KR101399916B1 - Process for production of carboxylic acid chloride compound - Google Patents

Process for production of carboxylic acid chloride compound Download PDF

Info

Publication number
KR101399916B1
KR101399916B1 KR1020087023770A KR20087023770A KR101399916B1 KR 101399916 B1 KR101399916 B1 KR 101399916B1 KR 1020087023770 A KR1020087023770 A KR 1020087023770A KR 20087023770 A KR20087023770 A KR 20087023770A KR 101399916 B1 KR101399916 B1 KR 101399916B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
carboxylic acid
carbon atoms
iii
Prior art date
Application number
KR1020087023770A
Other languages
Korean (ko)
Other versions
KR20080114771A (en
Inventor
다쓰야 이시카와
쇼우이치 콘도우
사토지 다카하시
Original Assignee
아지노모토 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아지노모토 가부시키가이샤 filed Critical 아지노모토 가부시키가이샤
Publication of KR20080114771A publication Critical patent/KR20080114771A/en
Application granted granted Critical
Publication of KR101399916B1 publication Critical patent/KR101399916B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

본 발명은 화학식 I의 카복실산 화합물을 화학식 II의 우레아 화합물의 존재하에 산 클로라이드화제와 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 당해 방법은 높은 반응 속도에서 고순도 또는 고수율로 카복실산 클로라이드 화합물을 제조할 수 있다. 당해 방법으로 제조된 카복실산 클로라이드 화합물은 당뇨병 치료약으로서 사용되는 D-페닐알라닌 유도체의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.The present invention relates to a process for preparing a carboxylic acid chloride compound of formula (III), characterized in that the carboxylic acid compound of formula (I) is reacted with an acid chlorinating agent in the presence of a urea compound of formula (II). This method can produce a carboxylic acid chloride compound at high purity or at a high yield. The carboxylic acid chloride compound prepared by this method is useful as an intermediate for the preparation of a D-phenylalanine derivative used as a diabetes remedy.

화학식 IFormula I

Figure 112013110703448-pct00019
Figure 112013110703448-pct00019

화학식 II(II)

Figure 112013110703448-pct00020
Figure 112013110703448-pct00020

화학식 III(III)

Figure 112013110703448-pct00021
Figure 112013110703448-pct00021

위의 화학식 I, II 및 III에서,In the above formulas I, II and III,

환 A는 사이클로헥산 환 또는 벤젠 환이고, Ring A is a cyclohexane ring or a benzene ring,

R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬 기이고,R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,

R2 내지 R6은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 기이고, R5와 R6은 서로 결합할 수도 있으며 이 경우 -R5-R6-은 에틸렌 기 등이다R 2 to R 6 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R 5 and R 6 may be bonded to each other. In this case, -R 5 -R 6 - is an ethylene group or the like

카복실산 클로라이드, 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카보닐 클로라이드, ICCCCarboxylic acid chloride, trans-4-isopropylcyclohexanecarbonyl chloride, ICCC

Description

카복실산 클로라이드 화합물의 제조방법 {Process for production of carboxylic acid chloride compound}The present invention relates to a process for producing a carboxylic acid chloride compound,

본 발명은 혈당 강하 작용을 갖고 당뇨병 치료약으로서 사용되는 D-페닐알라닌 유도체의 제조를 위한 중간체로서 유용한 카복실산 클로라이드 화합물의 제조방법, 및 당해 카복실산 클로라이드 화합물을 사용한 D-페닐알라닌 유도체의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for preparing a carboxylic acid chloride compound having a hypoglycemic effect and serving as an intermediate for the preparation of a D-phenylalanine derivative used as a therapeutic agent for diabetes, and a process for producing a D-phenylalanine derivative using the carboxylic acid chloride compound.

N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐)-D-페닐알라닌(나테글리니드)을 포함하는 D-페닐알라닌 유도체가 혈당 강하 작용을 갖고 당뇨병 치료약으로서 유용한 것은 이미 특허문헌 1에 기재되어 있다.D-phenylalanine derivatives containing N- (trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl) -D-phenylalanine (nateglinide) have a hypoglycemic effect and are already described in Patent Document 1 as useful as a diabetes remedy.

또한, 특허문헌 2에는, 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카보닐 클로라이드(이하, ICCC)와 페닐알라닌(Phe)을 반응시키는 쇼텐 바우만(Schotten-Baumann)법을 포함하는, 페닐알라닌 유도체의 합성방법이 개시되어 있으며, 나테글리니드는 다음과 같이 합성할 수 있다.Patent Document 2 discloses a method for synthesizing phenylalanine derivatives, which includes Schotten-Baumann method for reacting trans-4-isopropylcyclohexanecarbonyl chloride (hereinafter ICCC) with phenylalanine (Phe) And the tetraglycan can be synthesized as follows.

Figure 112008068151665-pct00001
Figure 112008068151665-pct00001

즉, ICCC을 포함하는 카복실산 클로라이드는 당뇨병 치료약으로서 유용한 D-페닐알라닌 유도체의 제조 중간체로서 유용하다.Namely, the carboxylic acid chloride containing ICCC is useful as a production intermediate of D-phenylalanine derivatives useful as a diabetes remedy.

상기 나테글리니드의 합성 원료로서 사용되고 있는 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카보닐 클로라이드(ICCC)의 합성방법은 여러가지 알려져 있지만, 특허문헌 3에는 대응하는 카복실산인 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카복실산(이하, ICC)에 대해 오염화인 및 삼염화인 등과 같은 인염화물 또는 티오닐 클로라이드를 작용시키는 하기에 제시하는 방법을 들 수 있다.Various methods for synthesizing trans-4-isopropylcyclohexanecarbonyl chloride (ICCC), which is used as a starting material for synthesizing the nateglinide, have been known, but Patent Document 3 discloses a method of synthesizing trans-4-isopropylcyclohexanecarboxylic acid Hereinafter, ICC) can be exemplified by the following methods for operating phosphorus chloride such as phosphorus trichloride and phosphorus trichloride or thionyl chloride.

Figure 112008068151665-pct00002
Figure 112008068151665-pct00002

그러나, 보다 우수한, 예를 들면 반응 속도가 빠르고, 생산물의 순도가 높거나 수율이 높은, ICCC를 포함하는 카복실산 클로라이드 화합물의 제조방법이 여전히 요망되고 있다.However, there is still a need for a method for preparing a carboxylic acid chloride compound that includes ICCC, for example, a faster reaction rate, higher product purity, and higher yield.

특허문헌 1: 일본 특허공보 제(평)4-15221호Patent Document 1: Japanese Patent Publication No. 4-15221

특허문헌 2: 국제 공개공보 제WO 02/32853호Patent Document 2: International Publication No. WO 02/32853

특허문헌 3: 일본 공개특허공보 제(평)7-17899호Patent Document 3: JP-A-7-17899

본 발명은 높은 반응 속도에서 고순도 또는 고수율로 카복실산 클로라이드 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.It is an object of the present invention to provide a process for producing a carboxylic acid chloride compound at high purity or at a high yield.

또한, 본 발명은 카복실산 클로라이드 화합물의 제조방법을 거치는, 나테글리니드 등의 D-페닐알라닌 유도체의 효율적인 제조방법을 제공함을 목적으로 한다.It is another object of the present invention to provide a method for efficiently producing a D-phenylalanine derivative such as nateglinide through a process for producing a carboxylic acid chloride compound.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해서 예의 연구한 결과, 티오닐 클로라이드 등의 산 클로라이드화제와 카복실산 화합물의 반응을 특정한 우레아 구조를 갖는 화합물의 존재하에 수행하면, 당해 우레아 구조를 갖는 화합물이 산 클로라이드화의 촉매로서 작용하여, 상기 과제를 해결할 수 있다는 지견에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have made extensive studies in order to achieve the above object and found that when the reaction of an acid chloride reagent such as thionyl chloride and a carboxylic acid compound is carried out in the presence of a compound having a specific urea structure, The present invention has been accomplished on the basis of the finding that the above problems can be solved.

즉, 본 발명은 화학식 I의 카복실산 화합물을 화학식 II의 우레아 화합물의 존재하에 산 클로라이드화제와 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물의 제조방법을 제공한다.That is, the present invention provides a process for preparing a carboxylic acid chloride compound of formula (III), characterized in that the carboxylic acid compound of formula (I) is reacted with an acid chlorinating agent in the presence of a urea compound of formula (II).

Figure 112008068151665-pct00003
Figure 112008068151665-pct00003

Figure 112008068151665-pct00004
Figure 112008068151665-pct00004

Figure 112008068151665-pct00005
Figure 112008068151665-pct00005

위의 화학식 I, II 및 III에서,In the above formulas I, II and III,

환 A는 사이클로헥산 환 또는 벤젠 환이고,Ring A is a cyclohexane ring or a benzene ring,

R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬 기이고,R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,

R2, R3, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 기이거나, R5와 R6은 결합할 수 있으며, 이 경우 -R5-R6-은 에틸렌 그룹, 트리메틸렌 기 또는 테트라메틸렌 기이다.R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R 5 and R 6 may be bonded to each other. In this case, -R 5 -R 6 - , Trimethylene group or tetramethylene group.

또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해, 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물을 제조한 후, 여기에 화학식 IV의 D-페닐알라닌 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 V의 D-페닐알라닌 유도체의 제조방법을 제공한다.The present invention also provides a process for producing a D-phenylalanine derivative of the formula (V), which comprises reacting a D-phenylalanine compound of the formula (IV) with a carboxylic acid chloride compound of the formula (III) to provide.

화학식 III(III)

Figure 112008068151665-pct00006
Figure 112008068151665-pct00006

Figure 112008068151665-pct00007
Figure 112008068151665-pct00007

Figure 112008068151665-pct00008
Figure 112008068151665-pct00008

위의 화학식 III, IV 및 V에서,In the above formulas (III), (IV) and (V)

환 A는 사이클로헥산 환 또는 벤젠 환이고,Ring A is a cyclohexane ring or a benzene ring,

R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬 기이고,R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,

R4는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 기 또는 벤질 기이다.R 4 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a benzyl group.

본 발명에 의해, 특정한 우레아 화합물을 사용함으로써 반응이 급속하에 진행되기 때문에, 목적물인 산 클로라이드 화합물을 빠르게 수득할 수 있다.According to the present invention, since the reaction proceeds rapidly by using a specific urea compound, the desired acid chloride compound can be rapidly obtained.

또한, 본 발명의 바람직한 양태에 의하면, 카복실산 화합물이 고체인 경우에도, 반응 개시 후 빠르게 액상이 되어 교반 조작 등이 용이해지므로 반응을 제어하기 쉽다는 이점이 있다. 또한, 산 클로라이드화제로서 티오닐 클로라이드를 사용하는 경우, 사용량을 소량으로 하여 억제할 수 있어, 경제적이면서도 환경에도 양호한 동시에, 또한 티오닐 클로라이드 증류 제거가 쉬운 이점이 있다. 또한, 본 발명에 의해 수득되는 산 클로라이드 화합물은 기하이성체 등의 불순물도 적다.Further, according to a preferred embodiment of the present invention, even when the carboxylic acid compound is solid, since it becomes a liquid phase quickly after the initiation of the reaction and the stirring operation and the like become easy, there is an advantage that the reaction can be easily controlled. In addition, when thionyl chloride is used as the acid chloride reagent, it can be suppressed to a small amount, which is economical, good in environment, and easy to remove thionyl chloride by distillation. In addition, the acid chloride compound obtained by the present invention has less impurities such as geometric isomers.

[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION [

본 발명에서 사용되는 화학식 I의 카복실산 화합물에서, 식 중, 환 A는 사이클로헥산 환 또는 벤젠 환이지만, 사이클로헥산 환이 바람직하다. R1은 직쇄 또는 측쇄 탄소수 1 내지 6의 알킬 기, 바람직하게는 탄소수 2 내지 5의 알킬 기, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 5의 측쇄 알킬 기, 가장 바람직하게는 이소프로필 기이다. R1은, 카복실 기에 대해, o-, m- 또는 p-위치 중의 어떤 것이라도 가능하지만, p-위치인 것이 바람직하다. 화학식 I의 카복실산 화합물로서 가장 바람직하게는 트랜스-4-이소프로필-사이클로헥산카복실산이다.In the carboxylic acid compound of formula (I) used in the present invention, ring A is a cyclohexane ring or a benzene ring, but cyclohexane ring is preferred. R 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkyl group having 2 to 5 carbon atoms, more preferably a branched alkyl group having 3 to 5 carbon atoms, and most preferably an isopropyl group. R 1 may be any of the o-, m- or p-positions for the carboxyl group, but is preferably in the p-position. The most preferred carboxylic acid compound of formula (I) is trans-4-isopropyl-cyclohexanecarboxylic acid.

본 발명에서 화학식 I의 카복실산 화합물의 티오닐 클로라이드 등의 산 클로라이드화제와의 반응에서, 촉매로서 화학식 II의 우레아 화합물을 사용함을 특징으로 한다. 화학식 II의 우레아 화합물로는 우레아 자체, 디알킬우레아, 트리알킬우레아, 테트라알킬우레아 등이 포함되며, 테트라알킬우레아가 바람직하다. 특히, 화학식 II에서, R2, R3, R5 및 R6이 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알킬 기이거나 R5와 R6은 결합할 수도 있으며, 이 경우 -R5-R6-은 에틸렌 기, 트리메틸렌 기, 또는 테트라메틸렌 기인 것이 바람직하다. 특히, 화학식 II에서, R5와 R6이 결합하여 -R5-R6-이 에틸렌 기인 1,3-디알킬-2-이미다졸리디논의 사용이 바람직하고, R2 및 R3이 모두 메틸 기인 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI)을 사용하는 것 또한 더욱 바람직하다. DMI는 강산에서 비교적 안정하고, 열안정성도 있고, 분해물을 생성하기 힘들기 때문에, 촉매 활성 측면 뿐만 아니라 불순물 관리 측면에서도 바람직하다. 또한, 화학식 II에서, R2 및 R3이 모두 수소 원자 또는 메틸 기이고 R5와 R6이 모두 수소 원자이거나, R2, R3, R5 및 R6이 모두 메틸 기일 수 있다.In the present invention, a urea compound of the formula (II) is used as a catalyst in the reaction of the carboxylic acid compound of the formula (I) with an acid chlorinating agent such as thionyl chloride. The urea compound of the formula (II) includes urea itself, dialkylurea, trialkyl urea, tetraalkyl urea and the like, and tetraalkylurea is preferable. In particular, in formula (II), R 2 , R 3 , R 5 and R 6 independently of one another are an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or R 5 and R 6 may be bonded to each other. In this case, -R 5 -R 6 - An ethylene group, a trimethylene group, or a tetramethylene group. In particular, in formula II, R 5 and R 6 are bonded to -R 5 -R 6 - all the ethylene group and 1,3-dialkyl-2-imidazolidinone di discussed using a preferred, R 2 and R 3 is It is further preferable to use 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI) which is a methyl group. Since DMI is relatively stable in strong acids, has thermal stability, and is difficult to generate decomposed products, it is preferable not only in terms of catalytic activity but also in terms of impurity control. In the formula (II), R 2 and R 3 are both hydrogen atoms or methyl groups, and R 5 and R 6 are both hydrogen atoms, or R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are all methyl groups.

본 발명에 사용되는 산 클로라이드화제로는 티오닐 클로라이드와 옥사릴클로라이드, 포스겐, 오염화인, 삼염화인, 염화포스포릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1종의 산 클로라이드화제를 들 수 있고, 바람직하게는 티오닐 클로라이드이다.The acid chloridating agent to be used in the present invention includes at least one acid chloridating agent selected from the group consisting of thionyl chloride, oxalyl chloride, phosgene, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride and phosphorous chloride, Thionyl chloride.

산 클로라이드화제가 티오닐 클로라이드인 경우, 화학식 I의 카복실산 화합물 1mol에 대해, 티오닐 클로라이드를 공업적으로는 0.8 내지 5mol 사용하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 2mol, 가장 바람직하게는 1 내지 1.2mol 사용하는 것이 바람직하다. 화학식 II의 우레아 화합물은 촉매량으로 사용하는 것이 바람직하고, 예를 들면, 화학식 I의 카복실산 화합물 100중량부당 바람직하게는 0.001 내지 5중량부 정도, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 3중량부, 가장 바람직하게는 0.01 내지 1중량부를 사용한다. 단, 우레아 화합물은 더욱 많은 양으로 사용하여 용매로서도 사용할 수도 있다.When the acid chloridating agent is thionyl chloride, 0.8 to 5 mol of thionyl chloride is industrially preferably used, more preferably 0.8 to 2 mol, and most preferably 1 to 3 mol, relative to 1 mol of the carboxylic acid compound of formula (I) It is preferable to use 1.2 moles. The urea compound of the formula (II) is preferably used in a catalytic amount. For example, it is preferably 0.001 to 5 parts by weight, more preferably 0.01 to 3 parts by weight, per 100 parts by weight of the carboxylic acid compound of the formula (I) 0.01 to 1 part by weight is used. However, the urea compound may be used in a larger amount and used as a solvent.

상기 산 클로라이드화는 무용매로 하는 것이 바람직하지만 용매를 사용할 수도 있다. 반응은 실온 내지 80℃ 정도의 온도에서 수행하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 30 내지 60℃이다. 또한, 반응은 대기압하에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응 종료 후, 감압하에 반응액 중 용존 이산화황 및 염소가스 등의 산성 가스를 증류 제거하는 것이 바람직하고, 미반응의 티오닐 클로라이드를 증류 제거하는 것이 더욱 바람직하다.The acid chloride is preferably solventless, but a solvent may also be used. The reaction is preferably carried out at a temperature of about room temperature to about 80 캜, and more preferably from 30 to 60 캜. The reaction is preferably carried out under atmospheric pressure. After completion of the reaction, it is preferable to distill off the acidic gas such as dissolved sulfur dioxide and chlorine gas in the reaction solution under reduced pressure, and distilling off the unreacted thionyl chloride desirable.

산 클로라이드화제가 옥사릴클로라이드, 포스겐, 오염화인, 삼염화인, 염화포스포릴 등의 경우도, 필요한 경우 당업자에게 용이한 변경과 함께, 티오닐 클로라이드의 경우와 동일하게 하여 본 발명에 사용될 수 있다.The acid chlorinating agent such as oxalyl chloride, phosgene, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus chloride and the like can be used in the present invention in the same manner as in the case of thionyl chloride.

본 발명에서, 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물로서 가장 바람직하게는 트랜스-4-이소프로필-사이클로헥산카보닐 클로라이드이다. In the present invention, the carboxylic acid chloride compound of formula (III) is most preferably trans-4-isopropyl-cyclohexanecarbonyl chloride.

상기 제조방법에 의해 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물을 제조한 후 변환을 실시함으로써, 화학식 V의 D-페닐알라닌 유도체를 제조할 수 있다. 더 욱 구체적으로는, 상기 제조방법에 의해 ICCC를 제조한 후 변환을 실시함으로써 나테글리니드를 제조할 수 있다.A D-phenylalanine derivative of the formula (V) can be prepared by preparing a carboxylic acid chloride compound of the formula (III) by the above production method and conducting the conversion. More specifically, nateglinide can be produced by preparing ICCC by the above production method and then performing conversion.

본 발명에서는 상기 제조방법에 의해, 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물을 제조한 후, 쇼텐 바우만 반응을 사용하여, 화학식 IV의 D-페닐알라닌 화합물을 반응시키고, 화학식 V의 D-페닐알라닌 유도체를 제조한다. 화학식 IV에서, R4는 수소 원자인 것이 바람직하다. 화학식 V의 D-페닐알라닌 유도체로서 가장 바람직하게는, 나테글리니드이다.In the present invention, a D-phenylalanine derivative of the formula (V) is prepared by reacting a D-phenylalanine compound of the formula (IV) using the Schottenbaumann reaction after preparing a carboxylic acid chloride compound of the formula (III) In formula (IV), R < 4 > is preferably a hydrogen atom. A D-phenylalanine derivative of the formula (V) is most preferably a nateglinide.

상기 반응은, 특허문헌 2(WO02/32853)에 기재된 조건에 따라서 수행하는 것이 바람직하다. 특허문헌 2의 기재 내용은 본 명세서의 기재에 포함되는 것으로 한다.The above reaction is preferably carried out according to the conditions described in Patent Document 2 (WO02 / 32853). The content of Patent Document 2 is included in the description of this specification.

구체적으로는, 화학식 III의 산 클로라이드 화합물과 화학식 IV의 페닐알라닌 화합물을, 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서 수산화칼륨을 사용하여 알칼리 조건을 유지하면서 반응시키는 것이 바람직하고, 당해 혼합 용매의 pH를 12.5 이상, 더욱 바람직하게는 pH 13.5 이상의 알칼리 조건을 유지하면서 반응시킬 수도 있다. 단, pH가 14를 초과하면 반응액이 착색하는 일이 있으므로, 착색을 피하고 싶은 경우는 주의할 필요가 있다. pH를 조정할 때, 상기 범위를 벗어나는 경우도 있을 수 있지만, 일시적이라면 특히 악영향을 주지 않기 때문에 문제는 없다. 또한, 여기서의 pH의 값은 유리 전극을 사용한 pH계의 지시치로 나타낸다. 수산화칼륨 수용액의 농도는 특히 한정되지 않지만, 통상적으로 2 내지 50중량%, 바람직하게는 5 내지 25중량%이다.Specifically, the acid chloride compound of formula (III) and the phenylalanine compound of formula (IV) are preferably reacted with potassium hydroxide in a mixed solvent of an organic solvent and water while maintaining the alkaline conditions. The pH of the mixed solvent is preferably 12.5 or more, More preferably, the reaction may be carried out while maintaining the alkali condition at pH 13.5 or more. However, when the pH exceeds 14, the reaction liquid may be colored, so it is necessary to be careful when it is desired to avoid coloring. When the pH is adjusted, it may be out of the above-mentioned range, but if it is temporary, there is no problem because it does not adversely affect it. In addition, the value of the pH here is indicated by the value of a pH meter using a glass electrode. The concentration of the aqueous potassium hydroxide solution is not particularly limited, but is usually 2 to 50% by weight, preferably 5 to 25% by weight.

유기 용매로서는 물과 혼화하는 것이 사용되고, 구체적으로는, 아세톤, 메틸 에틸케톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등을 들 수 있지만, 아세톤이 가장 바람직하다.As the organic solvent, it is mixed with water. Specific examples thereof include acetone, methyl ethyl ketone, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, ethanol, propanol and isopropanol.

유기 용매와 물의 혼합 비율은, 사용하는 산 클로라이드에 따라 상이하여 일률적으로 규정할 수 없지만, 10:90 내지 80:20, 바람직하게는 15:85 내지 40:60이다.The mixing ratio of the organic solvent and water differs depending on the acid chloride used and can not be uniformly defined, but is 10:90 to 80:20, preferably 15:85 to 40:60.

반응의 온도 및 농도에 대해서도, 사용하는 산 클로라이드, 반응 용매에 따라서 상이하기 때문에 일률적으로 규정할 수는 없지만, 반응 온도는 통상적으로 -5 내지 25℃, 바람직하게는 0 내지 15℃이고, 반응 농도는 통상적으로 1 내지 20중량%, 바람직하게는 2 내지 10중량%이다. 여기서 수율, 조작성 및 생산성 등의 관점에서 적절한 조건을 결정할 수 있다.Although the temperature and the concentration of the reaction are not uniformly defined because they differ depending on the acid chloride and the reaction solvent to be used, the reaction temperature is usually -5 to 25 ° C, preferably 0 to 15 ° C, Is usually 1 to 20% by weight, preferably 2 to 10% by weight. Here, appropriate conditions can be determined in terms of yield, operability, and productivity.

반응 방법으로서는, 예를 들면, 페닐알라닌 화합물을 거의 등몰량의 수산화칼륨 수용액을 사용하여 물에 용해시키고, 유기 용매를 첨가 후, 또한 수산화칼륨 수용액을 더하여 pH를 조절하고, 교반 하에 산 클로라이드 화합물을 적하하는 방법을 채용할 수 있다. 적하 시간은 15분 내지 2시간 정도가 바람직하다. 여기서 반응에 사용한, 페닐알라닌 화합물과 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드 등의 산 클로라이드 화합물의 몰 비는, 0.5:1 내지 2:1, 바람직하게는 0.9:1 내지 1.5:1이 양호하다. 페닐알라닌 화합물과 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드 등의 산 클로라이드 화합물의 반응에 있어서는 농도는, 각각이 상기 비율내에 존재하는 경우, 페닐알라닌 화합물 농도로 환산하면, 2중량% 내지 15중량%가 바람직하다. 생성된 아실페닐알라닌 유도체는, 반응액을 염산 등에서 산성함에 의해 결정을 석출시키고, 이를 여과하여 취득하고 물로 세척하여 수득할 수 있다.As a reaction method, for example, a phenylalanine compound is dissolved in water by using an almost equimolar amount of an aqueous solution of potassium hydroxide, an organic solvent is added, and further an aqueous potassium hydroxide solution is added to adjust the pH, and the acid chloride compound is added dropwise May be adopted. The dropping time is preferably about 15 minutes to 2 hours. The molar ratio of the phenyl chloride compound used in the reaction to the acid chloride compound such as trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl chloride is preferably 0.5: 1 to 2: 1, preferably 0.9: 1 to 1.5: 1 . In the reaction of the phenylalanine compound and the acid chloride compound such as trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl chloride, the concentration is 2% by weight to 15% by weight in terms of phenylalanine compound concentration, desirable. The resulting acylphenylalanine derivative can be obtained by precipitating crystals by acidifying the reaction solution with hydrochloric acid or the like, and obtaining the crystals by filtration and washing with water.

이러한 제조방법에 의하면, 공업적으로 우위의 반응인 쇼텐 바우만 반응을 사용하여, 고순도의 나테글리니드 등의 D-페닐알라닌 유도체를 간편하게 제조하는 것이 가능하다.According to such a production method, it is possible to easily produce D-phenylalanine derivatives such as natiglinide of high purity by using the Schottenbaummann reaction, which is an industrially superior reaction.

또한, 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물을 제조한 후 변환을 실시함으로써, R4가 탄소수 1 내지 3의 알킬 기 또는 벤질 기인 화학식 V의 D-페닐알라닌 유도체를 수득하는 경우, 또한 탈에스테르화 반응을 수행함으로써 화학식 V-2의 D-페닐알라닌 유도체를 수득할 수 있다.In addition, when a carboxylic acid chloride compound of formula (III) is prepared and then converted to obtain a D-phenylalanine derivative of formula (V) wherein R 4 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a benzyl group, A D-phenylalanine derivative of the formula V-2 can be obtained.

[화학식 V-2] [ Formula V-2 ]

Figure 112008068151665-pct00009
Figure 112008068151665-pct00009

위의 화학식 V-2에서,In the above formula (V-2)

환 A는 사이클로헥산 환 또는 벤젠 환이고, Ring A is a cyclohexane ring or a benzene ring,

R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬 기이다.R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

여기서 탈에스테르화 반응으로서는, 필요에 따라 산 또는 알칼리 등의 존재하에 수행하는 가수분해를 들 수 있고, R4가 벤질 기인 경우, 또한 촉매 수소화 반응을 들 수 있다. The de-esterification reaction may, for example, be hydrolysis carried out in the presence of an acid or an alkali, if necessary. When R 4 is a benzyl group, a catalytic hydrogenation reaction may also be mentioned.

다음의 실시예에 따라 본 발명을 설명한다.The present invention will be described with reference to the following examples.

실시예 1 (DMI 2중량% 사용) Example 1 (using 2 wt% of DMI)

트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카복실산(ICC) 30g(176mmol)에 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI) 0.61g(2%)을 가하고, 40℃에서 티오닐 클로라이드 21.6g(182mmol, 1.03당량)을 3시간 적하하였다(적하 종료시의 ICC는 1.1% 잔류). 적하 후, 30kPa, 40℃에서 용존 산성 가스(이산화유황 및 염화수소)를 감압 증류 제거하면서, 반응을 1시간 계속하였다(ICC는 0.4%, 티오닐 클로라이드는 0.49중량% 잔류). 또한, 5kPa, 40℃에서 티오닐 클로라이드의 증류 제거를 3시간 동안 수행함으로써, 농축 잔사로서 트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카보닐 클로라이드(ICCC)를 33.6g(함량 96.8중량%) 수득하였다. 당해 ICCC에 잔류하는 ICC는 0.3%이고, 티오닐 클로라이드는 0.01중량% 미만이 되었다.0.61 g (2%) of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI) was added to 30 g (176 mmol) of trans-4-isopropylcyclohexanecarboxylic acid (ICC) and 21.6 g of thionyl chloride 183 mmol, 1.03 eq.) Was added dropwise over 3 hours (ICC at the end of the drop was 1.1% remained). After the dropwise addition, the reaction was continued for 1 hour (ICC was 0.4% and thionyl chloride was 0.49% by weight) while distilling off the dissolved acid gas (sulfur dioxide and hydrogen chloride) at 30 kPa and 40 ° C under reduced pressure. Further, 33.6 g (content: 96.8% by weight) of trans-4-isopropylcyclohexanecarbonyl chloride (ICCC) was obtained as a concentrated residue by performing distillation of thionyl chloride at 5 kPa and 40 ° C for 3 hours. The ICC remaining in the ICCC was 0.3%, and the thionyl chloride was less than 0.01% by weight.

실시예 2 (DMI O.05중량% 사용) Example 2 (using 0.05 wt% of DMI)

ICC 30g(176mmol)에 DMI 0.014g(0.05중량%)를 가하고, 40℃에서 티오닐 클로라이드 21.6g(182mmol, 1.03당량)을 3시간 적하하였다(적하 종료시의 ICC는 5.1% 잔류). 적하 후, 30kPa, 40℃에서 용존 산성 가스를 감압 증류 제거하면서, 반응을 1시간 계속하였다(ICC는 1.5%, 티오닐 클로라이드는 0.33중량% 잔류). 또한, 5kPa, 40℃에서 티오닐 클로라이드의 증류 제거를 3시간 동안 수행함으로써, 농축 잔사로서 ICCC를 32.9g(함량 98.5중량%) 수득하였다. 당해 ICCC에 잔류하는 ICC는 1.3%이고, 티오닐 클로라이드는 0.13중량%이었다. 0.014 g (0.05% by weight) of DMI was added to 30 g (176 mmol) of ICC, and 21.6 g (182 mmol, 1.03 equivalent) of thionyl chloride was added dropwise at 40 캜 for 3 hours (ICC at the end of dropwise addition was 5.1%). After the dropwise addition, the reaction was continued for 1 hour (ICC of 1.5% and thionyl chloride of 0.33% by weight) while distilling off the dissolved acidic gas at 30 kPa and 40 ° C under reduced pressure. Further, distillation of thionyl chloride at 5 kPa and 40 占 폚 was carried out for 3 hours to obtain 32.9 g (content: 98.5 wt%) of ICCC as a concentrated residue. The amount of ICC remaining in the ICCC was 1.3%, and the content of thionyl chloride was 0.13% by weight.

비교예 1 (DMI 사용하지 않음) Comparative Example 1 (DMI not used)

ICC 30g(176mmol)에 40℃에서, 티오닐 클로라이드 21.6g(182mmol, 1.03당량)을 3시간 적하하였다(적하 종료시의 ICC는 31.7% 잔류). 적하 후, 30kPa, 40℃에서 용존 산성 가스를 감압 증류 제거하면서, 반응을 1시간 계속하였다(ICC는 18.9% 잔류). 또한, 5kPa, 40℃에서 티오닐 클로라이드의 증류 제거를 3시간 동안 수행하고, ICCC를 포함하는 농축 잔사를 32.6g 수득하였다(함량88.3%). 당해 농축 잔사에 잔류하는 ICC는 12.1%이고, 티오닐 클로라이드는 0.39중량%이다.21.6 g (182 mmol, 1.03 equivalent) of thionyl chloride was added dropwise to 30 g (176 mmol) of ICC at 40 占 폚 for 3 hours (ICC at the end of the dropping was 31.7%). After the dropwise addition, the reaction was continued for 1 hour (ICC remained 18.9%) while distilling off the dissolved acidic gas at 30 kPa and 40 ° C under reduced pressure. Further, distillation of thionyl chloride at 5 kPa, 40 캜 was carried out for 3 hours, and 32.6 g of concentrated residue containing ICCC (content 88.3%) was obtained. The ICC remaining in the concentrated residue was 12.1%, and thionyl chloride was 0.39% by weight.

실시예 1의 결과와 비교예 1의 결과를 비교함으로써, DMI를 사용하지 않은 경우(비교예 1)와, DMI를 사용한 경우(실시예 1)의 티오닐 클로라이드량으로서는 반응의 진행이 도중에서 정지함을 알 수 있다.By comparing the results of Example 1 and the results of Comparative Example 1, it was confirmed that the amount of thionyl chloride in the case of not using DMI (Comparative Example 1) and the case of using DMI (Example 1) .

비교예 2 (DMI 사용하지 않음, 티오닐 클로라이드 1.5당량) Comparative Example 2 (not using DMI, 1.5 equivalents of thionyl chloride)

ICC 30g(176mmol)에 40℃에서, 티오닐 클로라이드 31.5g(265mmol, 1.5당량)을 3시간 적하하였다(적하 종료시의 ICC는 15.0% 잔류). 적하 후, 30kPa, 40℃에서 용존 산성 가스를 감압 증류 제거하면서, 반응을 4시간 계속하였다(ICC는 1시간으로 3.9%, 4시간으로 1.6% 잔류). 다음에, 5kPa, 40℃에서 티오닐 클로라이드의 증류 제거를 3시간 동안 수행하였다. 당해 시점에서 ICCC를 포함하는 잔사에 잔류하는 ICC는 1.6%이고, 티오닐 클로라이드는 9.7중량%이었다. 31.5 g (265 mmol, 1.5 eq.) Of thionyl chloride was added dropwise to 30 g (176 mmol) of ICC at 40 占 폚 for 3 hours (ICC at the end of dropwise addition was 15.0%). After the dropwise addition, the reaction was continued for 4 hours (ICC was 3.9% for 1 hour, 1.6% for 4 hours) while distilling off the dissolved acid gas at 30 kPa and 40 ° C. Then, thionyl chloride was distilled off at 5 kPa and 40 DEG C for 3 hours. The ICC remaining in the residue containing ICCC at the time point was 1.6%, and thionyl chloride was 9.7% by weight.

이상의 사실로부터, ICCC는 티오닐 클로라이드를 1.5당량 사용함으로써 잔류 ICC는 2.0%이하가 되어 사용 가능 수준이 된다. 그러나 티오닐 클로라이드의 잔류량이 9.7중량%로 많고, DMI를 사용한 경우에도 동일 조건에서는 사용 가능한 0.2 중량% 이하로는 도달하지 않음을 알 수 있었다.Based on the above facts, ICCC uses 1.5 equivalents of thionyl chloride, so that the residual ICC becomes 2.0% or less and becomes usable. However, it was found that the residual amount of thionyl chloride was as large as 9.7% by weight, and even when DMI was used, it was not reached to 0.2% by weight or less which can be used under the same conditions.

그래서, 또한 5kPa, 40℃에서 7시간 동안 티오닐 클로라이드를 증류 제거하여, ICCC를 포함하는 농축 잔사를 33.4g 수득하였지만, 이 ICCC에 잔류하는 ICC는 1.4%이고, 티오닐 클로라이드는 2.0중량%이었다. 요컨대, DMI를 사용하지 않은 경우에는, 3배의 시간을 들여 티오닐 클로라이드를 증류 제거하더라도, 요구되는 품질(티오닐 클로라이드 0.2중량%이하)에 도달하지 않음을 알 수 있다.Thus, thionyl chloride was distilled off at 5 kPa and 40 ° C for 7 hours to obtain 33.4 g of a concentrated residue containing ICCC, but the remaining ICC in this ICCC was 1.4% and thionyl chloride was 2.0% by weight . In other words, when DMI is not used, it can be seen that even when thionyl chloride is distilled off for 3 times, the required quality (0.2% by weight or less of thionyl chloride) is not reached.

또한, 상기 실시예 및 비교예에서 각 성분의 함유율은 다음과 같이 수득하였다.In the above Examples and Comparative Examples, the content ratios of the respective components were obtained as follows.

(1) 반응액 또는 농축 잔사 중의 ICC:(1) ICC in reaction solution or concentrated residue:

반응액 또는 농축 잔사를 전처리함으로써, 반응액 또는 농축 잔사에 함유되는 ICCC를 대응하는 ICC 메틸에스테르에 유도체화하였다. 당해 전처리한 검체를 HPLC로 분석하였다(UV 210nm에서 검출). ICC의 함유율(ICC/ICCC%)을 검출된 ICC의 면적을 ICC 메틸에스테르의 면적으로 나눔으로써 수득하였다. The ICCC contained in the reaction solution or concentrated residue was derivatized to the corresponding ICC methyl ester by pretreating the reaction solution or concentrated residue. The pre-treated specimens were analyzed by HPLC (detection at UV 210 nm). The ICC content (ICC / ICCC%) was obtained by dividing the area of the detected ICC by the area of the ICC methyl ester.

(2) 반응액 또는 농축 잔사 중의 티오닐 클로라이드:(2) thionyl chloride in reaction solution or concentrated residue:

반응액 또는 농축 잔사를 전처리함으로써, 반응액 또는 농축 잔사에 함유되는 티오닐 클로라이드를 아황산디에틸에 유도체화하였다. 당해 전처리한 검체를 GC로 분석하였다. 티오닐 클로라이드의 함량(중량%)은 표준품을 사용하여 검출된 아황산디에틸을 정량함으로써 수득하였다. The thionyl chloride contained in the reaction solution or concentrated residue was derivatized with diethyl sulfite by pretreating the reaction solution or the concentrated residue. The pre-treated specimens were analyzed by GC. The content (% by weight) of thionyl chloride was obtained by quantifying diethyl sulfite detected using a standard product.

(3) 농축 잔사 중의 ICCC: (3) ICCC in concentrated residue:

농축 잔사를 전처리에서 이소부틸아민과 반응시킴으로써, ICCC는 대응하는 아미드에 유도체화하여, 이 전처리한 검체를 HPLC로 분석하였다(UV, 210nm에서 검출). ICCC의 함량(중량%)은 검출된 상기 아미드를 표준품을 사용하여 정량함으로 써 수득하였다.By reacting the concentrated residue with isobutylamine in the pretreatment, the ICCC was derivatized to the corresponding amide and the pre-treated sample was analyzed by HPLC (UV, detection at 210 nm). The content (% by weight) of ICCC was obtained by quantifying the detected amide using a standard product.

실시예 1 및 2, 비교예 1 및 2의 결과를 정리하여 표 1에 제시한다.The results of Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 are summarized in Table 1.

Figure 112008068151665-pct00010
Figure 112008068151665-pct00010

ICCC의 품질로서, ICC는 2.0%이하, 티오닐 클로라이드는 0.2중량%이하가 요구되지만, DMI를 사용하지 않고 반응을 수행한 경우, 1.03eq의 SOCl2를 사용한 것으로는 ICC가 남아 버리고, 한편, SOCl2의 양을 늘리면 티오닐 클로라이드의 잔류량이 많아져 버려, 신속하게, 소망하는 품질의 ICCC를 수득할 수 없는 것이 표 1에 제시되는 결과로부터 알 수 있다.As the quality of ICCC, ICC is required to be not more than 2.0%, and thionyl chloride is required to be not more than 0.2% by weight. However, when the reaction is carried out without using DMI, ICC is left as a result of using 1.03eq of SOCl 2 , It can be seen from the results shown in Table 1 that the residual amount of thionyl chloride is increased by increasing the amount of SOCl 2 , and the desired ICCC of the desired quality can not be obtained quickly.

실시예 3 (1,1,3,3-테트라메틸우레아 0.05%) Example 3 (0.05% of 1,1,3,3-tetramethylurea)

ICC 30g(176mmol)에 1,1,3,3-테트라메틸우레아 0.015g(0.05%)을 가하고, 40℃에서 티오닐 클로라이드 21.6g(182mmol, 1.03당량)을 3시간 적하하였다(적하 종료시의 ICC는 7.8% 잔류). 적하 후, 30kPa, 40℃에서 용존 산성 가스를 감압 증류 제거하면서, 반응을 1시간 계속하였다(ICC는 2.1% 잔류). 또한, 5kPa, 40℃에서 티오닐 클로라이드의 증류 제거를 3시간 동안 수행함으로써, 농축 잔사로서 ICCC를 32.4g 수득하였다. 당해 ICCC에 잔류하는 ICC는 2.0%이었다.0.015 g (0.05%) of 1,1,3,3-tetramethylurea was added to 30 g (176 mmol) of ICC and 21.6 g (182 mmol, 1.03 equivalent) of thionyl chloride was added dropwise at 40 ° C for 3 hours (ICC 7.8% residual). After the dropwise addition, the reaction was continued for 1 hour (ICC remained at 2.1%) while distilling off the dissolved acidic gas at 30 kPa and 40 ° C under reduced pressure. Further, distillation of thionyl chloride at 5 kPa and 40 DEG C was carried out for 3 hours to obtain 32.4 g of ICCC as a concentrated residue. The ICC remaining in the ICCC was 2.0%.

실시예 4 (1,3-디메틸우레아 0.05%) Example 4 (1, 3 -dimethylurea 0.05%)

ICC 30g(176mmol)에 DMI 0.016g(0.05%)를 가하고, 40℃에서 티오닐 클로라이드 21.6g(182mmol, 1.03당량)을 3시간 적하하였다(적하 종료시의 ICC는 10.4% 잔류). 적하 후, 30kPa, 40℃에서 용존 산성 가스를 감압 증류 제거하면서, 반응을 1시간 계속하였다(ICC는 3.9% 잔류). 또한, 5kPa, 40℃에서 티오닐 클로라이드의 증류 제거를 3시간 동안 수행함으로써, 농축 잔사로서 ICCC를 30.6g 수득하였다. 당해 ICCC에 잔류하는 ICC는 4.7%이었다.0.016 g (0.05%) of DMI was added to 30 g (176 mmol) of ICC, and 21.6 g (182 mmol, 1.03 equivalent) of thionyl chloride was added dropwise at 40 캜 for 3 hours (ICC at the end of dropwise addition was 10.4%). After the dropwise addition, the reaction was continued for 1 hour (ICC remained 3.9%) while distilling off the dissolved acid gas at 30 kPa and 40 ° C under reduced pressure. Furthermore, by distilling off the thionyl chloride at 5 kPa and 40 占 폚 for 3 hours, 30.6 g of ICCC was obtained as a concentrated residue. The ICC remaining in the ICCC was 4.7%.

실시예 5 (우레아 0.05%) Example 5 (urea 0.05%)

ICC 30g(176mmol)에 DMI 0.016g(0.05%)를 가하고, 40℃에서 티오닐 클로라이드 21.6g(182mmol, 1.03당량)을 3시간 적하하였다(적하 종료시의 ICC는 16.3% 잔류). 적하 후, 30kPa, 40℃에서 용존 산성 가스를 감압 증류 제거하면서, 반응을 1시간 계속하였다(ICC는 7.1% 잔류). 또한, 5kPa, 40℃에서 티오닐 클로라이드의 증류 제거를 3시간 동안 수행함으로써, 농축 잔사로서 ICCC를 31.7g 수득하였다. 당해 ICCC에 잔류하는 ICC는 6.6%이고, 티오닐 클로라이드는 0.01중량% 미만이었다.0.016 g (0.05%) of DMI was added to 30 g (176 mmol) of ICC, and 21.6 g (182 mmol, 1.03 equivalent) of thionyl chloride was added dropwise at 40 占 폚 for 3 hours (ICC at the end of the drop was 16.3% remained). After the dropwise addition, the reaction was continued for 1 hour (ICC remained at 7.1%) while the dissolved acid gas was distilled off under reduced pressure at 30 kPa and 40 ° C. Furthermore, distillation of thionyl chloride at 5 kPa and 40 DEG C was carried out for 3 hours to obtain 31.7 g of ICCC as a concentrated residue. The ICC remaining in the ICCC was 6.6%, and thionyl chloride was less than 0.01% by weight.

실시예 3 내지 5의 결과를 정리하여 표 2에 제시한다.The results of Examples 3 to 5 are summarized in Table 2.

Figure 112008068151665-pct00011
Figure 112008068151665-pct00011

특정한 우레아 화합물을 사용함으로써 신속히 ICCC를 수득할 수 있는 것이, 표 1중의 비교예 1과 비교함으로써, 표 2의 결과로부터 알 수 있다.Compared with Comparative Example 1 in Table 1, it can be seen from the results of Table 2 that ICCC can be obtained quickly by using a specific urea compound.

실시예 6Example 6

나테글리니드의 제조 Manufacture of nateglinide

D-페닐알라닌 19.3g에 물 143ml와 10% 수산화칼륨 수용액 77ml를 가하여 용해하고, 여기에 아세톤 82ml를 가하여 약 10℃로 냉각하였다. 여기에 실시예 2에 기재된 방법과 동일하게 하여 수득하는 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드 20.0g(순도 약 99%)을 적하하고, 동시에 10% 수산화칼륨 수용액으로 pH를 13.5 내지 14.0으로 조정하면서 반응을 수행하여, 목적 화합물(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐-D-페닐알라닌)을 수득하였다.To 19.3 g of D-phenylalanine was added 143 ml of water and 77 ml of a 10% aqueous solution of potassium hydroxide to dissolve the solution. 82 ml of acetone was added thereto and the solution was cooled to about 10 캜. 20.0 g (purity: about 99%) of trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl chloride obtained in the same manner as in Example 2 was dropped thereinto, and the pH was adjusted to 13.5 to 14.0 with 10% aqueous potassium hydroxide solution The reaction was carried out while adjusting to obtain the target compound (trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl-D-phenylalanine).

Claims (12)

화학식 I의 카복실산 화합물을 화학식 II의 우레아 화합물의 존재하에 산 클로라이드화제와 반응시키고, 이때 화학식 I의 카복실산 화합물 1mol에 대해 산 클로라이드화제를 0.8 내지 5mol 사용하고, 화학식 II의 우레아 화합물을 촉매량으로 사용함을 특징으로 하는, 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물의 제조방법.Reacting a carboxylic acid compound of formula I with an acid chlorinating agent in the presence of a urea compound of formula II wherein 0.8 to 5 mol of an acid chlorinating agent is used per mole of the carboxylic acid compound of formula I and a catalytic amount of a urea compound of formula II Lt; RTI ID = 0.0 > (III) < / RTI > 화학식 IFormula I
Figure 112013110703448-pct00012
Figure 112013110703448-pct00012
 화학식 II(II)
Figure 112013110703448-pct00013
Figure 112013110703448-pct00013
 화학식 III(III)
Figure 112013110703448-pct00014
Figure 112013110703448-pct00014
 위의 화학식 I, II 및 III에서,In the above formulas I, II and III, 환 A는 사이클로헥산 환이고,Ring A is a cyclohexane ring, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬 기이고,R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬 기이고, R5와 R6이 결합하여 -R5-R6-을 형성하고, 당해 -R5-R6-은 에틸렌 기, 트리메틸렌 기 또는 테트라메틸렌 기이다.R 2 and R 3 are independently hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms each, by combining the R 5 and R 6 -R 5 -R 6 - to form, the art -R 5 -R 6 - is ethylene A trimethylene group or a tetramethylene group. 제1항에 있어서, 화학식 II에서, R2 및 R3이 둘 다 메틸 기이고, R5와 R6이 결합하여 -R5-R6-을 형성하고, 당해 -R5-R6-이 에틸렌 기인, 제조방법.The method of claim 1, wherein in formula II, R 2 and R 3 are both methyl group and, R 5 and R 6 are bonded to -R 5 -R 6 - art -R 5 -R 6 forms a, and - the Ethylene group. 제1항에 있어서, 반응을 무용매로 실온 내지 80℃에서 수행하는, 제조방법.The process according to claim 1, wherein the reaction is carried out at room temperature to 80 ° C in the absence of solvent. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항 있어서, 산 클로라이드화제가 티오닐 클로라이드인, 제조방법.4. The process according to any one of claims 1 to 3, wherein the acid chloridating agent is thionyl chloride. 제1항에 의한 제조방법에 따라 화학식 III의 카복실산 클로라이드 화합물을 제조한 후, 여기에, 화학식 IV의 D-페닐알라닌 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 V의 D-페닐알라닌 유도체의 제조방법.A process for producing a D-phenylalanine derivative of the formula (V), which comprises reacting a D-phenylalanine compound of the formula (IV) with a carboxylic acid chloride compound of the formula (III) according to the production process according to claim 1. 화학식 III(III)
Figure 112013110703448-pct00015
Figure 112013110703448-pct00015
 화학식 IVFormula IV
Figure 112013110703448-pct00016
Figure 112013110703448-pct00016
 화학식 VFormula V
Figure 112013110703448-pct00017
Figure 112013110703448-pct00017
 위의 화학식 III, IV 및 V에서,In the above formulas (III), (IV) and (V) 환 A는 사이클로헥산 환이고,Ring A is a cyclohexane ring, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬 기이고,R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R4는 수소 원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬 기 또는 벤질 기이다.R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a benzyl group. 제5항에 있어서, R4가 수소 원자인, 제조방법.6. The method according to claim 5, wherein R < 4 > is a hydrogen atom. 제5항에 있어서, R4가 탄소수 1 내지 3의 알킬 기 또는 벤질 기인 화학식 V의 D-페닐알라닌 유도체에 탈에스테르화 반응을 수행함을 특징으로 하는, 화학식 V-2의 D-페닐알라닌 유도체의 제조방법.A process for producing a D-phenylalanine derivative of the formula (V-2), which comprises the step of subjecting a D-phenylalanine derivative of the formula (V) wherein R 4 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a benzyl group, . 화학식 V-2The compound of formula V-2
Figure 112013110703448-pct00018
Figure 112013110703448-pct00018
 위의 화학식 V-2에서,In the above formula (V-2) 환 A는 사이클로헥산 환이고, Ring A is a cyclohexane ring, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬 기이다.R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항 있어서, R1이 탄소수 3 내지 5의 측쇄 알킬 기인, 제조방법.The production method according to any one of claims 1 to 3 and 5 to 7, wherein R 1 is a side chain alkyl group having 3 to 5 carbon atoms. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete
KR1020087023770A 2006-03-31 2007-03-29 Process for production of carboxylic acid chloride compound KR101399916B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2006-00098389 2006-03-31
JP2006098389 2006-03-31
PCT/JP2007/056775 WO2007119580A1 (en) 2006-03-31 2007-03-29 Process for production of carboxylic acid chloride compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080114771A KR20080114771A (en) 2008-12-31
KR101399916B1 true KR101399916B1 (en) 2014-05-28

Family

ID=38609352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087023770A KR101399916B1 (en) 2006-03-31 2007-03-29 Process for production of carboxylic acid chloride compound

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20090076304A1 (en)
EP (1) EP2003113A4 (en)
JP (1) JP5152699B2 (en)
KR (1) KR101399916B1 (en)
CN (1) CN101415668B (en)
IL (2) IL194151A (en)
WO (1) WO2007119580A1 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6354321A (en) * 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc Blood sugar lowering agent
JPH01151529A (en) * 1987-11-05 1989-06-14 Soc Natl Poudres Explosifs Production of carboxylic chloride
JPH0967299A (en) * 1995-06-20 1997-03-11 Mitsui Toatsu Chem Inc Production of acid halide
WO2002032853A1 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Ajinomoto Co.,Inc. Process for the preparation of acylphenylalanines

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2943432A1 (en) * 1979-10-26 1981-05-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen METHOD FOR PRODUCING CARBONIC ACID HALOGENIDES
EP0526171B1 (en) * 1991-07-30 1997-03-05 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them
US5463116A (en) * 1991-07-30 1995-10-31 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them
JPH0717899A (en) 1993-07-01 1995-01-20 Ajinomoto Co Inc Production of carboxylic acid chloride
US5750779A (en) * 1995-06-20 1998-05-12 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Preparation process of acyl halide or sulfonyl halide
ATE368641T1 (en) * 2000-10-18 2007-08-15 Ajinomoto Kk METHOD FOR PRODUCING NATEGLINIDINE CRYSTALS
EP1487782A1 (en) * 2002-07-03 2004-12-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing nateglinide and intermediates thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6354321A (en) * 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc Blood sugar lowering agent
JPH01151529A (en) * 1987-11-05 1989-06-14 Soc Natl Poudres Explosifs Production of carboxylic chloride
JPH0967299A (en) * 1995-06-20 1997-03-11 Mitsui Toatsu Chem Inc Production of acid halide
WO2002032853A1 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Ajinomoto Co.,Inc. Process for the preparation of acylphenylalanines

Also Published As

Publication number Publication date
CN101415668B (en) 2013-06-19
IL217939A0 (en) 2012-03-29
EP2003113A4 (en) 2012-07-18
WO2007119580A1 (en) 2007-10-25
IL194151A (en) 2013-08-29
US20090076304A1 (en) 2009-03-19
JPWO2007119580A1 (en) 2009-08-27
KR20080114771A (en) 2008-12-31
JP5152699B2 (en) 2013-02-27
CN101415668A (en) 2009-04-22
EP2003113A1 (en) 2008-12-17
IL217939A (en) 2013-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010214305B2 (en) Method for producing phenylacetamide compound
JP7362055B2 (en) Synthesis method of N-carboxy anhydride using flow reactor
JP5581324B2 (en) Process for producing N, N-dialkyllactamides
KR101399916B1 (en) Process for production of carboxylic acid chloride compound
JP5613162B2 (en) Method for producing 2-aminobutyramide inorganic acid salt
JP2001048832A (en) Production of trifluoroacetate compound
US7141693B2 (en) Process for producing β-oxonitrile compound or alkali metal salt thereof
JP4271494B2 (en) Method for producing methyl 2-hydroxybutanoate
KR20080077276A (en) Method for producing purified formylcyclopropane compound and intermediate of such formylcyclopropane compound
JPH07242587A (en) Production of difluoroacetic acid and difluoroacetamide
US6469200B1 (en) Process for producing 2-alkylidene-4-bromoacetoacetic acid ester
FR2551747A1 (en) PROCESS FOR PRODUCING AMINOBENZYLAMINES
KR100442767B1 (en) A process for preparing halo(N-methyl)aniline derivatives
KR20230154213A (en) Process for producing alkyl-4-oxotetrahydrofuran-2-carboxylate
JP4186405B2 (en) Method for producing 3,4-methylenedioxymandelic acid
JP2003081963A (en) Method for producing dialdehyde monoethylene acetal aminonitrile
JP2000212152A (en) Production of n-substituted glycinonitrile
JPH0314816B2 (en)
JP2002234880A (en) Method for producing 1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid amide
JPH06345737A (en) Production of naphazoline or its salt
JPH06271550A (en) Production of pyrazinecarboxamide
JP2003081964A (en) Method for producing alpha-amino acid amide
JP2004345963A (en) Method for producing phosphonium hydrochloride to which (meth)acrylic acid derivative is added and method for producing 2-hydroxycarbonylethyl alkylphosphinic acid
JP2009173614A (en) Method for producing laurolactam
JP2002179660A (en) Method for producing 1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid amide

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170421

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180502

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190429

Year of fee payment: 6