include molecular carriers, microporous carriers, carriers using biological cognition, and external inductive carriers (magnetic carriers, external release controlled carriers).

1. 전기방사를 이용한 폴리우레탄 복합멤브레인 제조1. Manufacture of polyurethane composite membranes by electrospinning

(1) 폴리우레탄 용액 제조(1) Preparation of polyurethane solution

폴리우레탄 용액의 용매는 N,N-다이메틸포름아마이드(N,N-dimethylformam-ide, DMF, sigma aldrich)와 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran, THF, sigma aldrich)를 사용하고, 폴리머인 크로노플렉스 C 80A(ChronoFlex C 80A, advansource bio-materials)를 사용하였다. N,N-다이메틸포름아마이드(DMF)와 테트라히드로푸란(THF)을 1:1의 부피비로 혼합 후, 크로노플렉스 C 80A 10중량%(DMF와 THF의 전체 함량이 90중량%이고 크로노플렉스 C 80A가 10중량%) 넣어주고, 열을 가해 균일하게 녹여주었다.
As a solvent for the polyurethane solution, N, N-dimethylformamide (DMF, sigma aldrich) and tetrahydrofuran (THF, sigma aldrich) were used and the polymer Chronoflex C 80A (ChronoFlex C 80A, advansource bio-materials). After mixing N, N-dimethylformamide (DMF) and tetrahydrofuran (THF) at a volume ratio of 1: 1, 10% by weight of Chronoflex C 80A (total content of DMF and THF of 90% by weight and Chronoflex C 80A was added in an amount of 10% by weight), and heat was applied to dissolve uniformly.

(2) 폴리우레탄 복합멤브레인 제조(2) Manufacture of polyurethane composite membranes

폴리우레탄 용액에 약물을 혼합 후 전기방사하여 제조된 폴리우레탄 멤브레인에 실리콘을 복합화하였다. 본 발명의 실험예에서는 모든 멤브레인의 두께를 20㎛로 제작하기 위해 실리콘 용액과 자일렌(xylene)를 1:2의 부피비로 혼합시켰으나, 원하는 기공율에 따라 실리콘 용액의 농도를 조절할 수 있다. 실리콘 용액은 MED-6640(nusil) 파트 A와 파트 B 두 가지를 혼합하여 사용하였다. 파트 A와 파트 B를 1:1의 부피비로 2시간 혼합 후, 이 혼합물에 자일렌(Xylene, sigma aldrich)을 첨가하여 점도를 낮추어 주었다. 파트 A와 파트 B가 혼합된 실리콘 용액과 자일렌은 1:2의 부피비로 혼합하였다.
The polyurethane membrane was prepared by mixing the drug with the polyurethane solution and electrospinning it. In the experimental example of the present invention, the silicon solution and the xylene were mixed at a volume ratio of 1: 2 in order to make all the membranes have a thickness of 20 μm, but the concentration of the silicon solution can be controlled according to the desired porosity. The silicone solution was a mixture of MED-6640 (nusil) Part A and Part B. Part A and Part B were mixed at a volume ratio of 1: 1 for 2 hours, and then the viscosity was lowered by adding xylene (sigma aldrich) to the mixture. The silicon solution mixed with Part A and Part B and xylene were mixed in a volume ratio of 1: 2.

2. 약물 주입 및 방출 방법2. Drug injection and release method

(1) 약물 주입(Drug loading) 방법(1) Drug loading method

약물은 도세탁셀(Docetaxel, D-1000, LC Lab.)을 사용하였고, 이 약물은 유방, 난소, 전립선 등의 치료에 주로 사용된다. 도세탁셀은 친유성이 강하고 물에 거의 녹지 않는 성질을 가졌기 때문에 전기방사한 폴리우레탄 약물을 주입할 때는 폴리우레탄 용액에 용해하여 사용하였으며, 5000ppm의 농도로 조절하였다. 폴리머를 복합화한 복합멤브레인의 경우에는 상기 약물을 탑재한 전기방사 폴리우레탄 멤브레인을 실리콘 용액에 담그어 제조하였다.
The drug was docetaxel (D-1000, LC Lab.), Which is mainly used for the treatment of breast, ovarian, prostate, etc. Since docetaxel has a strong lipophilic property and is almost insoluble in water, it is dissolved in a polyurethane solution when the electrospun polyurethane drug is injected and adjusted to a concentration of 5000 ppm. In the case of a composite membrane in which a polymer is complexed, an electrospun polyurethane membrane loaded with the drug is immersed in a silicone solution.

(2) 표준 약물 용액(standard sample) 제조 방법(2) Standard drug preparation method

제작된 멤브레인에서 방출된 용액과 비교를 하고 고성능액체크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography; 이하 'HPLC'라 함)에서 약물의 피크를 알기 위해 표준 용액을 만들었다. 표준 용액은 완충용액(phosphate buffer solution, PBS, sigma aldrich)에 약물이 50ppm과 25ppm으로 각각 탑재되게 만들었다. 도세탁셀은 PBS(phosphate buffer solution)에 녹지 않기 때문에 디메칠설폭사이드 0.5㎖에 0.001g 녹인 후, PBS 19.5㎖를 넣어 제작하였으며, 25ppm은 50ppm 용액에서 1㎖를 채취해 완충용액 1㎖를 넣어 제작하였다.
A standard solution was made to compare the solution released from the prepared membrane and to determine the peak of the drug in High Performance Liquid Chromatography (hereinafter referred to as 'HPLC'). Standard solutions were made to be loaded with 50 ppm and 25 ppm, respectively, in buffer (PBS, Sigma aldrich). Since docetaxel does not dissolve in PBS (phosphate buffer solution), it dissolves 0.001 g in 0.5 ml of dimethlysulfoxide, and 19.5 ml of PBS is prepared. 1 ml of 25 ppm is taken from 50 ppm solution and 1 ml of buffer solution is prepared .

(3) 약물 방출(Drug release) 방법(3) Drug release method

약물방출은 약물이 주입된 멤브레인에서 주어진 시간 동안 약물의 양은 얼마나 방출되는지 확인할 수 있는 실험으로 실제 몸에서와 같은 조건으로 약물방출 용액을 만들었다. Drug release is an experiment that can confirm how much drug is released in a drug-injected membrane for a given time.

유리병(Vial)에 pH 7.2인 완충용액을 10㎖ 넣은 후, 약물 주입한 멤브레인을 담그고 쉐이커에 넣어주었다. 이때 조건은 몸(신체)과 같은 온도인 36.5±5℃로 설정하고, 100rpm으로 설정하였다. 측정시간(10∼120분, 3∼20시간, 2∼90일 / 총 약 90일)은 처음 10∼120분 사이에서는 10분 간격으로 측정하였으며, 3∼20시간 사이에서는 매 시간마다 측정하였고, 2∼90일 사이에서는 매일마다 측정하였다. 10 ml of a buffer solution having a pH of 7.2 was added to the vial, and the drug-injected membrane was immersed and placed in a shaker. At this time, the condition was set at 36.5 ± 5 ° C, which is the same temperature as the body (body), and set at 100 rpm. The measurement time (10 to 120 minutes, 3 to 20 hours, 2 to 90 days / total about 90 days) was measured at intervals of 10 minutes between the first 10 and 120 minutes and every hour between 3 and 20 hours, Between 2 and 90 days were measured every day.

약물 방출의 측정이 완료되면 10㎖의 방출용액을 전부 채취하여 다른 유리병(vial)에 옮기고 냉동 보관하였다. 그리고 다른 방출용액 샘플을 위해 새 유리병(vial)에 약물 주입한 멤브레인과 완충용액 10㎖를 채워주고 쉐이커에 넣어 약물 방출을 측정하였다. After the drug release measurement was completed, 10 ml of the release solution was all taken, transferred to another vial, and stored frozen. For each of the other effluent samples, 10 mL of buffered solution and buffer were injected into a new vial and placed in a shaker to measure drug release.

이렇게 동결된 방출용액 유리병(vial)들을 HPLC를 사용하여 표준 샘플과 함께 계산된 약물 로딩 값과 실제 방출되어진 약물 양을 측정 및 비교하였다.
These freeze-thawed vials were then measured and compared with the standard sample using HPLC to determine the calculated drug loading and actual drug release.

3. 전기방사하여 제조된 폴리우레탄 멤브레인 및 복합멤브레인의 물리적, 형태적 특성3. Physical and morphological characteristics of polyurethane membranes and composite membranes prepared by electrospinning

(1) 전기방사하여 제조된 폴리우레탄 멤브레인의 물리적, 형태적 특성(1) Physical and morphological characteristics of polyurethane membranes prepared by electrospinning

전기방사를 하여 제조된 폴리우레탄 멤브레인의 경우 두께 20∼40㎛, 밀도 0.32∼0.35g/cm3, 기공율 60∼70%로 제작하였으며, 두께에 따라 PU-1은 20㎛, PU-2는 30㎛, PU-3는 40㎛이며, 표 1에 밀도를 나타내었고, 도 1a 내지 도 1f에 주사전자현미경(SEM) 사진을 비교하여 나타내었다. 도 1a 및 도 1b는 두께가 20㎛인 폴리우레탄 멤브레인(PU-1)을 보여주고, 도 1c 및 도 1d는 두께가 30㎛인 폴리우레탄 멤브레인(PU-2)을 보여주며, 도 1e 및 도 1f는 두께가 40㎛인 폴리우레탄 멤브레인(PU-3)을 보여준다. 실험예에 따라 제조된 폴리우레탄 멤브레인은 유연하며, 높은 탄성율을 가졌다.The polyurethane membrane prepared by electrospinning has a thickness of 20 to 40 탆, a density of 0.32 to 0.35 g / cm 3 and a porosity of 60 to 70%. PU-1 is 20 탆 and PU-2 is 30 Mu m, and PU-3 is 40 mu m, and the density is shown in Table 1. The scanning electron microscope (SEM) photographs are compared with Figs. 1A to 1F. 1A and 1B show a polyurethane membrane (PU-1) with a thickness of 20 μm, FIGS. 1C and 1D show a polyurethane membrane (PU-2) with a thickness of 30 μm, 1f shows a polyurethane membrane (PU-3) having a thickness of 40 mu m. The polyurethane membranes prepared according to the experimental examples were flexible and had high modulus of elasticity.

샘플Sample 두께
(mm)
thickness
(mm)
무게
(g)
weight
(g)
면적
(cm2)
area
(cm 2 )
밀도
(g/cm3)
density
(g / cm 3)
기공율
(%)
Porosity
(%)
PU-1PU-1 0.020.02 0.00560.0056 7.57.5 0.35440.3544 65.8265.82 PU-2PU-2 0.030.03 0.00780.0078 7.57.5 0.32500.3250 68.7568.75 PU-3PU-3 0.040.04 0.01020.0102 7.57.5 0.34810.3481 66.2166.21

약물방출에 사용된 폴리우레탄 멤브레인은 두께 20㎛, 밀도 0.38g/cm3, 기공율 63% 였으며 주입된 약물의 양은 271.43㎍으로 총 90일 동안 약물이 방출되었고, 처음 10일 동안은 많은 양의 약물이 방출되었으나 이후 80일 동안은 천천히 소량의 약물이 방출되었다. 도 3a 내지 도 4b에 HPLC를 통한 약물방출결과를 나타내었다.
The polyurethane membrane used for drug release had a thickness of 20 μm, a density of 0.38 g / cm 3 and a porosity of 63%. The amount of injected drug was 271.43 μg, which was released for a total of 90 days. During the first 10 days, Was released, but a small amount of drug was released slowly over the next 80 days. 3A to 4B show drug release results by HPLC.

(2) 전기방사하여 제조된 폴리우레탄 복합멤브레인의 물리적, 형태적 특성(2) Physical and morphological characteristics of polyurethane composite membranes prepared by electrospinning

폴리우레탄 복합멤브레인의 경우 20㎛인 폴리우레탄 멤브레인에 실리콘의 농도를 다르게 하여 두께 20㎛, 밀도 0.7∼0.9g/cm3, 기공율 5∼24%로 제작하였다. 실리콘 용액은 실리콘(silicone)의 농도에 따라 PU/Si-1, PU/Si-2 및 PU/Si-3로 분류하였다. PU/Si-1은 MED-6640(Nusil) 파트 A와 파트 B가 1:1의 부피비로 혼합된 실리콘 용액과 자일렌이 1:4의 부피비로 혼합된 것이고, PU/Si-2는 MED-6640(Nusil) 파트 A와 파트 B가 1:1의 부피비로 혼합된 실리콘 용액과 자일렌이 1:2의 부피비로 혼합된 것이며, PU/Si-3은 MED-6640(Nusil) 파트 A와 파트 B가 1:1의 부피비로 혼합된 실리콘 용액과 자일렌이 1:1의 부피비로 혼합된 것이고, 이들에 대하여 표 2에 밀도를 나타내었으며, 전기방사하여 제조한 폴리우레탄 복합멤브레인의 주사전자현미경(SEM)을 도 2a 내지 도 2h에 나타내었다. 도 2a 및 도 2b는 두께가 20㎛인 폴리우레탄 멤브레인(PU-1)을 보여주고, 도 2c 및 도 2d는 폴리우레탄 복합멤브레인(PU/Si-1)을 보여주며, 도 2e 및 도 2f는 폴리우레탄 복합멤브레인(PU/Si-2)을 보여주고, 도 2g 및 도 2h는 폴리우레탄 복합멤브레인(PU/Si-3)을 보여준다.In the case of the polyurethane composite membrane, the polyurethane membrane having a thickness of 20 탆 was made to have a thickness of 20 탆, a density of 0.7 to 0.9 g / cm 3 and a porosity of 5 to 24%. Silicone solutions were classified as PU / Si-1, PU / Si-2 and PU / Si-3 depending on the concentration of silicone. PU / Si-1 is a mixture of MED-6640 (Nusil) part A and part B in a volume ratio of 1: 1 and xylene in a 1: 4 volume ratio. PU / Si- 6640 (Nusil) PU / Si-3 is a mixed solution of MED-6640 (Nusil) Part A and Part A, and PU / Si-3 is a mixture of Part A and Part B in a volume ratio of 1: B were mixed in a volume ratio of 1: 1 and xylene at a volume ratio of 1: 1, and the density was shown in Table 2, and the polyurethane composite membrane prepared by electrospinning was observed under a scanning electron microscope (SEM) are shown in Figs. 2A to 2H. 2A and 2B show a polyurethane membrane (PU-1) with a thickness of 20 μm, FIGS. 2C and 2D show a polyurethane composite membrane (PU / Si-1) (PU / Si-2), and Figs. 2G and 2H show a polyurethane composite membrane (PU / Si-3).

샘플Sample 두께
(mm)
thickness
(mm)
무게
(g)
weight
(g)
면적
(cm2)
area
(cm 2 )
밀도
(g/cm3)
density
(g / cm 3)
기공율
(%)
Porosity
(%)
PU/Si-1PU / Si-1 0.020.02 0.0100.010 7.57.5 0.7070.707 24.2924.29 PU/Si-2PU / Si-2 0.020.02 0.0110.011 7.57.5 0.7470.747 20.0020.00 PU/Si-3PU / Si-3 0.020.02 0.0130.013 7.57.5 0.8870.887 5.005.00

전기방사하여 제조된 폴리우레탄 멤브레인은 섬유형태로 기공을 확인할 수 있으며, 실리콘으로 복합화된 복합멤브레인은 실리콘으로 표면이 코팅되었기 때문에 기공을 자세히 관찰할 수 없으나 기공이 채워지는 것은 확인할 수 있다. 실험예에 따라 제조된 복합멤브레인은 유연하며, 습기에 강하였다. The polyurethane membrane fabricated by electrospinning can confirm the pores in the form of fibers. Since the surface of the composite membrane coated with silicon is coated with silicon, it is not possible to observe the pores in detail, but it can be confirmed that the pores are filled. The composite membrane prepared according to the Experimental Example was flexible and resistant to moisture.

약물방출에 사용된 폴리우레탄 복합멤브레인은 두께 20㎛, 밀도 0.78g/cm3, 기공율 21% 였으며 주입된 약물의 양은 280.95㎍으로 폴리우레탄 멤브레인과 같이 총 90일 동안 약물이 방출되었고, 처음 2일 동안은 많은 양의 약물이 방출되었으나 이후에는 천천히 소량의 약물이 방출되었다. 도 3a 내지 도 4b에 HPLC를 통한 약물방출결과를 나타내었다.
The polyurethane composite membrane used for drug release had a thickness of 20 μm, a density of 0.78 g / cm 3 and a porosity of 21%. The amount of injected drug was 280.95 μg, and the drug was released for a total of 90 days such as a polyurethane membrane. A large amount of drug was released, but then slowly released a small amount of drug. 3A to 4B show drug release results by HPLC.

4. 약물방출 특성 제어4. Control of drug release characteristics

(1) 전기방사하여 제조된 폴리우레탄 멤브레인 및 복합멤브레인의 약물방출 특성 제어(1) Control of drug release properties of polyurethane membranes and composite membranes prepared by electrospinning

실험에 사용된 HPLC 측정조건은, 컬럼은 YMC-pack ODS-A, 크기는 4.6nm × 250mm이고 용매는 3차증류수와 아세토나이트릴을 4:6 비율로 하였으며, 유속 1 ㎖/min로 흘려주었다. 디텍터는 자외선 검출기(UV detector)로 210nm를 사용하였으며, 약물의 양이 극히 소량이기 때문에 주입량은 50.0㎕로 하였다. The HPLC measurement conditions used in the experiment were a YMC-pack ODS-A column, a size of 4.6 nm x 250 mm, a solvent, a 4: 6 ratio of tertiary distilled water and acetonitrile, and a flow rate of 1 ml / min . The detector used was 210nm UV detector and the dose was 50.0μ since the amount of drug was very small.

약물 피크의 여부는 완충용액과 표준용액인 50ppm, 25ppm을 분석한 결과 완충용액에서는 검출되지 않지만 50ppm과 25ppm에서 두드러지는 피크가 약물인 것을 알 수 있었으며, 약물방출 시 사용하는 용매는 완충용액으로써 분석결과 완충용액은 약 2.1초에서 검출되었으며, 약물의 용매인 디메칠설폭사이드는 약 2.5초, 도세탁셀은 약 6.7초에서 피크를 확인할 수 있었다.
The results of the analysis of the buffer solutions and the standard solutions of 50 ppm and 25 ppm were not detected in the buffer solution, but the peaks which are prominent at 50 ppm and 25 ppm were drugs, and the solvent used for drug release was analyzed as a buffer solution Results The buffer solution was detected at about 2.1 seconds, and the peak was detected at about 2.5 seconds for dimethicyl sulphoxide and about 6.7 seconds for docetaxel.

(2) 폴리우레탄 멤브레인과 복합멤브레인의 약물방출 특성 제어(2) Control of drug release characteristics of polyurethane membrane and composite membrane

폴리우레탄 멤브레인은 두께 20㎛, 밀도 0.38g/cm3, 기공율 63% 였으며, 전기방사 전 용액에 약물을 혼합하여 약물이 주입된 약물의 양은 271.43㎍ 이며, 지정된 약물 방출 시간에 따라 약물 방출을 실행한 결과 약 80일 동안 약물이 방출되었으며, 총 로딩된 약물의 약 55%가 방출된 것을 확인할 수 있었다. The polyurethane membrane had a thickness of 20 탆, a density of 0.38 g / cm 3 and a porosity of 63%. The amount of the drug injected into the solution before the electrospinning was 271.43 이며, As a result, the drug was released for about 80 days, and about 55% of the total loaded drug was released.

폴리우레탄 복합멤브레인의 경우 두께는 20㎛, 밀도 0.77g/cm3, 기공율은 21% 였으며, 폴리우레탄 멤브레인 제작 후 실리콘 용액에 딥-코팅하였다. 약물이 주입된 약물의 양은 280.95㎍ 이고 약물 방출 결과 총 90일 동안 지속이 되었으나 5일 이후에는 많은 양이 방출되지 않고 소량씩 방출 지속되었다. The polyurethane composite membrane had a thickness of 20 탆, a density of 0.77 g / cm 3 , and a porosity of 21%. The polyurethane membrane was dip-coated on the silicone solution. The amount of drug injected was 280.95 μg and the drug release lasted for a total of 90 days. After 5 days, a large amount of drug was not released but a small amount was released.

비교 샘플로 약물이 혼합된 폴리우레탄 용액을 유리판에 코팅하여 멤브레인을 제작하고 HPLC로 약물방출 결과를 비교하였는데, 두께는 19㎛, 밀도 0.67g/cm3, 기공율이 60% 였으며, 로딩된 약물양은 447.62㎍ 이였다. As a comparative sample, a polyurethane solution mixed with a drug was coated on a glass plate to prepare a membrane, and the result of drug release was compared by HPLC. The thickness was 19 μm, the density was 0.67 g / cm 3 , the porosity was 60% Respectively.

실리콘으로 복합화한 복합멤브레인과 비슷한 경향성을 보였으며, 약물이 소량씩 방출되었고 총 90일 동안 지속되었다. It was similar to the composite membrane complexed with silicone. The drug was released in small amounts and lasted for a total of 90 days.

도 3a 및 도 3b는 폴리우레탄 용액을 유리판에 코팅하여 오븐에 건조한 멤브레인(OPD), 전기방사하여 제조된 폴리우레탄 멤브레인(EPD), 그리고 전기방사하여 제조된 폴리우레탄 멤브레인에 실리콘을 복합화한 멤브레인(EPDS)의 HPLC 그래프이다. 도 3a에서 HPLC로 분석한 결과 완충용액, 디메칠설폭사이드, 도세탁셀의 피크를 확인할 수 있었으며, 도 3b에서는 약물 피크를 확대하여 나타내었다. FIGS. 3A and 3B are graphs showing results obtained by coating a polyurethane solution on a glass plate and drying it in an oven (OPD), a polyurethane membrane (EPD) prepared by electrospinning, and a membrane complexed with silicone on a polyurethane membrane prepared by electrospinning EPDS). In FIG. 3A, the peak of the buffer solution, dimethysulfoxide, and docetaxel was confirmed by HPLC analysis, and the drug peak was enlarged in FIG. 3B.

도 4a 및 도 4b에 약물방출 양과 시간을 계산한 결과를 나타내었다. 도 4a 및 도 4b은 폴리우레탄 용액을 유리판에 코팅하여 오븐에 건조한 멤브레인(OPD), 전기방사하여 제조된 폴리우레탄 멤브레인(EPD), 그리고 전기방사하여 제조된 폴리우레탄 멤브레인에 실리콘을 복합화한 멤브레인(EPDS)의 약물 용출속도(drug elution rate)를 보여주는 그래프(▲: OPD, ●: EPD, ■: EPDS)이다.
Figures 4A and 4B show the results of calculating the drug release amount and time. 4A and 4B are graphs showing the results obtained by coating a polyurethane solution on a glass plate and drying it in an oven (OPD), a polyurethane membrane (EPD) prepared by electrospinning, and a membrane obtained by compounding silicon on a polyurethane membrane prepared by electrospinning (▲: OPD, ●: EPD, ■: EPDS) showing the drug elution rate of EPDS.

본 발명의 실험예에서는 오븐에 건조한 폴리우레탄 멤브레인과 전기방사하여 제조된 폴리우레탄 멤브레인, 실리콘을 복합화한 복합멤브레인을 제작하여 폴리머 종류에 따른 약물로딩 양과 시간의 변화를 조사하였다.In the experimental example of the present invention, the polyurethane membrane prepared by drying in an oven, a polyurethane membrane prepared by electrospinning, and a composite membrane composed of silicone were fabricated, and the amount of loading of the polymer and the change of time according to the type of polymer were examined.

폴리우레탄과 실리콘은 수용성으로 습기에 강하며 둘 다 유연성을 가지고, 탄성 또한 갖고 있는 폴리머이므로 완충용액에 오랜 시간 담그어 두어도 멤브레인의 특성이 변하지 않을 수 있다. Polyurethane and silicone are water soluble, moisture resistant, both flexible and resilient, so the characteristics of the membrane may not change even when immersed in buffer for a long time.

본 발명의 실험예에서 사용한 약물인 도세탁셀은 이는 물에 잘 녹지 않기 때문에 폴리머 용액에 녹여 복합화 하였다. 폴리우레탄의 용매로는 DMF와 THF가 사용되었으며, 실리콘 용액에는 자일렌이 사용되었다. 이로써 약물은 기공 사이뿐만 아니라 폴리머의 사이에도 함유되어 있기 때문에 다량의 약물을 함유할 수 있었으며, 오랜 시간 동안 방출이 가능하였다. As a drug used in the experimental example of the present invention, docetaxel was dissolved in a polymer solution because it was not soluble in water and complexed. DMF and THF were used as the polyurethane solvent, and xylene was used for the silicone solution. As a result, the drug was contained not only between the pores but also between the polymers, so it could contain a large amount of drug, and the release was possible for a long time.

전기방사하여 제조된 폴리우레탄 멤브레인과 실리콘을 복화화한 복합멤브레인은 처음엔 빨리 빠져나오나 일정시간이 지나면 천천히 소량씩 오래 지속되는 것을 확인할 수 있었으며, 폴리우레탄 멤브레인에 비해 실리콘으로 복합화한 멤브레인은 기공이 어느 정도 채워져 약물이 오랜 시간에 걸쳐 방출될 수 있다. 본 발명의 실험예에서는 조건을 일정하게 맞추기 위하여 약물방출 실험에 사용될 모든 멤브레인의 두께를 20㎛로 맞추었으나 원하는 시간 동안 약물을 방출하기 위해서는 폴리머의 두께를 조절하면 효율은 더욱 향상될 것으로 예상된다.
The polyurethane membranes prepared by electrospinning and the composite membranes prepared by the siliconization of the polysilicon membranes were found to quickly disappear at first but after a certain period of time, the membranes were found to slowly last a small amount of time. On the other hand, The drug can be released to some extent and released over a long period of time. In the experimental example of the present invention, the thickness of all the membranes to be used in the drug release experiment was adjusted to 20 탆 in order to adjust the conditions constantly, but it is expected that the efficiency will be further improved by adjusting the thickness of the polymer in order to release the drug for a desired time.

이상, 본 발명의 바람직한 실시예를 들어 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 상기 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술적 사상의 범위 내에서 당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 여러 가지 변형이 가능하다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is to be understood that the invention is not limited to the disclosed exemplary embodiments, This is possible.

Claims (9)

삭제delete 폴리우레탄 용액을 전기방사하여 목표하는 두께의 폴리우레탄 멤브레인을 형성하는 단계;
실리콘 용액에 약물 용액을 주입하는 단계; 및
상기 폴리우레탄 멤브레인을 상기 약물 용액이 주입된 상기 실리콘 용액에 담그어 실리콘이 복합화된 폴리우레탄계 복합멤브레인을 얻는 단계를 포함하며,
상기 폴리우레탄 용액은 N,N-다이메틸포름아마이드와 테트라히드로푸란이 1:0.1∼10의 부피비로 혼합된 용매에 폴리우레탄이 용해된 용액이고,
상기 폴리우레탄은 상기 폴리우레탄 용액에 상기 N,N-다이메틸포름아마이드와 상기 테트라히드로푸란의 혼합 용매 100중량부에 대하여 0.1∼30중량부 함유되어 있는 것이며,
상기 폴리우레탄 멤브레인은 5∼300㎛의 두께로 형성하고,
상기 실리콘 용액은 실리콘과 자일렌(xylene)을 포함하는 용액이며,
상기 실리콘과 상기 자일렌은 1:0.1∼20의 부피비로 혼합되어 있는 것이고,
상기 약물 용액은 상기 실리콘 용액 100중량부에 대하여 0.0001∼10중량부 주입하는 것을 특징으로 하는 약물이 탑재된 폴리우레탄계 복합멤브레인의 제조방법.
Electrospinning a polyurethane solution to form a polyurethane membrane of a desired thickness;
Injecting a drug solution into the silicon solution; And
And immersing the polyurethane membrane in the silicon solution into which the drug solution is injected to obtain a polyurethane composite membrane in which silicon is complexed,
The polyurethane solution is a solution in which polyurethane is dissolved in a solvent in which N, N-dimethylformamide and tetrahydrofuran are mixed in a volume ratio of 1: 0.1 to 10,
The polyurethane is contained in the polyurethane solution in an amount of 0.1 to 30 parts by weight based on 100 parts by weight of the mixed solvent of N, N-dimethylformamide and tetrahydrofuran,
The polyurethane membrane is formed to a thickness of 5 to 300 탆,
The silicon solution is a solution containing silicon and xylene,
The silicon and the xylene are mixed in a volume ratio of 1: 0.1 to 20,
Wherein the drug solution is injected in an amount of 0.0001 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the silicone solution.
삭제delete 삭제delete 제2항에 있어서, 상기 약물 용액은 디메칠설폭사이드에 도세탁셀이 용해되어 있는 항암성 약물 용액인 것을 특징으로 하는 약물이 탑재된 폴리우레탄계 복합멤브레인의 제조방법.
[Claim 3] The method according to claim 2, wherein the drug solution is an anticancer drug solution in which docetaxel is dissolved in dimethylsulfoxide.
제5항에 있어서, 상기 도세탁셀은 상기 약물 용액에 0.1∼100,000ppm의 농도로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 약물이 탑재된 폴리우레탄계 복합멤브레인의 제조방법.
[6] The method of claim 5, wherein the docetaxel is contained in the drug solution at a concentration of 0.1 to 100,000 ppm.
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KR20130013206A (en) * 2011-07-27 2013-02-06 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 Non-vascular drug-eluting stent membrane using electrospinning, and method for preparing the same

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