KR101241434B1 - 국소 기관, 기관지 또는 폐포의 출혈 또는 객혈의 치료방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 기관, 기관지 또는 폐포 출혈 또는 객혈의 국소 치료, 및/또는 혈액 응고 인자를 객체의 기관 내, 기관지 내 또는 폐포 내 투여하여, 객체에 있어 혈전제의 전신 투여와 관련된 불필요한 효과를 감소하는 방법을 제공한다.

Description

국소 기관, 기관지 또는 폐포의 출혈 또는 객혈의 치료 방법 {METHODS FOR TREATING LOCAL TRACHEAL, BRONCHIAL OR ALVEOLAR BLEEDING OR HEMOPTYSIS}

관련 선출원

본 특허 출원은 각각 그 전문을 본 명세서에 참고문헌으로 편입시킨 2005년 6월 24일자 미국 가 출원 제 60/693,969호, 2004년 10월 28일자 미국 가 출원 제 60/622,977호 및 2004년 9월 10일자 미국 가 출원 제 60/608,759호에 의한 우선권을 주장한다.

발명 분야

본 발명은 지속적 또는 재발성 출혈 증상, 급성 출혈 증상 및 만성 출혈 증상을 포함하나 이에 한정되지는 않는 치료학적으로 중요한 기관, 기관지 또는 폐포의 출혈 또는 객혈을 저지하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서는, 트롬빈이나 섬유소원 (fibrinogen) 이외의 활성화된 혈액 응고 인자 즉, 지혈제를 기관 내, 기관지 내 또는 기도를 통하여 폐포 공간에 투여한다. 이들 방법은 임상 의학 특히 중환자 의학 또는 집중 치료 의학 및 호흡 의학에서 유용하다. 본 발명의 방법은 또한 혈액학, 류마티스학, 이식학, 감염 질환, 종양학 분야와 관련이 있다.

기관지 출혈이나 객혈에 대한 이전의 치료는 외과적 또는 내과적 접근을 포 함한다. 외과적 접근 중에, 국소 병변은 때때로 기관지경술에 의한 지짐 또는 절제에 의하여 치료될 수 있으나, 이것은 횟수와 병변의 종류에 있어 제한적으로 적용된다. 의학적 접근 중에 가장 일반적인 것은 환자에게 선천적 또는 후천적으로 결핍될 수 있는 혈소판 및/또는 혈액 응고 인자를 전신 투여, 및/또는 섬유소 용해 (혈병 용해) 메카니즘 억제제를 전신 투여하는 것이다. 후자는 플라스미노겐이 섬유소 용해 효소인 플라스민으로 전환되는 것을 억제하는 트라넥사민산 (tranexamic acid) 및 섬유소 용해 효소를 불활성화하는 아프로티닌을 포함한다. 이들 의학적 접근의 불리한 점은 그 원인이 특히 하나 이상의 국소 병변의 조합 및 하나 이상의 지혈 메카니즘의 전신 결핍에 의한 것이거나, 또는 1차적으로 미지의 병인에 의하거나 골수 이식, 화학요법, 전신 자가 면역 질환 또는 감염과 같은 확인가능한 전신 질환이나 증상에 의한 2차적인 폐포 모세 혈관 막 질환에 기인하는 것이라면, 이들의 효과가 종종 국소 기관지 또는 폐포 출혈을 저지하는 데에 부적당하다는 것이다. 섬유소 용해 억제는 오직 지혈 메카니즘에 의해 첫 번째 위치에서 혈병을 만드는 것이 적당할 때만 출혈을 저지할 수 있다. 기관지 또는 광범위한 폐포 출혈 또는 객혈은 종종 그 내재 원인을 정확하게 확인하는 데에 충분한 시간을 허락하지 않는 빠른 지혈이 요구되는 전형적인 응급 상황으로서, 이 경우 그 내재하는 질환의 치료는 생명을 위협하는 급성 출혈에 비하여 지나치게 늦어진다. 그러므로 의학적 치료는 종종 이들의 효능에 대한 확실성 없이 추론적으로 이루어진다.

국소 또는 전신 또는 둘 모두에 치료 효과를 미칠 의도로 기도를 통하여 물질을 투여하는 다양한 방법들이 특허 공개 공보 및 특허 출원 모두의 주제가 되어 왔다. 예컨대 미국 특허 제 3,920,845호에는 2-니트로인단-1,3-디온의 일 복용량을 경구, 비 경구적으로 또는 흡입법으로 투여하여 알레르기 증상을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 또한 흡입 요법을 통하여 염증, 알레르기 반응 및/또는 천식을 치료하는 방법들이 미국 특허 제 5,980,865호, 미국 특허 제 6,193,957호, 미국 특허 제 6,497,877호 및 미국 제 2003/0195141호에 개시되어 있고, 미국 특허 제 5,690,910호에는 항원 유발 천식 치료를 위한 치료제의 기관지 내 투여가 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,427,797호에는 혈소판 응집을 막거나 치료하기 위하여 흡입 경로를 통하여 산화질소를 투여하는 방법이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,096,916호에는 만성 폐색성 폐질환 증상의 치료를 위하여 혈관 확장제이자 알파아드레날린성 차단제인 이미다졸린 화합물을 흡입에 의하여 투여하는 것이 개시되어 있다. 미국 제 2004/0265238호에는 폐동맥 고혈압의 치료를 위한 고혈압 저감제의 흡입 제형이 개시되어 있다.

이들 특허는 기도 투여에 의한 약품 전달의 실현가능성을 나타내므로, 이들 기술은 그 전문이 본 명세서에서 참고 문헌으로 편입된다. 그러나 이들 기술의 대다수에 있어서, 투여된 물질을 기도를 통하여 전달하는 목적은 기도로의 출혈을 저지하기 위한 것이 아니다.

Gong 외. (U.S. 2005/0008580)에는 특정 화학적 특성 및 입자 크기를 가진 분무 인자 XI (FIX)를 흡입시켜 혈우병을 치료하는 방법이 개시되어 있고, 특허 청구의 대상은 아니지만, 같은 방법으로 인자 VIII (factor VIII)의 잠재적인 투여 역시 개시되어 있다. FIX 또는 인자 VIII의 이러한 투여의 목적은 기도 내로의 출 혈을 저지하는 데에 있는 것이 아니라, 장기간의 혈우병 치료에 있어 이들 인자의 일반적인 전신 투여를 대신 하는 데에 있다.

기관지 나무의 국소 출혈을 치료하기 위하여 기관지경을 이용하여 트롬빈을을 단독으로 또는 트롬빈을 섬유소원과 함께 기관지 내로 투입하였다 (Kinoshita 외., 1982; Tsukamoto 외., 1989; de Gracia 외., 1995; Saito 외., 1998; Hosoda 외., 2001; de Gracia 외., 2003). 그러나 이들 결과는 응고 연쇄 단계의 초기 단계에서 작용하는 다른 응고 인자들의 예견된 값을 갖지 않는다. 인용된 공개 공보에서, 트롬빈과 섬유소원은 기관지 폐포 나무의 더 넓은 부분의 출혈이 아니라 오로지 기관지경으로 접근 가능한 국소 출혈 병변을 치료하기 위한 특정 외과적 섬유소 형성 "섬유소 접착제"로서 사용되어 왔다. 그러나 트롬빈과 섬유소원의 흡입 및 일반적인 점적 주입은 기도 폐쇄의 위험을 초래하므로 성공적인 것으로 증명이 되지 않았다. 그러므로 응고 연쇄 단계의 초기 단계에서 작용하는 다른 응고 인자를 이용하여 기도의 넓은 부분에서의 섬유소 접착제의 바람직하지 않은 큰 침착을 막기 위해 영향을 국소 조절하는 것에 치료학적 관심이 있다. 본 발명은 기도에서 광범위한 출혈 및 국소 출혈 모두를 치료하기 위하여, 기도를 통한 다른 활성화된 응고 인자들의 투여에 관한 것이다.

본 발명의 요약

한 측면에서, 본 발명은 트롬빈이나 섬유소원 이외의 혈액 응고 인자를 객체의 기관 내, 기관지 내 또는 폐포 내 투여하는 것을 포함하여, 객체의 급성 또는 재발성 또는 만성 기관, 기관지 또는 폐포 출혈 또는 객혈을 저지하는 방법에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 객체의 급성 또는 재발성 또는 만성 기관, 기관지 또는 폐포 출혈 또는 객혈을 치료 또는 예방하는 약제 제조를 위한 트롬빈이나 섬유소원 이외의 혈액 응고 인자의 용도에 관한 것이다. 여기서 약제는 기관 내, 기관지 내 또는 폐포 내 투여를 비롯한 다양한 수단으로 기도 내로 투여된다.

본 발명의 이점은 바람직하지 않은 부작용이나 혈전제 및/또는 지혈제의 전신 투여로 인한 불충분한 치료 효과가 감소하거나 회피된다는 점이다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 좋기로는 포유류, 더 좋기로는 성인과 어린이를 모두 포함한 인간을 객체로 하여, 기관, 기관지 또는 폐포의 출혈이나 객혈을 저지하기 위하여, 트롬빈이나 섬유소원이 아닌 혈액 응고 인자, 좋기로는 활성화된 인간 인자 VII 및/또는 인자 XIII의 기관 내, 기관지 내 또는 폐포 내 투여에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 경우, "트롬빈이나 섬유소원 이외의 혈액 응고 인자"라는 용어는 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 V, 인자 XI, 인자 XIII 및 이들의 임의의 조합을 포함하나 이에 한정되는 것이 아니고, 트롬빈이나 섬유소원 이외의 이와 같은 인자를 모두 포함한다.

본원에서 사용되는 경우, "인자 VII"이라는 용어는 각각 생체에 작용하는 형태를 얻기 위하여 단백질 가수분해 처리된 형태 (이것은 지정된 인자 VIIa일 수 있다)뿐만 아니라, 분해되지 않은 치모겐 형태의 인자 VII 폴리펩티드를 역시 포함하고자 한다. 전형적으로, 인자 VII은 잔기 152 및 153 사이에서 분해되어 인자 VIIa가 된다. 여기서 인자 VIIa와 관련하여, "변형체"라는 용어는 인간 인자 VIIa와 비교하여 화학적으로 변형된 인자 VII 폴리펩티드 및/또는 인간 인자 VIIa와 비교하여 1개 이상의 아미노산 서열 변경을 갖는 인자 VII 폴리펩티드를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 변형체는 안정성, 인지질 결합 및 특이 활성도의 변화를 비롯하여, 인간 인자 VIIa와는 다른 성질들을 나타낼 수 있다. 인자 VIIa 변형체는 인간 인자 VIIa에 대하여 약 10% 이상, 좋기로는 약 30% 이상, 더 좋기로는 약 50% 이상, 가장 좋기로는 약 70% 이상의 생물학적 특이 활성도를 나타내는 폴리펩티드를 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여, 인자 VIIa의 생물학적 활성은 예컨대 미국 특허 제 5,997,864호에 기술된 바와 같이 인자 VII 결핍 혈장 및 트롬보플라스틴을 이용하여, 혈액 응고를 증진하는 제조 능력을 측정하여 정량될 수 있다. 이 분석법에서는, 생물학적 활성이 대조군 시료 (control sample)와 비교한 응고 시간의 감소로서 표현되며, ml 당 1 단위의 인자 VII 활성을 갖는 인간 혼주 혈청 표본과 비교하여 "인자 VII 단위"로 전환된다. 대안으로서, 인자 VIIa의 생물학적 활성은 (i) 지질막에 파묻혀진 조직 인자와 인자 X를 포함하는 시스템 내에서 인자 VIIa의 등가물 또는 인자 VIIa의 활성화 인자 X 생산 능력을 측정함으로써 정량될 수 있다. 인자 VIIa 변형체의 비 제한적인 예와 이들의 생물학적 활성의 측정이 WO2005074975에 개시되어 있으며, 이미 그 전문은 본 명세서에 참고 문헌으로서 편입되어 있다. 상기 인자 VIIa의 변형체의 비 제한적인 예들은 활성화 인간 인자 VII과 75% 이상의 서열 일치, 인간 인자 VIIa와 85% 이상의 서열 일치, 90% 이상의 서열 일치, 95% 이상의 서열 일치, 96% 이상의 서열 일치, 98% 이상의 서열 일치, 99% 이상의 서열 일치를 갖는 폴리펩티드이다.

"인자 XIII" 및 "활성화된 인자 XIII"이라는 용어는 그 전문을 본 명세서에 참고문헌으로 편입시킨 WO9315234에 기술된 바와 같이 혈액 응고 인자 XIII 및 이것의 활성형을 의미한다. 편의상 인자 XIII의 활성형, 인자 XIII a'a 및 인자 XIII a'a'는 개별적으로 또는 집단으로 인자 XIIIa로 지칭한다. 인자 XIIIa와 관련하여 본원에서 사용될 때, "변형체"라는 용어는 Dvilansky 외.(1970)에 기술된 바와 같은 분석법에서, 인간 인자 XIIIa의 특이적 생물학적 활성의 약 10% 이상, 좋기로는 약 30% 이상, 더 좋기로는 약 50% 이상, 가장 좋기로는 약 70% 이상을 가지는 인자 XIIIa의 생물학적 활성형을 포함한다. 변형체의 비 제한적인 예는 활성화된 인간 인자 XIII과 75% 이상의 서열 일치, 85% 이상의 서열 일치, 90% 이상의 서열 일치, 95% 이상의 서열 일치, 96% 이상의 서열 일치, 98% 이상의 서열 일치, 99% 이상의 서열 일치를 갖는 폴리펩티드이다.

기관, 기관지 또는 폐포를 비롯한 기도로부터의 출혈 또는 더 일반적인 용어로 객혈로 지칭되는 증상은 그 원인이 외상, 염증, 감염 또는 종양이든, 혈액 응고 시스템의 선천적 또는 후천적 장애 때문이든 또는 전술한 가능한 원인의 조합 때문이든, 급성 증상, 재발성 증상 또는 만성 증상으로부터 생길 수 있고 기도의 병변으로부터 생길 수 있다. 예컨대, 본 발명의 방법은 예를 들어 폐 폭발 손상으로 인한 폐포 출혈을 포함하여 광범위한 폐포 출혈의 치료 및 폐헤모시데린 침착증과 그 후의 만성적인 폐기능 부족을 일으키는 만성적인 폐포 출혈을 치료하고 예방하는데 유용할 것이다.

한 가지 구체예에 있어서, 치료 대상은 혈우병 환자가 아니다.

본원에서 사용되는 경우, "기관 내, 기관지 내 또는 폐포 내"라는 용어는 안정제 또는 부형제를 부가하거나 부가하지 않고 그 인자 용액을 점적 주입, 분말형 인자를 도포 또는 에어로졸, 분무액 또는 분말형 인자가 흡입에 의하여 기도의 관련된 부분에 도달하도록 응고 인자를 각각 기관, 기관지 또는 폐포로 도포하는 모든 형태의 투여를 포함한다.

또 다른 구체예에 있어서, 기관 내, 기관지 내 또는 폐포 내 투여는 생성물을 흡입하는 것이 아니고, 그 인자의 용액이나 분말형 인자를 기관이나 더 안쪽 기도로 도포하거나 점적 주입하는 것을 포함한다.

기관지 내/폐포 내 투여 방법은 혈액 응고 인자나 인자들이 용해되어 있는 생리학적으로 허용될 수 있는 조성물을 세척액으로 사용하거나 부형제와 함께 또는 부형제 없이 건조 형태의 응고 인자 또는 지혈제를 함유하는 분무 분말형의 사용을 포함하여 기타의 유효한 기관지 내 투여 형태를 이용하는 당업자에게 잘 알려진 방법에 따른 기관지 폐포 세척 (BAL), 또는 기관지 경술 중에 용액 또는 분말형으로 트롬빈이나 섬유소원 이외의 응고 인자를 직접 도포하는 것을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 기관 내 투여 방법은 용해된 혈액 응고 인자(들)의 유사한 용액을 이용하는 맹 기관 (blind tracheal) 세척, 또는 이런 목적에 알맞은 분무 장치를 이용하여 얻어진 용해된 응고 인자(들)을 함유하는 분무액의 흡입을 포함하지만,이에 한정되는 것은 아니다.

이 방법으로 투여하고자 하는 혈액 응고 인자들은 트롬빈이나 섬유소원 이외의 임의의 응고 인자, 좋기로는 국소 폐 지혈에 필요한 응고 인자 및 가장 좋기로는 활성화된 인자 VII (인자 VIIa), 또는 이들의 생물학적 활성 변형체, 또는 인자 XIII 또는 인자 XIIIa와 같은, 섬유소 용해에 대한 저항력 및 응고력을 증진하는 혈액 응고 인자 또는 이들의 생물학적으로 활성 변형체 중의 어떤 것을 포함한다. 혈액 응고 인자는 좋기로는 정제 및/또는 농축되는데, 예를 들어 플라스마로부터, 또는 세포 배양 또는 유전자 형질 전환 동물에서의 발현을 포함하는 재조합 DNA 기술을 이용하여 제조될 수 있다.

인자 XIII 또는 인자 XIIIa가 아닌 혈액 응고 인자를 이용한 치료에 인자 XIII 또는 인자 XIIIa를 추가 적용할 수 있고 선택적으로 항 섬유소용해제를 추가할 수 있다. 섬유소용해능은 플라스미노겐을 활성 효소인 플라스민으로 활성화하는 것을 증진하는 조직 타입 플라스미노겐 활성제 (t-PA)와 플라스미노겐이 함께 섬유소에 결합하여, 응고 부분에 있는 피브린을 분해하고 결과적으로 재출혈을 일으킴으로써 조정된다. 트롬빈의 작용에 의하여 인자 XIII로부터 형성된 4가지 단량체로 구성된 트랜스글루타미나아제인, 인자 XIIIa는 섬유소용해에 저항하는 응고의 중요한 조정자이다. 인자 XIIIa는 교차 결합 피브린에 의해 응고 안정성을 증가시켜 국소 플라스민 활성에 의해 조정되는 섬유소 용해를 방해한다. 투여 후 트롬빈에 의해 체내에서 활성화되는 인자 XIIIa 또는 인자 XIII의 투여는 이미 형성된 응고를 기계적, 단백질 가수 분해, 섬유소 용해능에 대항하여 안정화시킨다.

본 발명에 따라 기관지 출혈이나 객혈의 치료를 위하여 기관지 내 경로로 응고 인자를 투여하는 것은, 앞선 시도로서 동일한 응고 인자들의 기관 내 투여 치료에 저항한 기관지 출혈을 멈출 수 있다는 것이 본 발명에서 입증되었다. 투여에 있어 대안이 되는 방법들은 급성, 재발성 또는 만성 증상으로부터 초래되는 기관 내 출혈 또는 폐포 출혈을 저지하기 위한 기관 내 투여 및 폐포 내 투여이다.

따라서, 본 발명은 기관, 기관지 또는 폐포 출혈을 치료하는 방법에 있어 중요한 진전을 제공한다. 더 나아가, 응고 인자의 기관 내, 기관지 내 또는 폐포 내 투여는 그 정맥 내의 용도가 잠재적으로 혈전의 발생과 중요한 관련 있는 재조합 인간 활성화 인자 VII (rhFVIIa)와 같은 응고 인자를 전신 투여하는 것으로 인한 불필요한 잠재적 혈전 효과를 피하는 것이 기대된다.

본 발명의 선호되는 구체예는 적당량 (예컨대 4.8 mg 이상)의 rhFVIIa가 용해된 세척액 (예컨대 등장염 50ml)으로 기관지 폐포세척을 하여, 지속되는 기관지 출혈 또는 객혈을 하는 인간 환자에게 rhFVIIa를, 국소 기관지 내로 투여하는 것을 포함하는데, 이때 필요하다면 세척제에 동일한 액체에 용해된 인간 혈액 응고 인자 XIII을 적당한 양 (예컨대 625 U)으로 함께 보충한다. 이 투여는 기관지 출혈의 재발 간격에 따라 선택적으로 반복되는데 구체적으로 짧게는 하루, 치료가 성공적이라면 길게는 11일 이상 간격으로 반복된다. 보충 또는 복합 치료로서, 항 섬유소용해제 아프로티닌 및 플라스미노겐 활성 억제제 1 (PAI-1)과 같은 응고 인자들을, 좋기로는 동일하거나 유사한 양으로 정맥 내로 투여할 수 있고, 항 섬유용해제 트라넥사민산 또는 엡실론 아미노카프론산도 또한 분무기를 통해 기관지 내로 투여할 수 있다.

본 발명에서 사용하기 위한 약학 조성물 또는 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 좋기로는 수성 담체 또는 희석제와 바람직하게는 용해되어 조합된 인자 VIIa 제제를 포함한다. 0.9% 식염수, 완충 식염수 및 생리적으로 적합한 완충 용액 등과 같은 다양한 수성 담체들이 사용될 수 있다. 조성물들은 당업자에게 잘 알려진 전통적인 기술에 의하여 소독될 수 있다. 얻어지는 수용액을 사용을 위해 포장하거나 무균 상태에서 여과하고, 동결 건조할 수 있는데, 동결 건조 제제는 투여 전에 무균 수용액에 용해시킨다.

조성물들은 약학적으로 허용되는 보조 물질 또는 보조제를 포함할 수 있고, 이들은 pH 조절 및 완충제 및/또는 아세트산염, 유산염, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘 등의 삼투압 조절제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명과 그 선호되는 구체예의 한 측면은 폐에 국소적으로 적용된 인자 VIIa의 결과로 이미 형성된 응고를 안정화시키기 위한 보조 치료법으로서, 예를 들어 플라스마로부터, 또는 세포 배양 또는 유전자 형질 전환 동물에서의 발현을 포함하는 재조합 DNA 기술을 이용하여 인간 인자 XIII 또는 인자 XIIIa를 선택적으로 투여하는 것이다. 이 보조 치료법과 관련하여, 인자 XIII 또는 인자 XIIIa는 앞서 특정한 기관 내, 기관지 내 또는 폐포 내 방법에 의하여 국소적으로 도포될 수 있거나 전신에 투여될 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명을 제한하는 것이 아니다.

만성 림프모구 백혈병인 44세 남자가 과량의 면역 억제 약물을 투여해야 하 는 심각한 이식 대 숙주 질환을 수반한 동종 비골수 억제성 조혈모세포이식 (non-myeloablative stem cell transplantation)을 받았다. 이 환자는 거대 세포 바이러스 감염이 진행되어 시도피르 (cidofir)로 치료하였는데, 이것은 혈액 투석을 요하는 신부전증을 야기하였다. 그리고 나서 이 환자는 매일 혈소판 수혈을 받아야 하는 저 혈소판증을 보이고, 이후 세균성 패혈증과 심장 호흡 이상의 임상 증후를 보여 중환자실에 입원하였다. 이 단계에서 혈소판 수치는 45 x 10⁹/ml이었고, 활성 부분 트롬보플라스틴 시간은 57초로 연장되었고, 프로트롬빈 지수와 혈청 섬유소원은 정상이었다. 이 환자는 항생제, 수축 촉진제 및 기계적 환기로 치료를 받아 그의 증상은 그 다음주를 지나 안정되었다. 그 후 이 환자는 기관 내관에 있는 깨끗한 혈액 및 산소 요구량의 증가로 기관지 출혈로 발전된 것이 입증되었다. 지혈 없이, 혈소판 치환은 낮은 혈소판 수치인 10 x 10⁹/ml를 128 x 10⁹/ml로 올렸고, 이는 정맥 아프로티닌과 흡입 트라넥사민산의 투여에도 불구 하고 증가한 것이다. 그 후 5주 이상, rhFVIIa만을 일 투여량 2.4~9.6 mg로 정맥 투여하거나 아프로티닌, 트라넥사민산 및 데스모프레신의 최대 량과 결합하여 정맥 투여하였으나, 활성 부분트롬보플라스틴 시간의 간헐적인 미세한 연장은 별론으로 하고 비록 혈소판 수치가 50 x 10⁹/ml 이상에서 유지되고 응고 상태가 정상이었을지라도, 지속적인 기관지 출혈을 저지하는데 성공적이지 못했다. 이 단계에서 치료법을 본 발명에 따라 바꾸어, rhFVIIa를 기관지 폐포세척에 의해 일 투여량 4.8 mg로 직접 기관지 나무에 투여하고, 동일한 양의 rhFVIIa를 정맥 투여로 보충하였다. 이것이 최초로 기관지 출 혈을 저지하였고 그 효과가 36 시간 지속되었다. 다음 40일 이상, 동일한 치료를 그 치료만 또는 정맥 아프로티닌과 결합하여 9가지 경우로 반복하였는데 각각의 경우에 출혈 저지 시간이 24~48 시간이었다. 혈액 응고 상태에는 변화가 없었고, 혈전 탄성 묘사도는 말초 혈액 내 섬유소 과다 용액의 증거 없이 정상 응고 진전과 응고력을 보였다. 이 단계에서 기관지 폐포 세척에 의한 인자 XIII 625 U의 기관지 내 투여를 기관지 내 및 정맥 rhFVIIa를 이용한 치료에 부가하고 인자 XIII과 동일한 양의 정맥 투여로 보충하였다. 이것은 11일간 기관지 출혈을 저지하였고 산소 요구량의 증가를 감소시켰다. 출혈의 재발이 이 치료를 반복함으로써 이후 7일간 저지되어 이 후 환자는 매주 인자 XIII의 정맥 투여로 출혈로부터 벗어났다.

참고 문헌

미국 특허 문서

US 2005/0008580, Gong et al., Hemophilia treatment by inhalation of coagulation factors, filed Apr. 8, 2004.

기타 문서

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Claims (17)

1. 객체의 급성, 재발성 또는 만성 기관, 기관지 또는 폐포 출혈 또는 객혈을 치료 또는 예방하기 위한 기관 내, 기관지 내 또는 폐포 내 투여를 비롯한 기도 경로 폐 투여용 약학 조성물로서, 활성화된 혈액 응고 인자 VII (FVIIa)를 주요 성분으로서 포함하는 것인 약학 조성물.
2. 제1항에서, 상기 조성물은 FVIIa 용액을 이용한 기관지 폐포 세척 (bronchoalveolar lavage)에 의하여 투여하기 위한 것인 조성물.
3. 제1항에서, 상기 조성물은 FVIIa 용액으로 맹 기관 (blind tracheal)을 세척함으로써 투여하기 위한 것인 조성물.
4. 제1항에서, 상기 조성물은 FVIIa의 분무액을 흡입하도록 하여 투여하기 위한 것인 조성물.
5. 제1항에서, 상기 조성물은 분말형의 FVIIa를 흡입하도록 하여 투여하기 위한 것인 조성물.
6. 제1항에서, 상기 조성물은 기관지경술 중에 직접 도포하여 투여하기 위한 것인 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 객체는 포유류인 것인 조성물.
8. 제7항에서, 상기 포유류는 인간인 것인 조성물.
9. 제8항에서, 상기 인간은 12세 초과의 성인인 것인 조성물.
10. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 보조 치료법으로서 혈액 응고 인자 XIII 또는 활성화 혈액 응고 인자 XIII (XIIIa)와 병용하기 위한 것인 조성물.
11. 제10항에서, 상기 인자 XIII 또는 활성화 인자 XIII가 전신에 투여되는 것인 조성물.
12. 제10항에서, 상기 인자 XIII 또는 활성화 인자 XIII가 기관 내, 기관지 내 또는 폐포 내 투여 경로로 투여되는 것인 조성물.
13. 제1항에서, 상기 급성, 재발성 또는 만성 기관, 기관지 또는 폐포 출혈 또는 객혈은 미만성 폐포 내 출혈 (diffuse alveolar bleeding), 폭발 폐 손상, 기도 내 미만성 출혈과 국소 출혈 및 외상, 염증, 감염, 종양 및 이들의 조합으로 야기되는 기도의 병변에 기인한 기도 내 출혈을 포함하는 것인 조성물.
14. 제1항에서, 상기 FVIIa는 재조합 인간 FVIIa (rhFVIIa)인 것인 조성물.
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