JP4186405B2

JP4186405B2 - Method for producing 3,4-methylenedioxymandelic acid

Info

Publication number: JP4186405B2
Application number: JP2000304531A
Authority: JP
Inventors: 勝正原田; 昌志白井; 晃司斯波
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1999-10-13
Filing date: 2000-10-04
Publication date: 2008-11-26
Anticipated expiration: 2020-10-04
Also published as: JP2001181272A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１，２−メチレンジオキシベンゼンから３，４−メチレンジオキシマンデル酸を製造する方法に関するものである。
３，４−メチレンジオキシマンデル酸は、医薬、農薬等の合成原料や一般化粧品香料として用いられるヘリオトロピンの原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
硫酸やリン酸等の強酸の存在下、１，２−メチレンジオキシベンゼンとグリオキシル酸を反応させて３，４−メチレンジオキシマンデル酸を製造する方法は既に知られている（例えば、特開昭５４−９５５７３号公報，Ｐｅｒｆｕｍｅ＆Ｆｌａｖｏｕｒｉｓｔ，１４，１３（１９８９））。
しかしながら、上記の方法においては、生成する３，４−メチレンジオキシマンデル酸が本反応系では不溶性であるために結晶として析出してしまい、反応の進行と共に反応液は高粘度化又は固化し攪拌が極めて困難となってしまっていた。
更に、本反応は発熱反応であるため、反応液が高粘度化又は固化してしまうと、反応液全体の冷却が困難となってしまい、部分的に液温が上昇して副生成物が生じて３，４−メチレンジオキシマンデル酸の選択率が低下してしまうという問題があった。
特に、その現象は、反応のスケールをアップさせた際に顕著に現われた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、１，２−メチレンジオキシベンゼンとグリオキシル酸を反応させて、高選択率で３，４−メチレンジオキシマンデル酸を製造することが出来、更には、反応のスケールをアップさせた際にも適用出来得る、工業的に好適な３，４−メチレンジオキシマンデル酸の製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、強酸の存在下、１，２−メチレンジオキシベンゼンとグリオキシル酸を反応させて３，４−メチレンジオキシマンデル酸を製造する際に、非プロトン性の有機溶媒を存在させることを特徴とする３，４−メチレンジオキシマンデル酸の製法によって解決される。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用する強酸としては、硫酸、リン酸等の無機酸類；トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸等の有機酸類が挙げられるが、好ましくは無機酸類、更に好ましくは硫酸が使用される。
また、これら強酸は、７０重量％以上の水溶液を使用することが好ましい。
その使用量は、１，２−メチレンジオキシベンゼン１ｍｏｌに対して好ましくは０．５０〜３．００ｍｏｌ、更に好ましくは１．００〜２．５０ｍｏｌである。
その理由は、硫酸量が少ないと反応が完結せず、硫酸量が多いと多量の副生物が生じて、３，４−メチレンジオキシマンデル酸の収率を著しく低下させるからである。
【０００６】
本発明の反応において使用するグリオキシル酸としては、固体（一水和物）でも４０重量％以上の水溶液でも使用することが出来る。
その使用量は、１，２−メチレンジオキシベンゼン１ｍｏｌに対して好ましくは０．８〜２．０ｍｏｌ、更に好ましくは１．０〜１．５ｍｏｌである。
【０００７】
本願発明の反応において使用する非プロトン性の有機溶媒としては、酸性条件において安定で反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン，２−ブタノン，２−ペンタノン，３−ペンタノン，４−メチル−２−ペンタノン，シクロペンタノン，シクロヘキサノン等のケトン類；蟻酸エチル、蟻酸イソプロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ブチル等のカルボン酸エステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリドン等の尿素類；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル類、及びアセトニトリルが挙げられる。
【０００８】
前記非プロトン性の有機溶媒の使用量は、１，２−メチレンジオキシベンゼン１kｇに対して好ましくは１００〜２０００ｍｌ、更に好ましくは１００〜１０００ｍｌである。これら有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【０００９】
本発明の反応は、例えば、窒素又はアルゴン等の不活性ガスの雰囲気にて、１，２−メチレンジオキシベンゼン及び非プロトン性の有機溶媒の混合液に、グリオキシル酸及び強酸を添加する等の方法によって行われる。
その際の反応温度は好ましくは−２０〜１０℃、更に好ましくは−１０〜５℃である。
また、反応は、通常、常圧下で行うが、必要ならば加圧又は減圧下で行っても良い。
【００１０】
また得られた生成物は、例えば、反応終了後に適当な量の塩基を加えて中和した後に適当な溶媒によって抽出され、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の一般的な方法によって分離精製される。
【００１１】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
なお、生成した３，４−メチレンジオキシマンデル酸の選択率は、消費した１，２−メチレンジオキシベンゼン基準（モル換算）で算出した。
【００１２】
実施例１
図１に示したような内容積５００ｍｌの平底セパラブルフラスコに、窒素雰囲気下、１，２−メチレンジオキシベンゼン５０．０ｇ（０．４０９ｍｏｌ)及び４−メチル−２−ペンタノン２５ｍｌを加えた後、攪拌しながら−５℃まで冷却した。
次いで、４０重量％グリオキシル酸水溶液８３．４ｇ（０．４５１ｍｏｌ)と９６重量％硫酸８５．８ｇ（０．８４０ｍｏｌ)との混合液を滴下した後、−５℃で２１時間攪拌した。なお、反応途中の攪拌はスムーズに行えた。
その後、２８重量％アンモニア水１０２．０ｇ（１．６８ｍｏｌ)を緩やかに添加して中和した。
次いで、２−ブタノン１００ｍｌを加えて６０℃まで加熱し、生成した３，４−メチレンジオキシマンデル酸を２−ブタノン層（有機層）に抽出した。
高速液体クロマトグラフィーにより有機層を分析したところ、１，２−メチレンジオキシベンゼンの転化率は９５％であり、３，４−メチレンジオキシマンデル酸の選択率は９２％であった。
【００１３】
実施例２〜６
実施例１において、使用する有機溶媒、反応温度及び反応時間を変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。
結果を表１に示す。
【００１４】
【表１】

ＭＤＢ：１，２−メチレンジオキシベンゼン
ＭＤＭＡ：３，４−メチレンジオキシマンデル酸
【００１５】
実施例７
図１に示したような内容積７Ｌの平底セパラブルフラスコに、窒素雰囲気下、１，２−メチレンジオキシベンゼン５００．０ｇ（４．０９ｍｏｌ)及び４−メチル−２−ペンタノン２５０ｍｌを加えた後、攪拌しながら−１０℃まで冷却した。
次いで、４０重量％グリオキシル酸水溶液８３３．７ｇ（４．５０ｍｏｌ)と９６重量％硫酸８５７．５ｇ（８．３９ｍｏｌ)との混合液を緩やかに滴下した後、−５℃で２３時間攪拌した。
なお、反応途中の攪拌はスムーズに行えた。
その後、２８重量％アンモニア水１０３０．０ｇ（１６．９３ｍｏｌ）を緩やかに添加して中和した。
次いで、４−メチル−２−ペンタノン３０００ｍｌを加えて８０℃まで加熱し、生成した３，４−メチレンジオキシマンデル酸を４−メチル−２−ペンタノン層（有機層）に抽出した。
高速液体クロマトグラフィーにより有機層を分析したところ、１，２−メチレンジオキシベンゼンの転化率は９５％であり、３，４−メチレンジオキシマンデル酸の選択率は９０％であった。
【００１６】
比較例１
実施例２において、有機溶媒を加えなかった以外は、実施例２と同様に反応を行った。
すると、反応途中に反応液が高粘度化してしまい、攪拌はねの周辺部しか攪拌されず、全体を充分に攪拌出来なかった。
その結果、１，２−メチレンジオキシベンゼンの転化率は９４％であり、３，４−メチレンジオキシマンデル酸の選択率は７７％であった。
【００１７】
【発明の効果】
本発明により、１，２−メチレンジオキシベンゼンとグリオキシル酸を反応させて、高選択率で３，４−メチレンジオキシマンデル酸を製造することが出来、更には、反応のスケールをアップさせた際にも適用出来得る、工業的に好適な３，４−メチレンジオキシマンデル酸の製法を提供することが出来る。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の製法に使用する反応装置の一例を示す図である。
【符号の説明】
１：モーター
２：温度計
３：攪拌はね[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing 3,4-methylenedioxymandelic acid from 1,2-methylenedioxybenzene.
3,4-Methylenedioxymandelic acid is a useful compound as a raw material for heliotropin used as a synthetic raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and general cosmetics.
[0002]
[Prior art]
A method for producing 3,4-methylenedioxymandelic acid by reacting 1,2-methylenedioxybenzene and glyoxylic acid in the presence of a strong acid such as sulfuric acid or phosphoric acid is already known (for example, JP Sho 54-95573, Perfume & Flavorist, 14, 13 (1989)).
However, in the above method, the 3,4-methylenedioxymandelic acid produced is insoluble in this reaction system and thus precipitates as crystals, and the reaction solution becomes highly viscous or solidified and stirred as the reaction proceeds. Has become extremely difficult.
Furthermore, since this reaction is an exothermic reaction, if the reaction liquid becomes highly viscous or solidified, it becomes difficult to cool the entire reaction liquid, and the liquid temperature partially rises to produce a by-product. Therefore, there was a problem that the selectivity of 3,4-methylenedioxymandelic acid was lowered.
In particular, the phenomenon became prominent when the scale of the reaction was increased.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to allow 1,4-methylenedioxybenzene and glyoxylic acid to react with each other to produce 3,4-methylenedioxymandelic acid with high selectivity. The present invention provides an industrially suitable method for producing 3,4-methylenedioxymandelic acid that can be applied even when the pH is increased.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The object of the present invention is to make an aprotic organic solvent present when 3,4-methylenedioxymandelic acid is produced by reacting 1,2-methylenedioxybenzene and glyoxylic acid in the presence of a strong acid. This is solved by a process for producing 3,4-methylenedioxymandelic acid.
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Examples of the strong acid used in the reaction of the present invention include inorganic acids such as sulfuric acid and phosphoric acid; organic acids such as trifluoroacetic acid and dichloroacetic acid, preferably inorganic acids, more preferably sulfuric acid.
These strong acids are preferably used in an aqueous solution of 70% by weight or more.
The amount used is preferably 0.50 to 3.00 mol and more preferably 1.00 to 2.50 mol with respect to 1 mol of 1,2-methylenedioxybenzene.
The reason is that when the amount of sulfuric acid is small, the reaction is not completed, and when the amount of sulfuric acid is large, a large amount of by-products are generated, and the yield of 3,4-methylenedioxymandelic acid is significantly reduced.
[0006]
The glyoxylic acid used in the reaction of the present invention can be a solid (monohydrate) or an aqueous solution of 40% by weight or more.
The amount used is preferably 0.8 to 2.0 mol, more preferably 1.0 to 1.5 mol, with respect to 1 mol of 1,2-methylenedioxybenzene.
[0007]
The aprotic organic solvent used in the reaction of the present invention is not particularly limited as long as it is stable under acidic conditions and does not inhibit the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, and tetrahydrofuran Ketones such as acetone, 2-butanone, 2-pentanone, 3-pentanone, 4-methyl-2-pentanone, cyclopentanone, cyclohexanone; ethyl formate, isopropyl formate, butyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate Carboxylic acid esters such as butyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, isopropyl propionate and butyl propionate; amides such as N, N-dimethylformamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; 1,3-dimethyl -2-Imida Ureas such as pyrrolidone; dimethyl carbonate esters such as diethyl carbonate, and include acetonitrile.
[0008]
The amount of the aprotic organic solvent used is preferably 100 to 2000 ml, more preferably 100 to 1000 ml, with respect to 1 kg of 1,2-methylenedioxybenzene. These organic solvents may be used alone or in combination of two or more.
[0009]
The reaction of the present invention includes, for example, adding glyoxylic acid and a strong acid to a mixed liquid of 1,2-methylenedioxybenzene and an aprotic organic solvent in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon. Done by the method.
The reaction temperature in that case becomes like this. Preferably it is -20-10 degreeC, More preferably, it is -10-5 degreeC.
The reaction is usually carried out under normal pressure, but may be carried out under pressure or under reduced pressure if necessary.
[0010]
Further, the obtained product is neutralized by adding an appropriate amount of base after completion of the reaction, extracted with an appropriate solvent, and separated and purified by general methods such as column chromatography, distillation, recrystallization and the like. The
[0011]
【Example】
Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
The selectivity for the generated 3,4-methylenedioxymandelic acid was calculated based on the consumed 1,2-methylenedioxybenzene standard (molar conversion).
[0012]
Example 1
After adding 50.0 g (0.409 mol) of 1,2-methylenedioxybenzene and 25 ml of 4-methyl-2-pentanone under a nitrogen atmosphere to a flat bottom separable flask having an internal volume of 500 ml as shown in FIG. The mixture was cooled to −5 ° C. with stirring.
Subsequently, a liquid mixture of 83.4 g (0.451 mol) of 40 wt% glyoxylic acid aqueous solution and 85.8 g (0.840 mol) of 96 wt% sulfuric acid was dropped, and the mixture was stirred at -5 ° C for 21 hours. In addition, stirring during the reaction could be performed smoothly.
Thereafter, 102.0 g (1.68 mol) of 28 wt% aqueous ammonia was gently added to neutralize.
Subsequently, 100 ml of 2-butanone was added and heated to 60 ° C., and the generated 3,4-methylenedioxymandelic acid was extracted into a 2-butanone layer (organic layer).
When the organic layer was analyzed by high performance liquid chromatography, the conversion of 1,2-methylenedioxybenzene was 95%, and the selectivity for 3,4-methylenedioxymandelic acid was 92%.
[0013]
Examples 2-6
In Example 1, the reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the organic solvent to be used, the reaction temperature and the reaction time were changed.
The results are shown in Table 1.
[0014]
[Table 1]

MDB: 1,2-methylenedioxybenzene MDMA: 3,4-methylenedioxymandelic acid
Example 7
After adding 500.0 g (4.09 mol) of 1,2-methylenedioxybenzene and 250 ml of 4-methyl-2-pentanone under a nitrogen atmosphere to a flat bottom separable flask having an internal volume of 7 L as shown in FIG. The mixture was cooled to −10 ° C. with stirring.
Subsequently, a mixed solution of 833.7 g (4.50 mol) of 40 wt% glyoxylic acid aqueous solution and 857.5 g (8.39 mol) of 96 wt% sulfuric acid was slowly added dropwise, followed by stirring at -5 ° C for 23 hours.
In addition, stirring during the reaction could be performed smoothly.
Thereafter, 1030.0 g (16.93 mol) of 28 wt% aqueous ammonia was slowly added to neutralize.
Subsequently, 3000 ml of 4-methyl-2-pentanone was added and heated to 80 ° C., and the generated 3,4-methylenedioxymandelic acid was extracted into a 4-methyl-2-pentanone layer (organic layer).
When the organic layer was analyzed by high performance liquid chromatography, the conversion of 1,2-methylenedioxybenzene was 95%, and the selectivity for 3,4-methylenedioxymandelic acid was 90%.
[0016]
Comparative Example 1
In Example 2, the reaction was performed in the same manner as in Example 2 except that no organic solvent was added.
Then, the reaction solution became highly viscous during the reaction, and only the peripheral part of the stirring splash was stirred, and the whole could not be stirred sufficiently.
As a result, the conversion of 1,2-methylenedioxybenzene was 94%, and the selectivity for 3,4-methylenedioxymandelic acid was 77%.
[0017]
【The invention's effect】
According to the present invention, 1,2-methylenedioxybenzene and glyoxylic acid can be reacted to produce 3,4-methylenedioxymandelic acid with high selectivity, and the scale of the reaction has been increased. In addition, an industrially suitable method for producing 3,4-methylenedioxymandelic acid, which can be applied to the occasion, can be provided.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a diagram showing an example of a reaction apparatus used in the production method of the present invention.
[Explanation of symbols]
1: Motor 2: Thermometer 3: Stirring splash

Claims

In producing 3,4-methylenedioxymandelic acid by reacting 1,2-methylenedioxybenzene and glyoxylic acid in the presence of a strong acid, 2-butanone, 2-pentanone, 3-pentanone, 3-methyl Ketones consisting of 2-pentanone, cyclopentanone and cyclohexanone , ethyl formate, isopropyl formate, butyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, isopropyl propionate and propionic acid A process for producing 3,4-methylenedioxymandelic acid, comprising the presence of one or more selected from carboxylic acid esters composed of butyl and carbonate esters composed of dimethyl carbonate and diethyl carbonate.