KR101261672B1 - 오로테이트 유도체를 투여하는 경우의 약물의 조직 수준을 경감시키는 조성물 및 방법 - Google Patents

오로테이트 유도체를 투여하는 경우의 약물의 조직 수준을 경감시키는 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약품들의 오로테이트 유도체들을 도입하는 것에 의하여 부작용으로서 조직 독성을 야기하는 것으로 알려진 약품들의 화학적 재조정의 분야이다. 특히, 본 발명은 비-암조직 내에서 상기 약품의 수준들을 감소시키는 것으로 밝혀진 안트라사이클린, 독소루비신 및 다우노루비신의 오로테이트 유도체들에 관련된 것이다. 상기 오로테이트 유도체들은 동물들 내에서의 피하 CAKI-1 신장 종양을 저해하고 그리고 독소루비신 염산염과 비교하여 독소루비신의 심장 조직 내의 감소시키는 데 있어서 동등한 정도로 유효하여 안트라사이클린에 의한 자유라디칼 생성에 의해 유발되는 독성의 감소를 암시한다.
독소루비신, 안트라사이클린, 종양, 비-암조직, 오로테이트, 자유라디칼, 독성

Description

오로테이트 유도체를 투여하는 경우의 약물의 조직 수준을 경감시키는 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS OF REDUCING TISSUE LEVELS OF DRUGS WHEN GIVEN AS OROTATE DERIVATIVES}
본 발명은 오로트산 유도체 약품(pharmaceutical agents), 특히 암약물(cancer drugs)을 그들의 오로테이트 유도체들로 전환시켜 암제제 독성에 감수성인 비-암조직(암에 걸리지 않은 조직)들 내에서의 상기 약물의 조직 수준을 감소시키는 것에 관한 것이다.
본 발명은 부작용으로서 비-암조직들 내에서 독성 또는 의약품 부작용(adverse drug reactions)을 야기하는 것으로 알려진 약품들을 그들의 오로테이트 유도체들을 생성하는 것에 의한 화학적 재조정(chemical restructuring)의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항암약물들로 사용되는 안트라사이클린(anthracyclines), 독소루비신(doxorubicin) 및 다우노루비신(daunorubicin)의 유도체들에 관련된 것이다.
항생물질 독소루비신(DOX) 및 그의 유도체들은 다른 양이온성 안트라사이클린들과 마찬가지로 현재 백혈병(leukemias) 및 고형암들을 포함하여 암의 치료에 있어서 큰 임상적 관심의 대상이다.
생체활성제(bioactive agents)에 대한 전달시스템으로서의 리포좀(liposomes)의 사용에 대하여 큰 희망을 걸고 있다. 많은 사례들에 있어서 항종양약(antineoplastics)의 투여를 위한 리포좀의 사용이 전통적인 투여 방법들을 개선한다는 것이 확립되었다. 가비존과 그의 동료들(Gabizon et al)의, Cancer Res. (1982), 42; 4234 내지 4739; 및 반 호셀과 그의 동료들(Van Hossel et al)의, Cancer Res (1984) 44; 3698 내지 3705를 참고하시오. 다른 특허들은 지질 과산화의 저해제로서 개선된 활성을 갖는 항-자유라디칼제(anti-free radical agents)의 리포좀 내로의 포함(inclusion)을 기술하고 있다. 1997년 2월 25일 허여된 미합중국 특허 제5,605,703호를 참조하시오. 리포좀의 캡슐화(liposomal encapsulation)가 캡슐화되지 않은 약물에 비해 약물의 기능적 특성들에 실질적으로 영향을 미칠 수 있다. 게다가, 다른 리포좀 약물 제품들은 리포좀의 화학적 조성 및 물리적 형태에 있어서 서로 달라질 수 있다. 이러한 차이점들은 실질적으로 리포좀 약물 제품들의 기능적인 특성들에 영향을 줄 수 있다. 독소루비신 염산염(Doxorubicin HCL)은 (85, 105)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리디옥시-알파-엘-릭소-헥소피라노실)옥실-8-글리콜릴-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12-나프타센디온 히드로클로라이드((85, 105)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)oxyl-8-glycolyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,ll-trihydroxy-l-methoxy-5, 12-naphthacenedione hydrochloride)에 대한 이름이다. 상기 약물의 분자식은 C27H29NO11 HCl이고; 그의 분자량은 579.99이다.
독실?(독소루비신 염산염 주사)은 정맥내 투여를 위한 스텔스?(STEALTH?) 리포좀 내에 캡슐화된 독소루비신 염산염이다. 독실?의 상기 스텔스? 리포좀들은 종종 페그화(pegylation)이라고 언급되는 공정인 표면-결합된 메톡시폴리에틸렌글리콜로 조성되어 리포좀이 단핵식균세포계(mononuclear phagocyte system)에 의한 검출로부터 리포좀들을 보호하고 그리고 혈액 순환 시간을 증가시키도록 한다.
스텔스? 리포좀들은 인체 내에서 대략 55시간의 반감기를 갖는다. 이들은 혈액 내에서 안정하고 그리고 리포좀 독소루비신의 직접적인 측정은 적어도 90%의 약물이 순환 동안에 리포좀-캡슐화로 잔류하는 것으로 나타나고 있다.
높은 누적투여량(high cumulative doses)에서의 실험이 제한되고 따라서 독실?이 독소루비신 염산염의 통상의 조성물드롸 유사한 심근독성(myocardial toxicity)를 가질 수 있다고 가정되고 있다. 독소루비신 염산염의 총 투여량이 550㎎/㎡에 도달되는 경우 종종 심장구조술(cardiac support therapy)에 응답하지 않는 울혈성 심부전(congestive heart failure)을 야기하는 비가역적 심근독성에 직면할 수 있다. 독실?로 처치된 환자들의 10% 이상에서 팽만감(swelling), 두통, 오한, 배부통(back pain), 가슴 또는 목에서의 답답함 및/또는 저혈압이 발생하였다. 대부분의 환자들에 있어서 이들 반응들은 일단 주입이 종료되면 수 시간 내지 하루 정도의 경과에 걸쳐 해소된다. 일부 환자들에 있어서는 상기 반응은 주입 속도를 늦추는 것으로 해소된다. 심각하고 그리고 때때로 생명을 위협하거나 또는 치명적인 알러지 반응들이 보고되기도 하였다.
독소루비신은 광범위한 시간계획(schedules)에 의해 성공적으로 투여되어 왔 으며, 독소루비신의 항-종양 활성은 최대 약물 수준들이 아니라 농도 * 시간 곡선 하의 면적(AUC)에 비례한다. 농축된 독소루비신 염산염에 대한 AUC는 9.9㎎/㎖-h이다. 독실?에 대한 AUC(㎎/㎖-h)는 590이다.
심장독성(cardiac toxicity)
독소루비신 및 다른 안트라사이클린에 의해 나타나는 심장독성은 그의 병리학 및 메카니즘의 관점들에서 독특하다. 성인들에서의 안트라사이클린의 임상적인 사용에 있어서의 주요 제한 사실들에는 골수억제(bone marrow suppression), 점막염(mucositis) 및 종양의 부위에 대한 약물 저항들이 있다. 그러나, 개개 환자들에 있어서, 유방암을 처치하기 위한 독소루비신의 사용에 대하여 가장 흔하게 환자의 종양이 여전히 약물에 대해 응답하는 한편으로 심장독성이 발달할 수 있다. 이는 안트라사이클린 단독 또는 다른 화학요법제(chemotherapeutic agents)들과 함께 사용하는 것에 대한 것 뿐만 아니라 모노클로날 항체(monoclonal antibody) 트라스트주마브(trastuzumab) 및 그 자체가 진행성 유방암(advanced breast cancer)의 처치에 있어서 활성인 HER2/비종양단백질(HER2/non oncoprotein)에 직접적으로 대향하는 항체의 사용에 대한 문제이다 트라스트주마브에 의한 안트라사이클린-유발 심장 손상의 관측된 잠재력(potential)은 그의 종양들이 높은 수준들의 HER2/신생 발현(HER2/new expression)을 나타내는 환자들의 분포에서의 그의 독소루비신과의 사용으로 제거되었다. 어린아이들은 이 약물의 심장독성에 보다 더 민감할 것으로 여겨지며, 이는 소아종양학(pediatric oncology)에서의 독소루비신의 사용에서의 명백한 문제점으로 되었다. 약물 독성의 관리(Management of Drug Toxicity, Ch 31 내지 42, in The Chemotherapy Source Book, 3rded, Michael C. Perry, Lippincott Williams & Wilkins, 2001) 참조.
따라서 더 나은 응답속도, 보다 넓은 응답의 대역 및/또는 심장독성의 감소를 주는 유사체들의 개발에 대한 커다란 요구가 존재하고 있다. 할로겐화 안트라사이클린은 독소루비신과는 기계론적으로 다르며, 다우노루비신(daunorubicin)이생산되었다. 특히, 그들의 당 부분에 부착된 불소기들을 갖는 유도체들은 종양 세포들을 살해하는 강한 능력을 갖는다. 독소루비신의 대부분의 유래 및 선행기술들이 발행된 특허들 및 간행된 문헌들에서 발견된다. 1994년 4월 19일 허여된 미합중국 특허 제5,304,687호, 1997년 2월 25일 허여된 동 제5,605,703호, 2001년 4월 3일자로 허여된 동 제6,210,930호, 2001년 9월 4일자로 허여된 동 제6,284,737호 및 2003년 11월 25일자로 허여된 동 제6,653,455호 참조.
그러나, 선행기술의 어느 것도 독성과 의약품 부작용들을 감소시키기 위한 전략으로서 비-암조직들 내에서의 약물의 수준을 억제 및/또는 감소시키는 문제에 접근하고 있지 못하고 있기 때문에 본 발명은 선행기술과는 구별되는 것이다. 보다 효과적이고 그리고 덜 독성인 제제들이 보다 폭 넓게 추구되고 그리고 본 발명의 기본적인 목적이다. 앞서의 참고문헌들의 관련된 대상점은 특히 본 명세서에서 참고로 인용되었다.
본 발명은 약품의 유도체화되지 않은 형태(non-derivatized forms)들과 비교하는 경우에 약물 독성에 대한 목표들인 비-암조직들로부터 약품들의 증가된 클리어런스(clearance ; 정화값)를 나타내는 약품들의 오로테이트 유도체들의 조성물들을 제공하는 것에 의하여 선행기술에서 고유한 단점들을 극복하는 것을 추구한다.
본 발명은 약품들의 오로테이트 유도체들을 도입하는 것에 의하여 부작용으로서 조직 독성을 야기하는 것으로 알려진 약품들의 화학적 재조정의 분야이다. 특히, 본 발명은 항암약물로서 사용되는 안트라사이클린, 독소루비신 및 다우노루비신의 오로테이트 유도체들에 관련된 것이다.
앞서 언급한 기술들의 관점에서, 본 발명자는 독소루비신 오로테이트 및 다우노루비신 오로테이트로 예시화한 바와 같이 그 안에 도 1, 일반식 A의 안트라사이클린의 심장 조직 수준을 감소시키는 화학적 유기모이어티(organic moiety)를 포함하는 안트라사이클린들의 오로테이트 유도체를 설계하였다.
본 발명의 주요 목적은 심장 내에 축적되는 약물의 조직 수준들에 관련되는 약물의 독성을 감소시키기 위하여 독소루비신 또는 다우노루비신, 그들의 오로테이트 유도체들 및 유사체 화합물들의 조성물을 수득하는 것이다.
본 발명은 또한 특별히 독소루비신 염산염, 오로트산 및 수산화칼륨으로부터 시작하는 독소루비신 오로테이트 및 관련된 유도츠에들의 제조방법을 제공한다. 이 공정은 a) 수산화칼륨을 오로트산과 반응시키는 단계, 오로트산칼륨(potassium orotate)을 추출하는 단계 및 상기 추출된 오로트산칼륨을 독소루비신 염산염과 반응시켜 독소루비신 오로테이트를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 인간의 신생물(neoplasms) 및 특히 원발암(primary tumors) 또는 전이암(metastatic tumors), 증식성 조혈장애(proliferative hematopoietic disorders) 및 백혈병을 독소루비신 오로테이트로 처치하고 그리고 주어진 독소루비신 염산염과 비교할 때 약물 독성에 민감한 표적들인 비-암조직들 내에서의 상기 약물의 수준을 10 내지 100%로 감소시키는 것에 의하여 상기 약물의 2차중독효과(toxic secondary effects)를 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 비-암조직들 내에서의 약품의 수준을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 a) 상기 약품을 오로테이트 유도체 조성물로 전환시키는 단계, 상기 오로테이트 유도체를 그의 요구되는 대상체에 투여하는 단계 및 비-암조직들 내에서의 상기 약품들의 수준을 측정하는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 약품은 아세트아닐리드(acetanilide), 액티노마이신 디(actinomycin D), 아드리아마이신(adriamycin), 아미노아크리딘(aminoacridine), 아미노이미다졸(aminoimidazole), 아미노퀴놀린(aminoquinoline), 아닐리드(anilide), 안트라사이클린 항생제(anthracycline antibiotic), 항에스트로겐(antiestrogen), 벤자제핀(benzazepine), 벤즈히드릴 화합물(benzhydryl compound), 벤조디아제핀(bezodiazpine), 벤조퓨란(benzofuran), 칸나비노이드(cannabinoid), 세팔로스포린(cephalosporine), 시스플라틴(cisplatin), 콜히친(colchicines), 고리모양 펩티드(cyclic peptide), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 다우노루비신(daunorubicin), 디벤자제핀(dibenzazepine), 디기탈리스 글리코시드(digitalis glycoside), 디히드로피리딘(dihydropyridine), 독소루비신(doxorubicin), 에피포도필로톡신(epiphodophyllotoxin), 에피루비신(epirubicin), 에르골린(ergoline), 에르고트 알칼로이드(ergot alkaloid), 에토포시드(etoposide), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 이다루비신(idarubicin), 이포사미드(ifosamide), 이미다졸(imidazole), 인터루킨-2(interleukin-2), 알파-인터페론(interferon alpha), 이소퀴놀린(isoquinoline), 마크로리드(macrolide), 멜파란(melphalan), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신-씨(mitomycin-C), 미토크산트론(mitoxantrone), 나프탈렌(naphthalene), 니트로겐 머스터드(nitrogen mustard), 오피오이드(opioid), 옥사진(oxazine), 옥사졸(oxazole), 파클리탁셀(paclitaxel), 페노티아진(phenothiazine), 페닐알카민(phenylalkamine), 페닐피페리딘(phenylpiperidine), 피페라진(piperazine), 피페리딘(piperidine), 다환방향족 탄화수소(polycyclic aromatic hydrocarbon), 피리딘(pyridine), 피리미딘(pyrimidine), 피롤리딘(pyrrolidine), 피롤리디논(pyrrolidinone), 퀴나졸린(quinazoline), 퀴놀린(quinoline), 퀴닌(quinine), 라우울파 알칼로이드(rauwolfa alkaloid), 레티노이드(retinoid), 살리실산염(salicylate), 스테로이드(steroid), 스틸벤(stilbene), 설폰(sulfone), 설포닐우레아(sulfonylurea), 타목시펜(tamoxifen), 택솔(taxol), 택소티어(taxotere), THP-아드리아마이신(THP-adriamycin), 트라스트주마브(trastuzumab), 트리아졸(rriazole), 트로판(tropane), 빈블라스틴(vinblastine), 빈카크리스틴(vincristine) 또는 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 일부 구체예들에 있어서, 상기 안트라사이클린 오로테이트 유도체들은 하기 화학식 1의 일반식을 가지며,
Figure 112009007866123-pct00001
여기에서, R1은 수소기(-H), 히드록실기(-OH), 메톡시기(-OCH3), 6 내지 20개의 탄소수를 갖는 아릴기 또는 -O-CO-(CH2)nCH3의 일반식을 갖는 지방아실기(여기에서 n은 1 내지 20의 정수임) 또는 -O-CO-(CH2)l(CH=CH)m(CH2)nCH3의 일반식을 갖는 지방아실기(여기에서 l은 1 내지 3의 정수이고, m은 1 내지 6의 정수이고 그리고 n은 1 내지 9의 정수임)이고;
R2 및 R3 각각은 다른 것에 독립적으로 수소기(-H), 히드록실기(-OH), 메톡시기(-OCH3) 또는 이중결합된 산소 모이어티이고;
R4는 수소기(-H), 히드록실기(-OH), 메톡시기(-OCH3) 또는 할로겐화물이고; 그리고
Y1 및 Y2 각각은 다른 것에 독립적으로 수소기(-H), 히드록실기(-OH), 메톡시기(-OCH3) 또는 이중결합된 산소, 황 또는 질소기이다.
[화학식 2]
Figure 112012040594032-pct00015

독소루비신 오로테이트 염
[화학식 3]
Figure 112012040594032-pct00016

다우노루비신 오로테이트 염
도 1은 다우노루비신과 독소루비신 및 그들의 오로테이트 유도체들의 구조를 나타내는 도면이다.
도 2는 독소루비신 오로테이트의 합성을 나타내는 도면이다.
도 3은 독소루비신 오로테이트를 나타내는 질량분석 그래프이다.
도 4는 독소루비신 오로테이트를 나타내는 핵자기공명분광분석 그래프이다.
도 5는 독소루비신 염산염으로 처치된 SC CAKI-1 신장 종양의 응답을 나타내는 그래프이다.
도 6은 독소루비신 오로테이트로 처치된 SC CAKI-1 신장 종양의 응답을 나타내는 그래프이다.
도 7은 독소루비신 염산염과 독소루비신 오로테이트로 처치된 SC CAKI-1 신장 종양의 응답을 나타내는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
암을 앓고 있는 환자들의 처치를 위하여 사용되는 약물요법들은 다수의 기관들 및 기관시스템들에 손상을 줄 수 있다. 이들 중 가장 빈번하게 손상되는 것들은 조혈시스템(hematopoetic system), 위장관계(gastrointestinal tract) 및 비뇨생식기계(genitourinary tract) 등과 같이 빠른 세포전환(cell turnover)을 갖는 조직들이다. 빠른 세포전환을 갖지 않는 조직으로 만들어지고 따라서 빠른 회복이 불가능한 심장은 종종 화학요법에 의해 영향을 받는다. 이러한 요법의 심장 영향들이 불능화 또는 생명 위협으로 될 수 있기 때문에, 심장 독성을 방지하기 위하여 처치의 주요 변경을 불가피하게 할 수 있다. 일부 경우들에 있어서, 심장에 대한 화학요법 약물들의 영향들은 자기 제어적이고(self-limited) 그리고 상기 공격적인 제제의 회수로 쉽게 가역적이다. 그러나, 다른 경우들에 있어서, 상기 손상은 파괴적이고, 점진적이고, 비가역적이고 그리고 극단적으로 치명적이 될 수 있다. 일부 심장독성의 형태들은 거의 예견가능하지 않고 그리고 때때로 최초의 노출 동안에도 징후(warning) 없이 환자에 영향을 줄 수 있다. 다른 설정에 있어서, 상기 독성은 잘 정의되어 있으며, 쉽게 감지될 수 있다. 그러나 여전히 유사한 수준의 조직 손상을 달성하는 데 요구되는 노출에서는 상당한 변화가 존재하고 있다.
일부 약물들은 그 자체로서 독성이기는 하나, 그러나 그들의 독성은 이들이 다른 제제들과 조합되어 사용되는 경우에 더 증가될 수 있으며, 그 조합은 개개 성분들의 독성들의 합산치 보다 더 독성일 수 있다. 말단 기관 독성을 수용가능한 수준으로 유지시키는 한편으로 상기 약물의 최대 항종양 잠재력을 달성할 것이 필요하기 때문에, 독성의 약물들로 처치되는 환자들에서의 평가는 개별화되어져야 한다.
가장 심장독성인 약물들은 그들의 심장 영향에 따라 1) 심근 억제(myocardial depression)와 관련된 약물들(예를 들면, 안트라사이클린 - 독소루비신, THP-아드리아마이신, 이다루비신, 에피루비신, 다우노루비신; 다른 안트라퀴 논 - 미토크산트론, 시클로포스파미드 등과 같은 독성 강화제(toxicity intensifiers), 미토마이신-씨, 에토포시드, 멜팔란, 빈크리스틴 또는 블레오마이신 및 다른 제제들 - 알파-인터페론 및 트라스트주마브); 2) 빈혈과 관련된 항암제(예를 들면 5-플루오로우라실, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 시스플라틴 또는 인터루킨); 3) 저혈압과 관련된 항암제(예를 들면, 인터루킨-2) 및 4) 심장 독성을 갖는 여러 제제들(예를 들면, 파클리탁셀, 악티노마이신 디, 미토마이신 씨 또는 이포사미드)들로 그룹화될 수 있다.
안트라사이클린 그룹에서 가장 널리 사용되는 독소루비신은 과도하게 연구되었으며, 심장 독성 및 근병증(myopathies)과 관련된 약물에 대한 모델로서 기능하고 있다. 그의 유효성은 부분적으로는 누적투여량-관련 심장독성에 의해 제한되며, 이는 통상 처치의 과정 동안에 늦게 발생하거나, 또는 치료의 완결 이후 수개열 또는 수년에 걸쳐 존재할 수 있다. 이는 상기 치료가 완료된 후 조직 내에 남겨지는 약물 잔류물들이 존재할 수 있음을 강하게 암시한다. 따라서, 비-암조직 또는 비-질병 조직 내에 있어서 치료의 종결 직후에서와 마찬가지로 후속적으로 단기 및 장기에서 약물이 축적되는 것을 감소시키거나 및/또는 방지하여야 할 절대적인 필요가 있다.
특히, 독성의 발현(presentation)은 천천히 점진적이고, 잠재적으로 비가역적이고 그리고 생명을 위협하는 것이다. 독소루비신 관련 심근증(cardiomyopathy)의 병인(pathogenesis)은 완전히 밝혀지지는 않았으며, 독소루비신 및 관련된 약물들로 처치된 환자들에서의 심장독소의 정확한 메카니즘과 마찬가지로 심장기능장 애(cardiac dysfunction)을 야기하는 일련의 사건들은 여전히 조사 중에 있다. 그러나, 심장 조직 내에서의 독소루비신 및 연관된 약물들의 축적이 점진적인 심장기능장애 및 손상을 야기한다는 것에는 의문이 없으며, 따라서 본 발명의 목적은 심장과 같은 목표 기관 내에서의 약물들의 축적 및 그들의 대사산물들을 감소시키거나 및/또는 방지하는 것이다. 독소루비신이 칼슘 운송을 억제하고 그리고 결국 심장 기능을 억제하는 산소-자유라디칼들을 통한 간접적인 손상과 마찬가지로 막지질들에의 직접적인 손상의 원인이 되는 것으로 나타나고 있다. 따라서, 심장 조직 내에서의 독소루비신의 축적을 감소시키거나 또는 완전히 방지하여 상기 약물의 잠재적인 단기 및 장기의 부작용들을 감소시키는 것이 절대 필요하다.
독소루비신 심근증은 최대 허용 투여량에서 또는 그 근처에서의 화학요법의 과정의 성공적인 완결 후 수개월 및 심지어 수년에서도 나타날 수 있다. 독소루비신으로 처치된 많은 수의 환자들이 치료되고 그리고 그들의 화학요법 이후 장기간 동안 생존하기 때문에, 명백한 준임상적인 심장 손상을 겪는 일부 환자들이 거의 견디지 못하고 초기 심장 손상(initial cardiac insult) 이후 수개월 또는 수년 동안 심장기능장애의 증상들을 야기하는 별도의 스트레스들을 경험할 수 있다. 본 발명의 목적은 화학요법이 적용되는 경우에 심장 조직으로부터의 약물의 축적을 방지하거나 및/또는 빠르게 안전하게 하는 것에 의하여 심장 내에서의 상기 약물의 수준을 감소시키는 것에 의하여 상기 약물에 의해 야기되는 초기 심장 손상의 크기 및 발생을 감소시키는 것이다.
동물 모델들에 있어서, 리포좀 내에의 독소루비신의 캡슐화가 뚜렷하게 만성 및 급성 독성의 2차영향을 감소시킨다는 것이 관찰되었다. 라만과 그의 동료들( Rahman et al)의 Cancer Res (1980) 40; 1532 - 1537, 가비존과 그의 동료들(Gabizon et al)의 J. Natt Cancer Inst (1986) 77; 459 - 467을 참조하시오. 탈모(alopecia), 체중 감소, 구역(nausea), 구토 및 침출(extravasate)에 의한 피부괴사(dermal necrosis) 등과 같은 독성의 다른 표시자(indicators)들이 리포좀 내의 독소루비신의 투여에 의해 뚜렷하게 감소될 수 있다. 포센과 그의 동료들( Forssen et al)의 Cancer Treat Rep (1983) 67; 481- 484을 참조하시오. 중요하게, 이러한 독성의 뚜렷한 감소가 항암 효율을 감소시키지는 않는다는 것이 여러 암 모델들에서 구축되었다.
독소루비신으로의 처치에서 관측되는 심근증은 알파-토코페롤 결핍의 조건 하의 실험 동물들에서의 심장 근육에서 보여지는 손상(lesions)과 유사하다. 이들 결과들은 상기 약물에 의해 생성된 손상이 지질의 막이 포함되는 것으로 여겨지는 자유라디칼 반응들의 증가에 의해 야기되는 것임을 암시하고 있다. 따라서, 이하에서 DOX라 칭하는 독소루비신의 리포좀의 지질 이중층(lipid bilayers) 내로의 내포가 자유라디칼 형태의 반응들을 자유롭게 하는 것을 용이하게 한다. 따라서, DOX 노출된 비-암조직들 내에서의 자유라디칼들의 수준은 생화학적 방법들에 의해 측정되어 DOX의 오로테이트 유도체들이 그들의 수준을 낮춘다는 것을 증명한다.
본 발명의 목적은 화학요법이 투여되는 경우에 상기 심장 조직으로부터의 약물의 축적을 방지거하거나 및/또는 빠르게 안전하게 하는 것에 의하여 심장 내에서의 상기 약물의 수준을 감소시키는 것에 의하여 상기 약물에 의해 야기되는 초기 심장 손상의 크기 및 발생을 감소시키는 것이다.
오로테이트 유도체로서 사용된 약물의 특성들
본 명세서에서 사용된 단어 "약물"은 질병의 처치(treatment) 또는 예방(prevention)에서 사용되도록 고안된 화학약품으로 정의된다. 약물에는 "The Physician desk Reference," 56th ed, 101 내지 133페이지(또는 업데이트된 판본)에 등재된 바와 같은 인지된 합성 및 천연적으로 발생하는 생물영향(bioaffecting) 물질들이 포함된다. 용어 "약물"에는 또한 발견되거나 또는 획득가능하지 않은 표시된 특성들을 갖는 화합물들이 포함된다. 본 발명은 하전된, 하전되지 않은, 친수성, 양성이온성(zwitter-ionic) 또는 소수성 화학종들 및 마찬가지로 이들 물리적 특성들의 조합들로 이루어지는 약물들과 함께 사용될 수 있다. 소수성 약물은 그의 이온화되지 않은 형태가 물 보다는 지질 또는 지방 내에 보다 잘 용해될 수 있는 약물로 정의된다. 소수성 약물의 바람직한 류(class)는 물 보다는 옥타놀(octanol)에 보다 잘 용해될 수 있는 약물들이다.
여러 류의 화합물들로부터 선택되는 화합물들 또는 약물들은 오로테이트 유도체들로 전환될 수 있으며, 오로테이트 유도체로서 경구적으로 투여될 수 있다. 상기 화합물 또는 약물에는 예를 들면 다음의 류들 즉, 아세트아닐리드, 액티노마이신 디, 아드리아마이신, 아미노아크리딘, 아미노이미다졸, 아미노퀴놀린, 아닐리드, 안트라사이클린 항생제, 항에스트로겐(antiestrogen), 벤자제핀, 벤즈히드릴 화합물, 벤조디아제핀, 벤조퓨란, 칸나비노이드, 세팔로스포린, 시스플라틴, 콜히친, 고리모양 펩티드, 시클로포스파미드, 다우노루비신, 디벤자제핀, 디기탈리스 글리코시드, 디히드로피리딘, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에피루비신, 에르골린(ergoline), 에르고트 알칼로이드, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 이다루비신, 이포사미드, 이미다졸, 인터루킨-2, 알파-인터페론, 이소퀴놀린, 마크로리드, 멜파란, 메토트렉세이트, 미토마이신-씨, 미토크산트론, 나프탈렌, 니트로겐 머스터드, 오피오이드, 옥사진, 옥사졸, 파클리탁셀, 페노티아진, 페닐알카민, 페닐피페리딘, 피페라진, 피페리딘, 다환방향족 탄화수소, 피리딘, 피리미딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴닌, 라우울파 알칼로이드(rauwolfa alkaloid), 레티노이드, 살리실산염, 스테로이드, 스틸벤, 설폰, 설포닐우레아, 타목시펜, 택솔, 택소티어, THP-아드리아마이신, 트라스트주마브, 트리아졸, 트로판, 빈블라스틴, 빈카크리스틴 또는 빈카 알칼로이드들이 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
화학요법제제들의 "부작용" 또는 "독성" 또는 "의약품 부작용"들은 화학요법 투여의 급성 상태에서 그리고 아임상 조직 손상을 갖는 암이 치료된 환자들에서 관측된다. 상당히 심각하고, 불능화 및 비가역적일 수 있는 약물-관련 조직 부작용들에 대한 높은 인식이 존재하고 있다. 임상의학자(clinician)는 화학요법제제들의 잠재적인 조직/기관 복잡화 및 상기한 요법을 개시하기 이전에 어디에서 기저선 조직 검사(baseline tissue examination)을 적절히 수행하여야 하는 지를 지각하여야 한다.
약물의 "클리어런스"는 추출의 기관에 대한 혈액의 관류(perfusion)에 의해 일어난다. "추출"은 비가역적으로 제거되거나(분비되거나) 또는 다른 화학 형태로 의 변화(대사)된 기관에 대한 약물의 비율을 의미한다. 따라서 클리어런스(CL)는 기관을 통한 혈류와 상기 기관에 의해 추출된 상기 약물의 비율의 곱으로 계산된다.
약물의 클리어런스는 통상적으로 간 및 신장으로부터 일어나며, 단지 유리되고 그리고 단백질이 결합되지 않은 약물이 클리어런스용으로 획득가능하다고 가정된다. 간장의 클리어런스에 대하여는, 400 이상의 분자량의 특별히 이온화된 분자들(음이온성 및 양이온성)에 대한 동양혈관 운송 시스템(sinusoidal carrier systems)에 의하여 친지방성(lipophilic ; 친유성) 약물들로 획득가능한 간세포막(hepatocyte membranes)의 지질 코어를 통한 수동확산(passive diffusion)이 증대된다. 유사하게 소관면(canalicular face) 상의 다른 수송자(transporters)들이 약물 또는 대사산물들을 담즙(bile) 내로 수송한다. 이 시스템은 간내 이동(hepatic uptake) 및 담즙 분비(billiary excretion)의 2개의 별도의 과정들을 갖는다. 막들을 쉽게 가로지르는 작은 크기의 친지방성 약물들에 대하여는 간내 이동이 주 요인(major factor)이아니나, 보다 높은 분자량의 화합물(500 이상) 및 상당한 수소결합(H-bonding)을 포함하는 화합물들에 대하여는 심지어 이에 후속하여 대사가 일어나는 경우에도 간내 이동이 핵심 클리어런스 과정으로 될 수 있다.
본 발명은 약리학적 연구에 의해 측정된 바와 같이 약품의 투여량에 비해 적어도 25%로 비-암조직들로부터의 상기 약품의 오로테이트 유도체들의 클리어런스를 증가시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 약물동력학적 연구에 의해 측정된 바와 같이 상기 약품의 투여량에 비해 적어도 50%로 비-암조직들로부터의 상기 약 품의 오로테이트 유도체들의 클리어런스를 증가시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 약리학적 연구에 의해 측정된 바와 같이 상기 약품의 투여량에 비해 적어도 100%로 비-암조직들로부터의 상기 약품의 오로테이트 유도체들의 클리어런스를 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 약리학적 연구에 의해 측정된 바와 같이 상기 약품의 투여량에 비해 적어도 50%로 비-암조직들로부터의 상기 약품의 오로테이트 유도체들의 클리어런스를 증가시키는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 약물동력학적 연구에 의해 측정된 바와 같이 상기 약품의 투여량에 비해 적어도 100%로 비-암조직들로부터의 상기 약품의 오로테이트 염의 클리어런스를 증가시키는 조성물을 제공한다. 본 발명은 약물동력학적 연구에 의해 측정된 바와 같이 상기 약품의 투여량에 비해 적어도 100%로 비-암조직들로부터의 상기 약품의 오로테이트 유도체들의 클리어런스를 증가시키는 조성물을 제공한다.
수동확산(passive diffusion), 능동수송(active transport) 또는 촉진능동수송(facilitated active transport)의 3 방법들 중 어느 하나에 의하여 흡수 또는 유출(efflux)이 일어난다. 수동확산은 분자들의 농도가 막의 양 측면들 상에서 삼투압적 균형에 다다를 때까지 점막방벽(mucosal barrier)을 가로지르는 분자들의 단순한 통과이다. 능동수송에 있어서, 분자는 점막(mucosa)를 가로질러 능동적으로 펌핑된다. 촉진능동수송에 있어서, 흡수를 위하여 막을 가로질러 분자를 이송시키기 위하여 대체로 단백질인 캐리어(carrier)가 요구된다.
오로테이트 유도체로 전환시키는 것에 의하여 제제의 부작용을 감소시키는 방법
2005년 2월 22일 출원된, 공동-계류중인 출원번호 제11/063943호에 있어서, 본 발명자는 위장관계로부터 거의 흡수되지 않는 약제를 오로테이트 염들로 전환시키는 것에 의하여 약제의 경구 생체이용률(oral bioavailability)을 증가시키는 방법을 기술하고 있다. 본 발명에 있어서, 본 발명자는 약물의 약제학적 형태와 비교하여 오로테이트 유도체들로 주어진 약물들의 기관 내에서의 수준의 감소시키고 그에 따라 약물 투여의 시점 및 원발암 또는 질병이 치료된 후 장시간 동안에서의 독성의 잠재성을 감소시키는 것을 개시한다. 따라서, 약제의 오로테이트 유도체의 특히 유용한 조성은 보다 낮은 투여량을 사용하는 신속한 개시 및 지속적인 작용을 제공하고 그리고 약물 상호작용 및 부작용들을 감소시킬 수 있다. 모든 참조된 참고들은 본 명세서에서 완전히 인용된다.
오로트산인 유리 피리미딘(free pyrimidine)은 주요 피리미딘 뉴클레오티드(pyrimidine nucleotide)인 우리딜레이트(UPP ; uridylate)의 합성에서 중요하다. 피리미딘은 세포상 조절(cellular regulation) 및 대사에서 중심 역할을 한다. 이들은 DNA/RNA 생합성을 위한 기질, 일부 아미노산들의 생합성의 조절자 및 인지질, 글리코펩티드, 당 및 다당류들의 생합성에서의 보조인자이다. 전통적인 전 피리미딘 생합성 경로(de novo pyrimidine biosynthetic pathway)는 UMP의 합성으로 종료된다. Biochemistry(생화학), ed Lubert Stryer, ed, W.H. Freeman & Co NY, 4th ed, 739-762 (1995)을 참조하시오. 산용해분획(acid soluble fraction), 생쥐들의 간 내의 정상조직들 내의 RNA 및 DNA 내에서의 내포에 의해 측정된 바와 같이 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil)이 독성이라는 것이 보고되었다. 오로트산 투여는 간 및 장 내 RNA 내로의 내포를 감소시키고, 따라서 이는 간 내에서의 5-플루오로우라실 유발 독성을 감소시킨다는 것을 암시하다. 엘 하그 이아와 그의 동료들(El Hag IA et al)의 In vivo 1: 309-312 (1987)을 참조하시오. 본 발명은 용해를 진행하여 하전된 분자 및 유리 오로트산으로서의 상기 약물을 방출하는 약물 오로테이트 유도체들을 제공하며, 이는 차례로 약물-유도 간, 심장 또는 다른 조직 독성을 감소시킨다.
본 발명은 약품을 오로테이트 유도체 조성물로 전환시키고 그리고 상기 오로테이트 유도체 조성물을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것에 의해 약품의 유효성을 증가시키는 방법과 조성물을 제공하며, 상기 약품은 아세트아닐리드, 액티노마이신 디, 아드리아마이신, 아미노아크리딘, 아미노이미다졸, 아미노퀴놀린, 아닐리드, 안트라사이클린 항생제, 항에스트로겐(antiestrogen), 벤자제핀, 벤즈히드릴 화합물, 벤조디아제핀, 벤조퓨란, 칸나비노이드, 세팔로스포린, 시스플라틴, 콜히친, 고리모양 펩티드, 시클로포스파미드, 다우노루비신, 디벤자제핀, 디기탈리스 글리코시드, 디히드로피리딘, 독소루비신, 에피포도필로톡신, 에피루비신, 에르골린(ergoline), 에르고트 알칼로이드, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 이다루비신, 이포사미드, 이미다졸, 인터루킨-2, 알파-인터페론, 이소퀴놀린, 마크로리드, 멜파란, 메토트렉세이트, 미토마이신-씨, 미토크산트론, 나프탈렌, 니트로겐 머스터드, 오피오이드, 옥사진, 옥사졸, 파클리탁셀, 페노티아진, 페닐알카민, 페닐피페리딘, 피페라진, 피페리딘, 다환방향족 탄화수소, 피리딘, 피리미딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴닌, 라우울파 알칼로이드(rauwolfa alkaloid), 레티노이드, 살리실산염, 스테로이드, 스틸벤, 설폰, 설포닐우레아, 타목시펜, 택솔, 택소티어, THP-아드리아마이신, 트라스트주마브, 트리아졸, 트로판, 빈블라스틴, 빈카크리스틴 또는 빈카 알칼로이드들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 약물이 독성을 야기하는 것으로 알려지거나 또는 상기 약물의 장기간의 조직 축적에서 독성을 유도하는 잠재성을 갖는 경우에서 상기 약물의 기관/조직 수준들을 감소시키는 것에 의해 측정된 바와 같이 약제의 오로테이트 유도체의 유효성을 증가시키는 방법 및 조성물을 제공한다.
6. 실시예
실시예 1.
독소루비신 오로테이트의 화학적 합성
도 2는 독소루비신 오로테이트의 합성을 나타내고 있다. 오로트산(1.0g)을 65℃에서 200㎖의 물에 용해시켰다. 상기 오로트산에 수산화칼륨(KOH)(1당량)를 첨가하고 그리고 그 혼합물을 투명한 용액이 나타날 때까지 85℃에서 교반시켰다. 상기 용액을 냉각시키고, 그리고 그 침전물을 여과에 의해 수집하여 무색의 고체(0.95g)을 수득하였으며, 이를 진공 중에서 24시간 동안 건조시켰다. 질량분석(Mass Spectroscopy)은 그 구조가 오로트산칼륨(potassium orotate)임을 나타내고 있다.
앞서의 단계에서 합성된 오로트산칼륨(0.4g)을 65℃에서 물 150㎖에 용해시 켰다. 상기 용액을 진공 중에서 탈기시키고 아르곤으로 보호하였다. 독소루비신 염산염(1.0g, 1당량)을 첨가하고 그 결과의 적색 용액을 동일한 온도에서 2시간 동안 과량의 앰버라이트 아이알 120에이취 수지(amberlite IR 120 H resin)로 처리하였다. 여과 후 그 용액을 드라이아이스 내에서 동결시키고, 그리고 감압하에서 동결건조시켜(lyophilized) 적색 고체로서 독소루비신 오로테이트(J-I220-13-II) 1.35g을 수득하였다. 질량분석(도 3) 및 핵자기공명(도 4)들은 그 구조가 독소루비신 오로테이트임을 나타내고 있다.
실시예 2.
독소루비신 염산염 및 독소루비신 오로테이트로의 처치에 대한 SC CAKI-1 신장 종양의 응답
이 실험의 목적은 수컷의 가슴샘없는 NCr-nu/nu 생쥐(male athymic NCr-nu/nu mice) 내에 피하(SC ; subcutaneously)로 CAKI-1 인간 신장 종양 이종이식(xenografts)에 대한 독소루비신 염산염(DOX) 및 그의 오로테이트 유도체(DOX 오로테이트)의 항암 효과를 평가하는 것이다. 동등한 투여량의 DOX 및 DOX 오로테이트로 처치된 동물들의 심장들을 분석하고 그리고 이들 동물들의 심장들 내의 DOX의 농도를 측정하였다.
약물 조성 - DOX(독소루비신 염산염 USP28, 홍콩 카우룽 소재 Yick-Vic Chemical & Pharmaceuticals (HK) Ltd, 배치번호 MO5O7O5)의 0.8㎎/㎖ 용액을 처치하는 매일 매일 새로 염수 내에 조성하였다. 상기 0.8㎎/㎖ 용액을 염수로 0.53 및 0.35㎎/㎖로 희석시켰다.
실시예 1에서 기술한 바와 같이, USP28, 배치번호 M050705로부터 DOX 오로테이트(로트번호 J1220-13-II)를 합성하였다. 0.975㎎/㎖ 용액을 0.65 및 0.43㎎/㎖ 용액로 염수로 더 희석시켰다.
화합물 및 부형제(vehicle) 둘 모두를 0.1㎖/체중 10g의 용적의 주사로 처치 매일 동물의 체중 당으로 생쥐에 투여하였다. 그룹 당 10마리의 생쥐의 7개의 그룹들에 매 4일 마다 총 4회의 주사로 다음과 같이 정맥 내로 주사(q4d * 4, 13일차, 17일차, 21일차 및 25일차)하되, 그룹 1 - 염수, 그룹 2, 3 및 4 - 각각 DOX로 8.0, 5.3 및 3.5㎎/㎏/투여량, 그룹 5. 6 및 7 - 각각 DOX 오로테이트로 9.75, 6.5 및 4.3㎎/㎏/투여량으로 처치하였다(DOX의 분자량 = 580 그리고 DOX 오로테이트의 분자량 = 708을 기준으로).
종양들을 측정하고 그리고 L * W2/2 = ㎣ 식을 사용하여 용적을 결정하고 그리고 1㎣ = 1㎎으로 가정하여 체중을 계산하였다. 이 연구는 종양 이식 후 95일에서 종결시켰다.
26일차(최종 주사 1일 후)에서, 그룹 1, 2 및 5들 각각으로부터 5마리의 동물들을 안락사시키고, 심장들을 수집하여 독소루비신 수준들을 측정하였다.
결과:
종양 중량 - 8.0, 5.3 및 3.5㎎/㎏/투여량의 용량들에서의 DOX의 투여(도 5) 및 9.75, 6.5 및 4.3㎎/㎏/투여량의 등가의 용량들에서의 DOX 오로테이트의 투여(도 6) 정맥내 주사(i.v.)는 수컷의 NCr-nu/nu 생쥐 내에 피하로 이종이식된 CAKI- 1 인간 신장 종양의 성장을 억제함에 있어서 매우 효과적이다. DOX와 비교하는 경우 DOX 오로테이트의 투여로부터의 종양 성장에서의 명백한 차이가 없어 DOX 오로테이트 및 DOX 염산염의 정맥 내 투여가 상당한 항종양 효과들을 가짐을 나타내고 있다(도 7).
그룹 쌍 P 값
2배까지의 시간a 26일차 체중b
1 대 2 사용자요소(UE) <0.0001
1 대 3 0.000 <0.0001
1 대 4 0.000 <0.0001
1 대 5 사용자요소 <0.0001
1 대 6 0.000 <0.0001
1 대 7 0.000 <0.0001
실시예 3. 생쥐 심장 내의 독소루비신의 측정
고성능액체크로마토그래피(HPLC) 질량분석기/질량분석기에 의해 독소루비신의 농도를 측정하였다. 이는 8.0㎎/㎏/투여량(그룹 2)의 용량에서 DOX로 정맥 내 처치된 동물들에 대하여 평균 7,398ng/g 심장조직이었으며, 9.75㎎/㎏/투여량(그룹 5)의 용량에서 DOX 오로테이트로 정맥 내 처치된 동물들에 대하여 평균 5,264ng/g 심장조직이었다. 달리 말하면, DOX로 처치된 동물들의 심장 조직 내의 조직 수준들과 비교할 때, DOX 오로테이트로 처치된 동물들의 심장 조직 내의 독소루비신의 조직 수준들이 28%로 감소하였다. 중요하게도, 심장 조직 시료들이 최종 정맥 내 주사 1일 후에 수득되었으며, 따라서 2개의 서로 다른 형태들의 DOX의 정맥 내 투여 1일 후에서 조차도 DOX 염산염과 비교하여 DOX 오로테이트에 대하여 DOX 수준들에서의 뚜렷한 감소가 존재함을 나타내고 있다. 당해 기술분야에서 숙련된 자는 두 그룹들 사이에서의 심장 DOX 수준들에서의 차이가 장기간에서는 더 크게 될 수 있음을 기대할 수 있다. 이는 DOX 염산염의 효과가 부분적으로는 축적 투여량-관련 심장독성에 의해 제한되기 때문이며, 이는 대개는 처치의 과정 동안에서 늦게 일어나거나 또는 치료(요법)의 완료 후 수개월 또는 수년 동안 존재할 수 있다. 이는 치료(요법)이 완료된 이후 조직 내에 약물 잔류물이 잔류할 수 있음을 강하게 암시한다. 따라서, 상기 약물이 암에 걸리지 않은 정상 또는 비-감염된 조직 내에서의 후속의 단기 및 장기간에서와 마찬가지로 치료(요법)의 종결에서 즉각적으로 축적되는 것을 감소시키거나 및/또는 방지할 절대적인 필요가 있다. 본 발명은 독소루비신을 DOX 오로테이트 유도체로 하는 방법 및 조성물을 제공하며, 이는 DOX의 심장 수준들을 감소시키며 따라서 심장이 단기 및/또는 장기에서 심장 내의 독소루비신의 독성 효과로부터 심장을 보다 안전하게 한다.
본 발명은 본 발명의 하나의 관점의 설명으로서 의도되는 실시예에서 기술된 구체예에 의해 관점에 있어서 제한되는 것은 아니며, 기능적으로 등가인 어떠한 방법들도 본 발명의 관점 내에 속하는 것이다. 결국, 본 명세서에서 나타나고 그리고 기술된 것들에 더해 본 발명의 여러 변형들이 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 앞서의 설명으로부터 명백하게 될 것이다. 이러한 변형들은 첨부된 특허청구범위들의 관점 내레 속하는 것으로 의도된다.
당해 기술분야에 숙련된 자는 본 명세서에서 기술된 본 발명의 특정의 구체예에 대한 기계적인 실험이나 임의의 등가물들을 사용하여 인식하거나 또는 규명할 수 있는 것이다. 이러한 등가물들은 첨부된 특허청구범위들에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 오로트산 유도체 약품, 특히 암약물을 그들의 오로테이트 유도체들로 전환시켜 암제제 독성에 감수성인 비-암조직(암에 걸리지 않은 조직)들 내에서의 상기 약물의 조직 수준을 감소시킬 수 있는 제제 등을 제공하는 데 이용될 수 있다.

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  17. 원발암(primary tumors) 또는 전이암(metastatic tumors), 증식성 조혈장애(proliferative hematopoietic disorders) 및 백혈병을 처치하기 위한 화학식 2의 구조를 갖는 화합물;
    Figure 712013000314800-pct00017
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