KR101194486B1 - 형광 염료와 종양 친화성 테트라피롤의 부가물 - Google Patents

형광 염료와 종양 친화성 테트라피롤의 부가물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 정상 조직에 비해 종양 조직에서 우선적으로 국소화되고, 약 660 내지 900nm 파장에서 우선적으로 전자기 흡수하며, 상기 우선적인 흡수로부터 +30nm 이상, 바람직하게는 +50nm 이상 이동된 파장에서 형광을 나타내는 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 또한 바람직하게는 우선적인 흡수 파장의 빛에 노출될 때 흡수되는 곳의 종양 조직을 파괴시킨다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 화합물은 종양 친화성 화합물과 형광 염료의 접합물이고, 더욱 바람직하게 상기 형광 염료는 인도시아닌 그린과 같은 인도시아닌 염료이다. 상기 종양 친화성 테트라피롤 화합물은 바람직하게는 클로린, 박테리오클로린, 푸르푸린 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 포르피린 유도체이다.

Description

형광 염료와 종양 친화성 테트라피롤의 부가물{ADDUCT OF FLUORESCENT DYE AND TUMOR AVID TETRAPYRROLE}
기술분야
본 발명은 형광 염료와 종양 친화성 테트라피롤의 부가물, 및 이를 이용한 종양검출 방법에 관한 것이다.
배경기술
일단 침습 암종 및 전이가 발생되면 치료가 어렵다는 점 때문에 초기 종양 변화의 발견이 중요하다. 현재는, 절제 생검 이후에 이어지는 조직검사가 초기 종양 변화 및 암종의 진단을 위한 "표준"으로 간주된다. 일부 경우에서는 세포학, 즉 절제 생검보다는 표면 또는 배설세포의 분석이 실시된다. 상기 기술은 조직의 세포 및 세포하(subcellular) 구조에 대한 고-해상도의 공간 및 형태의 정보를 제공하기 때문에 강력한 진단 도구이다. 변형(straining) 및 가공처리(processing)를 이용하여 조직병리학의 대조 및 특이성을 강화시킬 수 있다. 그러나, 이들 진단 절차 둘다 표본을 물리적으로 떼어낸 이후에 실험실에서 조직을 가공처리하는 것을 필요로 한다. 상기 절차는 표본 취급이 필요하게 되기 때문에 비교적 비용이 많이 들고, 보다 중요하게는 진단 정보가 즉시 얻어지지 않는다.
형광 기술은 샘플링 절제 및 가공처리를 필요로 하지 않으면서 조직에 대한 생체내 진단을 실시할 수 있으며, 최근에는 형광 분광법이 암 진단에 대해 연구되고 있다. 분광 시약(spectroscopic agent)를 사용하는 적외선 촬영(IRI)은 그 기술이 비침습적이고 적절한 조건하에서는 심부 침투 및 정량적 결과를 줄 수 있으며 절제생검 또는 세포학에서보다 관심대상인 기관을 보다 철저히 검사할 수 있으므로 시험관 내 및 다른 생체내 기술에 비해 많은 이점을 갖는다. 또한, 형광 물질 시험시에는, 필요한 분광 시약의 흡수, 체류 및 제거의 완전한 프로필이 단일 실험 동물에서 이루어질 수 있어서, 전임상 시험에 요구되는 동물의 수가 감소된다.
적외선 촬영법에 필요한 이상적인 분광 시약의 필요조건은, i) 종양 세포에서 우선적으로 국소화(localization)되어야 하고, ii) 높은 형광 효능을 가져야 하며, iii) 환자에게서 광독성 또는 다른 부작용을 발생시키지 않아야 하며, iv) 합성이 용이하여야 하고, v) 화학적으로 순수해야 하며, vi) 심부에 자리잡은 종양이 검출될 수 있도록 장파장 방출을 나타내야 한다는 것이다.
클로린(chlorin), 박테리오클로린(bacteriochlorin) 및 다른 포르피린(porphyrin)-함유 유도체, 및 그들의 유사체 및 유도체를 포함한 포르피린은 질병, 특히 일부 암, 및 황반 변성과 같은 다른 과증식성 질병의 진단 및 치료에 사용하기 위한 광역학적 화합물로서 우수한 효용을 갖는 것으로 최근 밝혀졌다. 이들 화합물은 또한 건선 및 두종증의 치료에서도 효용을 갖는 것으로 밝혀졌다.
상기 유도체는 상기 화합물의 이합체 및 삼합체를 포함한다. 허용가능한 유도체는 또한 상기 화합물의 고리 변형을 포함한다: 단, 상기 화합물의 질소 헤테로사이클 측면의 중심 16개 원자는 그대로 있어야 한다. 따라서, 클로로필린, 푸르푸린 및 피오포비드 및 그들의 유도체는 "포르피린, 클로린, 박테리오클로린 및 그들의 유도체 및 유사체" 내에 포함된다. 상기 유도체는 상기 고리 구조상에서의 치환기 변형을 포함한다.
많은 논문, 예컨대 문헌[Use of Chlorophyll Derivative Purpurin-18, for Synthesis of Sensitizers for Use in Photodynamic Therapy", Lee 등, J. Chem. Soc. 1993, (19) 2369-77; "Synthesis of New Bacteriochlorins And Their Antitumor Activity", Pandey 등, Biology and Med. Chem. Letters, 1992; "Photosensitizing Properties of Bacteriochlorophyllin a and Bacteriochlorin a, Two Derivatives of Bacteriochlorophyll a", Beems 등, Photochemistry and Photobiology, 1987, v. 46, 639-643; "Photoradiation Therapy. II. Cure of Animal Tumors With Hematoporphyrin and Light", Dougherty 등, Journal of the National Cancer Institute, July 1975, v. 55, 115-119; "Photodynamic therapy of C3H mouse mammary carcinoma with hematoporphyrin di-esters as sensitizers", Evensen 등, Br. J. Cancer, 1987, 55, 483-486; "Substituent Effects in Tetrapyrrole Subunit Reactivity and Pinacol-Pinacolone Rearrangements: VIC-Dihydroxychlorins and VIC-Dihydroxybacteriochlorins" Pandey 등, Tetrahedron Letters, 1992, v. 33, 7815-7818; "Photodynamic Sensitizers from Chlorophyll: Purpurin-18 and Chlorin p6", Hoober 등, 1988, v.48, 579-582; "Structure/Activity Relationships Among Photosensitizers Related to Pheophorbides and Bacteriopheophorbides", Pandey 등, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1992, v 2, 491-496; "Photodynamic Therapy Mechanisms", Pandey 등, Proceedings Society of Photo-Optical Instrumentation Engineers (SPIE), 1989, v 1065, 164-174; 및 "Fast Atom Bombardment Mass Spectral Analyses of Photofrin IIR and its Synthetic Analogs", Pandey 등, Biomedical and Environment Mass Spectrometry, 1990, v. 19, 405-414]이 상기 주제에 대하여 기재하고 있다. 상기 논문은 본원에서 배경기술로서 참고문헌으로 인용되고 있다.
상기 분야에서 많은 환자가 상기 동역학적 화합물에 대하여 신청하였으며, 전세계적으로 승인받았다. 예컨대 본원에서 참고문헌으로 인용된 미국특허 제4,649,151호, 제4,866,168호, 제4,889,129호, 제4,932,934호, 제4,968,715호, 제5,002,962호, 제5,015,463호, 제5,028,621호, 제5,145,863호, 제5,198,460호, 제5,225,433호, 제5,314,905호, 제5,459,159호, 제5,498,710호 및 제5,591,847호를 참고할 수 있다.
상기 화합물중 하나인 "포토프린(Photofrin: 등록상표)"은 미국, 캐나다 및 일본에서 사용을 승인받았다. 상기 화합물중 다른 화합물이 적어도 제한된 승인을 받았는데, 예컨대 황반 변성 치료를 위한 BPD 및 다른 화합물은 임상실험중이거나 임상실험을 고려하고 있다.
본원에서 사용될 때 "포르피린, 클로린 및 박테리오클로린"이란 용어는 전술한 바와 같이, 또한 본원에서 배경기술로서 참고문헌으로 인용된 전술한 문헌 및 특허에 기재되어 예시된 바와 같이 유도체 및 유사체를 포함하는 것을 의도하고자 하는 것이다.
상기 화합물은 간 및 비장을 제외한 대부분의 정상 세포 및 기관에 비해 종양에서 우선적으로 축적되는 두드러진 특징을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 상기 화합물이 광 활성화되어 종양 독성으로 될 수 있으므로 많은 종양이 사멸할 수 있다.
상기 화합물은 암 세포에 우선적으로 흡수되며, 우선적인(preferential) 파장 흡광도인 근적외선(NIR) 빛에 노출될 때 암 세포를 파괴시킨다. 또한, 상기 화합물은 우선적인 흡수 파장보다는 보다 긴 파장에서 방사선을 방출하므로, 빛이 조직의 수 ㎝까지 침투한다. 따라서, 확산 광 전파의 측정으로부터 표면밑 조직의 광 감작제 농도를 감지하여 정량할 수 있다. 확산 NIR 광은 NIR 흡광도, 형광, 및 PDT 약물 및 다른 형광제와 관련된 형광 붕괴 역학의 특수한 변화에 근거하여 질병을 갖는 표면밑 조직을 검출하여 촬영하는데 사용될 수 있다고 제시되어 있다. 영상-증폭 고체 촬영 소자(CCD)를 갖는 주파수-영역 양자 이동법(FDPM)이 형광 조영제를 사용하여 생체내 질병을 갖는 조직 검출에 사용될 수 있다고 보인다. 전술한 바와 같은 포르피린-함유 화합물은 고 형광성이어서 광학 이미지화 시약(imaging agent)으로서의 효용 연구를 위해 상기 특징이 연구되고 있다. 안타깝게도, 상기 화합물은 일반적으로 상기 목적에 적합하도록 흡수와 방출간에 충분한 이동("스트로크(stroke) 이동")을 나타내지 못하며, 따라서 상기 화합물은 우수한 검출 수단을 제공하지 못한다(즉, 상기 화합물의 형광 방출 파장은 우선적인 흡광도 파장에 근접하며, 따라서 검출을 방해한다).
하나의 방법은 "치료 및 진단제로서 포르피린, 클로린 및 박테리오클로린의 카로틴 유사체(Carotene Analogs of Porphyrins, Chlorins and Bacteriochlorins as therapeutic and Diagnostic Agents)"에 대한 미국특허 제6,103,751호에 기재된 바와 같이 보다 긴 파장에서의 방출을 허용하도록 포르피린 구조를 변형시키는 것이다. 안타깝게도, 포르피린에 카로틴 잔기를 첨가한 결과는 치료적 효과를 매우 감소시켜서 치료적 처리를 위한 용도가 비실용적으로 되어, 방출 파장 개선과 맞바꾸어지는 중요한 특성의 손실 없이는 상기 구조가 변형될 수 없음이 명백해졌다.
그러나, 검출가능한 파장에서 형광되는 것으로 알려져 있는 수많은 화합물이 연구되어져 왔고, 거의 모든 유형의 암, 특히 인간에게서 발견되는 초기 종양 변화의 진단을 위해 사용되어져 왔다. 그럼에도 불구하고, 유의적인 우선적 종양 흡광도 부족, 독성, 및 종양 또는 생물 외부에서 검출되기에 충분한 침투성을 갖는 방출 및 형광 화합물의 활성화 둘다에 대한 충분한 침투의 부족을 비롯한 여러 요인으로 인하여 상기 방법에 큰 어려움이 존재하여 왔다. 또한, 상기 화합물은 검출을 할 수는 있으나, 종양 및 다른 과증식 조직을 파괴하는 기능을 갖지는 않는다.
따라서, 하기 특성을 갖는 생리적으로 상용가능한 화합물을 갖는 것이 바람직하다:
1. 정상 조직에 비해 종양 조직에서 우선적으로 국소화 된다.
2. 높은 형광 효율을 갖는다.
3. 독성, 광독성, 발암성 또는 기형학적(teratologic)이지 않아야 한다.
4. 합성이 용이하여야 한다.
5. 화학적으로 순수해야 한다.
6. 심부에 자리잡은 종양이 검출될 수 있도록 600 내지 800nm 범위의 장파장 흡수를 가져야 한다.
7. 활성화에 의해 국소화된 곳의 종양을 파괴시켜야 한다.
8. 종양이 생체내 형광 분광법에 의해 쉽게 검출될 수 있도록, 유의한 간섭을 방지하기 위하여 우선적인 흡수 파장으로부터 충분히 분리된(이동된) 방출 파장을 가져야 한다.
발명의 요약
본 발명은 정상 조직에 비해 종양 조직에서 우선적으로 국소화되고, 약 660 내지 900nm 범위의 파장에서 우선적인 전자기 흡수를 하며, 우선적인 흡수 범위에서 +30nm 이상, 바람직하게는 +50nm 이상 이동된 파장에서 형광을 나타내는 화합물을 포함한다. 상기 화합물은 또한 바람직하게는 우선적인 흡수 파장에서 빛에 노출될 때 흡수되는 곳의 종양 조직을 파괴시킨다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 화합물은 종양 친화성(avid) 테트라피롤 화합물과 형광 염료의 접합물(conjugate)이고, 더욱 바람직하게 형광 염료는 인도시아닌 그린과 같은 인도시아닌 염료이다. 종양 친화성 테트라피롤 화합물은 바람직하게는 클로린, 박테리오클로린, 푸르푸린 및 그의 유도체(총칭하여 "포르피린"이라 함)로 이루어진 군으로부터 선택된 포르피린 유도체이며, 일반적으로 하기의 화학식 1을 갖는다:
Figure 112007008196072-pct00001
상기 식에서,
R1은 치환된 또는 치환되지 않은 -CH=CH2, -CHO, COOH 또는
Figure 112007008196072-pct00002
이고, 여기서 R9는 -OR10이며, R10은 탄소원자 1 내지 8개의 저급 알킬 또는 -(CH2-O)nCH3이며;
R2, R2a, R3, R3a, R4, R5, R5a, R7 및 R7a는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알킬렌 또는 치환된 저급 알킬렌이거나 또는 인접한 탄소원자상의 2개의 R2, R2a, R3, R3a, R5, R5a, R7 및 R7a 기는 함께 공유 결합을 형성할 수 있거나, 동일한 탄소원자상의 2개의 R2, R2a, R3, R3a, R5, R5a, R7 및 R7a 기는 2가 펜던트(pendant) 기에 이중 결합을 형성할 수 있으며; R2 및 R3는 함께 산소, 질소 또는 황을 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있고;
R6는 -CH2-, -NR11-이고, R11은 치환된 또는 치환되지 않은 저급 알킬 또는 저급 알킬렌이거나, 또는 R6는 공유 결합이고;
R8는 -(CH2)2CO2R12이고, 여기서 R12는 치환된 또는 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알킬렌 또는 -NH2이다.
일반적으로, R1, R2a, R3, R3a, R4, R5, R5a, R7, R7a, R8, R9, R10, R11 또는 R12중 하나 이상은 약 800 내지 약 900nm의 파장에서 형광을 나타내는 염료로 치환된다.
형광 염료는 접합물이 800 내지 약 900nm의 파장에서 우선적으로 방출(형광)하도록 하는 임의의 비독성 염료일 수 있다. 상기 염료는 일반적으로 접합된 이중 결합, 방향족 탄소 고리, 공명(resonant) 헤테로사이클 고리의 중간 공명 구조 또는 이들의 조합물에 의해 연결된 종종 발색단인 2개 이상의 공명 고리 구조를 갖는다.
상기 염료의 예는 2개의 인돌 또는 변형된 인돌 고리 구조가 각각 전술한 바와 같은 중간 공명 구조에 의해 32 및 21 탄소 원자에서 연결되는 비스 인돌 염료를 포함한다. 상기 염료는 통상적인 트리카보시아닌 염료로 알려져 있다. 상기 염료는 염료를 수용성으로 만드는 친수성 치환기를 1개 이상, 일반적으로는 2개 이상 거의 항상 갖는다. 상기 수용성은 상기 구조가 생물 및 세포 구조로 진입하는 것을 용이하게 하고, 지방 조직에서의 감소된 저장 및 시스템으로부터의 신속한 제거 때문에 독성 가능성을 감소시킨다. 중간 공명 구조는, 일반적으로 접합 이중 결합인 다수의 이중 결합 탄소원자를 일반적으로 함유하며 또한 불포화 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 함유할 수 있다. 상기 고리는 중간 구조의 공명을 유의하 게 방해하지 않으면서 포르피린 구조에 대한 접합을 허용한다.
본 발명은 또한 생물에 주입한 후 종양 조직으로의 우선적인 흡수를 위한 충분한 시간을 허용하고, 흡수된 화합물을 우선적인 흡수 파장의 빛에 노출시키며, 종양 조직을 발견하기 위하여 우선적으로 흡수된 화합물로부터의 방출 위치를 검출함으로써 종양을 검출하는 본 발명의 화합물의 사용 방법을 포함하며, 생물에 주입한 후 종양 조직으로의 우선적인 흡수를 위한 충분한 시간을 허용하고, 흡수된 화합물을 우선적인 흡수 파장의 빛에 노출시켜서 종양 조직을 파괴하도록 함으로써 종양 조직을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명에 따른 종양 조직의 파괴는 검출을 위한 방법의 일부로서 실시될 수 있음을 이해한다.
본 발명의 특성 및 방식은 첨부된 도면과 함께 본 발명의 하기 상세한 설명에서 보다 완전하게 기재될 것이다.
도 1은 접합물(5)의 UV-가시광선 스펙트럼의 그래프이다.
도 2는 660nm에서 여기될 때 접합물(5)의 시험관 내 형광 스펙트럼이다.
도 3은 주입후 24시간째에 종양 및 피부에 의한 접합물(5)의 상대적 흡수를 상대적 형광에 의해 나타낸 그래프이다.
도 4는 주입후 3 내지 4일째에 접합물(5)의 상대적 흡수를 나타낸 그래프이다.
도 5는 인도시아닌 유사체 단독에 대한 접합물(5)의 종양 흡수를 나타낸다.
도 6은 주입후 24시간째에 다양한 주입 농도에서 접합물(5)의 생체내 형광을 나타낸다.
도 7은 다양한 농도에서 접합물(5)를 사용하는 광역학적 치료에 의한 종양 치료의 유효성을 나타낸다.
도 8은 공지된 미토콘드리아 프로브(probe)에 대한 미토콘드리아내의 접합물(5)의 광 감작제 국소화를 나타낸다.
도 9는 주입후 24시간째에 다양한 투여량에서 RIF 종양을 이식한 접합물(5)의 생체내 유효성을 나타낸다.
"약 660 내지 900nm 파장에서의 우선적인 전자기 흡수"는, 약 300 내지 900nm의 UV 밴드내에서 상기 밴드내의 임의의 다른 피크 흡광도보다 2배 이상, 일반적으로는 3배 이상인 660 내지 900nm 파장내 피크 흡광도가 있음을 의미한다. "우선적인 흡수에서 +30nm 이상, 바람직하게는 +50nm 이상 이동된 파장에서의 형광"이란 우선적인 흡수 파장에서의 여기(excitation)로부터 발생하는 방출(형광) 파장이 상기 피크 흡광도 파장으로부터 30nm 이상, 바람직하게는 50nm 이상 상향 이동함을 의미한다. 본 발명에서 본질적이지는 않으나, 상기 화합물은 또한 바람직하게는 우선적인 흡수 파장의 빛에 노출될 때 흡수되는 곳의 종양 조직을 파괴시킨다. 이는, 상기 화합물이 우선적으로 흡수되어지는 암 조직내에 일중항 산소가 국소적으로 형성되기 때문에 발생하는 것으로 보인다.
상기에서 검토한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 양태에서 화합물은 종양 친화성 테트라피롤 화합물과 형광 염료의 접합물이다. 상기 염료는, 약 300 내지 900nm의 UV 파장 범위에서 또는 그 부근에서 바람직한 흡광을, 약 600 내지 약 900nm에서 방출을 갖는 인도시아닌 염료와 같은 트리카보시아닌 유형의 염료인 다이인돌을 특히 포함한다. 상기 염료의 예는 인도시아닌 그린이다. 다른 적합한 다이인돌 유형의 염료의 일반적인 구조식은
Figure 112010042381430-pct00003

이고, 여기에서 R1d, R2d, R3d 및 R4d는 수소, 설폰일, 아미노, 카복시, 하이드록시 또는 알킬이고; 단 R1d와 R3d, 및 R2d와 R4d는 함께 시클로알켄일, 방향족 또는 헤테로사이클 고리 구조를 형성할 수 있고; R5d와 R6d는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고, 여기서 치환기는 카복시, 설폰일, 하이드록시, 아미도, 아미노, 알킬 에스테르, 또는 할로 또는 그의 산 염이며; R7d는 접합 이중 결합 탄소 사슬, 또는 아릴, 불포화 시클로알킬 및 공명 불포화 헤테로사이클 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 공명 고리이고, 공명 고리는 할로, 아미노 또는 카복시기로 치환될 수 있으며, n은 0 내지 3의 정수이다. 상기 구조의 바람직한 염료에서 R7d는
Figure 112010042381430-pct00026
이고, 여기서 X는 할로겐이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 염료 유형의 구체적인 예는 인도시아닌 그린(다이인돌, 즉 트리카보시아닌 염료); 인도시아닌 그린 820nm 유사체 CAS172616-80-7(R7d는
Figure 112007008196072-pct00005
이다); 패스트 그린(fast green) FCF(FD&C 그린 3, 트리페닐메테인 염료), 설판 블루(트리페닐메테인 염료) 및 메틸렌 블루(티아진 염료)이다.
종양 친화성 테트라피롤 화합물은 바람직하게는 클로린, 박테리오클로린 및 박테리오푸르푸린으로 이루어진 군으로부터 일반적으로 선택된 포르피린 유도체(포르피린으로부터 실제로 유도되었는지에 상관없이 포르피린계 화합물 포함)이다. 바람직한 포르피린 유도체는 일반적으로 화학식 1을 갖는다:
화학식 1
Figure 112007008196072-pct00006
상기 식에서,
R1은 치환된 또는 치환되지 않은 -CH=CH2, -CHO, COOH 또는
Figure 112007008196072-pct00007
이고, 여기서 R9는 -OR10이며, R10은 탄소원자 1 내지 8개의 저급 알킬 또는 -(CH2-O)nCH3이고;
R2, R2a, R3, R3a, R4, R5, R5a, R7 및 R7a는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알킬렌 또는 치환된 저급 알킬렌이거나 또는 인접한 탄소원자상의 2개의 R2, R2a, R3, R3a, R5, R5a, R7 및 R7a 기는 함께 공유 결합을 형성할 수 있거나, 동일한 탄소원자상의 2개의 R2, R2a, R3, R3a, R5, R5a, R7 및 R7a 기는 2가 펜던트 기에 이중 결합을 형성할 수 있으며; R2 및 R3는 함께 산소, 질소 또는 황을 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있고;
R6는 (-CH2-), 또는 -NR11-이고, R11은 치환된 또는 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알킬렌이거나; 또는 R6는 이중 결합이고;
R8은 -(CH2)2CO2R12이며, 여기서 R12는 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알킬렌, 알칼리 또는 알칼리토금속 이온, 또는 약 300 내지 900nm의 UV 파장 범위 또는 그 부근에서 바람직한 흡광을, 약 600 내지 약 900nm에서 방출을 나타내는 염료 잔기이거나, R8는 -(CH2)2CO2R12a이고, 이 때 R12a는 -NR2R2a이고, R2 및 R2a은 전술한 바와 같고 약 300 내지 900nm의 UV 파장 범위 부근에서 바람직한 흡광을, 약 600 내지 약 900nm에서 방출을 나타내는 염료 잔기를 함유할 수도 있다.
일반적으로, R1, R2a, R3, R3a, R4, R5, R5a, R7, R7a, R8, R9, R10, R11 또는 R12중 하나 이상은 약 800 내지 약 900nm의 파장에서 형광을 나타내는 염료 잔기로 치환된다. 상기 치환은 통상적으로 R12가 수소, -NH2 또는 -NHR13일 때 R8에서 발생하며, 여기서 R13은 탄소원자 1 내지 6개의 저급 알킬이다.
본 발명은 또한, 상기 화합물을 생물에 주입하여 종양 조직내로 우선적으로 흡수되도록 충분한 시간을 허용하고, 흡수된 화합물을 우선적인 흡수 파장의 빛에 노출시키고, 우선적으로 흡수된 화합물로부터의 방출 위치를 검출하여 종양 조직의 위치를 발견함으로써 본 발명의 화합물을 종양 검출에 사용하는 방법을 포함하며, 생물에 상기 화합물을 주입하여 종양 조직내로 우선적으로 흡수되도록 충분한 시간을 허용하고, 흡수된 화합물을 우선적인 흡수 파장의 빛에 노출시켜서 종양 조직을 파괴시킴으로써 종양 조직을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명에 따른 종양 조직의 파괴는 검출 방법의 일부로서 실시될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 앞서 배경기술에서 검토된 푸르푸린, 클로린 및 박테리오클로린을 포함한 임의의 포르피린을 필수로 하여 그로부터 용이하게 제조될 수 있으며, 단, 상기 화합물은 전술한 바와 같이 적절한 염료 구조와 접합하기에 적절한 유리 카복실산 기 또는 유리 카복실산 에스테르 기 또는 유리 카복실산 염 기(총칭하여 "카복시 작용기")를 갖는다. 본 발명의 배경기술에서 검토된 포르피린의 대부분은 상기 기를 갖는다. 또한, 상기 염료는 바람직하게는 형광 특성에 중요하지 않은 반응성 아민 부위를 갖거나 갖도록 변형되어서, 유리 아민에서 카복시 작용기와 반응하여 본 발명의 포르피린 접합물을 형성할 수도 있다. 상기 염료는 또한 포르피린 구조상의 염기성 치환기와 반응할 수 있는, 예컨대 설폰산 또는 카복실산 잔기 형태의 반응성 산 부위를 가질 수 있거나 또는 임의로 갖는다.
본 발명의 많은 접합물의 일반 구조식은 하기 화학식 2와 같다:
Figure 112007008196072-pct00008
상기 식에서,
R13은 수소 또는 메틸이고;
R8은 -COR17이고, 여기서 R17은 -OH, -ORn, -NHRn이고, Rn은 탄소원자 1 내지 8개의 저급 알킬이거나 R17은 전술한 바와 같은 염료 잔기이고;
R14, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R1과 R2는 독립적으로 -R9, -OR9, -C(R12)(O), -C(R12)2OR9, -CH=CHR9 또는 -(CH2)R10이며;
R3은 -R9, -OR9, -C(R12)(O), -C(R12)2OR9, -CH=CHR9 또는 -(CH2)R10이거나, R3와 함께 =O이며;
R2a는 -R9, -OR9, -C(R12)(O), -C(R12)2OR9, -CH=CHR9 또는 -(CH2)R14이거나, R3a와 함께 화학 결합이며;
R3a는 -R9, -OR9, -C(R12)(O), -C(R12)2OR9, -CH=CHR9 또는 -(CH2)R14이거나, R2a와 함께 화학 결합이거나 R3와 함께 =O이며;
R4는 R9 또는 -OR9이며;
R9는 독립적으로 각 경우에 수소 또는 탄소원자 1 내지 약 10개의 저급 알킬 또는 전술한 바와 같은 염료 잔기이고;
R10은 아미노산 잔기이고;
R11은 -R9, -R10 또는 -C(O)NHR9이며;
R4a와 R4b는 독립적으로 각 경우에 수소 또는 탄소원자 1 내지 약 4개의 저급 알킬일 수 있거나 또는 함께 -C(R9)2C(Y)-, C(O)O(O)C-, C(NR9)O(O)C 또는 -C(O)N(R11)-C(O)일 수 있고, Y는 =O, =S 또는 2H-이고;
단, 상기 화합물은 전술한 바와 같이 하나 이상의 염료 잔기를 함유한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 식
Figure 112010042381430-pct00009

으로 표시될 수 있으며, 여기서 치환기는 전술한 바와 같다.
본 발명에 따라 전술한 바와 같이 HPPH 및 인도시아닌 그린 820nm 유사체(1)를 사용하는 바람직한 화합물의 제조방법을 이하에 나타내며, 여기서 탄소원자 a-d, f-g 및 m-o상의 치환기는 일반적으로 수소이지만 저급 알킬일 수 있다.
Figure 112007008196072-pct00010
본 발명의 특이적인 바람직한 화합물은
Figure 112010042381430-pct00011

이다.
일반적으로 본 발명의 많은 바람직한 화합물이 하기와 같이 단순히 표시될 수 있다:
Figure 112007008196072-pct00012
상기 식에서,
광 감작제는 포르포린, 클로린, 박테리오클로린, 프탈로시아닌, 확장된 포르피린이고,
R은 알킬, 설폰산, 또는 가변성 탄소 단위를 갖는 탄소 사슬을 함유하는 카복실기이며,
R2는 불화된 치환기를 갖거나 갖지 않는 다양한 방향족 시스템이다.
본 발명의 다른 바람직한 광 감작제 화합물은 하기와 같이 표시될 수 있다:
Figure 112007008196072-pct00013
상기 식에서,
R는 COOH이고,
R1은 CONH-(CH2)n-광 감작제이며,
R과 R1은 동일하며, CONH-(CH2)n-광 감작제이고, 광 감작제는 포르피린, 클로린, 박테리오클로린, 프탈로시아닌, 확장된 포르피린이며,
R2는 할로겐이고,
R3는 알킬, 설폰산, 또는 가변성 탄소 단위를 갖는 탄소 사슬을 함유하는 카복실기이고,
R은 CONH-(CH2)nNH-엽산이다.
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 접합물(5)의 UV-가시광선 흡수 스펙트럼은 피로피오포비드-a의 3-(1'-헥실옥시에틸) 유도체(HPPH)(4) 및 변형된 장파장 흡수 염료(3)에 각각 상응하는 408, 660 및 830nm에서 특징적인 흡수 밴드를 나타내었으며, 도 2에서 가장 잘 알 수 있는 바와 같이, 665, 710 및 860nm에서 넓은 방출 밴드를 나타내었는데, 이는 2개의 발색단(HPPH 및 염료)을 함유하는 접합물이 단일 분자처럼 행동함을 의미하는 것이다.
접합물(5)의 종양 흡수는 생체내 반사 분광법에 의해 결정된다. 본 실험을 위해 RIF 종양을 갖는 C3H 마우스에 접합물(5) 5.0μmole/kg을 주입하고, 생체내 흡수 스펙트럼을 다양한 시간 간격에서 입수하였다. 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 접합물(5)은 주입후 24시간째에 피부에서보다 종양에서 훨씬 많은 흡수를 나타낸다. 주입후 3 내지 4일째에(도 4) 접합물은 종양 농도를 크게 감소시키지 않으면서 피부로부터 제거되었다. 이와 대조적으로, 본원에서 ICG로 불리우는 인도시아닌 그린 유사체(I)는 동일한 투여량(5.0μmole/kg)에서 단독으로 종양에서보다 피부에서 훨씬 높은 흡수를 나타내었으며(종양을 가진 C3H 마우스), HPPH-ICG 접합물(5)과 비교할 때 ICG 유사체 단독은 훨씬 낮은 종양 흡수를 나타내었다(도 5). ICG 염료(1)는 주입후 4 내지 5시간째에 종양 및 피부 둘다에서 신속하게 제거되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 결과는 접합물(5)에서 HPPH는 필요한 광물리적 특징을 갖는 염료를 종양에 전달하는 비히클로서 기능할 뿐만 아니라 염료 또는 광감작제 단독과 비교할 때 접합된 분자의 전체적인 약물동태적 특징을 변화시킴으로써 명백히 종양에 보유된 염료중의 비히클로도 작용함을 명백히 의미한다.
접합물(5)의 생체내 형광 스펙트럼은 가변 농도(10, 5.0 및 2.5μmol/kg)에서 생체내 형광 분광법에 의해 결정하였다. 결과를 도 6에 도시하였다. 전형적인 실험에서, 접합물(5)을 각 마우스(3마리의 RIF 종양을 갖는 마우스로 된 한 그룹)에 10, 5.0 및 2.5μmol/kg의 투여량으로 주입하였다. 주입후 24시간째에 660nm에서의 흡수 피크가 여기되었고, 가장 긴 파장 방출(830 내지 890nm의 넓은 밴드)이 기록되었다. 가변 농도에서, 동일한 강도를 갖는 형광 결과는 포화 효과로 인해 가능하다.
광감작 효능을 측정하기 위하여, RIF 종양을 5 내지 7주령된 암컷 C3H 마우스의 겨드랑이 피하에 이식하였다. 종양이 약 4 내지 5㎣ 크기로 성장하였을 때 접합물(5)을 가변 투여량(0.5, 1.0, 1.5 및 2.5μmol/kg)으로 주입하였다. 종양을 주입후 24시간째에 665nm 파장(HPPH에서의 생체내 흡수 밴드)에서 135J/㎠ 에너지의 빛으로 처리하고 마우스를 매일 관찰하였다. 도 7에 요약된 결과로부터, 접합물(5)은 2.5μmol/kg 투여량(종양 이미지화 투여)에서 100% 종양 치유되었음을 알 수 있다. 보다 낮은 투여량에서는 제한된 광감작 효능이 관찰되었다.
일반적으로, 포르피린-함유 화합물은 적어도 어느 정도 구조, 친지질성 및 전하에 따라 다양한 국소화 패턴을 보여주었다. 리소좀 및 미토콘드리아에서의 국소화가 우세한 것으로 기록되었다; 그러나, 미토콘드리아에서 우세하게 국소화되는 광감작제가 일반적으로 보다 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, HPPH-ICG 접합물(5)(2.5μmol/kg)의 국소화 부위를 공지된 미토콘드리아 프로브(RIF 종양 세포(배양후 24시간후의 충분히 공지된 종양 세포주)중 미토-트랙커(MITO-TRACKER: 등록상표) 그린(400nM))와 비교하였다. 도 8에 도시된 결과는 광역학적 치료(PDT)에 있어서 접합물(5)이 세포 손상에서 보다 민감한 부위인 미토콘드리아에서 국소화됨을 명백히 나타낸다. 도 8의 A는 미토콘드리아에서의 화합물(5)의 국소화를 나타낸다. 도 8의 B는 공지된 미토콘드리아 프로브의 국소화를 나타내며, C는 A와 B를 중첩시킨 것을 나타낸다.
상기 결과는 종양 친화성 포르피린-함유 광감작제는, 달리 종양 특이적이지는 않으나 스펙트럼의 IR 영역에서 강한 방출을 나타내는 염료를 종양에 전달하기 위한 비히클로 사용될 수 있음을 보여준다. 특히, 이소시아닌 유도체와 접합된 HPPH는 형광에 의한 검출을 허용하면서 종양에서 국소화되는 것으로 특이적으로 보이는 동시에 빛에 노출될 때 종양을 파괴시키는 특성을 여전히 유지한다. 상기 결과는 유사한 흡수 및 방출 특성을 갖는 다른 염료와 함께 접합되는 다른 포르피린-함유 광 감작제의 특성을 예상케한다. 따라서, 방법론은 광감작 잔기가 일련의 장파장 종양 친화성 광감작제, 예컨대 700 내지 800nm 범위의 장파장 흡수를 나타내는 푸르푸린이마이드 및 박테리오클로린으로 대체될 수 있는 각종 접합물을 생성시키는 방법을 제공한다. 화합물(5)과 비교할 때, 상기 다른 접합물은 보다 긴 장파장 흡수(700 내지 800nm, HPPH에서의 660nm 대신)에서 분자를 여기시킬 수 있으며, 860nm 이상에서의 방출을 검출한다. 이는 본 발명의 접합물에 의해 제공되는 독특한 이점이다. 또한, 본 발명의 화합물은 적절한 파장의 빛을 전달하는 섬유를 보다 이식하여서 보다 큰 종양을 처리하는 이점을 갖는다.
본 발명에 따른 종양 친화성 광학 이미지화 시약의 개발은 그 자체가 현저한 진전일 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물이 갖는 이중 기능 특성은 진단 및 이후의 표적화된 광역학적 치료에 있어서 2개의 양상을 단일 비용의 효과적인 "보고 치료하는(see and treat)" 방법으로 결합시키는 기회를 최초로 제공한다.
하기의 실시예는 본 발명의 화합물의 바람직한 합성 방법을 예시한다.
ICG 유사체(3)의 합성방법
시판되는 염료(1)(60mg) 및 4-아미노티오페놀(2)(60mg)을 무수 DMF에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 이후에 잔류물을 MeOH/CH2Cl2(1:3)을 용리 용매로 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 중간 물질(3)을 약 60% 수율로 수득하였다.
UV-가시광선: 830nm(MeOH중)(ε=207,000).
Figure 112010042381430-pct00014

화합물(3)(C52H56N3NaO6S3)에 대한 MS 분석치: 937, 실측치 : 938
HPPH-ICG 접합물(5)의 합성방법
피로피오포비드의 헥실 에테르 유도체(HPPH)(4)(100mg) 및 DCCI(110mg)를 DMF(1ml)에 용해시켰다. 10분동안 교반한 이후에 DMF(2ml)중 화합물(3)(60mg)의 용액과 DMAP(10mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간동안 교반한 이후에 다이클로로메테인(100ml)으로 희석하고, 물로 세척하였다(2 x 100ml). 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여액으로부터 용매를 제거한 이후에 수득한 잔류물을 용리 용매로 MeOH/CH2Cl2(1:3)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여서 목적하는 접합물(5)을 약 65% 수율로 수득하였다.
H2O중 UV-가시광선: 848nm(ε=975,47), 664nm(ε=53,800), 413nm(ε=101,456).
MeOH중 UV-가시광선: 833nm(ε=207,455), 660nm(ε=53,856), 408nm(ε=95,222).
1H NMR(CHCL3), δ(ppm): 9.47(s, 1H, HPPH 부분중 메조-H), 8.46(s, 1H, HPPH 부분중 메조-H), 8.35(br-s, 3H, HPPH 부분중 메조-H에 대한 1H, H-a에 대한 2H), 7.50(m, 5H, H-b에 대한 1H, H-c에 대한 4H), 7.30(m, 3H, H-b에 대한 1H, H-e에 대한 2H), 7.20(s, 2H, H-f), 7.05(s, 4H, H-d), 6.85(s, 2H, H-g), 6.61(s, 2H, H-h), 5.70(br, 3H, H-31에 대한 1H, H-17에 대한 1H, H-18에 대한 1H), 4.54(br-이중선, 1H, H-132), 4.22(br, 2H, H-i), 3.66(br, 2H, H-i), 3.52(br, 1H, H-132), 3.20(br, 9H, HPPH 부분에 대한 5H: 7-CH3에 대한 3H, 31-OCH2 (CH2)4CH3에 대한 2H, H-j에 대한 4H), 3.03(m, 4H, H-k), 2.90(s, 1H, -CONH-), 2.72(br, 7H, 8-CH2 CH3에 대한 2H, 17-CH2 CH2CO-에 대한 2H, 2-CH3에 대한 3H), 2.55(br, 5H, 17-CH 2 CH 2CO-에 대한 2H, 12-CH3에 대한 3H), 1.88(br, 3H, 3-CHCH3 ), 1.72-0.72(많은 다중선, 36 양성자, 염료 부분에 대한 22H: H-p에 대한 12H, H-1에 대한 4H, H-m, n, o에 대한 6H; HPPH 부분에 대한 14H: 18-CH3에 대한 3H, 8-CH 2 CH 3에 대한 3H, 31-OCH 2 (CH 2)4CH3에 대한 8H), 0.62(m, 3H, 31-OCH 2 (CH2)4CH 3.
접합물(5)(C91H102N7NaO9S3)의 MS: 1555.7, 실측치: 1556.7

Claims (9)

  1. 정상 조직에 비해 종양 조직에서 우선적으로 국소화(localization)되고, 660 내지 900nm의 파장에서 우선적으로 전자기 흡수되며, 상기 우선적인 흡수로부터 +30nm 이상 이동된 파장에서 형광을 나타내며, 종양 친화성(avid) 테트라피롤 화합물과 인도시아닌 형광 염료의 접합물(conjugate)인 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 이동이 +50nm 이상인 화합물.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 염료가 인도시아닌 그린인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 종양 친화성 테트라피롤 화합물이 클로린(chlorin), 박테리오클로린(bacteriochlorin) 및 포르피린(porphyrin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1을 갖는 화합물:
    화학식 1
    Figure 112012030085766-pct00028
    상기 식에서,
    R1은 치환된 또는 치환되지 않은 -CH=CH2, -CHO, COOH 또는
    Figure 112012030085766-pct00016
    이고, 여기서 R9는 -OR10이며, R10은 탄소원자 1 내지 8개의 저급 알킬 또는 -(CH2-O)nCH3이고;
    R2, R2a, R3, R3a, R4, R5, R5a, R7 및 R7a는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알킬렌 또는 치환된 저급 알킬렌이거나 또는 인접한 탄소원자상의 2개의 R2, R2a, R3, R3a, R5, R5a, R7 및 R7a 기는 함께 공유 결합을 형성할 수 있거나 또는 동일한 탄소원자상의 2개의 R2, R2a, R3, R3a, R5, R5a, R7 및 R7a 기는 2가 펜던트(pendant) 기에 이중 결합을 형성할 수 있으며;
    R2 및 R3는 함께 산소, 질소 또는 황을 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있고;
    R6는 -CH2- 또는 -NR11-이고, 여기서 R11은 치환된 또는 치환되지 않은 저급 알킬 또는 저급 알킬렌이거나; 또는 R6는 공유 결합이고;
    R8은 -(CH2)2CO2R12이고, 여기서 R12는 치환된 또는 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알킬렌 또는 -NH2이고; 이 때
    R1, R2a, R3, R3a, R4, R5, R5a, R7, R7a, R8, R9, R10, R11 또는 R12중 하나 이상은, 800 내지 900nm의 피크 방출 파장에서 형광을 나타내고 피크 방출 파장보다 30nm 이상 낮은 파장에서 피크 흡수를 나타내는 인도시아닌 염료로 치환된다.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112012030085766-pct00029
    .
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