KR101234985B1 - 운데실렌산, 공액리놀레산 및/또는 공액리놀레산 이성질체를 포함하는 항암보조제 - Google Patents
운데실렌산, 공액리놀레산 및/또는 공액리놀레산 이성질체를 포함하는 항암보조제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 운데실렌산, 공액리놀레산 및 공액리놀레산 이성질체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 지방산을 유효성분으로 포함하는 항암보조제, 상기 항암보조제를 포함하는 약학적 조성물, 식품 조성물, 의약외품 조성물, 상기 항암보조제와 항암제를 추가로 포함하는 암 치료용 조성물 및 운데실렌산, 공액리놀레산 및 공액리놀레산 이성질체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 지방산을 유효성분으로 포함하는 항암제 투여에 의해 유발되는 말초신경계 질환 억제용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 항암효과를 향상시킴과 동시에 항암제 부작용을 억제시키는 효과를 나타내므로 암의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 운데실렌산, 공액리놀레산 및 공액리놀레산 이성질체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 지방산을 유효성분으로 포함하는 항암보조제, 상기 항암보조제를 포함하는 약학적 조성물, 식품 조성물, 의약외품 조성물, 상기 항암보조제와 항암제를 추가로 포함하는 암 치료용 조성물 및 운데실렌산, 공액리놀레산 및 공액리놀레산 이성질체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 지방산을 유효성분으로 포함하는 항암제 투여에 의해 유발되는 말초신경계 질환 억제용 조성물에 관한 것이다.
현재 사용중인 대부분의 항암제들은 항암제 다제내성, 심각한 독성 및 부작용으로 인해 사용이 제한적이다. 항암제들 중에서 탁솔(Taxol)은 주목나무(Taxus brevifolia)로부터 분리, 정제되는 것으로 유방암 및 난소암의 치료에 임상적으로 널리 사용되고 있다. 탁솔은 세포주기를 조절함으로써 항암효과를 나타내는데, 암세포의 DNA와 RNA의 합성에는 영향을 주지 않고, DNA 분자 자체에도 손상을 주지 않으면서 선택적으로 튜뷸린(tubulin)에 작용한다. 중합되었던 튜뷸린이 탈중합되는 것을 막음으로써 암세포의 성장을 세포분열 중기에 멈추게 하여 암세포를 사멸시킨다.
그러나, 탁솔은 신경세포의 신경돌기를 분해시켜 말초신경병증을 일으키는 부작용이 있다. 또한, 탁솔이 신경돌기를 분해하여 신경근접합부의 신호전달의 항상성이 깨지면 미토콘드리아로부터 칼슘이 지속적으로 방출되고, 칼슘 의존적 프로테이즈인 칼페인이 지속적으로 활성화된다.
활성화된 칼페인에 의해 칼페인의 기질인 p35가 p25로 잘려지면, p25가 p35에 의해 활성이 조절되는 사이클린 의존적 카이네이즈5(Cyclin-dependent kinase 5, Cdk5)와 복합체를 형성한다. p25/Cdk5 복합체는 Cdk5의 인산화 활성을 병인적으로 지속시켜 타우 단백질(tau protein)을 과인산화 시킨다. 과인산화된 타우 단백질에 의해 신경섬유다발(neurofibrillary tangle, NFT)이 생성되고, 이는 알츠하이머병의 병인으로 작용한다(Patrick G. N et al., Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration, Nature 402, 615-622, 1999). 또한, 활성화된 칼페인에 의해 아포토시스에 핵심 역할을 하는 케스페이즈-3(caspase-3)와 케스페이즈-9(caspase-9)이 활성화된다. 칼페인과 케스페이즈-3는 공통적으로 알파-스펙트린(α-spectrin)을 절단시키고, 칼페인/케스페이즈-3의 활성화와 알파-스펙트린의 분해는 DNA를 절단시켜 신경세포의 아포토시스가 일어나게 한다.
따라서, 칼페인의 활성을 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 탁솔을 포함하는 항암제의 부작용까지 감소시킬 수 있는 칼페인 억제제가 요구된다.
이에, 본 발명자들은 칼페인의 활성을 억제하며, 동시에 항암제로 인하여 억제된 신경돌기의 분화를 유도하는 활성을 가진 화합물을 동정하기 위하여 예의 노력한 결과, 운데실렌산, 공액리놀레산 또는 공액리놀레산 이성질체를 대표적인 항암제인 탁솔과 병용 투여한 경우, 칼페인의 활성이 억제됨과 동시에 탁솔에 의하여 억제된 신경돌기의 분화가 현저하게 일어났음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 운데실렌산, 공액리놀레산 및 공액리놀레산 이성질체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 지방산을 유효성분으로 포함하는 항암보조제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 항암보조제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 항암보조제를 포함하는 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 항암보조제를 포함하는 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 항암보조제 및 탁솔을 포함하는 암 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 항암보조제 및 탁솔을 포함하는 암 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 운데실렌산, 공액리놀레산 및 공액리놀레산 이성질체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 지방산을 유효성분으로 포함하는 항암제 투여에 의해 유발되는 말초신경계 질환 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 운데실렌산, 공액리놀레산 및 공액리놀레산 이성질체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 지방산을 유효성분으로 포함하는 항암보조제를 제공한다.
본 발명에서, 공액리놀레산(conjugated linoleic acid, CLA)은 운데실렌산(Undecylenic acid, UDA)의 유도체로서, 필수지방산인 리놀레산(linoleic acid)의 위치적 기하학적 이성질체이며, 반추동물의 젖이나 근육에서 미량으로 발견되는 천연 지방산 성분을 의미한다.
상기 공액리놀레산은 탄소수 18개로 이루어진 옥타데카디에노인산의 이중결합 중 시스(cis) 혹은 트랜스(trans) 배열에 공액화 2중 결합(conjugated double bonds)을 가지고 있는 리놀레산의 다양한 이성체들(positional and geometric isomers)을 일컫는 일반적인 명칭이며, 이들 공액리놀레산은 9 및 11 위치와 10 및 12 위치에 시스 혹은 트랜스 배열을 하기고 하고, 이론적으로는 리놀레산(cis-9, cis-12 octadecadienoic acid)의 이성화 반응에 의하여 16개의 구조 및 기하 이성질체가 형성될 수 있다.
바람직하게, 상기 공액리놀레산 이성질체는 이에 제한되는 것은 아니나, 시스9, 트랜스11-공액리놀레산(cis9, trans11-CLA) 또는 트랜스10, 시스12 공액리놀레산(trans10, cis12-CLA) 일 수 있다.
본 발명에서, 운데실렌산, 공액리놀레산 및 공액리놀레산 이성질체는 상업적으로 판매하는 것을 구입하여 사용하거나, 피마자(Ricinus communis L.)로부터 추출 분리하여 사용할 수 있다.
본 발명에서, 암이란 조직 내에서 무제한의 증식을 하는 미분화된 세포로 구성된 종괴(腫塊) 또는 종양으로서, 본 발명의 항암보조제는 신체 각 부위에서 발병하는 어떠한 종류의 암에도 사용할 수 있으며, 바람직하게는 대장암, 간암, 갑상선암, 쓸개암, 담도암, 췌장암, 전립선암, 식도암, 자궁경부암, 결장암, 방광암, 중추신경종양 또는 뇌종양의 치료에 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 난소암, 유방암, 폐암 또는 위암의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 항암보조제는 항암제의 항암효과는 증대시키고, 항암제의 부작용을 억제하거나 개선시키기 위하여 사용할 수 있으며, 바람직하게 상기 항암제의 부작용은 항암제로 인한 말초신경계 질환일 수 있고, 보다 바람직하게는 탁솔에 의한 신경돌기의 분화 억제(신경돌기 분해) 및 이로 인한 말초신경계 질환일 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시양태에 따르면, 운데실렌산, 공액리놀레산 또는 공액리놀레산 이성질체는 μ-칼페인의 활성을 억제할 뿐만 아니라(표 1), 탁솔의 항암 부작용인 신경돌기의 분화 억제를 회복시키는 우수한 효과를 보였다(도 4 내지 6). 따라서, 운데실렌산, 공액리놀레산 또는 공액리놀레산 이성질체는 항암보조제로서 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있고, 항암제로 인한 부작용을 억제 또는 제거할 수 있다.
본 발명의 항암보조제는 항암제의 항암효과는 증대시키고, 항암제의 부작용은 억제 또는 개선시키기 위해 어떠한 종류의 항암제 또는 항암보조제와 병용 투여될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 항암보조제는 탁솔(Taxol) 또는 탁소텔(Taxotere)과 함께 병용 투여될 수 있다.
본 발명에서 용어, "억제"란 항암보조제의 투여에 의해 항암제의 부작용을 감소시키는 모든 행위를 의미하며, 본 발명에서 용어, "개선"이란 항암보조제의 투여에 의한 항암제 부작용의 감소 또는 항암제 부작용의 감소로 인한 암에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명에서 용어, "개체"란 암이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 항암보조제를 개체에게 투여함으로써, 항암제 부작용을 최소화하면서 효과적으로 암을 치료할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항암보조제를 항암제를 투여받고 있는 유방암을 포함하는 암을 앓고 있는 인간에게 투여하여 항암 부작용을 감소시키면서 효율적으로 암을 치료할 수 있다.
상기 항암보조제의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 항암보조제는 목적하는 바에 따라 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피 내 투여, 경구 투여, 비 내 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 항암보조제는 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 본 발명에 따른 항암보조제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 약학적 조성물인 경우, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 암의 종류, 동시 사용되는 항암제에 대한 사항 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 약학적 조성물은 1일 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로, 바람직하게는 0.01 내지 50 mg/kg의 양으로 1일 1~2회 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당업계에 공지된 항암제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있고, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 통상 처방 의상의 판단에 따를 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 항암 치료를 위하여 수술, 호로몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 본 발명에 따른 항암보조제를 포함하는 식품 조성물을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 항암보조제를 항암제 투여로 인한 부작용의 억제 또는 개선을 목적으로 식품 조성물에 첨가할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 건강 기능성 식품, 영양 보조제, 영양제, 파머푸드(pharmafood), 건강 식품, 뉴트라슈티칼(nutraceutical), 디자이너 푸드, 식품 첨가제 등의 모든 형태에 해당한다.
본 발명의 항암보조제를 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 지방산을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 암의 진행단계, 암의 종류 및 병용 투여되는 항암제의 종류 등에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 식품의 종류에 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 본 발명에 따른 항암보조제를 포함하는 의약외품 조성물을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 항암제 투여로 인한 부작용의 억제 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 첨가할 수 있다.
본 발명의 항암보조제를 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 항암보조제를 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 의약외품 조성물은 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제 일 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 본 발명에 따른 항암보조제 및 탁솔을 유효성분으로 포함하는 암 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 탁솔 투여에 의한 부작용 중 하나인 말초신경계 질환 발병을 억제 또는 개선함으로써 효과적으로 암을 치료하기 위하여, 본 발명에 따른 암 치료용 약학적 조성물을 사용할 수 있다.
또한, 또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 본 발명에 따른 암 치료용 약학적 조성물을 암이 발병한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 용어, "치료"란 본 발명의 암 치료용 약학적 조성물의 투여에 의해 암에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, 항암보조제와 탁솔의 혼합비율은 암의 종류, 환자 나이, 암의 진행 정도, 암이 발병한 부위, 환자 성별, 환자의 병력 및 투여해야 하는 탁솔의 양 및 기타 의학 분야에서 잘 알려진 요소에 따라 결정할 수 있으나, 통상 처방의사의 판단에 따를 수 있다.
본 발명의 암 치료용 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있으며, 이는 상기에서 설명한 바와 같다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 본 발명에 따른 항암보조제 및 탁솔을 유효성분으로 포함하는 암 개선용 식품 조성물이 제공된다.
본 발명의 암 개선용 식품 조성물의 구체적인 양태는 항암보조제를 포함하는 식품 조성물에서 설명한 바와 같다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 운데실렌산, 공액리놀레산 및 공액리놀레산 이성질체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 지방산을 유효성분으로 포함하는 항암제 투여에 의해 유발되는 말초신경계 질환 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명에서, "항암제 투여에 의해 유발되는 말초신경계 질환"은 항암제 투여로 인한 부작용으로 인하여 발병하는 말초신경계 질환 뿐만 아니라, 이미 발병한 말초신경계 질환이 항암제 투여로 의하여 악화되는 것도 포함할 수 있다.
본 발명의 말초신경계 질환 억제용 조성물은 항암제 투여에 의해 유발되는 말초신경계 질환을 억제하기 위하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탁솔에 의한 신경돌기 분화 억제에 의하여 발병될 수 있는 말초신경계 질환을 억제하기 위하여 사용할 수 있다.
운데실렌산, 공액리놀레산 또는 공액리놀레산 이성질체는 탁솔에 의한 신경돌기의 분화 억제(신경돌기 분해)를 회복시키는 효과를 나타내므로(도 4 내지 6), 본 발명의 말초신경계 질환 억제용 조성물은 탁솔과 함께 병용 투여하여, 탁솔에 의한 말초신경계 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
상기 말초신경계 질환에는 항암제 투여로 인하여 신경돌기의 분화가 억제됨으로써 발병하는 질환은 모두 포함되고, 예를 들어 말초신경병증, 당뇨병성 말초신경병증, 신경총병증 및 자가면역말초신경병증 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 운데실렌산, 공액리놀레산 및 공액리놀레산 이성질체로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 지방산을 유효성분으로 포함하는 항암보조제는 항암제의 항암효과를 향상시킴과 동시에 항암제 부작용을 억제시키는 효과를 나타내므로 암의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 기형암종인 P19 세포의 신경세포 분화 과정을 보인 도면이다. A는 NeuroD2에 의한 P19 세포의 신경세포 분화 실험의 모식도이다. B는 P19 세포주에 NeuroD2를 트랜스펙션하고 4일 동안 배양한 다음, 베타 III 튜불린을 면역염색한 후, 미분간섭 현미경(Differential Interference Contrast Microscope)으로 획득한 Bright field 이미지로서, 전체 세포를 나타낸다. C는 NeuroD2가 전달되어 베타 III 튜불린을 발현하는 세포의 형광 이미지이다.
도 2는 신경세포로 분화된 P19 세포의 신경돌기를 보인 사진이다. Neuronal Profiling Bioapplication 알고리즘으로 신경돌기의 길이에 따라 녹색과 자주색으로 표시하였으며, 파란색은 세포체(cell body)를 나타낸다.
도 3은 탁솔의 농도별 처리에 의하여 신경돌기의 분화가 저해되었음을 보이는 사진이다.
도 4는 운데실렌산, 공액리놀레산 또는 공액리놀레산 이성질체를 탁솔 10 nM과 함께 처리한 경우, 탁솔에 의하여 억제된 신경돌기의 분화가 일어났음을 보이는 사진이다.
도 5는 운데실렌산, 공액리놀레산 또는 공액리놀레산 이성질체를 탁솔 25 nM과 함께 처리한 경우, 탁솔에 의하여 억제된 신경돌기의 분화가 일어났음을 보이는 사진이다.
도 4 내지 5의 CLA 9Z11E 및 CLA 10E12Z는 각각 cis9, trans11-CLA 및 trans10, cis12-CLA를 나타낸다.
도 6은 운데실렌산을 탁솔 40 nM과 함께 처리한 경우, 탁솔에 의하여 억제된 신경돌기의 분화가 일어났음을 보이는 사진이다.
도 2는 신경세포로 분화된 P19 세포의 신경돌기를 보인 사진이다. Neuronal Profiling Bioapplication 알고리즘으로 신경돌기의 길이에 따라 녹색과 자주색으로 표시하였으며, 파란색은 세포체(cell body)를 나타낸다.
도 3은 탁솔의 농도별 처리에 의하여 신경돌기의 분화가 저해되었음을 보이는 사진이다.
도 4는 운데실렌산, 공액리놀레산 또는 공액리놀레산 이성질체를 탁솔 10 nM과 함께 처리한 경우, 탁솔에 의하여 억제된 신경돌기의 분화가 일어났음을 보이는 사진이다.
도 5는 운데실렌산, 공액리놀레산 또는 공액리놀레산 이성질체를 탁솔 25 nM과 함께 처리한 경우, 탁솔에 의하여 억제된 신경돌기의 분화가 일어났음을 보이는 사진이다.
도 4 내지 5의 CLA 9Z11E 및 CLA 10E12Z는 각각 cis9, trans11-CLA 및 trans10, cis12-CLA를 나타낸다.
도 6은 운데실렌산을 탁솔 40 nM과 함께 처리한 경우, 탁솔에 의하여 억제된 신경돌기의 분화가 일어났음을 보이는 사진이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. μ-
칼페인
억제제의 선별
한국 화합물 은행에서 받은 6,480개의 화합물 중 μ-칼페인 억제 활성이 있는 화합물을 선별하기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
1-1. 형광 μ-
칼페인
에세이(
Fluorimetric
μ-
calpain
assay
)
형광 에세이는 96-well 플레이트에서 수행하였고, 각 well의 말단 형광 강도(end-point fluorescence intensity)를 Microplate Fluorescence Reader (SPECREAmax GEMINIEM, Molecular Divices)를 사용하여 측정하였다. IC50은 data graphing software TableCurve 2D(Systat software Inc.)로 측정하였다. 형광 강도(Fluorescence intensity)는 RFU(Relative fluorescence unit)로 표시하였다.
μ-칼페인 활성 측정은 Stifun Mittoo 등의 방법을 참고 하였다(Stifun Mittoo et al., Synthesis and evaluation of fluorescent probes for the detection of calpain activity, Analytical Biochemistry, Aug 15; 319(2), 234-8, 2003). μ-칼페인의 활성을 측정할 수 있는 형광 기반 프로브(fluorescence-based probe)를 사용하였고, 프렛(FRET, fluorescence resonance energy transfer)의 원리를 이용하였다. 기질은 p35의 칼페인 절단 부위(calpain cleavage site)를 기초로 하여 공여자와 수용자를 양쪽에 연결시킨 [2-Abz]-Ser-Thr-Phe-Ala-Gln-Pro-3-nitrotyrosine]- NH2를 사용하였다(이하, pep2 라 한다). μ-칼페인은 pep2의 페닐알라닌과 알라닌 사이를 절단한다. 에세이는 최종 부피 100 ㎕로 반응버퍼(50 mM Tris-HCl, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM β-mercaptoethanol; pH 7.5)를 사용하며, 100 μM pep2, 2.5 mM CaCl2, 5.25 units/㎖의 인간 적혈구에서 정제 분리한 칼페인(Calbiochem, Germany)을 사용하였다. 기질, μ-칼페인, 실험하고자 하는 화합물을 순서에 따라 넣고, 마지막에 CaCl2를 넣은 후 실온에서 30분 흔들면서 배양시킨 다음 320 nm excitation(ex)과 420 nm emission(em) 파장으로 형광강도 변화를 측정하였다. 양성대조군으로 칼페인 억제제로 알려진 MDL28170(sigma, USA)을 사용하였다.
1-2. 형광
Cat
-B &
Cat
-L 에세이(
Fluorimetric
Cat
-B &
Cat
-L
Assay
)
상기 μ-칼페인 에세이와 함께, 화합물들이 Cat-B와 Cat-L 활성을 억제하는지 Dominic Cuerrier 등의 방법을 참고하여 수행하였다(Dominic Cuerrier et al., Development of calpain-specific inactivators by screening of positional-scanning epoxide libraries, JBC papers in press, Jan 11, 1-18, 2007). 에세이는 최종 부피 100 ㎕로 수행하였다. Cat-B 반응버퍼[50 mM sodium acetate, 2 mM dithiothreitol(DTT), 2 mM ethylenediaminetetraacetic acid(EDTA); pH 5.5]와 Cat-L 반응버퍼(200 mM sodium acetate, 4 mM EDTA, 8mM DTT; pH 5.5)를 사용하여 20μM 기질, 1.5 nM Cat-B(Calbiochem, Germany), 4 nM Cat-L(Calbiochem, Germany)을 사용하였다. 기질은 Cat-B 특이적 기질인 Z-RR-AMC와 Cat-L 기질인 Z-FR-AMC를 사용하였다. 카뎁신(Cathepsin)을 버퍼 속에서 37℃의 온도로 30분 동안 미리 반응시켜 활성화시킨 후에 기질과 실험하고자 하는 화합물을 처리하여 실온에서 10분 동안 흔든 후, 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 360 nm(ex)과 450 nm(em) 파장으로 형광강도 변화를 측정하였다. 양성 대조군으로 Cat-B는 CA-074(sigma, USA), Cat-L은 Z-FF-FMK(sigma, USA)를 사용하였다.
1-3. μ-
칼페인의
활성을 억제하는
운데실렌산과
공액리놀레산의
선별
상기 형광 에세이 측정 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 운데실렌산(Undecylenic acid, UDA), 그 유도체인 공액리놀레산(Conjugated linoleic acid : CLA) 및 공액리놀레산 이성질체(10t12c CLA, 9c11t CLA)가 μ-칼페인에 대한 저해 활성이 뛰어남을 확인할 수 있다(표 1).
구체적으로, 공액리놀레산(IC50=2.14 μM)이 운데실렌산(IC50=5.37 μM) 보다 약 2배 낮은 농도로 칼페인을 선택적으로 저해하였다. 또한, 공액리놀레산 이성질체인 10t12c CLA(IC50=2.24 μM) 및 9c11t CLA(IC50=5.52 μM)도 칼페인을 선택적으로 저해하였다. 그 밖의 운데실렌산 유도체 중에서, 라우릭산(lauric acid)은 농도 비의존적으로 100 μM에서 Cat-B의 활성을 약 60% 정도 저해하였고, 아라키도닉산(arachidonic acid)은 100 μM에서 농도 비의존적으로 Cat-B의 활성을 98% 저해 하였다. 감마리놀레산(Gamma-linoleic acid)은 칼페인 저해 효과는 없었지만, Cat-B와 Cat-L의 활성을 각각 IC50값 8.08 μM, 3.78 μM에서 저해하였다. 기질이 p35의 절단부위(cleavage site)를 포함하므로, 이 화합물들이 칼페인이 과활성화 되어 p35를 p25로 절단하는 것을 억제시키는 것을 알 수 있었다.
실시예
2.
운데실렌산
,
공액리놀레산
및
공액리놀레산
이성질체의
탁솔에
의한 신경돌기 분화 억제에 대한 회복 효과 확인
상기 실시예 1에서 확인한 바와 같이, μ-칼페인 억제 활성을 가진 운데실렌산, 공액리놀레산 및 공액리놀레산 이성질체가 탁솔에 의하여 억제된 신경돌기의 분화를 회복시킬 수 있는지 알아보기 위하여, 하기의 실험을 수행하였다.
2-1. 실험방법
태생 암세포주(embryonic carcinoma)인 P19 세포를 DMEM(Hyclone laboratories Inc, USA)과 10% FBS(Hyclone laboratories Inc, USA), 1% 페니실린에서 배양하였다. 세포는 37℃, 5% CO2환경을 유지하였다. 배지는 2~3일에 한번씩 바꿔주고, 계대 배양은 1:4 ~ 1:8로 해주었다. P19 세포를 신경세포로 분화시키기 위해 신경성 전사조절인자(neurogenic transcription factor)인 NeuroD2를 트랜스펙션 시킨 후, 4일 동안 배양하였다. 이때, 분화된 신경세포를 확인하기 위해 뉴런(Neuron)에만 특이적으로 발현하는 베타 III 튜불린(beta III tubulin)을 면역염색하여 신경세포의 분화 정도를 측정하였다(도 1 참조). 신경세포로 분화된 P19 세포에 탁솔, 운데실렌산(UDA), 공액리놀레산(CLA), 공액리놀레산 이성질체(isomer) 또는 DMSO(대조군)를 처리하고, 이미지 분석장비인 Cellmics를 사용하여 이미지를 획득한 후, Neuronal Profiling Bioapplication 알고리즘으로 신경돌기(neurite)의 길이(분화 정도)를 측정하였다. 이때, 신경돌기의 길이에 따라 녹색 또는 자주색으로 구분되며 수치화된 결과를 얻을 수 있다(도 2 참조).
2-2. 실험 결과
<2-2-1>
탁솔
처리에 따른 신경돌기 분화 저해 확인
상기 실시예 2-1의 실험 방법에 따라 P19 세포에 탁솔을 농도별로 처리한 결과를 도 3에 나타내었다. 그 결과, 대조군인 DMSO 처리군에 비해 탁솔 처리군에서 신경돌기의 분화가 억제되었으며, 특히 10 nM 이상의 탁솔 처리시 신경돌기의 분화가 현저히 억제되었음을 확인할 수 있었다(도 3 참조).
<2-2-2>
탁솔
10
nM
과
UDA
,
CLA
또는
CLA
이성질체 동시 처리에 따른 신경돌기 분화 효과
상기 실시예 2-1의 실험 방법에 따라 P19 세포에 탁솔 10 nM과 운데실렌산, 공액리놀레산 또는 공액리놀레산 이성질체(9Z11E, 10E12Z)를 각각 10 μM 또는 20 μM로 처리한 결과를 도 4에 나타내었다. 그 결과, 10 μM 또는 20 μM의 운데실렌산, 공액리놀레산 또는 공액리놀레산 이성질체를 처리한 경우, 탁솔에 의하여 억제된 신경돌기의 분화가 일어났음을 확인할 수 있었다. 특히, 운데실렌산 또는 공액리놀레산 9Z11E를 처리한 경우, 탁솔에 의하여 억제된 신경돌기의 분화가 현저하게 일어났음을 확인할 수 있었다(도 4 참조).
<2-2-3>
탁솔
25
nM
과
UDA
,
CLA
또는
CLA
이성질체 동시 처리에 따른 신경돌기 분화 효과
상기 실시예 2-1의 실험 방법에 따라 P19 세포에 탁솔 25 nM과 운데실렌산, 공액리놀레산 또는 공액리놀레산 이성질체(9Z11E, 10E12Z)를 각각 10 μM 또는 20 μM로 처리한 결과를 도 5에 나타내었다. 그 결과, 10 μM 또는 20 μM의 운데실렌산, 공액리놀레산 또는 공액리놀레산 이성질체를 처리한 경우, 탁솔에 의하여 억제된 신경돌기의 분화가 일어났음을 확인할 수 있었다. 특히, 운데실렌산 또는 공액리놀레산 9Z11E를 처리한 경우, 탁솔에 의하여 억제된 신경돌기의 분화가 현저하게 일어났음을 확인할 수 있었다(도 5 참조).
<2-2-4>
탁솔
40
nM
과
UDA
,
CLA
또는
CLA
이성질체 동시 처리에 따른 신경돌기 분화 효과
상기 실시예 2-1의 실험 방법에 따라 P19 세포에 탁솔 40 nM과 운데실렌산 20 μM로 처리한 결과를 도 6에 나타내었다. 그 결과, 20 μM의 운데실렌산을 처리한 경우, 탁솔에 의하여 억제된 신경돌기의 분화가 현저하게 일어났음을 확인할 수 있었다(도 6 참조).
Claims (13)
- 운데실렌산, 공액리놀레산 및 공액리놀레산 이성질체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 지방산을 유효성분으로 포함하는, 항암제로 인한 말초신경계 질환을 억제 또는 개선하는 항암보조제.
- 제1항에 있어서, 상기 공액리놀레산 이성질체는 시스9, 트랜스11-공액리놀레산(cis9, trans11-CLA) 또는 트랜스10, 시스12 공액리놀레산(trans10, cis12-CLA)인 것인 항암보조제.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 항암제는 탁솔인 것인 항암보조제.
- 제1항에 있어서, 상기 항암보조제는 난소암, 유방암, 위암 또는 폐암의 치료시에 항암제로 인한 말초신경계 질환을 억제 또는 개선하는 것인 항암보조제.
- 제1항에 따른 항암보조제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항에 따른 항암보조제를 포함하는 의약외품 조성물.
- 제1항에 따른 항암보조제를 포함하는 식품 조성물.
- 제1항에 따른 항암보조제 및 탁솔을 유효성분으로 포함하는 암 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 따른 항암보조제 및 탁솔을 유효성분으로 포함하는 암 개선용 식품 조성물.
- 운데실렌산, 공액리놀레산 및 공액리놀레산 이성질체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 지방산을 유효성분으로 포함하는 항암제 투여에 의해 유발되는 말초신경계 질환 억제용 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 항암제는 탁솔인 것인 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 말초신경계 질환은 말초신경병증인 것인 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2011/002726 WO2012026663A1 (ko) | 2010-08-25 | 2011-04-15 | 운데실렌산, 공액리놀레산 및/또는 공액리놀레산 이성질체를 포함하는 항암보조제 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020100082690 | 2010-08-25 | ||
| KR20100082690 | 2010-08-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20120019359A KR20120019359A (ko) | 2012-03-06 |
| KR101234985B1 true KR101234985B1 (ko) | 2013-02-20 |
Family
ID=46128344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020110030394A KR101234985B1 (ko) | 2010-08-25 | 2011-04-01 | 운데실렌산, 공액리놀레산 및/또는 공액리놀레산 이성질체를 포함하는 항암보조제 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101234985B1 (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20100095940A (ko) * | 2009-02-23 | 2010-09-01 | 서울대학교산학협력단 | 파클리탁셀 적재 공액화 리놀레산 폴록사머 하이드로겔 약물 전달 장치 |
-
2011
- 2011-04-01 KR KR1020110030394A patent/KR101234985B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20100095940A (ko) * | 2009-02-23 | 2010-09-01 | 서울대학교산학협력단 | 파클리탁셀 적재 공액화 리놀레산 폴록사머 하이드로겔 약물 전달 장치 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20120019359A (ko) | 2012-03-06 |
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