KR101406729B1 - 신규한 β-카볼린계 유디스토민 유도체 및 이를유효성분으로 함유하는 항균성 약제학적 조성물 - Google Patents

신규한 β-카볼린계 유디스토민 유도체 및 이를유효성분으로 함유하는 항균성 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 β-카볼린계 유디스토민 유도체. 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007086401897-pat00001
[상기 화학식에서,
R1 내지 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 Br이며, 단 R1 내지 R4가 Br인 경우는 제외된다.]
β-카볼린, 유디스토민(eudistomin), 항균, 스태필로코쿠스 에피더미스(Staphylococcus epidermis), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 유디스토마(Eudistoma sp.), 그람 양성 병원성 세균

Description

신규한 β-카볼린계 유디스토민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균성 약제학적 조성물{Novel β-carboline alkaloid-based eudistomin derivatives and antibacterial composition containing the same}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 β-카볼린계 유디스토민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007086401897-pat00002
[상기 화학식에서,
R1 내지 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 Br이며, 단 R1 내지 R4가 Br인 경우는 제외된다.]
유디스토마 속의 피낭류(Aplousobranchia 목, Polycitoridae 과)에 대해서는 화학적, 생물학적으로 광범위한 연구가 이루어져 왔다. Rinehart 연구진이 유디스토민 A-Q[Rinehart, K. L.; Kobayashi, J. Harbour, G. C.; Hughes, R. G, Jr.; Mizsak, S. A.; Scahill, T. A. J. Am . Chem . Soc . 1984, 106, 1524-1526; Kobayashi, J. Harbour, G. C.; Gilmore, J. Rinehart, K. L., Jr. J. Am . Chem . Soc . 1984, 106, 1526-1528]의 구조를 처음 보고한 이후, β-카볼린의 구조를 포함한 수많은 알칼로이드가 보고 되었다. 그 예로써, 유디스토민 R-T[Kinzer, K. F.; Cardellina, J. H. II. Tetrahedron Lett . 1987, 28, 925-926], W, X[Schupp, P. Poehner, T. Edrada, R. Ebel, R. Berg, A. Wray, V. Proksch, P. J. Nat . Prod . 2003, 66, 272-275], 유디스토미딘 A-F[Kobayashi, J.; Nakamura, H.; Ohizumi, Y.; Hirata, Y. Tetrahedron Lett . 1986, 27, 1191-1194; Kobayashi, J.; Cheng, J. F.; Ohta, T.; Nozoe, S.; Ohizumi, Y.; Sasaki, T. J. Org . Chem . 1990, 55, 3666-3670; Murata, O.; Shigemori, H.; Ishibashi, M.; Sugama, K.; Hayashi, K.; Kobayashi, J. Tetrahedron Lett . 1991, 32, 3539-3542], 유디스타블린 A, B[Adesanya, S. A.; Chbani, M.; Pais, M.; Debitus, C. J. Nat . Prod . 1992, 55, 525-527], 이소유디스토민[Kang, H. Fenical, W. Nat . Prod . Lett . 1996, 9, 7-12], 두개의 트리파진 유도체[Van Wagoner, R. M.; Jompa, J. Tahir, A. Ireland, C. M. J. Nat . Prod . 1999, 62, 794-797]을 들 수 있다. 이 외에도 리테렐라(Ritterella), 수도디스토마(Pseudodistoma). 리소크리넘(Lissoclinum) [Schupp, P. Poehner, T. Edrada, R. Ebel, R. Berg, A. Wray, V. Proksch, P. J. Nat . Prod . 2003, 66, 272-275]등의 피낭류에서도 유디스토민과 구조적으로 유사한 해양천연물이 보고 되었다. 이들 중 많은 것들이 항바이러스[Kobayashi, J. Harbour, G. C.; Gilmore, J. Rinehart, K. L., Jr. J. Am . Chem . Soc . 1984, 106, 1526-1528; Hudson, J. B. Antiviral Res. 1989, 12, 55-74], 항미생물[Kobayashi, J. Harbour, G. C.; Gilmore, J. Rinehart, K. L., Jr. J. Am . Chem . Soc . 1984, 106, 1526-1528; Hudson, J. B.; Saboune, H.; Abramowski, Z.; Towers, G. H. N.; Rinehart, K. L., Jr. Photochem . Photobiol . 1988, 47, 377-381], 세포독성[) Kobayashi, J.; Cheng, J. F.; Ohta, T.; Nozoe, S.; Ohizumi, Y.; Sasaki, T. J. Org. Chem . 1990, 55, 3666-3670; Adesanya, S. A.; Chbani, M.; Pais, M.; Debitus, C. J. Nat . Prod . 1992, 55, 525-527; Ishida, J. Wang, H. K. Bastow, K. F. Hu, C. Q. Lee, K. Bioorg . Med . Chem . Lett. 1999, 9, 3319-3324], 칼모듈린 저해효과[Kobayashi, J.; Nakamura, H.; Ohizumi, Y.; Hirata, Y. Tetrahedron Lett . 1986, 27, 1191-1194] 등과 같은 흥미로운 생물학적 활성을 가지고 있다고 보고 되고 있다. 또한, 이들 β-카볼린의 생합성은 E. olivaceum 을 이용한 생체실험[Shen, G. Q.; Baker, B. J. Tetrahedron Lett . 1994, 35, 1141-1144]를 통하여, 트립토판과 2차 아미노산의 연결로 이루어진다고 밝혀졌다.
지금까지 피낭 동물에서 분리된 구조가 복잡한 모든 β-카볼린 대사산물들은 트립토판과 이차 아미노산으로부터 유도되어, 생합성의 측면에서 서로 연관되어 있는 것으로 여겨졌다. 예를 들면, 유디스토민 X 는 트립토판과 페닐알라닌의 축합으 로 유도된 것으로 보인다[Schupp, P. Poehner, T. Edrada, R. Ebel, R. Berg, A. Wray, V. Proksch, P. J. Nat . Prod . 2003, 66, 272-275]. 유디스토민 E와 유디스토민 B의 경우, S-메틸시스테인과 p-메틸페닐알라닌이라는 특이한 아미노산들이 트립토판과 함께 생합성 경로에 관여되어 있다[Rinehart, K. L.; Kobayashi, J. Harbour, G. C.; Hughes, R. G, Jr.; Mizsak, S. A.; Scahill, T. A. J. Am . Chem . Soc . 1984, 106, 1524-1526; Adesanya, S. A.; Chbani, M.; Pais, M.; Debitus, C. J. Nat . Prod . 1992, 55, 525-527]. Shen 의 연구 그룹에서 수행한 E. olivaceum 을 이용한 유디스토민 H와 I 의 생합성에 관한 연구는 트립토판과 프롤린이 상기 두 가지의 β-카볼린의 1차 생합성 전구체의 역할을 한다고 밝혔다[Shen, G. Q.; Baker, B. J. Tetrahedron Lett . 1994, 35, 1141-1144; Shen, G. Q.; Baker, B. J. Tetrahedron Lett . 1994, 35, 4923-4926].
이에 본 발명자들은 피낭류에서 유래한 기존 β-카볼린 대사산물들과 비교하여 상이한 탄소 골격을 가지고, 특히, 1번 탄소 위치가 벤조일기로 치환된 β-카볼린계 유디스토민 유도체가 항박테리아 활성을 보이는 것을 발견하였다. 또한 본 발명자들은 다양한 해양피낭류로부터 신규생리활성물질 도출을 목표로 연구수행을 진행한 결과, 유디스토마(Eudistoma sp.) 추출물의 에틸아세테이트 분획물에서 항박테리아 활성을 확인하였으며, 활성물질을 분리 정제하던 중, 피낭류에서 유래한 기존 β-카볼린 대사산물들과 비교해 볼 때, 상이한 탄소 골격, 특히, 1번 탄소 위치가 벤조일기로 치환된 β-카볼린 계열의 새로운 해양천연물을 얻는데 성공하였다. 또한 상기 얻어진 1번 탄소 위치가 벤조일기로 치환된 β-카볼린계 유디스토민 유도체들이 그람 양성 병원성 박테리아에 대해 우수한 항박테리아 활성을 보이면서 세포 독성이 없는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 구조의 β-카볼린계 유디스토민 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 신규한 β-카볼린계 유디스토민 유도체를 유효성분으로 함유하는 항균성 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 β-카볼린계 유디스토민 유도 체 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균성 약제학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 본 발명의 신규한 β-카볼린계 유디스토민 유도체는 기존의 β-카볼린 화합물과는 달리 1번 탄소 위치에 벤조일 작용기가 존재하는 것을 특징으로 하며, 본 발명의 신규한 β-키볼린계 유디스토민 유도체를 함유하는 항균성 약제학적 조성물은 세포독성을 보지이 않으면서 그람 양성 병원성 박테리아에 대해 우수한 항박테리아 활성을 보였다.
[화학식 1]
Figure 112007086401897-pat00003
[상기 화학식에서,
R1 내지 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 Br이며, 단 R1 내지 R4가 Br인 경우는 제외된다.]
본 발명에 따른 신규한 β-카볼린계 유디스토민 유도체는 하기 구조의 화합물들을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
Figure 112007086401897-pat00004
Figure 112007086401897-pat00005
상기 화합물들은 해양 피낭류 유디스토마(Eudistoma sp.)로부터 분리되어지며, 상기 화합물들을 얻기 위하여 해양에 서식하는 피낭류 유디스토마(Eudistoma sp.)를 동결 건조하여 수분을 완전히 제거하고, 메탄올과 디클로로메탄(CH2Cl2)의 혼합 유기용매로 추출한 후, 감압하에서 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 메탄올과 n-헥산 용매로 분배 추출하여 얻어진 메탄올층을 다시 에틸아세테이트와 정제수로 분배 추출하여 에틸아세테이트 층을 얻는다. 감압하에서 에틸아세테이트 층의 용매를 증발시킨 후 에틸아세테이트와 n-헥산의 배합을 단계적으로 달리 해준 추출용매로 실리카 플래쉬 컬럼크로마토그래피 및 역상 HPLC로 정제한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 β-카볼린계 유디스토민 유도체를 유효성분으로 함유하는 항균성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007086401897-pat00006
[상기 화학식에서,
R1 내지 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 Br이며, 단 R1 내지 R4가 Br인 경우는 제외된다.]
본 발명에 따른 항균성 약제학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 최소 1개 이상의 β-카볼린계 유디스토민 유도체 이외에 약제학적 운반체, 또는 부형제, 및 임의의 흡수촉진제를 더 함유할 수 있으며, 우수한 항박테리아 활성을 유도시키기 위하여 단독 또는 하나이상의 부가적인 항균제와 조합하여 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 β-카볼린계 유디스토민 유도체는 기존의 β-카볼린 화합물과는 달리 1번 탄소 위치에 벤조일 작용기가 존재하며, 그람 양성 병원성 세균에 대하여 선택적으로 강한 항박테리아 활성을 가지고 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 β-카볼린계 유디스토민 유도체는 하기 구조의 화합물들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112007086401897-pat00007
Figure 112007086401897-pat00008
상기 그람 양성 병원성 세균은 스태필로코쿠스(Staphylococcus) 종 또는 바실러스(Bacilus) 종으로, 특히 상기 그람 양성 병원성 세균은 스태필로코쿠스 에피더리미스(Staphylococcus epidermidis) 또는 바실러스 서브틸리스(bacillus subtilis)인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 항균성 약제학적 조성물은 경구 투여(예, 정제, 캡슐, 파우더 및 물약), 주사(예, 정맥, 안구, 복강, 및 근육), 및 국소 투여(예, 팅크, 크림, 로션, 겔, 스프레이, 물약, 및 붕대)를 위하여 다양하게 제형화 될 수 있다. 본 발명의 조성물은 제어된 방출을 위하여 임플란트, 경피패치, 또는 캡슐로 제형화될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 치료학적으로 또는 예방적으로 투여될 수 있고, 치료를 필요로 하는 사람 또는 기타 다른 동물에게 투여되기 위한 화합물의 복용량은 다양하며, 세균성 감염의 종류, 나이, 건강상태 및 무게 등의 숙 주의 형태, 투여 모드, 치료의 횟수 및 치료학적 비율 등 여러 가지 인자들에 의해 의존적이다. 물론, 복용량은 의사 또는 수의사에 의해 결정된다.
본 발명에 따른 신규한 β-카볼린계 유디스토민 유도체는 기존의 β-카볼린 화합물과는 달리 1번 탄소 위치에 벤조일 작용기가 존재하는 화합물로서, 그람 양성 박테리아에 대한 우수한 항박테리아 활성을 가지고 있으며, 세포독성이 없어 새로운 항생 물질 및 항균성 약제학적 조성물 개발에 있어서 선도 물질로서 유용하다.
[ 실시예 ]
본 발명에 따른 β-카볼린계 유디스토민 유도체는 하기 실시예 1에 기재된 바와 같이 분리되었다. HPLC 는 Younglin M 720 UV 검출기를 이용한 Synergi Fusion-RP column (250×10 mm, 4 μm, 80Å)으로 수행하였다. 동물시료는 한국 남해 통영 앞바다에서 채취되었다. 생물군집은 붉은 벽돌 같은 색깔의 둥근 덩어리 형태의 특징을 갖는다. 한 군집의 최대 크기는 15 × 12 × 8 cm 에 이른다. 채취한 표본은 즉시 얼려서 화학적 연구를 하기 전까지 -24℃ 에서 보관하였다. 표본은 한국 서울특별시 서울대학교 해양천연물신약연구단에 예치되어 있다. 항균 활성은 2-배 microtiter 액체배지 희석법에 의해 실시되었다. 본 발명의 β-카볼린계 유디 스토민 유도체는 그람 양성 박테리아에 대하여 항균 활성을 나타내는 반면, 그람 음성 박테리아에 대해서는 활성을 나타내지 않았고, 본 발명의 β-카볼린계 유디스토민 유도체들은 어떠한 세포 독성도 나타내지 않았다.
[실시예 1] β-카볼린계 유디스토민 유도체의 추출 및 분리와 동정
동결건조된 해양 피낭류 유디스토마(Eudistoma sp.) 시료(건조무게 336g)는작은 조각으로 절단되었다. 상기 시료는 각각 1:1 부피비율의 메탄올과 디클로로메탄(CH2Cl2) 혼합용매를 가하여 12시간동안 상온에서 3차례에 걸쳐 추출되었다. 상기 추출액을 여과하여 합한 뒤 실온에서 용매를 감압 증발시켜 제거하고, n-헥산과 메탄올로 3차례에 걸쳐 분배 추출하였다. 메탄올 층을 다시 에틸아세테이트(EtOAc)와 정제수로 3차례에 걸쳐 분배 추출하였다. 상기한 과정에서 얻어진 에틸아세테이트 층의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기의 에틸아세테이트 층으로부터 얻어진 총 잔류물의 양은 1.15g이었다. 상기 잔류물은 실리카 플래쉬 컬럼크로마토그래피 상에서 에틸아세테이트와 n-헥산의 단계적 구배 용매 시스템으로 용리시켜 10개의 분획(fraction)을 얻었다. 상기 10개의 분획 중에서 활성이 있는 분획은 역상 HPLC(Synersi Fusion-RP, 250 10 mm, 4m, 80 , 210 nm) 상에서 65% 아세토니트릴 수용액(0.0025% trifluoroacetic acid)으로 용리시켜, 그 용출물을 감압하에서 용매를 제거하여 무결정형 노란색 고체 상태로 유디스토민 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 및 Y7을 각각 2.5mg, 2.0mg, 6.4mg, 5.3mg, 14.0mg, 13.9mg 및 17.1mg으로 얻었다.
상기 얻어진 신규한 β-카볼린계 유디스토민 유도체(Y1 - Y7)의 동정(同定)과정은 하기와 같이 수행되었다.
UV 스펙트럼은 메탄올을 용매로 사용하여 Scinco UVS-2100 분광기를 이용하여 얻었다. IR 스펙트럼은 Thermo Electron Corp. NICOLET 로 측정하였다. 1H 와 13C NMR 스펙트럼은 Bruker Avance DPX-500 으로 측정하였다. Chemical shift 는 각각의 용매 피크들과 잔류하는 용매의 피크들에 대한 참고 데이터와 함께 보고하였다[ acetone-d 6 은 H 2.05, C 29.9 와 206.7, DMSO-d 6 은 H 2.50, C 39.5 ]. FABMS 스펙트럼은 JEOL JMS-AX505WA 로 측정하였다.
(1) 유디스토민 Y 1 (Eudistomin Y 1 )
고해상도 FABMS결과로부터 분자식을 C18H12O2N2로 결정되었다. 또한 유디스토민 Y1의 1H NMR과 유디스토민 T[Kinzer, K. F.; Cardellina, J. H. II. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 925-926; VanWagenen, B. C.; Cardellina, J. H. II. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3605-3608]의 1H NMR의 비교를 통해 β-카볼린의 일부분과 페닐 고리의 존재를 알 수 있었다. δ 8.32 (br d, J = 7.88 Hz), δ 7.35 (t, J = 7.88 Hz), δ 7.64 (t, J = 7.88 Hz), δ 7.89 (br d, J = 7.88 Hz)의 인 접한 4개의 수소 핵의 피크는 1, 2번 탄소 위치에 각각 작용기들이 치환된 페닐 고리의 존재를 시사한다. δ 8.56과 δ 8.39에서 서로 연결된 이중선 피크는 그들의 chemical shift와 coupling constant (J = 4.93. Hz), 그리고 그들과 연결된 탄소 핵(2번 탄소, δ 119.2 ; 3번 탄소, δ 138.5)을 확인함으로써 α, β 피리딘의 수소 핵임을 알 수 있었다. 유디스토민 Y1의 HMBC 스펙트럼을 통하여 1번 탄소 위치에 β-카볼린이 있음을 확인시켜주었다. 또한 HMBC 스펙트럼에서 3 J CH, 2 J CH의 확인을 통해 β-카볼린의 11개의 탄소에 있는 6개의 수소 핵을 확인하였다. DMSO-d 6을 용매로 측정한 NMR 스펙트럼을 통하여, 인돌 고리에 존재하는 네 개의 4 치환 sp2 탄소에 있는 치환 가능한 인돌 NH 의 HMBC 상관관계도 확인할 수 있었다. 그리고 위에서 수소 피크를 언급했듯이 1H NMR 스펙트럼의 δ 8.47 (d, J = 8.69 Hz), δ 7.00 (d, J = 8.69 Hz)에서 para-위치에 두개의 치환기가 있는 페닐 고리(H-12／16, H-13／15)에 있는 근접한 방향성 분자의 수소 두 쌍으로부터 기인한 두 개의 이중선 피크를 확인할 수 있다. H-13／H-15 위치의 수소들은 δ 130.2, δ 162.7 위치의 탄소와의 HMBC 상관관계를 확인할 수 있으며, 이는 각각 11번 위치의 탄소와 산소와 결합된 탄소임을 나타낸다.
두 개의 다른 부분인, β-카볼린과 페닐 고리는 NMR 데이터를 통해 10번 탄소 위치의 카보닐기를 매개로 1번 탄소와 11번 탄소 사이가 연결됨을 알 수 있다. 또한, 카보닐기의 존재는 1678cm-1에서의 IR 흡수와 13C NMR에서 δ 192.9 위치의 피크를 통해 확인할 수 있다. MS fragment 중 m／z 121(benzoyl 부분[HO-C6H4-CO-]+)에서의 이온 피크, HMBC 상관관계를 통하여 카보닐기의 탄소(δ 192.9)와 H-12／H-16의 크로스 피크들은 10번 탄소와 11번 탄소가 연결되어 있음을 확인시켜주었다. 더욱이, 1-benzoyl-β-카볼린의 존재는 1-아실-β-카볼린 (예, xestomanzamine A[Kobayashi, M. Chen, Y. Aoki, S. In, Y. Ishida, T. Kitagawa, I. Tetrahedron 1995, 51, 3727-3736], hyrtiomanzamine[)Bourguet-Kondracki, M. L.; Martin, M. T.; Guyot, M. Tetrahedron Lett . 1996, 37, 3457-3460])과 1-아로일-β-카볼린[Leonard, M. S.; Carroll, P. J.; Joullie, M. M. Syn . Commun . 2004, 34, 863-869; Garcia, M. D.; Wilson, A. J. Emmerson, D. P. G.; Jenkins, P. R. Chem . Commun. 2006, 24, 2586-2588]과의 NMR 데이터 비교를 통해서 확증할 수 있었다. 후자는 생물학적 활성을 가진 천연물 패스캐플리신(fascaplysin)[Garcia, M. D.; Wilson, A. J. Emmerson, D. P. G.; Jenkins, P. R. Chem . Commun . 2006, 24, 2586-2588; Radchenko, O. S.; Novikov, V. L.; Elyakov, G. B. Tetrahedron Lett . 1997, 38, 5339-5342]의 합성과정의 중간체로 생성되기도 하며, 또한 요힘바논(yohimbanone) [Leonard, M. S.; Carroll, P. J.; Joullie, M. M. Syn . Commun . 2004, 34, 863-869]의 합성과정 중 반응물로 사용되기도 한다. 따라서, 유디스토민 Y1은 2-페닐아세틸 치환기 대신 1번 탄소 위치에 벤조일기가 존재함으로써, 유디스 토민 T와는 다른 구조를 가진다. 알려진 바에 의하면, 자연적으로 생기는 1-벤조일-β-카볼린 계열 물질은 알스토니아 콘스트릭타(Alstonia constricta)의 뿌리표면에서 분리 규명된 알스토닐리딘(alstonilidine)이라 명명된 물질만이 존재한다[Crow, W. D.; Hancox, N. C.; Johns, S. R.; Lamberton, J. A. Aust . J. Chem . 1970, 23, 2489-2501].
Eudistomin Y 1 : 노란색 무정형 고체; IR (film) ν max 3335, 1678, 1599, 1246, 1214, 1164 cm1; UV (MeOH) λmax (log e) 223 (3.46), 301 (3.25), 382 (2.87) nm; 1H and 13C NMR data는 하기 표 1에 나타내었음; LRFABMS m/z 121, 167, 289 [M + H]+, 311 [M + Na]+; HRFABMS m/z 289.0977 (calcd. for C18H13O2N2, 289.0977).
(2) 유디스토민 Y 2 (Eudistomin Y 2 )
FABMS 스펙트럼에서 m／z 값 367／369에서 [M+H]+ 이온 피크가 1:1의 비율로 검출되었으므로, 분자 내에 하나의 브롬 원자를 가진 화합물임을 알 수 있었다. 유디스토민 Y2의 분자식은 고해상도 FABMS를 통해 C18H11O2N2Br로 결정되었다. 1H NMR을 통해 유디스토민 Y1과 비교해 본 결과, 구조적 상이성은 β-카볼린의 A 고리에서 관찰되었다. 유디스토민 Y1에서의 네 개의 방향성 수소 피크의 스핀 시스템이 downfield 에 있는 5번 위치의 수소 (+0.21 ppm), 7번 탄소 (+0.12 ppm) 시그널의 세 개 수소의 방향성 짝지음 패턴으로 대체되어 있었다. 유디스토민 Y1의 13C NMR 스펙트럼의 비교를 통해 5번 탄소 (+2.8 ppm), 6번 탄소 (-7.8 ppm), 7번 탄소 (+2.6 ppm)에서 그 상이성이 관찰되었다. 이들 13C chemical shift를 토대로 6번 탄소에 있는 치환체는 브로민, 시아노, 에티닐 그룹으로 제한되었다. 6번 위치에 브롬이 치환된 β-카볼린(예, 유디스토민 H, S)의 1H, 13C NMR과 물리화학적 특성 데이터를 비교해 본 결과로부터, m／z 367／369 [M+H]+ pseudomolecular 이온 피크의 검출과, 벤조일기의 손실로 인한 m／z 245／247을 가진 유디스토민 Y1은 브롬 원자를 가지고 있음을 알 수 있었다. 그러므로 유디스토민 Y2는 유디스토민 Y1과 같은 종류이지만 6번 위치에 브롬 원자가 치환되어 있음을 확인하였다.
Eudistomin Y 2 : 노란색 무정형 고체; IR (film) ν max 3338, 1598, 1470, 1270, 1213, 1164, 975, 852 cm1; UV (MeOH) λmax (log e) 233 (3.74), 307 (3.75), 387 (3.27) nm; 1H and 13C NMR data는 하기 표 1에 나타내었음; LRFABMS m/z 245/247, 367/369 [M + H]+, 389/391 [M + Na]+; HRFABMS m/z 367.0083 (calcd. for C18H12O2N2 79Br, 367.0082).
(3) 유디스토민 Y 3 (Eudistomin Y 3 )
FABMS를 통해 C18H11O2N2Br의 분자식을 가지고 있는 것을 확인되었다. 유디스토민 Y3의 1H NMR은 유디스토민 Y1의 1H NMR 과 양상이 비슷하며 COSY 상관관계에 의해서 세 개의 스핀 시스템을 가지고 있음이 확인되었다. 그들 중 두 개는 1번 탄소에 β-카볼린이 치환된 유디스토민 Y1과 유사함을 알 수 있었다. 세 번째 ABX 시스템인 1,2,4-번 탄소에 브롬 원자가 치환된 벤젠 고리를 가지고 있으며, 이는 H-12, H-15, H-16에 해당하는 δ 8.55 (d, J = 1.97 Hz), δ 7.03 (d, J = 8.10 Hz), δ 8.21 (dd, J = 8.10, 1.97 Hz) 피크로 확인할 수 있었다. 13번 위치의 수소 피크가 보이지 않고 δ -6.1에서 나타나는 13번 탄소의 피크를 유디스토민 Y1의 해당 피크와 비교하여 유디스토민 Y3는 13번 위치의 수소가 브롬으로 치환된 유디스토민 Y1의 유도체임을 확인하였다. 이러한 3-브로모-4-하이드록시-벤젠 고리의 존재는 삼마필린(Psammaplins) A1[Shin, J.; Lee, H.-S.; Seo, Y.; Rho, J.-R.; Cho, K. W.; Paul, V. J. Tetrahedron 2000, 56, 9071-9077]과 K[Tabudravu, J. N.; Eijsink, V. G. H.; Gooday, G. W.; Jaspars, M.; Komander, D.; Legg, M.; Synstad, B.; Van Aalten, D. M. F. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1123-1128] 에서도 확인된다.
Eudistomin Y 3 : 노란색 무정형 고체; IR (film) ν max 3411, 1683, 1592, 1315, 1208, 1138, 1063, 842, 802 cm1; UV (MeOH) λmax (log e) 223 (3.81), 297 (3.56), 387 (3.29) nm; 1H and 13C NMR data는 하기 표 1에 나타내었음; LRFABMS m/z 167, 199/201, 367/369 [M + H]+, 389/391 [M + Na]+; HRFABMS m/z 367.0081 (calcd. for C18H12O2N2 79Br, 367.0082).
(4) 유디스토민 Y 4 (Eudistomin Y 4 )
FABMS 스펙트럼 상에서 m/z 값이 445/447/449 에서 각각 신호의 세기가 1:2:1 의 비율의 [M+H]+ 이온 피크가 검출됨으로부터, 분자 내에 두 개의 브롬 원자가 존재하고 있음을 알 수 있었다. 유디스토민 Y2의 경우와 같이, 벤조일 부분의 손실로 인해 질량 분석 스펙트럼 상에서 m/z 값이 245/247 에서 조각 이온의 피크가 나타났는데, 이는 브롬 원자 중 하나는 β-카볼린 부분에 존재하고, 다른 하나의 브롬 원자는 벤조일 부분에 존재함을 의미한다. 유디스토민 Y4의 1H 와 13C NMR 스펙트럼을 분석한 결과, 유디스토민 Y4는 유디스토민 Y2와 같이 6번 위치가 브롬화되어 있는 β-카볼린 핵종을 가지고 있으며, 유디스토민 Y3과 같은 3-브로모-4-하이드록시 벤조일 작용기를 가지고 있는 것으로 나타났다. 이 구조 결정은 고해상도 FABMS 데이터와도 일치하며 COSY, HSQC 와 HMBC 실험 결과에 의해 더욱 명확하게 확증된 다.
Eudistomin Y 4 : 노란색 무정형 고체; IR (film) ν max 3421, 1654, 1637, 1617, 1591, 1560, 1471, 1318, 1269, 1246, 1208, 980, 840 cm1; UV (MeOH) λmax (log e) 240 (3.88), 306 (3.91), 389 (3.57) nm; 1H and 13C NMR data는 하기 표 1에 나타내었음; LRFABMS m/z 245/247, 445/447/449 [M + H]+, 467/469/471 [M + Na]+; HRFABMS m/z 444.9188 (calcd. for C18H11O2N2 79Br2, 444.9187).
[표 1] 유디스토민 Y1~Y4 a 의 1H and 13C NMR
Figure 112007086401897-pat00009
(5) 유디스토민 Y 5 ( Eudistomin Y 5 )
FABMS 스펙트럼 상에서 m/z 값이 445/447/449 에서 각각 신호의 세기가 1:2:1 의 비율로 [M+H]+ 이온 피크가 검출됨으로부터, 유디스토민 Y4에서와 같이 분 자 내에 두 개의 브롬 원자가 존재함을 알 수 있었다. 그러나 브롬화되지 않은 β-카볼린 부분 때문에 유디스토민 Y4와 달리 질량 분석 스펙트럼 상에서 m/z 값이 121인 곳에서 이온 신호가 나타났는데, 이는 두 개의 브롬 원자가 모두 벤조일 작용기에 존재함을 뜻한다. 대칭적으로 네 개의 치환기가 붙은 페닐 고리에 붙어있는 두 개의 수소의 핵들로 인해 1H NMR 스펙트럼에서는 δ 8.55 에서 두 개의 수소 핵에 해당하는 단일선 신호가 관측되었다. 이 수소 핵들과 13C 에서 δ 111.0 에서 나타나는 13, 15번 탄소, δ 154.8 의 14번 탄소, δ 188.8 의 카르보닐 탄소 (10번 탄소) 와의 HMBC 상관관계를 보임은 3,5-다이브로모-4-하이드록시 벤조일 고리의 존재가 확증된다. 따라서 유디스토민 Y5의 구조는 13, 15번 두 개의 탄소에 브롬이 치환되어 있는 유디스토민 Y1과 같은 형태임을 알 수 있다.
Eudistomin Y 5 : 노란색 무정형 고체; IR (film) ν max 3429, 1705, 1621, 1577, 1492, 1465, 1427, 1312, 1283, 1241, 1207, 988, 849 cm1; UV (MeOH) λmax (log e) 224 (3.79), 296 (3.61), 388 (3.50) nm; 1H and 13C NMR data는 하기 표 2에 나타내었음; LRFABMS m/z 121, 445/447/449 [M + H]+, 467/469/471 [M + Na]+ HRFABMS m/z 444.9184 (calcd. for C18H11O2N2 79Br2, 444.9187).
(6) 유디스토민 Y 6 ( Eudistomin Y 6 )
FABMS 스펙트럼 상에서 m/z 값이 523/525/527/529 에서 신호의 세기가 1:3:3:1 의 비율로 [M+H]+ 이온 신호가 검출되었음으로, 이는 분자 내에 3 개의 브롬 원자가 존재함을 알 수 있었다. 고해상도 FABMS 데이터를 토대로 분자식은 C18H9O2N2Br3 로 결정되었다. 유디스토민 Y6의 NMR 스펙트럼은 유디스토민 Y4, 유디스토민 Y5의 스펙트럼과 매우 유사하다. 유디스토민 Y6의 1H, 13C NMR 스펙트럼을 유디스토민 Y4, 유디스토민 Y5의 것과 비교하고, 2D NMR 실험을 해본 결과, 유디스토민 Y6는 유디스토민 Y4의 것과 같은 β-카볼린 부분을 가지며, 유디스토민 Y5과 같은 벤조일 부분을 갖는 것으로 나타났다. 따라서 유디스토민 Y6은 유디스토민 Y1의 6, 13, 15번 탄소에 브롬이 치환된 유도체의 구조임이 밝혀졌다.
Eudistomin Y 6 : 노란색 무정형 고체; IR (film) ν max 3435, 1670, 1611, 1563, 1469, 1409, 1344, 1269, 1245, 1205, 1048, 993, 803 cm1; UV (MeOH) λmax (log e) 239 (3.97), 304 (3.95), 392 (3.75) nm; 1H and 13C NMR data는 하기 표 2에 나타내었음; LRFABMS m/z 245/247, 277/279/281, 523/525/527/529 [M + H]+; HRFABMS m/z 522.8293 (calcd. for C18H10O2N2 79Br3, 522.8292).
(7) 유디스토민 Y 7 ( Eudistomin Y 7 )
고해상도 FABMS 데이터를 통해 분자식이 C18H9O2N2Br3 이며, 유디스토민 Y6의 이성질체임을 알 수 있었다. 1H NMR 스펙트럼 상에서 나타나는 유디스토민 Y6과의 주된 차이는 유디스토민 Y6에서는 1,2,4번 탄소 위치에 수소 외의 치환기가 붙어있는 벤젠 고리의 피크가 다른 종류의 ABX spin system으로 바뀌었다는 점이다. 1H NMR 에서 δ 7.48 의 메타인과 13C NMR 의 δ 119.3(4b) 의 사차 탄소와의 강한 HMBC 상관관계는 메타인이 6번 탄소 위치에 결합되어 있음을 알려준다. 7번 탄소 위치의 수소 부재, 13C NMR 에서 7번 탄소가 upfield 에 나타남은 브롬 원자가 7번 탄소에 치환되어 있음을 나타냈다. 7번 탄소에 브롬이 치환되어 있다는 것은 유디스토민 R 의 예[Shen, G. Q.; Baker, B. J. Tetrahedron Lett . 1994, 35, 1141-1144; VanWagenen, B. C.; Cardellina, J. H. II. Tetrahedron Lett . 1989, 30, 3605-3608]에서 보듯, 7번 탄소 위치에 브롬이 치환된 β-카볼린과의 NMR 데이터 비교를 통해서도 확인되었다. 따라서 유디스토민 Y7의 구조는 유디스토민 Y1의 7, 13, 15번 탄소에 브롬이 치환된 유도체임을 알 수 있었다.
Eudistomin Y 7 : 노란색 무정형 고체; IR (film) ν max 3420, 1668, 1606, 1558, 1464, 1416, 1362, 1278, 1242, 1203, 1052, 803 cm1; UV (MeOH) λmax (log e) 225 (3.68), 299 (3.42), 392 (3.28) nm; 1H and 13C NMR data는 하기 표 2에 나타내었음; LRFABMS m/z 245/247, 277/279/281, 523/525/527/529 [M + H]+, 545/547/549/551 [M + Na]+; 567/569/571/573 [M - H + 2Na]+; HRFABMS m/z 522.8293 (calcd. for C18H10O2 N2 79Br3, 522.8292).
[표 2] 유디스토민 Y5~Y7 a 의 1H and 13C NMR(in DMSO-d 6)
Figure 112007086401897-pat00010
[실험예 1] 항균 분석(Antibacterial assay)
미국 미생물보존센터(American Type Culture Collection, Maryland)의 축적 배양 컬렉션에서 얻어진 다음 7가지 미생물이 생물평가 연구에 사용되었다 : Staphylococcus aureus ATCC 6538, Micrococcus lutes ATCC 9341, Staphylococcus epidermidis ATCC12228, Bacillus subtilis ATCC 6633, Escherichia coli ATCC 11775, Salmonella typhimurium ATCC 14028, Klebsiella pneumoniae ATCC 4352.
항균력은 2-배 microtiter 액체배지 희석법[Kim, S.; Oh, K.-B. J. Microbiol. Biotechnol. 2002, 12, 1006-1009]으로 결정되었다. 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해된 테스트 화합물의 희석액을 일정한 부피의 표준 방법 broth(SM broth, Difco)가 담겨있는 96-웰(well) microtiter 플레이트의 각 웰(well)에 첨가시켰다(final 0.5% DMSO). 하룻밤 동안 배양한 박테리아(10 CFU/mL)를 각 웰에 접종한 후 37℃에서 24시간동안 배양시켰다. 더 이상의 균체성장이 보이지 않는 농도에서 최소 저해 농도 실험(minimum inhibitory concentration, MIC)을 진행하였다.
유디스토민 Y6은 그람 양성 박테리아인 Staphylococcus epidermidis ATCC12228 과 Bacillus subtilis ATCC 6633 에 대하여 MIC 가 각각 12.5 μg/mL, 25 μg/mL 으로 중간 정도의 항박테리아 활성을 보였으나, 다른 두 종류의 그람 양성 박테리아인 S. aureus ATCC 6538 과 Micrococcus lutes ATCC 9341, 그리고 그람 음성 박테리아인 Escherichia coli ATCC 11775, Salmonella typhimurium ATCC 14028, Klebsiella pneumoniae ATCC 4352 에는 저해 활성을 보이지 않았다. 유디스토민 Y1과 Y4도 유디스토민 Y6과 똑같은 선택적 활성을 보였지만, S. epidermidis ATCC 12228 과 B. subtilis ATCC 6633, 이 두 종류에 대해서는 MIC 가 각각 50 μg/mL, 200 μg/mL 로 약한 항박테리아 활성을 보였다. 이 데이터를 통해서는 확실 한 구조-활성 관계를 찾을 수는 없었다. 그러나 특히 주목할 점은 100 μM 농도의 MTT assay 에서 모든 물질들이 세포 독성을 보이지 않았다는 점이다. 따라서 본 연구로부터 도출된 화합물들은 병원성 그람 양성 박테리아들에 대한 새로운 항생 물질 개발에 있어서 선도 물질로서의 역할이 기대된다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 β-카볼린계 유디스토민 유도체.
    [화학식 1]
    Figure 112007086401897-pat00011
    [상기 화학식에서,
    R1 내지 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 Br이며, 단 R1 내지 R4가 Br인 경우는 제외된다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 β-카볼린계 유디스토민 유도체.
    Figure 112007086401897-pat00012
    Figure 112007086401897-pat00013
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 β-카볼린계 유디스토민 유도체는 해양 피낭류 유디스토마(Eudistoma sp.)으로부터 분리된 것을 특징으로 하는 β-카볼린계 유디스토민 유도체.
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 β-카볼린계 유디스토민 유도체를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 항균성 약제학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112007086401897-pat00014
    [상기 화학식에서,
    R1 내지 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 Br이며, 단 R1 내지 R4가 Br인 경우 는 제외된다.]
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 균은 그람 양성 병원성 세균인 것을 특징으로 하는 항균성 약제학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 그람 양성 병원성 세균은 스태필로코쿠스(Staphylococcus) 종 또는 바실러스(Bacilus) 종인 것을 특징으로 하는 항균성 약제학적 조성물.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 그람 양성 병원성 세균은 스태필로코쿠스 에피더리미스(Staphylococcus epidermidis) 또는 바실러스 서브틸리스(bacillus subtilis)인 것을 특징으로 하는 항균성 약제학적 조성물.
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CN114712348B (zh) * 2022-05-06 2024-01-12 贵州医科大学 靛玉红-3′-肟类化合物在制备抗菌剂中的应用

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