KR101244199B1 - 우울증 장애 치료법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우울증 장애의 치료에 유용한 탄산탈수효소 활성화제, 단백질 키나아제 C 활성화제 및 FGF-18의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 우울증 장애를 치료하는 화합물을 스크리닝 및 동정하기 위한 개선된 동물 모델 및 방법에 관한 것이다.
우울증 장애, 탄산탈수효소 활성화제, 단백질 키나아제 C 활성화제, FGF-18

Description

우울증 장애 치료법{Treatment of depressive disorders}
본 발명은 학습과 기억을 향상시키는 화합물에 의한 우울증 장애의 치료법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 우울증 장애의 치료에 약제학적 약물로서 유용한 탄산탈수효소 활성화제, 단백질 키나아제 C 활성화제 및 섬유아세포 성장인자의 분야에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 우울증 장애에 유용한 동물 모델 분야에 관한 것이다.
A. 우울증 및 전통 치료법
우울증은 연령과 성별의 차이 없이 모든 개체에게 영향을 미치는 정신병 중 가장 일반적이고 널리 퍼져 있는 병의 하나이다(Gainotti et al. (2001) J.Neural Neurosurg. Psychiatr. 71: 258-261; Wong et al.(2001) Nature Rev. Neurosci. 2: 343-351; Nestler et al.(2002) Neuron 34: 13-25). 주요 우울증의 생명 위험도는 남성이 약 12%, 여성이 약 25%인 것이 일반적이다(Kessler et al.(1994) Arch. Gen. Psychiatry 51: 8). 또한, 1차 진료 환경에 있는 전체 환자 중 약 5 내지 10%는 주요 우울증이 있고, 이에 반해 환자의 약 3 내지 5%는 기분부전증이라는 진단을 받고 있다(Barrett et al.(1988) Arch. Gen. Psychiatry 45: 1100). 하지만, 입원환자의 경우, 전체 환자 중 10 내지 14%는 주요 우울증으로 진단되고 있다(Blackburn et al.(1997) Br.J.Psychiatry 171: 328). 주요 우울증은 특히 재발하기 때문에 부분적으로 치명적이며 무력해지는 병이다. 주요 우울증 환자의 재발률은 1차 에피소드 후 2년 동안 약 40%이다. 주요 우울증의 2차 에피소드가 진단된 후에는 5년 내에 재발 발생이 약 75%까지 증가한다(Solomon et al.(2000) Am.J.Psychiatry 157: 229).
우울증 장애는 다음과 같은 3가지 종류의 주요 화합물로 치료하는 것이 가장 일반적이다: 1) 모노아민 산화효소(oxidase) 억제제; 2) 복소환식 항우울증제; 및 3) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI). 하지만, 공지되고 현재 처방되는 항우울증제는 수많은 부작용을 나타낸다. 모노아민 산화효소 억제제는 임상적으로 사용되는 제1 부류의 항우울증제이다. 모노아민 산화효소 억제제, 예컨대 이소카르복사지드(isocarboxazid), 페넬진(phenelzine) 및 트라닐사이프로민(tranylcypromine)은 페닐에틸아민의 대사작용 및 도파민, 세로토닌과 노르에피네프린의 이화작용을 억제한다. 모노아민 산화효소 억제제의 사용과 관련된 수많은 식이 제한, 광대한 부작용, 예컨대 고혈압, 두통, 간대성 근경련, 수면 장애 및 위장 합병증으로 인해, 모노아민 산화효소 억제제는 현재 1차적인 항우울증제로서 사용되지 않는다. 삼환식 항우울증제, 예컨대 이미프라민, 데시프라민, 노르트리플린, 아미트리플린, 독세핀 및 프로트리플린 등은 다양한 항콜린성 부작용, 졸음, 기립 저혈압, 심장 부정맥 및 체중 증가를 일으킨다. 일반적으로 상기 모노아민 산화효소 억제제 및 삼환식 항우울증제보다는 순하지만, SSRI도 역시 수많은 부작용을 일으킨다. 예를 들어, 플루옥세틴, 파록세틴, 플루복사민, 세르트랄린 및 시탈로프람 등의 SSRI는 위장 고통, 사지 떨림(jitteriness), 흥분 및 수면 장애와 관련이 있다.
전통적인 항우울증 약제와 관련된 수많은 부작용 외에도, 이 치료제들은 또한 한계 효능을 특징으로 한다. 주요 우울증에 대한 항우울증제 치료의 효능에 관한 몇몇 연구에서는, 급성 질병의 치료 또는 유지 치료법이 50 내지 60% 반응률과 관련이 있다고 결론을 내렸다(Schulberg et al.(1998) Arch.Gen.Psychiatry 55: 1121). 항우울증제와 위약 사이의 평균 절대 반응률은 약 20 내지 25%이다(Williams et al.(2000) Ann.Intern.Med. 132: 743). 결론적으로, 새로운 항우울증 치료제가 현재 필요한 실정이다.
수많은 항우울증 치료제의 때로는 심각한 부작용과 한계 효능의 측면에서, 우울증 치료와 관련된 부작용은 일으키지 않으면서 우울증 장애를 효과적으로 치료하는 개량된 약제가 절실히 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 우울증 장애의 치료에 유용한 신규 치료제로서 학습과 기억을 향상 또는 개선시키는 화합물을 규명한 것이다.
B. 탄산탈수효소(carbonic anhydrase )
이산화탄소와 중탄산염 음이온의 상호전환을 촉매시키는 아연 함유 효소인 탄산탈수효소는 뇌를 비롯한 신체 전반에 존재한다(Sun et al.(2002) Trends in Pharm. Sci. 23(2): 83-89; 전문이 본원에 참고인용됨). 7가지 사람 이소자임 중 가장 활성이 큰 탄산탈수효소 II는 주로 적혈구, 아교 세포 및 뇌 신경세포에서 발 견되는 23.9kDa 효소이다(상기 문헌 참조). 이 효소의 pH 조절, 중탄산염 재흡수 및 이산화탄소 호기(expiraton)에의 연관성 외에도, 탄산탈수효소는 시그널 프로세싱, 장기간 스냅스 변환(synaptic transformation) 및 기억 저장의 주의(注意) 게이팅(gating)에 중대한 역할을 한다(상기 문헌 참조).
탄산탈수효소 기능부전은 정신지체, 알쯔하이머병 및 인지 손상과 관련이 있다. 이에 반해, 탄산탈수효소의 활성화는 학습 및 기억을 향상시키는 것으로 증명되었다(상기 문헌 참조; 미국 특허 출원 일련번호 PCT/US02/13784; PCT/US03/07102; 60/287,721; 60/362,081; 10/172,005; 및 10/476,459; 각각 전문이 참고인용됨). 하지만, 본 발명 이전에는 탄산탈수효소 매개의 학습 및 기억 향상이 우울증 장애의 치료 기전으로서 인식된 적이 없었다. 최근, 분리된 탄산탈수효소를 이용한 생화학적 연구에서 3종의 SSRI, 즉 플루옥세틴, 세르트랄린 및 시탈로프람이 탄산탈수효소의 활성화제로서 확인된 바 있지만, 이 실험들에서 탄산탈수효소 활성화가 우울증 장애의 증상을 경감시키는 기전임을 증명한 바는 없다(Casini et al.(2003) Bioorg.Med.Chem.Lett. 13: 2765-2768).
탄산탈수효소 활성은 리아노딘 수용체 매개의 시그널링 경로를 포함하는 시그널 전달 경로에 의해 조절된다. 리아노딘 수용체를 통한 칼슘의 세포내 방출은 예컨대 GABA 매개의 스냅스 전환(synaptic switch)에 관여한다(Sun et al.(2002) Trends in Pharmacol. Sci. 23(2): 83-89). CA1 피라미드 세포에서의 리아노딘 수용체의 활성화는, 탈분극-유도된 칼슘 부하와 함께, 리아노딘 수용체 길항제 또는 탄산탈수효소 억제제에 의해 차단되는 효과인 GABA 매개의 반응을 변환시킨다(Sun et al. (2000) Proc. Nat'l Acad. Sci USA 97: 12300-12305). 하지만, 칼슘이 탄산탈수효소에 미치는 효과는 간접적인 것으로 보인다. 예를 들어, 초기 연구에서는 칼슘이 정제된 탄산탈수효소 또는 위점막 탄산탈수효소의 히스타민과 다른 약물에 의한 활성화를 증가시킨다는 것을 보여주고 있다(Puscas et al.(1996) J.Pharmacol.Exp.Ther. 277: 1464-1466). 또한, 탄산탈수효소의 베라파밀에 의한 용량 의존적 억제도 역시 칼슘이 탄산탈수효소의 활성화에 연루되어 있음을 보여준다. 더욱이, 사람 골수단핵구 세포주에서, 탄산탈수효소 II의 합성은 단백질 키나아제 C에 의해 활성화된다(Sun et al.(2002) Trends in Pharmacol. Sci. 23(2): 83-89). 결론적으로, 탄산탈수효소 합성의 PKC 매개 증가는 결과적으로 항우울증 효과가 있는 탄산탈수효소 활성을 증가시킬 수 있다.
C. 단백질 키나아제 C
PKC는 비수용체 세린-트레오닌 단백질 키나아제의 가장 큰 유전자 계열 중 하나로서 규명되어 있다. 80년대 초반 니시즈카(Nishizuka) 및 동료들에 의해 PKC가 발견되고 (Kikkawa et al.(1982) J.Biol.Chem. 257: 13341), 포르볼 에스테르(phorbol ester)의 주요 수용체로서 PKC가 확인 (Ashendel et al(1983) Cancer Res., 43: 4333)된 이래로, 많은 생리적 시그널 전달 기전은 이 효소에 의한 것으로 생각되었다. PKC에 대한 강한 관심은, 성장 및 분화 인자의 작용을 통한 인지질 턴오버와 연계되어 형성되는 효과인자(effector)인 디아실글리세롤(및 이의 포르볼 에스테르 모사체) 및 칼슘에 의하여 시험관내에서 활성화되는 독특한 특성 때문이다.
PKC의 활성화는 학습과 기억을 향상시키는 것으로 밝혀져 있다(미국 특허 출원 일련 번호 PCT/US02/13784; PCT/US03/07102; 60/287,721; 60/362,081; 10/172,005; 및 10/476,459; 각각 전문이 본원에 참고인용됨). 하지만, 본 발명 이전에는 학습과 기억의 PKC 매개의 향상이 우울증 장애를 치료하는 하나의 기전으로서 인식된 적이 없었다. 또한, 본 명세서에 개시된 PKC 활성화제, 구체적으로 학습과 기억을 향상시키는 화합물은 항우울증 활성이 있는 것으로 인식된 바 없다.
D. 섬유아세포 성장 인자-18( FGF -18)
섬유아세포 성장 인자-18(FGF-18)은 학습과 기억을 향상시키는 것으로 밝혀져 있다(미국 가특허출원 일련번호 60/429,321 및 PCT/IB03/05408, 모두 전문이 본원에 참고인용됨). FGF-18의 이의 동족 수용체에 대한 결합은 PKC 및 탄산탈수효소가 모두 연루되어 있는 PKC 매개의 시그널 전달 경로를 활성화시킨다. 하지만, 본 발명 이전에는 FGF-18 매개의 학습 및 기억의 향상이 우울증 장애의 치료 기전으로서 인식된 적은 없었다. 또한, FGF-18은 항우울증 활성이 있는 것으로 인식된 적이 없었다.
발명의 개요
본 발명은 우울증 장애의 치료에 유용한, 학습과 기억을 증강 또는 향상시키는 새로운 종류의 치료제, 화합물 및 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 학습과 기억을 증강 또는 향상시키는 화합물을 포함한 조성물을 투여함을 포함하는, 우울증 장애의 치료방법을 제공한다.
본 발명은, a) 우울증 장애가 있는 피험체를 확인하는 단계; 및 b) 하기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 탄산탈수효소 활성화제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 유효량을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112006084441708-pct00001
[상기 식에서,
R1은 H 또는 OH이고; R2 및 R3은 독립적으로 H, COOH 또는 저급 알킬, 예컨대 선형, 분지형 또는 환형 C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬이며; Ar은 페닐, 이미디졸릴, 또는 하나 이상의 할로, 하이드록시, 아미노 또는 저급 알킬 그룹(예컨대, 선형, 분지형 또는 환형 C1-C6 알킬 그룹 또는 C1-C4 알킬 그룹)로 치환된 페닐 또는 이미디졸릴이다];
Figure 112006084441708-pct00002
[상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 저급 알킬, 예컨대 선형, 분지형 또는 환형 C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬이다]; 및
Figure 112006084441708-pct00003
[상기 식에서,
n은 1 또는 2이고, R2는 H 또는 저급 알킬, 예컨대 선형, 분지형 또는 환형 C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬이다].
본 발명의 일 양태에 따르면, 활성화제는, R1이 H 또는 OH이고, R2가 H, CH3 또는 COOH이며, R3이 H 또는 CH3이고, Ar이 페닐 또는 치환된 페닐인 화학식 I의 활성화제이다. 바람직한 양태에 따르면, 치환된 페닐은 4-하이드록시페닐, 4-플루오로페닐, 4-아미노페닐, 3-아미노-4-하이드록시페닐, 또는 3,4-디하이드록시페닐이다].
또한, 본 발명은 탄산탈수효소 활성화 효과의 효능 증가, 다른 표적에 비해 탄산탈수효소에 대한 특이성 증가, 독성 감소, 경구 투약 형태에서 안정성 향상 및/또는 혈액뇌장벽을 통과하는 화합물의 능력 증강을 나타내는 본 명세서에 기재된 탄산탈수효소 활성화제의 유도체 및 유사체(프로드럭)를 사용하는 방법을 제공한다. 유도체는 기술된 화합물로부터 측쇄를 첨가하거나 제거할 때 형성되는 화합물이다. 유사체는 탄산탈수효소의 결합 부위와 관련하여 유사한 물리적 및/또는 화학적 성질이 증강된 화합물의 구조 변형체이다. 본 발명에 따른 유도체 및 유사체는 본 발명에 따른 활성화제 화합물을 피험체의 뇌로 전달할 수 있는 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 탄산탈수효소 활성화제는 알라닌의 적어도 약 110, 115, 125, 135, 150, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 및 250%에 해당하는 신경세포 탄산탈수효소 활성을 제공한다.
일 양태에 따르면, 본 발명의 활성화제는 화학식 I, II 또는 III으로 표시되는 방향족 아민 또는 방향족 아미노산이다. 바람직한 양태에 따르면, 상기 활성화제는 신경세포내 탄산탈수효소를 활성화시킨다. 다른 양태에 따르면, 상기 활성화제는 시험관내에서 알라닌보다 1.5 내지 2배 높게 탄산탈수효소 II를 활성화시킨다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 상기 활성화제는, R1이 H 또는 OH이고, R2가 H, CH3 또는 COOH이며, R3이 H 또는 CH3이고, Ar이 이미다졸 또는 치환된 이미다졸인 화학식 I의 활성화제이다. 바람직한 양태에 따르면, 치환된 이미다졸은 이미다졸-4-일- 또는 5-메틸이미다졸-4-일- 이다.
바람직한 양태에 따르면, 활성화제는 이미다졸, 페닐알라닌, 치환된 에틸아민, 펜에틸아민, 히스타민, 히스티딘, 결합된 디이미다졸, 트리아졸 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 활 성화제는 히스티딘; 히스타민; 페닐알라닌; 4-하이드록시 페닐알라닌; 4-플루오로 페닐알라닌; 3,4-디하이드록시 페닐알라닌; 3-아미노-4-하이드록시페닐알라닌; 4-아미노 페닐알라닌; 티로신; 도파민; 노르아드레날린; 아드레날린 또는 5-메틸 히스타민이다.
또한, 본 발명은, a) 우울증 장애가 있는 피험체를 확인하는 단계; b) R1이 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R2가 H 또는 메틸인 화학식 II의 탄산탈수효소 활성화제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 유효량을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 양태에 따르면, 활성화제는 시험관내에서 알라닌보다 1.5 내지 2배 더 높게 탄산탈수효소 II를 활성화시킨다.
또한, 본 발명은, a) 우울증 장애가 있는 피험체를 확인하는 단계; b) n이 1 또는 2이고 R2가 H 또는 메틸인 화학식 III의 탄산탈수효소 활성화제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 유효량을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 양태에 따르면, 활성화제는 시험관내에서 알라닌보다 1.5 내지 2배 더 높게 탄산탈수효소 II를 활성화시킨다.
또한, 본 발명은, 단일 방향족 그룹을 함유하는 방향족 아민 또는 방향족 아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 탄산탈수효소 활성화제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여함을 포함하여 우울증의 치료를 요하는 피험체의 우울증을 치료하는 방법을 제공한다. 일 양태에 따르면, 상기 방향족 아민 또는 방향족 아미노산은 탈산탈수효소 II를 알라닌보다 1.5 내지 2배 더 높게 활성화시킨다. 바람직한 양태에 따르면, 상기 활성화제는 페닐알라닌, 치환된 페닐알라닌, 히스티딘, 치환된 히스티딘, 치환된 페닐알라닌이미다졸, 치환된 이미다졸, 결합된 디이미다졸 및 결합된 치환된 디이미다졸로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방향족 아미노산이다. 바람직하게는, 활성화제는 도파민, 노르아드레날린, 아드레날린, 히스타민 및 5-메틸 히스타민으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방향족 아민이다.
본 발명은, a) 우울증 장애가 있는 피험체를 확인하는 단계; 및 b) FGF-18, 거대환식(macrocyclic) 락톤, 벤조락탐, 피롤리디논 또는 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 단백질 키나아제 C (PKC) 활성화제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 유효량을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 바람직한 양태에 따르면, 상기 거대환식 락톤은 브리오스타틴(bryostatin) 또는 네리스타틴(neristatin)이다. 더욱 바람직한 양태에 따르면, 상기 브리오스타틴은 브리오스타틴-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 브리오스타틴은 브리오스타틴-1이고, 상기 네리스타틴은 네리스타틴-1인 것이다.
또한, 본 발명은, FGF-18, 거대환식 락톤, 벤조락탐, 피롤리디논 또는 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 단백질 키나아제 C 활성화제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여함을 포함하여, 우울증 치료를 요하는 피험체의 우울증을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 양태에 따르면, 상기 거대환식 락톤은 브리오스타틴 또는 네리스타틴이다. 더욱 바람직한 양 태에 따르면, 상기 브리오스타틴은 브리오스타틴-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 브리오스타틴은 브리오스타틴-1이고, 상기 네리스타틴이 네리스타틴-1인 것이다.
또한, 본 발명은, 다음 중 하나 이상을 함유하는 조성물의 유효량을 투여함을 포함하여, 우울증의 치료를 요하는 피험체의 우울증을 치료하는 방법을 제공한다: 태크린(상표명 COGNEX?로 시판), 벨나크린, 도네페질(상표명 ARICEPT?로 시판), 갈란타민(상표명 REMINYL?로 시판), 메만틴(상표명 NAMENDA?로 시판) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
또한, 본 발명은,
a) 약제학적으로 허용되는 담체 중의 약물을 시험 피험체에게 투여하고, 상기 약제학적으로 허용되는 담체를 대조 피험체에게 투여하는 단계;
b) 상기 시험 피험체와 대조 피험체를 수영 풀에 각각 위치시킨 후, 시험기간 동안 수영한 거리 및/또는 기간을 측정하는 단계; 및
c) 상기 시험 피험체의 수영 거리 또는 기간을 상기 대조 피험체와 비교 (이때, 대조 피험체에 대한 시험 피험체의 수영 거리 또는 기간의 증가가 항우울증 활성을 표시한다)하는 단계를 포함하는, 항우울증 활성이 있는 약물의 스크리닝 방법을 제공한다.
바람직한 양태에 따르면, 상기 수영 풀은 원형이다. 상기 수영 풀은 직경이 100 내지 200cm 범위인 것이 바람직하다. 상기 수영 풀은 직경이 150cm인 것이 바람직하다. 또한, 상기 수영 풀은 탈출 수단이 없는 것이 바람직하다.
다른 양태에 따르면, 단계 (a), (b) 및 (c)는 반복된다. 이 단계들은 3번 반복되는 것이 바람직하다.
본 발명의 항우울증 활성에 대해 약물을 스크리닝하는 방법에 있어서, 수영 거리 및/또는 기간은 비디오 수단으로 측정되는 것이 바람직하다.
도 1은 개방 공간 수영 시험에서 래트의 이동성에 미치는 3가지 항우울증제, 이미프라민, 이프로니아지드 및 미안세린의 효과를 도시한 것이다.
도 2는 개방 공간 수영 시험에서 래트의 활동적 수영의 이동성 및 기간에 미치는 알라프로클레이트(alaproclate)의 효과를 도시한 것이다.
도 3은 개방 공간 수영 시험에서 래트의 이동성에 미치는 이미프라민과 탄산탈수효소 활성화제인 페닐알라닌의 효과를 비교한 것이다.
도 4는 개방 공간 수영 시험에서 래트의 이동성에 미치는 이미프라민과 PKC 활성화제인 브리오스타틴-1의 효과를 비교한 것이다.
A. 정의
본 명세서에 사용된 바와 같은, 조성물의 "투여"는 경구, 피하, 복강내 및 근육내를 비롯한 임의의 투여 경로를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "방향족"이란 용어는 가상의 국한 구조보다 안정성이 유의적으로 큰 환식 공액 분자 실체를 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 방향족 화합물에는 다환식 화합물 및 복소환식 화합물이 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "탄소탈수효소 활성화제"는 아연-결합수에서 또는 그 부근에서 탄산탈수효소에 결합하여 탄산탈수효소에 의해 촉매된 반응 속도를 증가시키는 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "우울증 장애"는 주요 우울증, 기분부전증 및 비정형 우울증 또는 달리 구별되지 않는 우울증을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "유효량"은 우울증 장애와 관련 있는 하나 이상의 증상을 감소시키기에 충분한 양이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "단백질 키나아제 C 활성화제" 또는 "PKC 활성화제"는 단백질 키나아제 C에 결합하여 단백질 키나아제 C에 의해 촉매되는 반응 속도를 증가시키는 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "단일 방향족 그룹"이란 용어는 오로지 하나의 일환식 방향족 그룹 또는 하나의 다환식 방향족 그룹만을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "피험체"란 용어는 포유동물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "치환된 이미다졸"이란 용어는 이미다졸 고리에 하나 이상의 치환 그룹이 부착되어 있는 이미다졸 잔기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "치환된 페닐"이란 페닐 고리에 하나 이상의 치환 그룹이 부착되어 있는 페닐 잔기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "약제학적으로 허용되는 담체"란 용어는 활성 성분이 혼합될 수 있고, 혼합 후 활성 성분을 피험체에게 투여하는데 사용될 수 있는 화학적 조성물을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "생리적으로 허용될 수 있는" 에스테르 또는 염이란 용어는 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분과 혼용될 수 있으면서 그 조성물이 투여되어야 하는 피험체에게 유해하지 않은 활성 성분의 에스테르 또는 염 형태를 의미한다.
또한, 본 명세서에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용되는 담체"에는 다음 중 하나 이상이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다: 부형제; 표면 활성화제; 분산제; 불활성 희석제; 제립화제 및 붕해제; 결합제; 윤활제; 감미제; 방향제; 착색제; 보존제; 생리학적 분해성 조성물, 예컨대 젤라틴; 수성 비히클 및 용매; 유성 비히클 및 용매; 현탁제; 분산제 또는 습윤제; 유화제, 점활제; 완충제; 염; 증점제; 충진제; 유화제; 산화방지제; 항생제; 항진균제; 안정화제; 및 약제학적으로 허용될 수 있는 중합체 또는 소수성 물질. 본 발명의 약제학적 조성물에 첨가될 수 있는 다른 "추가 성분"은 당업계에 공지되어 있고, 예컨대 본원에 참고인용된 문헌[Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa.]에 기술되어 있다.
본 명세서에 기술된 약제학적 조성물의 제형은 임의의 공지된 방법으로 제조하거나 약리학 기술 분야에서 이후 개발되는 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 조제 방법은 활성 성분을 담체 또는 하나 이상의 다른 부속 성분과 혼합시키는 단계, 및 그 다음 필요하거나 바람직한 경우 그 혼합물을 목적하는 1회 용량 또는 다용량 단위로 성형 또는 패키징하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 설명은 주로 사람에게 윤리적으로 투여하기에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이지만, 당업자라면 그러한 조성물이 모든 종류의 동물에게 투여하기에 일반적으로 적합하다는 것을 잘 알고 있을 것이다. 다양한 동물에게 투여하기에 적합한 조성물을 제조하기 위한, 사람에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 변형은 잘 알려져 있고, 당업계의 가축 약리학자는 단순히 통상의 실험(존재하는 경우)으로 그러한 변형을 설계 및 수행할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여가 고려되는 피험체에는 사람 및 다른 영장류, 및 다른 포유동물이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 추가 성분의 상대적 함량은 치료받는 피험체의 개성, 체격 및 상태에 따라서, 또한 조성물이 투여되어야 하는 경로에 따라서 달라질 것이다. 일 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w) 활성 성분을 함유할 수 있다. 활성 성분외에도, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가 약제학적 활성 약물을 추가로 함유할 수 있다. 특히 고려되는 추가 약물에는 항구토제 및 스캐빈저(scavanger), 예컨대 시아나이드 및 시아네이트 스캐빈저가 포함된다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 조절 방출 또는 지속 방출 제형은 통상의 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
화합물의 유효 투여량은 신경세포 시그널 전달 경로의 세포들에서 탄산탈수효소 활성을 증강시키는 양이다. 동물, 바람직하게는 사람에게 투여될 수 있는 본 발명에 따른 화합물의 투약량은 동물의 체중 1kg당 1mg 내지 약 100g 범위의 양이 전형적이다. 투여되는 정확한 투약량은 동물의 종류 및 치료받는 질병 상태의 종류, 동물의 연령 및 투여 경로 등, 이에 국한되지 않는 다양한 임의의 요인에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 화합물의 투약량은 동물 체중 1kg당 약 1mg 내지 약 10g 범위이다. 더욱 바람직하게는, 투약량이 동물 체중 1kg당 약 10mg 내지 약 1g 범위인 것이다. 가장 바람직하게는, 투약량이 동물 체중 1kg당 50 내지 100mg 범위이고, 1일 3회 경구 투여되는 것이다.
사람 투여량을 예견하는데 사용되는 래트의 투여량으로부터 추정해보면, 사람을 치료하는데 효과적인 페닐알라닌(50mM) 또는 이미다졸(0.5M)의 용량은 1일 3회 투여되는 0.1, 0.3, 1, 3 또는 10ml/kg(체중)의 등량을 포함할 수 있다.
본 발명은 탄산탈수효소 활성화 효과의 효능 증가, 다른 표적에 비해 탄산탈수효소에 대한 특이성 증가, 독성 감소, 경구 투약 형태에서 안정성 향상 및/또는 혈액뇌장벽을 통과하는 화합물의 능력 증강을 나타내는 상기 화합물들의 유도체 및 유사체(프로드럭)를 사용하는 방법을 제공한다. 유도체는 기술된 화합물로부터 측쇄를 첨가하거나 제거할 때 형성되는 화합물이다. 유사체는 탄산탈수효소의 결합 부위와 관련하여 유사한 물리적 및/또는 화학적 성질이 증강된 화합물의 구조 변형체이다. 본 발명에 따른 유도체 및 유사체는 본 발명에 따른 활성화제 화합물을 피험체의 뇌로 전달할 수 있는 것이다.
상기 화합물은 하루에 여러 번과 같이 빈번하게 동물에게 투여해도 좋고, 하루에 한번, 1주에 한번, 2주에 한번, 1달에 한번과 같은 덜 빈번하게, 또는 수개월에 한번이나 심지어 1년에 한번 이하와 같이 극히 덜 빈번하게 투여해도 좋다. 투여량의 빈도는 당업자라면 잘 알 수 있을 것이며, 치료받는 기억, 주의 또는 학습 결손의 종류 및 중증도, 동물의 종류 및 연령 등, 이에 국한되지 않는 임의의 수의 요인에 따라 달라질 수 있다.
B. 우울증 장애
우울증 장애는 주요 우울증, 기억저하증 및 비정형 우울증 또는 달리 구별되지 않는 우울증("소수 우울증")을 포함한다. 우울증 장애의 여러 아군은 정신병 진단 및 통계 편람, 4판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition(DSM-IV))(American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., Primary Care Version(DSM-IV-PC), American Psychiatric Association Press, Washington, DC 1995)에 분류 및 설명되어 있다. DSM-IV에 따르면, "주요 우울증"의 진단은 진단 기간 동안 다음과 같은 9가지 증상 중 적어도 5가지가 환자에게 존재해야 한다: 1) 하루 중 대부분이 우울한 기분(아침에 가장 심함); 2) 거의 모든 활동에서 흥미나 쾌감이 크게 감소됨(무쾌감증); 3) 현저한 체중 감소 또는 증가; 4) 불면증 또는 과다수면; 5) 정신운동성 초조 또는 지연; 6) 피로 또는 에너지 손실; 7) 죄책감 및 무가치함; 8) 집중력 손상 및 우유부단; 및 9) 죽음이나 자살에 대한 반복된 생각. 주요 우울증의 진단을 지지하기 위해, 우울한 기분이나 흥미 상실(무쾌감증)은 관찰된 5가지 증상 중 하나이어야 한다. 이에 반해, 우울증의 가장 일반적인 형태인 "비정형 우울증" 또는 "달리 구별되지 않는 우울증"(또한, "소수 우울증"이라고도 불림)의 진단은 적어도 2주 기간 동안 매일 나타나거나 하루 중 대부분에서 나타나는 우울성 증상이 2개 내지 4개 사이이어야 한다. 기분부전증은 연속적으로 2년 넘게 지속되는 무쾌감증, 자부심 저조 및 기운 저조를 특징으로 하는 만성적인 저조한 기분 장애이다. 계절정동장애는 계절 변화로 나타나는 주요 우울증의 한 형태인 것으로 생각된다.
C. 동물 모델
신규 치료제의 개발 및 여러 동물 모델의 유용성에 대한 진보에도 불구하고, 후보 화합물의 항우울증 활성을 스크리닝하는 개선된 동물 모델이 절실히 요구되고 있다(Cryan et al. 2002 Trends Pharmacol 23: 238-45). 현재, 가장 널리 사용되는 우울증의 동물 모델은 강제 수영 시험, 꼬리 현수 시험 및 후구 절제술을 포함한다(Cryan et al.(2002) Trends Pharmacol. 23: 238-45). 강제 수영 시험은 탈출할 수 없는 수통에서 15분 예비시험 후 24시간 후에 동일한 수통에서 동물의 부동성을 측정한다. 이 시험은 항우울증 활성의 임상전 예측에 가장 널리 사용되는 모델이지만, 연구자의 판단과 점수평가가 필요하다. 이 시험은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 항우울증 활성은 확실하게 예측하지 못하며(Porsolt(1990) Behavioral Despair: Present Status and Future Perspectives, In: Antidepressants: Thirty Years On, CNS Publishers 85-94; Porsolt et al.(1991) Pharmacological Models of Depression, In: Animal Models in Psychopharmacology, Advances in Pharmaceutical Sciences. Basel: Birkhauser 137-59; Takamori et al.(2001) Pharmacology 73: 147-53; Cryan et al.(2002) Trends Pharmacol. 23: 238-45), 검출 향상을 위해 변형된 점수평가를 필요로 한다(Detke et al.(1995) Psychopharmacology 121: 66-72; Detke et al.(1996) Behav. Brain Res. 73: 43-46; Cryan et al.(2002) Trends Pharmacol. 23: 238-245). 꼬리 현수 시험은 탈출하려는 노력이나 투쟁의 결여를 특징으로 하는 절망 결여 상태를 유도하며, 이 상태는 항우울증제에 의해 급격하게 반전된다. 하지만, 몇몇 동물은 자신의 꼬리를 올린다. 한편, 후구(olfactory bulb)의 양측 제거술인 후구 절제술은 우울증의 변화와 상호관련이 있는 행동 변화를 제공한다. 조명이 밝은 새로운 개방 필드 장치에서의 과민 반응은 항우울증제 치료에 의해 급격하지는 않지만 지속적으로 반전된다(Kelly et al.(1997) Pharmacol. Ther. 74: 299-316). 하지만, 이 시험은 우울증과 유사한 행동을 바탕으로 한다. 그 작용 기전에 대해서는 밝혀진 바가 거의 없다. 다양한 동물 모델에 대한 더욱 상세한 논의는 2가지 검토 문헌을 참고한다(Cryan et al. 2000 Trends Pharmacol. 23: 238-245; Nestler et al.(2002) Neuron 34: 13-25).
우울증의 원인 기전의 이해를 높이기 위해서는 환자의 상황을 반영하는 동물 모델이 필요하다(Cryan et al. 2000 Trends Pharmacol . 23: 238-245). 사람 우울증과 표준 강제 수영 모델(절망 행동 모델이라고도 불림) 사이의 1가지 차이는 사람 우울증은 대다수의 증례에서 동기 부족(절망)이 분명하게 나타나고, 강제 수영 모델의 주요 특징에 대한 직접적인 대응물이 없다는 점(즉, 우울증 유도인자로서 작용하는 "물리적 공간"의 결여)이다.
본 발명은 예측력이 증가된 우울증의 개선된 동물 모델을 제공한다. 개방 공간 수영 모델이 "예측 유효성"이 있는지를 해명하기 위하여, 래트를 3가지 주요 항우울증제로 모두 처리했다. 이 실험은 미처리 동물과 비교하여 행동 변수가 시간 의존적으로 복원됨을 증명했다. 삼환식 항우울증제(세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 전달체의 억제제)인 이미프라민, 모노아민 산화효소 억제제인 이프로니아지드, 및 비정형 항우울증제인 미안세린을 각 부류를 대표하여 각 임상적 유효성 연구에 사용했다. 우울증의 동물 모델의 적합성을 평가하는 일반적인 방법은 3가지 기본적인 항우울증제의 유효성을 모두 시험하는 것이다. 강제 수영 시험과 달리, 개방 공간 수영 시험에는 제한된 공간이 결정적인 요인이 아니며, 사람의 판단이나 점수평가 없이 이동성이 직접 측정된다. 실험 결과는 이 시험이 SSRI를 비롯한 항우울증약의 예측성이 높고 항우울증제 치료에 대한 민감성이 증가되었음을 보여주었다. 이동된 거리는 시험 기간 동안 동물의 활동적인 수영 상태를 측정한다. 또한, 점수평가를 변형시켜야 할 필요가 전혀 없이 SSRI에 민감하다. 따라서, 이 모델은 우울증의 병태생리학 기전의 규명 및 새로운 부류의 항우울증제를 조사하는데 있어서 우울증 모델의 하나로서 평가될 수 있을 것이다.
동물 모델은 우울증의 기초가 되는 병태생리학을 명백하게 설명하고 새로운 항우울증제를 조사하는데 없어서는 아니 된다. 한편, 임상적으로 활성적인 항우울증제의 유용성도 동물 모델에서 우울증 유사 표현형을 조사할 수 있도록 다양한 행동 시험을 개발하고 확인할 수 있게 해주었다. 본 발명의 개방 공간 모델에서, 래트는 시험 과정 동안 증가된 "부유" 비활동성을 보이면서 급속하고 재현가능하게 움직이지 않게 되었다. 우울증에 대한 개방 공간 수영 시험의 유효성은 공지의 항우울증제로 처리된 동물을 시험하여 수득한 결과를 통해 확인했다. 본 연구에서는 다음과 같은 3가지 주요 부류의 항우울증제를 의미한다: 삼환식 항우울증제(세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 전달체의 억제제)인 이미프라민; 모노아민 산화효소 억제제인 이프로니아지드; 및 비정형 항우울증제인 미안세린과 SSRI인 알라프로클레이트. 본 연구에서 적용된 투여량은 비특이적 이동 활성의 변화를 유도함이 없이 항우울증제 연구의 래트에 사용된 투여량과 유사/동일했다[Bai et al.(2001) Pharmacol. Biochem. Behav. 70: 187-192; Kroczka et al.(2001) Brain Res. Bull. 55: 297-300; Takamori et al.(2001) Pharmacology 63: 147-153; Kitamura et al.(2002) Pharmacol. Biochem. Behav. 71: 63-69).
개방 공간 수영 시험의 결과는, 상기 전통적인 항우울증제가 3가지 유사한 복강내 용량(15mg/kg)으로 동일 연령의 래트에게 적용된 강제 수영 시험의 보고된 데이터 (Porsolt et al.(1977) Nature 266: 730-730-732; Porsolt et al.(1978) Eur. J. Pharmacol. 47: 379-391)와 비교할 수 있다. 이미프라민, 이프로니아지드 및 미안세린 그룹에 대한 본 발명의 연구에서 3일째 이동된 거리의 감소 백분율(대조군의 감소를 100%라 할 때)은, 강제 수영 시험에서의 대조 부동률%, 61.5±6.5%(n=5; 15mg/kg x 3 / 일; P<0.01; Porsolt et al.(1977) Nature 266: 730-730-732); 87.6±7.3%(n=5, 15mg/kg x 3 / 일; P<0.01; Porsolt et al.(1978) Eur J.Pharmacol. 47: 379-391); 및 66.5±7.0%(n=5, 15mg/kg x 3 / 일; P<0.01; Porsolt et al.(1977) Nature 266: 730-730-732)에 비해, 각각 49.8±7.6%(n=8), 44.0±7.7%(n=8) 및 33.3±6.3%(n=8)를 나타냈다. 즉, 개방 공간 수영 시험을 사용하여 시험한 래트는 이프로니아지드의 종래 보고된 데이터에 비해 통계적으로 유의적인 차이(F1, 12=11.65; P<0.01)를 나타내어 항우울증제 치료에 더욱 민감한 것이었다.
개방 공간 수영 시험은 우울증의 동물 모델에 대한 4가지 최소 필요 조건 중 3가지를 충족하는 시험이다(McKinney et al.(1969) Arch Gen Psychiatr Vol. 21, 240-8; Cryan et al. (2002) Trends Pharmacol 23: 238-45). 이러한 적당한 동물 모델의 필요 조건은 (1) 징후 또는 증상이 사람 장애와 적당히 유사한 조건; (2) 객관적으로 모니터될 수 있는 행동 변화의 존재; (3) 사람에게 효과적인 동일한 치료에 의한 행동 변화의 가역성; 및 (4) 조사자마다의 재현성을 포함한다. 실험실들 간의 신뢰성은 시험될 상태이다. 오랫동안 사용되어 온 래트 강제 수영 시험은 사람 우울증의 항우울증제 효능에 대한 예측성이 높은 시험으로서 일반적으로 간주되고 있다(Porsolt et al.(1977) Nature 266: 730-730-732). 하지만, 새로운 종류의 유효 약물을 탐색하는데 있어서의 그 시험의 가치는 분명하지 않다.
개방 공간 수영 모델은 여러 가지 장점을 갖고 있다. 첫째, 선도적인 강제 수영 시험보다 뛰어난 이 시험의 1가지 분명한 장점은 강제 수영 시험에서의 시간별 샘플 판단 및 점수평가(Kroczka et al.(2001) Brain Res Bull 55: 297-300; Reneric et al.(2002) Eur . Neuropsychopharmacol . 12: 159-71)와 달리, 이 시험에서는 사람 판단 및 점수평가가 필요 없고, 따라서 모니터는 더욱 객관적이라는 점이다. 둘째, 객관적인 모니터는 여러 실험실마다 재현성을 증가시킬 수 있는 가능성을 제공한다. 셋째, 강제 수영 시험은 수영 이동의 활발함, 보통 또는 미약함과 같은 행동의 정도를 나타내지 못한다. 이에 반해, 이러한 특징들은 개방 공간 수영 시험에서는 직접적으로 측정된다. 또한, 개방 공간 모델에서는 아마도 이용할 수 있는 넓은 공간으로 인해, 기어오르는 행동이 전혀 관찰되지 않았다. 이것은 강제 수영 시험에서 기어 오름이 활동적인 수영과 동일하게 또는 그 이상으로 판단되어야 하는지에 대한 또 하나의 인위적 판단을 필요 없게 한다. 넷째, 이 시험은 공간 제한으로 인한 동물의 이동을 제한하지 않고 사람 장애를 더욱 유사하게 모방한다. 사람 질병을 주로(절대적이지는 않지만) 정의하는 것은 제한된 "물리적 공간"이라기 보다는 동기(기회 또는 희망) 결여다.
D. 탄산탈수효소
이산화탄소와 중탄산염 음이온의 상호전환을 촉매시키는 아연 함유 효소인 탄산탈수효소는 뇌를 비롯한 신체 전반에 존재한다(Sun et al.(2002) Trends in Pharm. Sci. 23(2): 83-89; 전문이 본원에 참고인용됨). 7가지 사람 이소자임 중 가장 활성이 큰 탄산탈수효소 II는 주로 적혈구, 아교 세포 및 뇌 신경세포에서 발견되는 23.9kDa 효소이다(상기 문헌 참조). 이 효소의 pH 조절, 중탄산염 재흡수 및 이산화탄소 호기(expiraton)에의 연관성 외에도, 탄산탈수효소는 시그널 프로세싱, 장기간의 스냅스 변환 및 기억 저장의 주의 게이팅에 중대한 역할을 한다(상기 문헌 참조). 탄산탈수효소 기능부전은 정신지체, 알쯔하이머병 및 인지 손상과 관련이 있고, 탄산탈수효소의 활성화는 학습 및 기억을 향상시키는 것으로 증명되었다(상기 문헌 참조; 미국 특허 출원 일련번호 PCT/US02/13784; PCT/US03/07102; 60/287,721; 60/289,137; 60/362,081; 10/172,005; 10/476,459; 및 10/477,121; 각각 전문이 참고인용됨).
탄산탈수효소는 CO2 수화와 HCO3 - 탈수 사이의 가역 반응을 촉진시킨다. 최근 연구는, 이 효소의 활성화가 기억 관련 신경 구조에서 HCO3 - 농도를 상승시키는 신속하고 효과적인 기전을 제공한다는 것을 보여주고 있다. 스냅스 GABAA 수용체 채널을 통한 HCO3 - 흐름 증가는 GABA에 대한 스냅스후 신경세포 반응을 변화시키고, 이에 따라 다양한 유입 시그널에 대한 신경세포 반응을 변화시킨다. 이러한 방식에 따라, 탄산탈수효소는 신경망을 통해 시그널 전달을 조절하는 효과적인 주의 게이트로서 작용한다. 해마 CA1 신경세포에서의 탄산탈수효소 활성의 변화는 GABA 방출 시냅스에서 작동 상태의 전환에 대한 기전을 제공하여, 해마망을 통한 시그널 전달을 게이팅한다.
탄산탈수효소 활성은 리아노딘 수용체(Rye)를 통한 Ca2 +의 세포내 방출에 의해 적어도 부분적으로 활성화된다. 예를 들어, RyR은 GABA 매개의 스냅스 전환에 관여한다. 탄산탈수효소에 미치는 Ca2 +의 효과는 간접적인 것으로 보인다. 사람 골수단핵구 세포주에서 탄산탈수효소 II의 합성은, 0.1μM 스타우로스포린에 의해 차단되는 효과인, 단백질 키나아제 C에 의해 활성화된다. 또한, 호르몬은 cAMP를 통해 탄산탈수효소의 활성을 조절한다. 즉, 적혈구에서 아드레날린 및 디부티릴-cAMP에 의해 유도되는 탄산탈수효소 활성의 증가는 테오필린에 의해 증강되고, cAMP 의존적 단백질 키나아제에 의한 인산화는 탄산탈수효소를 활성화시킨다.
사람의 탄산탈수효소에는 적어도 7개의 이소자임이 있다(Lindskog(1997) Pharmacol. Ther . 74(1): P1-20). 아세타졸아미드 및 일부 다른 억제제의 CAII 결합 부위에 대한 구조는 공지되어 있다. 이러한 정보에 기초하면, 본 발명에서 고찰된 화합물의 유도체 및 유사체를 적당히 설계할 수 있다.
탄산탈수효소의 약리학적 프로필은 구조적, 생화학적 및 약제 화학 연구에 기초하여 상세히 규명되고, 특정 활성화제가 개발되었다. 탄산탈수효소의 활성화제는 유전자적 탄산탈수효소 결핍증 및 기억 장애 치료에 중요한 수단을 제공하였다. 많은 아민과 아미노산(예, 도파민, 세라토닌, 노르아드레날린, 아드레날린, 히스타민, 히스티딘, 이미다졸, 페닐알라닌 또는 이의 유도체들(전문이 본원에 참고인용되는 WO 00/56760 참조))은 탄산탈수효소 활성화제이다. 구체적으로, 탄산탈수효소 활성화제는 양성자 수용체로서 직접 작용하여 이산화탄소와 중탄산염 이온의 상호전환 속도(반응식 I)를 증가시킨다.
EZn2 +--OH2 + 활성화제 ←→ [EZn2 +--OH2----활성화제H+] ←→ [EZn2 +--OH---- -활성화제H+] ←→ EZn2 +--OH- + 활성화제H+]
본 발명에 속하는 탄산탈수효소 활성화제 및 각 사람 탄산탈수효소 II 활성의 활성화(알라닌에 의한 상기 효소의 활성화에 상대적으로)는 표 1에 정리했다.
Figure 112006084441708-pct00004
E. 단백질 키나아제 C( PKC )
PKC 유전자 계열은 현재 11개 유전자로 구성되어 있고, 이 유전자는 4개의 아군으로 분류된다: 1) 고전적인 PKCα, β1, β2(β1 및 β2는 동일한 유전자의 선택적으로 스플라이싱된 형태이다) 및 γ; 2) 신규 PKCδ, ε, η 및 θ; 3) 비정형 PKCζ,λ, η 및 ι; 및 4) PKC μ. PKCμ는 신규한 PKC 이소형과 유사하지만 추정상의 막관통(transmembrane) 도메인을 보유한다는 점이 상이하다(Blohe et al. (1994) Cancer Metast. Rev. 13:411; Ilug et al.(1993) Biochem J. 291: 329; Kikkawa et al.(1989) Ann.Rev.Biochem. 58:31). α, β1, β2 및 γ 이소형은 Ca2+, 인지질 및 디아실글리세롤 의존성이고 고전적인 PKC 이소형을 나타내는 반면, 다른 이소형들은 인지질과 디아실글리세롤에 의해 활성화되지만 Ca2+에는 의존성이 아니다. 모든 이소형들은 5개의 가변(V1-V5) 영역을 포함하고, α, β 및 γ 이소형은 보존성이 높은 4개(C1-C4) 구조 도메인을 함유한다. PKC α, β 및 γ를 제외한 모든 이소형은 C2 도메인이 없고, λ, η 이소형도 역시 디아실글리세롤이 결합하는 C1 중의 2 시스테인-풍부 아연 핑거 도메인 9개가 없다. 이러한 C1 도메인은, 모든 이소형들에서 보존성이 높고 기질 결합 부위를 차단하여 효소의 불활성 형태를 제공하는 자가조절 기능을 담당하는 허위기질 서열(pseudosubstrate sequence)을 함유한다(House et al.(1987) Science 238, 1726).
이러한 구조 특징으로 인하여, 다양한 PKC 이소형은 생리적 자극에 대한 반응으로 시그널 전달 시 (Nishizuka (1989) Cancer 10: 1892) 뿐만 아니라 신생물 형질전환 및 분화 시 (Glazer (1994) Protein Kinase C, J.F. Kuo ed., Oxford U. Press at pages 171-198) 매우 특별한 역할을 하는 것으로 생각된다. 공지된 PKC 조절인자에 대한 논의는 PCT/US97/08141, 미국 특허 5,652,232; 6,080,784; 5,891,906; 5,962,498; 5,955,501; 5,891,870 및 5,962,504(각각 전문이 참고 인용됨)를 참조한다.
PKC 활성화제의 항우울증 효과는 PKC 활성화에 의해 및/또는 PKC 활성화 후 관찰되는 탄산탈수효소의 합성 증가를 통해 직접 매개된다.
생물학적 과정에서 각 PKC 이소자임이 상이한, 때로는 상반된 역할을 한다는 증거가 증가하고 있고, 이로써 약리학적 이용의 두 방향을 제시한다. 하나는 PKC의 특이적(바람직하게는 이소자임 특이적) 억제제를 설계하는 방향이다. 이 시도는 촉매 도메인이 PKC의 이소타입 특이성에 주로 관여하는 도메인이 아니라는 증거로 인해 복잡해진다. 다른 시도는 이소자임 선택성, 조절 부위 지향성 PKC 활성화제를 개발하는 방향이다. 이러한 시도들은 다른 시그널 전달 경로의 효과를 상반된 생물학적 효과로 무효화하는 방식을 제공할 수 있다. 또는, 급속 활성화 후 PKC의 하향 조절(down-regulation)을 유도하여 PKC 활성화제는 장기 길항작용을 유발할 수 있다. 브리오스타틴은 항암제로서 현재 임상 시험중이다. 브리오스타틴은 PKC의 조절 도메인에 결합하여 효소를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 브리오스타틴은 PKC의 이소자임 선택적 활성화제의 일 예이다. 브리오스타틴 외에 PKC를 조절하는 화합물도 발견되었다(예컨대, 전문이 본원에 참고인용된 WO 97/43268 참조). 공지된 PKC 조절제에 대한 논의는 각각 전문이 본원에 참고인용된 PCT/US97/08141, 미국 특허 5,652,232; 6,043,270; 6,080,784; 5,891,906l 5,962,498; 5,955,501; 5,891,870 및 5,962,504를 참고한다.
PKC 활성화제의 몇가지 종류는 밝혀져 있다. 하지만, 포르볼 에스테르는 이의 종양 촉진 활성으로 인해 최종 약물 개발에 적합한 화합물은 아니다(Ibarreta et al.(1999) Neuro Report 10(5&6): 1035-40). PKC를 자극하는 작용을 하는 거대환식 락톤이 특히 흥미롭다. 브리오스타틴 부류 화합물 중에서, 브리오스타틴-1은 PKC를 활성화시키는 것으로 관찰되었고 종양 촉진 활성이 없는 것으로 입증되었다. PKC 활성화제로서의 브리오스타틴-1은 특히 브리오스타틴-1의 투여량 반응 곡선이 이상성(biphasic)이기 때문에 유용하다. 또한, 브리오스타틴-1은 PKCα, PKCδ 및 PKCε를 비롯한 PKC 이소자임을 차등 조절하는 것으로 나타난다. 브리오스타틴-1은 동물과 사람에서 독성 및 안전성 연구가 진행되었고, 항암제로서 활발히 연구되고 있다. 본 연구에서의 브리오스타틴-1의 사용은 사람에서의 주요 부작용이 편두통이고, 따라서 최대 투여량을 40mg/㎡로 제한해야 할 것으로 결정되었다.
거대환식 락톤 및 특히 브리오스타틴-1은 미국 특허 4,560,774(전문이 본원에 참고인용됨)에 설명되어 있다. 거대환식 락톤과 이의 유도체는 그 외 미국 특허 6,187,568; 6,043,270; 5,393,897; 5,070,004; 5,196,447; 4,833,257 및 4,611,066(모두 전문이 참고인용됨)에 기술되어 있다. 이러한 특허들에는 항염증제 또는 항종양제로서의 용도를 비롯한 거대환식 락톤의 다양한 용도와 다양한 화합물이 설명되어 있다(Szallasi et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(3): 2118-24; Zhang et al.(1996) Cancer Research 56: 802-808; Hennings et al. (1987) Carcinogenesis 8(9): 1343-1346; Varterasian et al.(2000) Clinical Cancer Research 6: 825-828; Mutter et al.(2000) Bioorganic & Medicinal Chemistry 8: 1841-1860)(각각 전문이 참고인용됨).
또한, 당업자라면 잘 알 수 있는 바와 같이, 거대환식 락톤 화합물 및 이의 유도체, 구체적으로 브리오스타틴 부류는 조합적인 합성 기술로 제조 용이하고, 따라서 이 화합물들의 라이브러리를 만들어 최적화된 약리학적 변수, 예컨대 조성물의 효능 및 안전성(이에 국한되지 않는다) 등을 찾을 수 있다. 또한, 이 라이브러리들을 분석하여 바람직하게는 α-분비효소(secretase) 및/또는 PKC를 조절하는 일원들을 측정할 수도 있다.
자연 산물 및 발효 브로쓰(broth)의 조합 라이브러리 고 처리량 스크리닝법은 몇몇 신규 약물의 발견을 도모했다. 현재, 화합물 다양성의 발생과 스크리닝은 선도 화합물의 발견을 위한 주요 기술로서 널리 이용되고 있고, 이것이 약물 발견 분야를 발전시킨 근간임이 확실하다. 또한, "선도" 화합물이 동정된 후에도 조합 기술은 원하는 생물학적 활성을 최적화하는 중요한 수단이었다. 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 피험체 반응은 약제학적, 또는 다른 생물학적 또는 의약 관련 활성이나 물질 관련 특성을 스크리닝하는데 유용한 화합물의 조합 라이브러리를 쉽게 작제할 수 있게 해준다. 본 발명의 목적에 유용한 조합 라이브러리는 원하는 성질에 대해 함께 스크리닝될 수 있는 화학적 관련 화합물의 혼합물이고, 이러한 라이브러리는 용액 중에 존재하거나, 고체 지지체에 공유결합되어 있을 수 있다. 단일 반응에서 많은 관련 화합물이 제조되면, 수행되어야 하는 스크리닝 과정의 횟수를 크게 감소시켜 간단해진다. 적당한 생물학적 성질의 스크리닝은 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 즉, 본 발명은 α-분비효소 및/또는 PKC를 효과적으로 조절하기 위해 결합하는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 능력을 측정하는 방법을 제공한다.
이하에 기술되는 조합 라이브러리의 제작에는 당업계에서 이용할 수 있는 다양한 기술이 있지만, 본 발명은 전술한 예와 설명들에만 제한되는 것으로 간주되지 않아야 한다(예컨대, 각각 전문이 참고인용된 문헌 Blondelle et al.(1995) Trends Anal. Chem . 14: 83; 미국 특허 5,359,115; 5,362,899; 5,288,514; PCT 공개 WO 94/08051; Chen et al. (1994) JACCS 1 6: 266 1: Kerr et al.(1993) JACCS I 1 5:252; PCT 공개 WO 92/10092, WO93/09668; WO91/07087; 및 WO93/20242를 참조한다). 따라서, 다이버소머(diversomer) 약 16개 내지 1,000,000개 또는 그 이상의 수준의 다양한 라이브러리가 합성될 수 있고 특정 활성 또는 성질에 따라 스크리닝될 수 있다.
F. 섬유아세포 성장 인자 18( FGF -18)
섬유아세포 성장 인자("FGF")는 동물의 배아 발생, 세포 성장, 형태발생 및 조직 복구를 조절하는데 중요한 역할을 하는 단백질 중의 하나이다(Hu et al.(1999) Oncogene, 18(16): 2635-42). FGF-18은 이러한 계열의 단백질 중 한 일원이며; 공간 학습과 관련 있는 단일 기억 관련 유전자에 의해 암호화된, 207개 아미노산으로 이루어진 펩타이드이다. 주로 폐와 신장에서 발현되고, 심장, 고환, 비장, 골격근 및 뇌에서도 소량이 발현된다(Hu et al. (1998) Molecular Cellular Biology, 18(10): 6063-6074). 서열 비교 연구에 따르면, FGF-18이 사람과 마우스 사이에서 보존성이 크고, FGF 계열 일원 중 FGF-8과 상동성이 가장 큰 것으로 나타났다. 세포와 조직 발생에서 FGF-18의 전체 역할을 조사하는 계속된 연구에 따르면, FGF-18은 지금까지, 성인 폐와 발달중인 조직에서 증식의 시그널 전달 분자로서 확인되어 있고, 암성 세포와 연관성이 있었다.
본 발명은 미국 가특허출원 일련번호 60/429,321 및 PCT/IB03/05408(각각 전문이 참고인용됨)에 기술된 바와 같은 기억 학습을 향상시키는 능력을 각각 유지하는 FGF-18, FGF-18의 변형 형태 및 FGF-18 단편의 용도를 제공한다.
본 명세서에 제시된 모든 서적, 간행물, 특허 및 다른 공개 공보 및 참고문헌들은 모두 전문이 참고인용되었다. 본 명세서에 언급된 모든 화합물은 라세미체뿐만 아니라 단일 거울상이성질체(enantiomer)도 포함한다.
이하 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명한 것으로서, 어떠한 방식으로든지 본 발명의 영역을 제한하는 것으로서 간주되어서는 아니 된다.
실시예 1: 우울증의 개방 공간 수영 시험
성숙한 비스타 래트(180-200g)를 실험 전에 적어도 1주 동안 온도 조절실(20 내지 24℃)에 수용하고, 음식과 물을 자유롭게 섭취하게 했으며, 12h 주야 사이클을 유지시켰다. 이들을 무작위로 두 그룹(각각 8마리씩)으로 나누고, 시험전 적어도 1시간 전에 처음 사육 우리에 있는 있는 시험실로 이동시켰다. 래트를 각각 직경 152cm와 높이 60cm의 둥근 풀(pool)에 넣고 40cm H2O(22±1℃)를 채웠다. 시험실과 풀은 공간 수 미로(spatial water maze) 임무에 사용된 초기 장비의 일부이다(Sun et al.(2002) J.Pharmacol.Exp.Ther. 300: 408-416). 다른 약물 처리 및 대 조군의 시험은 대등한 수준으로 수행했다. 이 시험에는 이용할 수 있는 탈출 수단이 없게 했다. 래트는 15분 동안 자유롭게 수영하게 하고(또는 수영하지 않기도 함) 꺼내어 건조 후 처음 우리로 되돌려 보냈다. 관측자는 시험 동안 래트의 시야에서 보이지 않았지만, 시험 동안 비디오 스크린 모니터를 통해 동물의 행동을 관찰할 수 있었다. 이와 같은 절차(15분 기간/일)는 24시간 후 반복했고, 이후 3일 동안 계속했다. 약물은 시험 그룹에 대해서는 식염수 용액에 용해하고 대조 그룹에 대해서는 식염수만을 사용했다. 이미프라민(10mg/kg x 3 /일, i.p.), 이프로니아지드(10mg/kg x 3 /일, i.p.), 미안세린(10mg/kg x 3 /일, i.p.), 알라프로클레이트(10mg/kg x 3 /일) 또는 식염수의 투여는 2차, 3차, 4차 시험 기간의 각각 23시간, 2시간 및 1시간 전에 수영 시험 기간 사이에 투여했다. 시험 전 3회 투여를 사용한 이론적 근거는 1회 투여보다 예측 효과가 더욱 일관성 있기 때문이다(Porsolt et al.(1977) Nature 266: 730-730-732; Porsolt et al.(1978) Eur .J. Pharmacol . 47: 379-391; Poncelet et al.(1986) Psychopharmacology 90: 139-141). 수영/표류 경로는 다른 연구(Sun et al., 2002; Sun and Alkon, 2002a)에서 공간 수 미로 임무에서도 사용했던 비디오 추적 시스템으로 기록했다. 이 시스템은 유인 사건(추적 수준 상의 비디오 시그널)의 연속 x/y 좌표를 기록하고, 풀에서의 거리를 계산하여 동물의 위치를 추적하고(샘플 기간: 0.055s), 각 시험 동안의 예비측정된 기간(15min)의 거리를 더한다. 하지만, 이러한 추적 시스템은 임의의 이동 또는 부동의 기간의 지속 시간을 구분하거나 측정하지 못한다. 따라서, 상기 추적 시스템에 의해 기록된 바와 같은 이동 거리가 활동적인 수영 시간을 반영하는지를 평가하기 위하여, 조사자들은 비디오 스크린 모니터를 통해 온라인으로 활동적인 수영 시간을 기록하여 두 변수를 직접 비교했다.
실시예 2. 개방 공간 수영 시험은 래트의 부동성을 유도한다.
식염수를 주입한 래트(그룹 당 8마리)는 점진적이고 유의적으로 감소(도 1)된 이동성(이동된 거리)을 보였다(F3,31= 49.717; P<0.001). 이동된 거리는, 전체 이동 중 명백히 비탐색적인 사지의 움직임에 의한 느린 표류뿐만 아니라, 활동적인 수영/탐색에 의한 바와 같은 전체 15분 동안 이동한 거리를 모두 포함한다. 활동적인 수영은 래트가 풀에서 여기저기 돌아다니는 것과 같은 활동적인 수영 동작을 하는 경우를 의미한다. 강제 수영 시험에서 보고된 행동 패턴(예, Reneric et al., 2002)과 달리, 아마도 이용할 수 있는 넓은 공간으로 인해 래트가 벽 위로 기어오르는 행동은 관찰할 수 없었다. 시험을 계속했을 때, 대조군 래트는 간헐적인 활동적 수영 기간이 점차 줄고 더 짧아지는 것으로 관찰되었다. 이러한 이동성의 최대 감소는 이러한 대조군 래트에서 3차 시험 시 관찰되었다(도 1). 전형적으로, 대조군 래트는 강제 수영 시험에서 우울증의 지표로서 간주한 행동 특징인, 머리를 오로지 수면 위로 유지시키기에만 충분한 정도 이외의 다른 어떠한 움직임도 보이지 않았다(부동성; 도시 안됨).
실시예 3. 전통적인 항우울증제 처리에 대한 유도된 부동성의 민감도
항우울증제 처리는 시험 동안 이동한 거리의 감소를 대조 그룹에 비해 크게 저하시켰다(도 1). 통계적 분석은 유의적인 효과의 그룹(F3,16=25,071; P<0.001)을 보여주었는데, 이는 항우울증제를 주사한 래트의 이동성이 비히클만을 주사한 래트보다 유의적으로 많았음을 나타낸다. 이러한 래트들은 활동적인 수영 시간이 본 연구에서 개별적으로 정량분석되지는 않지만, 수영한 거리로 측정했을 때 활동적인 수영/탐색의 지속 시간이 더욱 길어지는 것으로 나타났다. 더욱이, 사후 분석은 2차 시험에서부터 4차 시험까지 유의적인 차이를 보여주었는데 (P<0.05), 이는 항우울증제 처리된 래트 그룹의 더 높은 이동성을 확인시켜 주었다. 3가지 약물 그룹에 대한 통계 분석에서는, 그룹간 차이가 거의 없었다(F2, 12=4.199; P<0.05). 하지만, 부동성 감소에 있어서 제시된 투여량의 이프로니아지드는 미안세린 및 이미프라민보다 더욱 효과적인 것으로 나타났다(도 1). 이러한 결과와 강제 수영 시험에 의해 수득된 종래 보고된 결과를 비교해 보면, 본 시험이 일반적으로 항우울증제 효과를 향상시킨다는 것을 알 수 있었다.
실시예 4. SSRI 항우울증제 처리에 대한 유도된 부동성의 민감도
SSRI인 알라프로클레이트는 개방 공간 수영 시험에서 대조 그룹에 비해 부동성 감소에 효과적이었다(도 2A). 통계 분석에 따르면, 그룹 간의 유의적인 차이가 수득되었고(F1,8=32.60; P<0.001), 이것은 알라프로클레이트를 주사한 래트의 이동성이 비히클만을 주사한 래트의 이동성에 비해 훨씬 많았음을 의미한다.
관찰된 이동 거리의 차이가 활동적인 수영 기간의 차이를 반영하는지의 여부는, 래트가 분명하게 활동적으로 수영하고 있는, 즉 풀에서 수영하는 명백한 동작을 하고 있는 시간을 기록하여 평가했다. 그룹간의 결과 비교는 도 2B에 도시했다. 알라프로클레이트 그룹의 활동적인 수영 시간은 대조 그룹에 비해 유의적으로 길었다(그룹 차이: F1,8=31.51; P<0.001). 이동 거리의 변화율%(대조 그룹의 대응 변화를 100%로 할 때)은 활동적인 수영 기간의 변화율%(대조 그룹의 대응 변화를 100%로 할 때)과 유의적으로 다르지 않았다(P>0.05, 비결합 t-검정). 즉, 이러한 결과는 "이동 거리" 변수가 사실상 본 시험 중의 이동 기간을 반영한다는 것을 보여준다.
실시예 5: 페닐알라닌에 대한 유도된 부동성의 민감도
래트의 우울증 행동은 본 명세서에 기술된 바와 같은 개방 공간 수영 장치에 래트를 위치시키고 하루에 시험당 15분씩 유도했다. 따라서, 3일 동안 3회의 시험으로 동물을 처리했다. 이러한 동물을 3 그룹으로 나누었다: 대조 래트(8); 페닐알라닌 래트(10); 및 이미프라민 래트(10). 대조 래트에게는 식염수를 꼬리 정맥에 2차 시험 3.5시간 전에 정맥내 1회 투여했다. 브리오스타틴-1 그룹의 래트에게는 페닐알라닌을 꼬리 정맥에 2차 시험 3.5시간 전에 정맥내 1회 투여했다. 이미프라민 그룹의 래트에게는 1차, 2차 및 3차 시험 각각 23시간, 2시간 및 1시간 전에 복강내 3회 투여(10mg/kg)했다.
탄산탈수효소 활성화제인 페닐알라닌은 대조 그룹 및 항우울증제 이미프라민 처리 그룹에 비해 개방 공간 수영 시험에서 부동성 감소에 효과적이었다(도 3). 통계적 분석에 따르면, 페닐알라닌, 이미프라민 및 대조 그룹 사이에 유의적인 차이가 수득되었고, 이로써 페닐알라닌을 주사한 래트의 이동성이 이미프라민 또는 식염수를 투여한 래트의 이동성보다 유의적으로 많았음을 알 수 있었다.
실시예 6: 브리오스타틴 -1에 대한 유도된 부동성의 민감도
래트의 우울증 행동은 본 명세서에 기술된 바와 같은 개방 공간 수영 장치에 래트를 위치시키고 하루에 시험당 15분씩 유도했다. 따라서, 3일 동안 3회의 시험으로 동물을 처리했다. 이러한 동물을 3 그룹으로 나누었다: 대조 래트(8); 브리오스타틴-1 래트(10); 및 이미프라민 래트(10). 대조 래트에게는 식염수를 꼬리 정맥에 2차 시험 3.5시간 전에 정맥내 1회 투여했다. 브리오스타틴-1 그룹의 래트에게는 브리오스타틴-1을 꼬리 정맥에 2차 시험 3.5시간 전에 정맥내 1회 투여(80㎍/kg)했다. 이미프라민 그룹의 래트에게는 1차, 2차 및 3차 시험 각각 23시간, 2시간 및 1시간 전에 복강내 3회 투여(10mg/kg)했다.
PKC 활성화제인 브리오스타틴-1은 대조 그룹 및 항우울증제 이미프라민 처리 그룹에 비해 개방 공간 수영 시험에서 부동성 감소에 효과적이었다(도 4). 통계적 분석에 따르면, 브리오스타틴-1, 이미프라민 및 대조 그룹 사이에 유의적인 차이가 수득되었고, 이로써 브리오스타틴-1을 주사한 래트의 이동성이 이미프라민 또는 식염수를 투여한 래트의 이동성보다 유의적으로 많았음을 알 수 있었다(F2,27=6.168; P=0.007). 브리오스타틴-1 그룹과 이미프라민 그룹 간에는 유의적인 차이는 없었다(F2,27=10.128; P=0.724).
실시예 7: 이미다졸에 대한 유도된 부동성의 민감도
탄산탈수효소 활성화제인 이미다졸은 대조 그룹 및 항우울증제인 이미프라민 처리 그룹에 비해 개방 공간 수영 시험에서 부동성 감소에 효과적이었다.
실시예 8: 결합된 디이미다졸에 대한 유도된 부동성의 민감도
탄산탈수효소 활성화제인 결합된 디이미다졸(화학식 III, 여기서 R2는 H이고 n은 1 또는 2이다)은 대조 그룹 및 항우울증제인 이미프라민 처리 그룹에 비해 개방 공간 수영 시험에서 부동성 감소에 효과적이었다.
실시예 9: 티로신에 대한 유도된 부동성의 민감도
탄산탈수효소 활성화제인 티로신은 대조 그룹 및 항우울증제인 이미프라민 처리 그룹에 비해 개방 공간 수영 시험에서 부동성 감소에 효과적이었다.
실시예 10: 4- 플루오로 -페닐알라닌에 대한 유도된 부동성의 민감도
탄산탈수효소 활성화제인 4-플루오로-페닐알라닌은 대조 그룹 및 항우울증제인 이미프라민 처리 그룹에 비해 개방 공간 수영 시험에서 부동성 감소에 효과적이었다.
실시예 11: 알라닌에 의해 관찰된 것보다 150 내지 250% 사이의 탄산탈수효소 활성을 제공하는 탄산탈수효소 활성화제에 대한 유도된 부동성의 민감도
알라닌에 의해 관찰된 활성화에 비해 150 내지 250% 사이의 탄산탈수효소 II 활성을 제공하는 화합물은 대조 그룹 및 항우울증제인 이미프라민 처리 그룹에 비해 개방 공간 수영 시험에서 부동성 감소에 효과적이었다.
실시예 12: 네리스타틴에 대한 유도된 부동성의 민감도
PKC 활성화제인 네리스타틴은 대조 그룹 및 항우울증제인 이미프라민 처리 그룹에 비해 개방 공간 수영 시험에서 부동성 감소에 효과적이었다.
실시예 13: FGF -18에 대한 유도된 부동성의 민감도
PKC 활성화제인 FGF-18은 대조 그룹 및 항우울증제인 이미프라민 처리 그룹에 비해 개방 공간 수영 시험에서 부동성 감소에 효과적이었다.

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  29. 브리오스타틴(bryostatin)인 단백질 키나아제 C (PKC) 활성화제를 포함하는, 우울증 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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  31. 제29항에 있어서, 브리오스타틴이 브리오스타틴-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 브리오스타틴이 브리오스타틴-1인 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2314056T3 (es) * 2001-05-02 2009-03-16 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Activadores de la anhidrasa carbonica para mejorar el aprendizaje y la memoria.
US20080004332A1 (en) * 2002-03-07 2008-01-03 Alkon Daniel L Methods for alzheimer's disease treatment and cognitive enhancement
US6825229B2 (en) 2002-03-07 2004-11-30 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Methods for Alzheimer's Disease treatment and cognitive enhancement
US20050065205A1 (en) 2002-03-07 2005-03-24 Daniel Alkon Methods for Alzheimer's disease treatment and cognitive enhance
TW201207390A (en) 2004-05-18 2012-02-16 Brni Neurosciences Inst Method for screening agent for antidepressant activity
US7707134B2 (en) * 2005-01-14 2010-04-27 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. System and method for molecular diagnosis of depression based on boosting classification
WO2007016202A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Use of a pkc activator, alone or combined with a pkc inhibitor to enhance long term memory
US20170319541A9 (en) * 2006-07-28 2017-11-09 Blanchette Rockefeller Neuroscience Institute Methods of stimulating cellular growth, synaptic remodeling and consolidation of long-term memory
EP2762136A1 (en) * 2006-07-28 2014-08-06 Blanchette Rockefeller Neurosciences, Institute Methods of stimulating cellular growth, synaptic remodeling and consolidation of long-term memory
CA2873179A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Use of bryostatins and neristatins in the treatment of cognitive impairment due to head trauma
US9523673B2 (en) 2011-10-04 2016-12-20 Psychnostics, Llc Methods for diagnosing and identifying modulators of membrane potentials in bipolar disorder and attention deficit hyperactivity disorder
US20150040249A1 (en) * 2012-03-20 2015-02-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Non-Human Animal Models of Depression and Methods of Use Thereof
WO2014185481A1 (ja) * 2013-05-17 2014-11-20 株式会社西崎創薬研究所 選択的５－ｈｔ１ａセロトニン受容体の細胞膜輸送促進剤
US10054169B2 (en) * 2015-10-26 2018-08-21 Schaeffler Technologies AG & Co. KG Friction plate including mechanically connected friction paper segments
EP3793543A1 (en) * 2018-05-18 2021-03-24 Neurotrope Bioscience, Inc. Methods and compositions for treatment of alzheimer's disease
WO2022132856A1 (en) * 2020-12-16 2022-06-23 Synaptogenix, Inc. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis using pkc activators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998032464A1 (en) * 1997-01-28 1998-07-30 Goldshield Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition comprising at least tyrosine and an iron compound for treating parkinson's disease or depression

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4560774A (en) * 1982-11-17 1985-12-24 Arizona State University Macrocyclic lactones
EP0115472A3 (de) 1983-01-27 1985-10-02 Ciba-Geigy Ag Pyrrolidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
RO86393B1 (ro) 1983-04-19 1985-04-01 Gheorghe Danila Medicament cu actiune vasculo-trombocitara
EP0174957A4 (en) 1984-03-01 1987-11-09 Vernon Erk METHOD FOR THE TREATMENT OF MEMORY DISORDERS IN ELDERLY PEOPLE.
US4611066A (en) 1984-08-10 1986-09-09 Arizona State University Bryostatins 4 to 8
US5891906A (en) 1986-06-11 1999-04-06 Procyon Pharmaceuticals, Inc. Polyacetate-derived phorboids having anti-inflammatory and other uses
US5955501A (en) 1986-06-11 1999-09-21 Procyon Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C modulators O
US5891870A (en) * 1986-06-11 1999-04-06 Procyon Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C modulators Q
US6080784A (en) 1986-06-11 2000-06-27 Procyon Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C modulators N
US6043270A (en) * 1986-06-11 2000-03-28 Procyon Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C modulators V
US5962498A (en) 1986-06-11 1999-10-05 Procyon Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase C modulators. C. indolactam structural-types with anti-inflammatory activity
US4833257A (en) 1986-07-28 1989-05-23 Arizona Board Of Regents Compositions of matter and methods of using same
US5220068A (en) * 1986-09-25 1993-06-15 Chinoin Gyogyszer - Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Psychostimulant agent
HU207280B (en) * 1986-09-25 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them
JP2973322B2 (ja) 1988-01-13 1999-11-08 アリゾナ ボード オブ リーゼンツ 免疫調整剤
US4833139A (en) 1988-01-25 1989-05-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Enhancing cholinergic activity with 5-substituted 1-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl]-2-pyrrolidinones and related compounds
DE3827974A1 (de) 1988-08-18 1990-02-22 Boehringer Mannheim Gmbh Kombinationspraeparate von proteinkinase-c-inhibitoren mit lipiden, lipid-analoga, cytostatica oder inhibitoren von phospholipasen
US5061721A (en) 1989-03-15 1991-10-29 G. D. Searle & Co. Composition containing d-cycloserine and d-alanine for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive or psychotic disorder
US4994472A (en) 1989-08-02 1991-02-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-(pyridinylamino)-2-pyrrolidinones as pain relievers
AU6886791A (en) 1989-11-13 1991-06-13 Affymax Technologies N.V. Spatially-addressable immobilization of anti-ligands on surfaces
JP2578001B2 (ja) 1989-12-11 1997-02-05 明治製菓株式会社 抗痴呆薬
JPH06504997A (ja) 1990-12-06 1994-06-09 アフィメトリックス，　インコーポレイテッド 非常に大きい規模の固定化されたポリマーの合成
US5072004A (en) * 1990-12-31 1991-12-10 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Synthetic conversion of bryostatin 2 into bryostatin 1
US5981165A (en) * 1991-07-08 1999-11-09 Neurospheres Holdings Ltd. In vitro induction of dopaminergic cells
US5196447A (en) * 1991-08-08 1993-03-23 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting On Behalf Of Arizona State University Neristatin 1
EP0916396B1 (en) 1991-11-22 2005-04-13 Affymetrix, Inc. (a Delaware Corporation) Combinatorial strategies for polymer synthesis
US5359115A (en) 1992-03-26 1994-10-25 Affymax Technologies, N.V. Methods for the synthesis of phosphonate esters
US5573905A (en) 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
US5288514A (en) * 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
HUT72495A (en) 1992-10-01 1996-05-28 Cold Spring Harbor Lab Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags
DE4232899C2 (de) 1992-09-30 1995-02-23 Birkmayer Joerg Univ Prof Dr Verwendung von NADH und NADPH zur Behandlung von Morbus Alzheimer
JPH06279311A (ja) 1993-03-26 1994-10-04 Sagami Chem Res Center プロテインキナーゼｃアイソザイムの活性化剤
US5580748A (en) 1993-05-03 1996-12-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Diagnostic tests for alzheimers disease
US5976816A (en) 1993-05-03 1999-11-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Cell tests for alzheimer's disease
US5393897A (en) 1993-07-02 1995-02-28 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Isolation and structure of spongistatins 5,7,8 and 9
JP2681258B2 (ja) * 1993-08-30 1997-11-26 大塚製薬株式会社 ベンジルアミン誘導体
US5362899A (en) * 1993-09-09 1994-11-08 Affymax Technologies, N.V. Chiral synthesis of alpha-aminophosponic acids
ATE176906T1 (de) 1993-09-30 1999-03-15 Shionogi & Co Benzolactam-derivate
US5545636A (en) 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5430053A (en) 1994-04-19 1995-07-04 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Isolation and structure of dictyostatin 1
US5625232A (en) * 1994-07-15 1997-04-29 Texas Instruments Incorporated Reliability of metal leads in high speed LSI semiconductors using dummy vias
MX9703484A (es) 1994-11-10 1997-08-30 Pfizer Compuestos de lactona macrociclicos y su procedimiento de produccion.
GB9509572D0 (en) 1995-05-11 1995-07-05 Cancer Res Campaign Tech Cancer therapy
US5944021A (en) * 1995-06-07 1999-08-31 Rodriguez; Victorio C. Therapeutic use of a carbonic anhydrase enzyme inhibitor for the treatment of brain edema
RU2115653C1 (ru) 1995-12-27 1998-07-20 Иркутский институт органической химии СО РАН Комплексные соединения замещенных имидазолов, проявляющие антидотную и антигипоксантную активность
CA2253463A1 (en) 1996-05-10 1997-11-20 Georgetown University 8-hydrocarbyl substituted benzodizocine derivatives, their preparation and their use as protein kinase c (=pkc) modulators
US6043283A (en) 1996-09-20 2000-03-28 Baylor College Of Medicine Tyramine compounds and their neuronal effects
GB9620390D0 (en) 1996-09-30 1996-11-13 Eisai London Res Lab Ltd Substances and their uses
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
WO1999008681A1 (en) 1997-08-13 1999-02-25 Nutracorp Scientific, Inc. Inducing neurotransmitter and neuropeptide activity
AU746126B2 (en) 1997-09-08 2002-04-18 Georgetown University Substituted 2-pyrrolidinone activators of PKC
US5972684A (en) * 1997-11-25 1999-10-26 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Carbonic anhydrase VIII
EP2338482A3 (en) 1998-04-14 2011-12-21 The General Hospital Corporation Methods for treating neuropsychiatric disorders
US5981168A (en) 1998-05-15 1999-11-09 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis
US6048891A (en) 1998-12-17 2000-04-11 Loma Linda University Medical Center Use of γ-tocopherol and its oxidative metabolite LLU-α in the treatment of natriuretic disease
US6242473B1 (en) 1999-01-08 2001-06-05 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage
AU770920C (en) 1999-03-23 2004-10-07 Georgetown University Phenylalanine derivatives
WO2000067016A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 The Nathan S. Kline Institute For Psychiatric Research Methods for the identification of compounds for the treatment of alzheimer's disease
DE19943198A1 (de) * 1999-09-09 2001-03-15 Meyer Lucas Gmbh & Co Therapeutikum zur Behebung zentralnervöser Funktionsstörungen
AU784589B2 (en) 1999-11-30 2006-05-04 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bryostatin analogues, synthetic methods and uses
JP2001240581A (ja) 2000-02-29 2001-09-04 Senju Pharmaceut Co Ltd アミノベンズアミド誘導体およびその用途
WO2001068137A2 (en) 2000-03-14 2001-09-20 Brown University Research Foundation Compositions for regulating memory consolidation
AU2001257363A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Georgetown University Rigid pyrrolidone modulators of pkc
AUPQ801700A0 (en) * 2000-06-07 2000-06-29 Peplin Research Pty Ltd Enzyme and viral activation
AU2001268216A1 (en) 2000-06-07 2001-12-17 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Controlling attention and memory by altering neuronal carbonic anhydrase activity
US20030050302A1 (en) 2000-08-31 2003-03-13 Neurologic, Inc. Treatment of conditions associated with amyloid processing using PKC activators
ES2261136T3 (es) 2000-10-09 2006-11-16 Matthias Dr. Med. Rath Composicion terapeutica de ascorbato con lisina y arginina para prevencion y tratamiento del cancer.
DE60122015T2 (de) * 2000-10-13 2006-11-23 Neurosearch A/S Behandlung affektiver störungen durch kombinierte wirkung eines nikotinischen rezeptoragonisten und einer monoaminergischen substanz
AU3946402A (en) 2000-11-01 2002-05-27 Sention Inc Methods and compositions for regulating memory consolidation
US6689385B2 (en) 2000-11-03 2004-02-10 Chronorx Llc Formulations for the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
AUPR215700A0 (en) 2000-12-19 2001-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid compound having cyclopropane ring
SK10752003A3 (sk) 2001-03-01 2004-08-03 Pfizer Products Inc. Použitie inverzných agonistov GABAA v kombinácii s parciálnymi agonistami receptora nikotínu, estrogénom, selektívnymi modulátormi estrogénu alebo vitamínom E pri liečení kognitívnych porúch
WO2002083877A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Stem Cell Therapeutics Inc. Production of tyrosine hydroxylase positive neurons
WO2002086106A1 (en) * 2001-04-23 2002-10-31 Nsgene A/S Method and culture medium for producing neural cells expressing tyrosine hydroxylase
ES2314056T3 (es) 2001-05-02 2009-03-16 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Activadores de la anhidrasa carbonica para mejorar el aprendizaje y la memoria.
DE60228073D1 (de) 2001-05-08 2008-09-18 Brni Neurosciences Inst Adenosin-a1-rezeptorantagonisten zur behandlung von hypoxiebedingten lern- und gedächtnisstörungen
RU2187099C1 (ru) 2001-05-30 2002-08-10 ООО "Лаборатория биохимических методов" Устройство для измерения спектров подвижности ионов
CA2401452A1 (en) 2001-09-04 2003-03-04 Uri Saragovi Combination of antioxidant substances for the treatment of alzheimer's disease
JP4568464B2 (ja) 2001-11-07 2010-10-27 雪印乳業株式会社 記憶障害予防治療剤
US6825229B2 (en) 2002-03-07 2004-11-30 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Methods for Alzheimer's Disease treatment and cognitive enhancement
US20050065205A1 (en) 2002-03-07 2005-03-24 Daniel Alkon Methods for Alzheimer's disease treatment and cognitive enhance
US6821979B2 (en) 2002-03-07 2004-11-23 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Synergistic enhancement of cognitive ability
EP1551387A4 (en) * 2002-07-02 2007-10-10 Brni Neurosciences Inst PKC ACTIVATION AS A MEANS TO GAIN THE SAPP-A SECRETION AND IMPROVE THE COGNITION USING BRYOSTATIN-TYPE COMPOUNDS
US20040229292A1 (en) 2002-11-26 2004-11-18 Sebastiano Cavallaro Use of FGF-18 in the diagnosis and treatment of memory disorders
US7803400B2 (en) 2002-12-03 2010-09-28 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Artificial low-density lipoprotein carriers for transport of substances across the blood-brain barrier
MXPA06003619A (es) * 2003-09-30 2008-01-14 New River Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas para prevencion de sobredosis o abuso.
TW201207390A (en) 2004-05-18 2012-02-16 Brni Neurosciences Inst Method for screening agent for antidepressant activity
WO2007016202A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Use of a pkc activator, alone or combined with a pkc inhibitor to enhance long term memory
WO2007044094A1 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Alzheimer's disease-specific alterations of the erk1/erk2 phosphorylation ratio as alzheimer's disease-specific molecular biomarkers (adsmb)
EP2762136A1 (en) 2006-07-28 2014-08-06 Blanchette Rockefeller Neurosciences, Institute Methods of stimulating cellular growth, synaptic remodeling and consolidation of long-term memory
CA2873179A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Use of bryostatins and neristatins in the treatment of cognitive impairment due to head trauma
JP5987867B2 (ja) 2014-07-10 2016-09-07 コニカミノルタ株式会社 シート搬送装置および画像形成システム

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998032464A1 (en) * 1997-01-28 1998-07-30 Goldshield Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition comprising at least tyrosine and an iron compound for treating parkinson's disease or depression

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Plunet B. Sc., The University of Victoria, 1997

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