KR101412186B1 - 중수소로 치환된 올리고에틸렌티올분자 및 그 제조방법 - Google Patents

중수소로 치환된 올리고에틸렌티올분자 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 중수소로 치환된 올리고에틸렌티올분자 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

중수소로 치환된 올리고에틸렌티올분자 및 그 제조방법{Deuterated Oligo Ethylene Glycol Thiol Molecule and Method For Preparing The Same}
본 발명은 중수소로 치환된 올리고에틸렌티올 분자 및 그 제조방법에 관한 것이다.
최근 생물학적, 의학적 검체 내에 극미량으로 존재하는 일종의 생체분자 (DNA, 단백질, 펩타이드, 지질 등) 인 질병 바이오 마커의 구조나 농도의 정성적, 정량적 변화를 분석함으로서 질병의 진단 및 진행상태, 약물의 치료효과, 다른 질병과의 연관성을 종합적으로 판단하기 위해 학계에서 다양한 연구가 이루어지고 있다.
이 중에서도 질병의 진행 상태 및 치료효과를 알기 위한 바이오 마커의 정량적 분석의 필요성이 커지고 있다. 이런 바이오 마커의 정량적 분석을 위한 학계의 다양한 연구 중에서도 질량분석기 (MALDI-TOF MS) 를 이용한 분석은 낮은 농도의 검출 한계, 높은 민감도 및 빠른 분석 시간 등의 장점을 갖고 있어 많은 사용이 되고 있다. 하지만 표적 분자의 정확한 양에 대한 정보까지 알기 위해서는 현재 사용 되는 MALDI-TOF 방법 만으로는 어려운 점이 있다.
다른 한편으로 바이오 마커의 정량적 분석을 위해서 본 발명에서는 분석 대상 시료를 금 표면에 고정 시킬 수 있는 자가조립 단분자층을 이용한 분석 시스템이 사용된다. 금-황 간의 공유결합으로 고정되어 있는 자가조립 단분자 층은 다양한 바이오마커의 활성 그룹과 반응하여 금 표면에 고정될 수 있으며, 표적 분자가 고정되어 있는 자가조립 단분자층을 MALDI-TOF를 이용하여 분석해 검출이 가능하다. 하지만 표적분자의 정확한 절대량을 알기 위해서는 기준 물질이 필요하며, 그 기준물질은 표적 분자와 분자량은 다르지만 물리/화학적 특성이 동일하여야 한다.
관련 선행특허로 대한민국특허공개번호 제1020090068199호는 '질량 분광법에 의한 바이오마커 어세이'에 관한 것으로, 샘플 중에 하나 이상의 폴리펩티드 바이오마커가 존재하는 지를 결정하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은, (a) 샘플을 질량 분광 (MS) 분석하고, 검출된 각각의 신호에 대한 체류 시간 지수 및 상응하는 질량을 기록하는 단계; (b) 각각의 신호에 상응하는 질량을 바이오마커 질량의 참조 데이터베이스와 상호관련시켜서 각각의 신호와 참조 바이오마커 사이의 상관관계를 형성하고, 질량이 참조 바이오마커 질량과 상호관련되지 않는 신호를 폐기하는 단계; (c) 질량이 참조 바이오마커와 상호관련되는 신호를 저장하는 단계; (d) 유사성 척도를 이용하여 각각의 신호의 MS 스펙트럼을 데이터베이스내의 참조 바이오마커의 MS 스펙트럼과 매칭시킴으로써 각각의 저장된 신호와 참조 바이오마커 사이의 상관관계를 확정하여 포지티브하게 상호관련되는 일련의 신호를 한정하는 단계; (e) 각각의 포지티브하게 상호관련되는 신호의 세기를 측정하고, 판별 함수를 이용하여 이의 절대 신호 세기 또는 이의 상대 신호 세기를 점수화하는 단계; (f) 한계치를 판별 함수로부터 수득된 점수값에 적용하여 바이오마커의 존재 여부를 결정하는 단계를 포함한다고 기재되어 있으며,
다른 관련 선행특허로 대한민국특허공개번호 제1020030066672호는 '전립선 특이성 막 항원 및 기타 전립선 마커의 정량 검출방법 및 장치'에 관한 것으로, 전립선-특이적 막 항원(prostate-specific membrane antigen;PSMA), 전립선-특이적 막 항원(prostate-specific membrane antigen;PSMA)의 검출 및 정량 및 전립선 암, 양성 전립선 과다형성 및 음성 진단을 차별화하는 데에 사용하기 위한 다른 샘플 형 뿐 아니라 혈청 샘플의 다른 전립선 마커를 기재하고 있다.
본 발명은 상기의 문제점을 해결하고, 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 바이오마커의 정량적 분석을 위한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1의 중수소로 치환된 티올 화합물을 제공한다:
삭제
삭제
삭제
삭제
Figure 112011102441592-pat00002
[화학식 1]
여기서, l은 0~9의 정수, m은 0 이상의 정수이고, n은 1 이상의 정수이며, m과 n의 합은 3, 4, 5 또는 6을 만족하여야 한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 1의 l은 4 또는 9, m과 n의 합은 3, 4, 5 또는 6인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
도 6에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 상기 화학식 1의 l은 0에서 9까지 모두 가능하며, 따라서 본 발명의 화학식 1의 화합물의 알킬 체인의 탄소수는 2에서 11까지가 가능하나 이에 한정되지 아니한다.
또한 본 발명은 a)NaOH 용액 및 다이에틸렌 글라이콜의 혼합액에 6-브로모헥센 또는 11-브로모운데센(bromoundecene)을 첨가하고 반응시켜서 2-[2-[헥스(hex)-5-에닐옥시(enyloxy)]에톡시(ethoxy)]에탄올 또는 2-[2-[운데크(undec)-10-에닐옥시]에톡시]에탄올을 합성하는 단계;
b)상기 2-[2-[헥스(hex)-5-에닐옥시(enyloxy)]에톡시(ethoxy)]에탄올 또는 2-[2-[운데크(undec)-10-에닐옥시]에톡시]에탄올에 트리페닐 포스핀(triphenyl phosphine) 첨가하여 교반하고 카본테트라브로마이드(carbontetrabromide)를 첨가하고 반응시켜서 6-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)헥스-1-엔 또는 11-(2-(2-브로모-에톡시)에톡시)운데크-1-엔을 합성하는 단계;
c)6-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)헥스-1-엔 또는 11-(2-(2-브로모-에톡시)에톡시)운데크-1-엔 용액에 NaH 및 에틸렌글리콜-D4를 첨가하고 반응시켜서 2-(2-(2-(헥스-5-에닐옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 또는 2-(2-(2-(운데크-10-에닐옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4를 합성하는 단계;
d)2-(2-(2-(헥스-5-에닐옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 또는 2-(2-(2-(운데크-10-에닐옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 용액에 티오아세트산(Thioacetic acid) 및 AMPA(2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘)다이하이드로클로라이드)를 가하고 반응시켜서 S-6-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)헥실 에탄티오에이트-d4 또는 S-11-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)운데실 에탄티오에이트-d4를 합성하는 단계;및
e)S-6-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)헥실 에탄티오에이트-d4 또는 S-11-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)운데실 에탄티오에이트-d4 용액에 HCl를 첨가하여 반응한 후 정제하여 2-(2-(2-(6-메캅토헥실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 또는 2-(2-(2-(11-메캅토운데실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4를 합성하는 단계를 포함하고,
하기 화학식1에서 n=2 이상인 경우에 d)단계 이전에 상기 b)단계와 c)단계를 반복하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 제조방법.
는 하기 화학식 1의 화합물 제조방법을 제공한다;
Figure 112014027308234-pat00020

[화학식 1]
여기서, n이 1인 경우에는 l은 4 또는 9, m은 2이고, n이 2인 경우에는 l은 4 또는 9, m은 1이고, n이 3인 경우에는 l은 4 또는 9, m은 0임.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 질량분석용 조성물을 제공한다.
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이하 본 발명을 설명한다.
상기 화학식 1에서 제시한 티올분자는 알킬사슬의 길이, 중수소화된 에틸렌 글리콜, 중수소화 되지 않은 에틸렌 글리콜의 수에 따라 (화학식 1의 l, m, n의 조합에 따라) 다양한 형태를 가질 수 있다. 대표적인 합성방법은 도 1과 2와 같다.
상기 본 발명의 화합물은 질량분석 기준물질로 사용되며 많은 부분에서 응용가능하며, 다음과 같은 사용 예를 제시한다.
1)정량분석을 위한 내위 기준물질(Internal Standard) 로서의 티올 분자
티올분자로 표면수식되는 다양한 형태의 나노/마이크로입자 (금, 은, 양자점, 산화철 등)를 이용한 연구에서 질량분석을 통해 검출하고자 하는 대상물질의 정확한 양을 측정하기 위한 내위 기준물질로 사용될 수 있다.
2)다중 검지을 위한 티올 분자
티올분자로 표면수식되는 다양한 형태의 나노/마이크로입자 (금, 은, 양자점, 산화철 등)를 이용한 연구에서 질량분석을 이용한 다중검지 시스템에 이용될 수 있다.
본 발명을 통하여 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 중수소로 치환된 티올 분자는 질량분석 기준물질로 사용될 수 있으며, 여러 다양한 응용이 가능할 것이다.
도 1은 에틸렌글리콜 한 유닛만 중수소로 치환된 분자의 합성과정을 나타낸 그림이고,
도 2는 에틸렌글리콜 두 유닛이상 중수소로 치환된 분자의 합성을 나타낸 그림이며,
도 3은 본 발명의 화합물들의 제조과정을 나타낸 모식도이고,
도 4는 NMR에 의한 반응 산물들을 규명한 그림으로, 4a는 2-(2-(2-(6-메캅토헥실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 (6-1, l=4, m=2, n=1), 4b는 2-(2-(2-(6-메캅토헥실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d8 (10-1, l=4, m=1, n=2,. 4c는 2-(2-(2-(6-메캅토헥실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d12 (10-3, l=4, m=0, n=3), 및 4d는 2-(2-(2-(11-메캅토운데실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4(6-2, l=9, m=2, n=1)이며,
도 5는 매트릭스 2-(2-(2-(6-메캅토헥실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 (6-1, l=4, m=2, n=1)를 사용한 MALDI-TOF MS에 의한 화학 구조의 특성화 그림이고,
도 6은 생성물 6인 2-(2-(2-(6-메캅토헥실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 (6-1, l=4, m=2, n=1)을 사용하여 생성된 금 나노입자 상에서 자가조립단층(SAM)의 질량 분석을 나타낸 그림이고,
도 7은 매트릭스 2-(2-(2-(6-메캅토헥실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d8 (10-1, l=4, m=1, n=2)를 사용한 MALDI-TOF MS에 의한 화학 구조의 특성화 그림이고,
도 8은 생성물 10인 2-(2-(2-(6-메캅토헥실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d8 (10-1, l=4, m=1, n=2)을 사용하여 생성된 금 나노입자 상에서 SAM의 질량 분석을 나타낸 그림이고,
도 9는 매트릭스 2-(2-(2-(6-메캅토헥실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d12 (10-3, l=4, m=0, n=3)를 사용한 MALDI-TOF MS에 의한 화학 구조의 특성화 그림이고,
도 10은 생성물 10인 2-(2-(2-(6-메캅토헥실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d12 (10-3, l=4, m=0, n=3)을 사용하여 생성된 금 나노입자 상에서 자가조립단층(SAM)의 질량 분석을 나타낸 그림이고,
도 11은 매트릭스 2-(2-(2-(11-메캅토운데실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 (6-2, l=9, m=2, n=1)를 사용한 MALDI-TOF MS에 의한 화학 구조의 특성화 그림이고,
도 12는 생성물 6인 2-(2-(2-(11-메캅토운데실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 (6-2, l=9, m=2, n=1)을 사용하여 생성된 금 나노입자 상에서 자가조립단층(SAM)의 질량 분석을 나타낸 그림이다.
이하 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 의도로 기재된 것으로서 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석되지 아니한다.
하기 실시예에서는 합성가능한 티올분자 중 대표적으로 l:m:n = 4:2:1인 경우와, l:m:n = 9:2:1인 경우의 두 티올분자에 대한 합성과정과, 두 최종물질의 NMR과 결과를 제시한다.
실시예 1:2-(2-(헥스-5-에닐옥시)에톡시)에탄올 (2, l=4, m=2, n=0) 또는 2-(2-(운데크-10-에닐옥시)에톡시)에탄올 (l=9, m=2, n=0) 합성
NaOH (1.2 e.q.) 수용액 및 di-ethylene glycol(3 e.q.)의 혼합액을 100 ℃에서 1시간 교반한 후 6-브로모헥센 또는 11-브로모운데센(1 e.q.)을 첨가하였다. 반응 혼합액을 밤새 교반하고 상온으로 냉각한 후 AcOEt로 추출하고 물, NH4Cl, brine으로 세척하고 MgSO4에서 건조하였다 그 결합된 유기 층을 농축하고 그 잔류물을 hexane : AcOEt(ethyl acetate) = 1:1로 실리카겔 젤 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 2:6-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)헥스-1-엔 (3, l=4, m=2, n=0) 또는 11-(2-(2-브로모-에톡시)에톡시)운데크-1-엔 (l=9, m=2, n=0) (3)합성
2 ml의 THF(tetrahydrofuran) 내의 상기 화합물 2의 용액에 triphenyl phosphine(Ph3P) (1.5 e.q.)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 상온에서 교반하고 carbontetrabromide(1.5 e.q.)을 첨가하고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 헥산으로 여과하였다. 그 유기 층을 농축하고 그 잔류물을 hexane : AcOEt = 20:1로 실리카겔 젤 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 3:2-(2-(2-(헥스-5-에닐옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 (4, l=4, m=2, n=1) 또는 2-(2-(2-(운데크-10-에닐옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 (l=9, m=2, n=1) (4)합성
600 ul의 다이메틸폼아마이드(dimethylformamide;DMF) 내의 상기 화합물 3의 용액에 NaH (1.45 e.q.)를 0 ℃에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고 ethyleneglycol-D4 (3.6 e.q.)을 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 그 반응 혼합물을 3차 증류수(TDW)로 중지하고 물, NH4Cl, brine으로 세척하고 MgSO4에서 건조하였다 그 유기 층을 농축하고 그 잔류물을 hexane : AcOEt = 3:1로 실리카겔 젤 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 4: S-6-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)헥실 에탄티오에이트-d4 (5, m=4, m=2, n=1) 또는 S-11-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)운데실 에탄티오에이트-d4 (l=9, m=2, n=1) (5)합성
상기 화합물 4를 7 ml의 MeOH에 녹였다. 티오아세트산(Thioacetic acid) (4 e.q.)를 첨가하고 한 스패툴라의 AMPA(2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘)다이하이드로클로라이드)를 수반하였다. 그 반응 혼합물을 N2 분위기하에서 밤새 재환류(reflux)하기 위하여 가열하였다. 그 반응 혼합물을 농축하고 그 잔류물을 AcOEt 하에서 취하고,물, NH4Cl, brine으로 세척하고 MgSO4에서 건조하였다 그 혼합물을 농축하고 그 잔류물을 hexane : AcOEt = 3:1로 실리카겔 젤 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 5:2-(2-(2-(6-메캅토헥실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 (6, l=4, m=2, n=1) 및 2-(2-(2-(11-메캅토운데실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 (l=9, m=2, n=1) (6)합성
상기 화합물 5를 7 ml의 MeOH에서 녹인 후 HCl를 그 반응 혼합물에 첨가한 후 밤새 재환류를 위하여 가열하였다. 반응 후, 그 반응 혼합물을 농축하고 그 잔류물을 AcOEt 하에서 취하고,물, NH4Cl, brine으로 세척하고 MgSO4에서 건조하고 여과하였다. 그 혼합물을 농축하고 hexane : AcOEt = 1:4로 실리카겔 젤 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 5: MALDI - TOF MS( matrix assisted laser desorption / ionization time of flight mass spectrometry )에 의한 중수소로 치환된 알칸분자의 특성화
질량 분석을 이온화 원으로 스마트 빔 레이져를 구비한 Autoflex III MALDI-TOF mass spectrometer (Bruker Daltonics, Germany)를 사용하여 수행하였다. 모든 스펙트럼을 19 kV 가속 전압, 100 Hz 반복률, 및 평균 ~700shots으로 얻었다. 분석체를 매트릭스로 THAP (5 mg/mL in acetonitrile)을 사용하거나 금 나노입자 상에 자가 조립된(self-assembled) 단층 형성 후 직접적으로 특성화하였다.
도 5에서 도 12에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 이용하여 합성된 분자의 확인을 위해 질량분석을 수행하여 예측했던 분자량을 얻었다. 또, 합성된 분자들이 금표면위에서 제대로 자기조립단분자층을 형성한 후 질량분석기로 분석되는지 여부를 확인하였고 예측된 분자량을 얻었다. 이 결과는 이 분자의 사용예시에서 제시한 바와 같이 질량분석을 통한 미세분자의 다중검지 시스템을 통한 검출에 이용될 수 있다는 걸 증명한다.

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. a)NaOH 용액 및 다이에틸렌 글라이콜의 혼합액에 6-브로모헥센 또는 11-브로모운데센(bromoundecene)을 첨가하고 반응시켜서 2-[2-[헥스(hex)-5-에닐옥시( enyloxy)]에톡시(ethoxy)]에탄올 또는 2-[2-[운데크(undec)-10-에닐옥시]에톡시]에탄올을 합성하는 단계;
    b)상기 2-[2-[헥스(hex)-5-에닐옥시(enyloxy)]에톡시(ethoxy)]에탄올 또는 2-[2-[운데크(undec)-10-에닐옥시]에톡시]에탄올에 트리페닐 포스핀(triphenyl phosphine) 첨가하여 교반하고 카본테트라브로마이드(carbontetrabromide)를 첨가하고 반응시켜서 6-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)헥스-1-엔 또는 11-(2-(2-브로모-에톡시)에톡시)운데크-1-엔을 합성하는 단계;
    c)6-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)헥스-1-엔 또는 11-(2-(2-브로모-에톡시)에톡시)운데크-1-엔 용액에 NaH 및 에틸렌글리콜-D4를 첨가하고 반응시켜서 2-(2-(2-(헥스-5-에닐옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 또는 2-(2-(2-(운데크-10-에닐옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4를 합성하는 단계;
    d)2-(2-(2-(헥스-5-에닐옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 또는 2-(2-(2-(운데크-10-에닐옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 용액에 티오아세트산(Thioacetic acid) 및 AMPA(2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘)다이하이드로클로라이드)를 가하고 반응시켜서 S-6-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)헥실 에탄티오에이트-d4 또는 S-11-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)운데실 에탄티오에이트-d4를 합성하는 단계;및
    e)S-6-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)헥실 에탄티오에이트-d4 또는 S-11-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)운데실 에탄티오에이트-d4 용액에 HCl를 첨가하여 반응한 후 정제하여 2-(2-(2-(6-메캅토헥실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4 또는 2-(2-(2-(11-메캅토운데실옥시)에톡시)에톡시)에탄올-d4를 합성하는 단계를 포함하고,
    하기 화학식 1에서 n=2인 경우에 d)단계 이전에 상기 b)단계와 c)단계를 1회 반복하고, n=3인 경우에 d)단계 이전에 상기 b)단계와 c)단계를 2회 반복하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물 제조방법:
    Figure 112014027308234-pat00021

    [화학식 1]
    여기서, n이 1인 경우에는 l은 4 또는 9, m은 2이고, n이 2인 경우에는 l은 4 또는 9, m은 1이고, n이 3인 경우에는 l은 4 또는 9, m은 0임.
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