KR101181738B1 - Process for producing 3-dimentional nanofibrous scaffold having micro-size pores - Google Patents
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Abstract
본 발명은 종래 소금 입자를 직접 투입하는 방식의 다공성 나노섬유 스캐폴드의 제조방법을 개선한 것으로서, 염 용액을 이용하여 균일한 공극 구조와 높은 공극도를 지닌 스캐폴드를 제조하는 방법에 관한 것이다. The present invention is an improvement of the method for preparing a porous nanofiber scaffold of the conventional method of directly injecting salt particles, and relates to a method of manufacturing a scaffold having a uniform pore structure and high porosity using a salt solution.
Description
본 발명은 조직공학 기술분야의 세포 성장을 위한 나노섬유 지지체(스캐폴드)에 관한 것으로, 상세하게는 균일하게 다공성이 부여된 3차원 나노섬유 스캐폴드를 제조하는 방법 및 그 방법으로 제조된 스캐폴드에 관한 것이다.The present invention relates to a nanofiber support (scaffold) for cell growth in the field of tissue engineering, and more particularly, to a method for producing a three-dimensional nanofiber scaffold that is uniformly imparted and a scaffold manufactured by the method It is about.
조직공학(tissue engineering)은 생명과학과 공학의 기본 개념과 기술을 통합 응용하여 생체조직의 구조와 기능 사이의 상관관계를 이해하고, 나아가서 생체조직의 대용품을 만들어 다시 체내에 이식함으로써 우리 몸의 기능을 유지, 향상 또는 복원하는 것을 목적으로 하는 응용학문이다. 이러한 조직공학은 사람이나 동물의 조직을 채취하고 그 조직으로부터 세포를 분리시킨 후 지지체(스캐폴드)에 배양하여 세포-지지체 복합체를 제조한 후, 제조된 세포-지지체 복합체를 다시 인체나 동물 내에 이식하는 것을 기본원리로 한다. Tissue engineering integrates the basic concepts and techniques of life sciences and engineering to understand the correlation between the structure and function of biological tissues, and furthermore, by replacing the biological tissues and transplanting them into the body, This is an applied research aimed at maintaining, improving or restoring. In such tissue engineering, tissues of humans or animals are collected, cells are separated from the tissues and cultured on a support (scaffold) to prepare a cell-support complex, and then the prepared cell-support complex is transplanted into a human or animal The basic principle is to do.
조직공학 기술은 인공피부, 인공뼈, 인공연골, 인공각막, 인공혈관 및 인공근육 등 인체의 거의 모든 장기에 적용되고 있는데, 이러한 생체조직 및 장기의 재생을 최적화하기 위해서는 기본적으로 생체조직과 유사한 지지체가 제공되어야 한다. 이상적인 지지체의 기본 요건은 크게 무독성, 기계적 물성 그리고 다공성을 들 수 있다. 무독성은 세포-지지체 복합체를 생체조직 내 이식 후 혈액응고나 염증반응이 일어나지 않는 것을 말하며, 지지체의 기계적 물성은 세포의 성장을 충분히 지지할 수 있는 강도 등을 말하며, 지지체의 다공성은 지지체에 세포의 접착이 잘 일어날 뿐만 아니라 세포와 세포 사이에 충분한 공간이 확보되어 체액의 확산에 의해 산소나 영양분의 공급이 잘 일어나고 또 신생 혈관 형성도 원활히 이루어져서 성공적으로 세포가 성장, 분화할 수 있는 구조를 말한다. 기본적으로 세포는 2차원적인 배양이 이루어지는데 이를 조직이나 장기의 형태로 배양하기 위해서는 3차원의 지지체가 필요하다. 이러한 지지체는 수많은 기공을 가지고 있어 세포들이 내 외부에 부착할 수 있어야 하며 세포의 성장에 필요한 양분을 공급받고 노폐물을 배출하기 위해 열린 구조를 가져야 한다. 즉 다공성의 3차원 지지체가 필요한 것이다. Tissue engineering techniques have been applied to almost all organs of human body such as artificial skin, artificial bone, artificial cartilage, artificial cornea, artificial blood vessel and artificial muscle. In order to optimize the regeneration of such living tissues and organs, basically, Should be provided. The basic requirements of an ideal support are largely non-toxic, mechanical properties and porosity. Non-toxic means that blood coagulation or inflammatory reaction does not occur after transplantation of cell-support complex into living tissue, and mechanical properties of the support refers to the strength that can sufficiently support the growth of the cells. Not only adhesion occurs but also sufficient space between cells is secured, oxygen or nutrients are supplied well by the diffusion of body fluids, and neovascularization is well formed, which means cells can grow and differentiate successfully. Basically, the cells are cultured in a two-dimensional manner. In order to cultivate them in the form of tissue or organ, a three-dimensional support is required. These supports have numerous pores, so cells must be able to adhere to the inside and outside, and have an open structure to feed the nutrients needed for cell growth and to release waste products. That is, a porous three-dimensional support is required.
따라서 상기 기본적 요건을 만족하는 지지체로는 동물 체내의 세포외 기질과 유사한 것이 적합하며, 상기 세포외 기질과 같은 다공성을 가진 지지체를 제조하는 방법이 연구되어 왔다. 대표적인 방법으로 입자 침출법(particulate leaching), 유화동결 건조법(emulsion freeze-drying), 고압기체 팽창법(high pressure gas expansion), 상분리법(phase separation), 전기방사법(electrospining)이 있다.Therefore, as the supporter satisfying the above-mentioned basic requirements, it is preferable to be similar to the extracellular matrix in the animal body, and a method of producing a supporter having the same porosity as the extracellular matrix has been studied. Representative methods include particulate leaching, emulsion freeze-drying, high pressure gas expansion, phase separation, and electrospinning.
상기 입자 침출법은 생체 적합한 고분자를 유기용매에 용해시킨 용액에 녹지 않는 염 입자를 혼합하여 주물을 제조한 후 용매를 제거하고 물을 이용하고 염 입자를 용출하여 제거함으로써 공극을 형성하는 방법이다. 그러나 입자 침출법은 사용하는 염의 양이 대량이며 염의 사이즈를 제어하여 기공을 제어하는 방식을 취하고 있어서, 잔존하는 소금염이나 거친 형상으로 인해 세포가 손상되는 문제가 있다. 유화 동결건조법은 생체 적합한 고분자를 유기용매에 용해시킨 용액 및 물의 유화액을 동결건조하여 유기용매와 물을 제거함으로써 공극을 형성하는 방법이다. 고압기체 팽창법은 유기용매를 사용하지 않고 생체적합한 고분자를 주형에 넣고 압력을 가해 펠렛을 만들고 적당한 온도에서 고압의 가스를 상기 펠렛에 주입한 후 서서히 압력을 낮추어 가스가 방출되도록 하여 공극을 형성하는 방법이다. 하지만 유화 동결건조법과 고압기체 팽창법은 세포가 성장하고 분열할 수 있는 공간이 부족하고, 기공의 제어가 어려우며 구조의 균일성이 떨어진다는 단점이 있다. 상분리법은 생체 적합한 고분자를 유기용매에 용해시킨 용액에 승화성 물질 또는 용해도가 다른 용매를 추가하고 승화 또는 온도변화에 따른 용액의 상분리에 의해 공극을 형성하는 방법인데, 이 방법은 공극의 크기가 너무 작아서 세포 배양이 어려운 문제가 있다. 상기한 입자 침출법, 유화동결 건조법, 고압기체 팽창법으로 제조되는 스캐폴드는 공극 사이의 막이 고분자 필름 같은 형태를 가지게 되지만, 전기방사로 제조되는 스캐폴드는 큰 공극 사이도 실제 나노섬유로 이루어져 세포외기질과 유사한 구조를 가지는 장점이 있다. 전기방사법을 이용하여 나노섬유 스캐폴드를 제조하면, 많은 기공들을 가지고 있고, 공극의 크기를 조절할 수 있는 장점이 있으나, 막(membrane) 형태의 이차원적 구조로 섬유가 제조되어 세포가 성장해서 이동할 마이크로 사이즈의 공극이 없으며, 그 결과 평면 위에 세포가 부착하여 삼차원 구조를 갖는 조직공학용 스캐폴드로 사용할 수 없는 단점이 있다(Yang et al., J. Biomater.Sci. Polymer Edn., 5:1483-1479, 2004; Yang et al., Biomaterials, 26: 2603-2610, 2005). 이러한 전기방사법의 2차원적 구조를 개선하기 위하여, 습식전기방사법으로 나노섬유를 제조하고 소금 입자를 직접 분사하여 3차원 구조의 공극을 형성시킨 스캐폴드를 제조하는 방법이 대한민국 공개특허 2009-0041271호에 제안되어 있다. 그러나 상기 방법은 소금 입자를 직접 투입하는 방식에 따른 문제점, 즉 입자의 고르지 못한 분포 및 과량 사용에 따른 거친 형상의 공극이 형성된 스캐폴드가 얻어지는 문제점을 가지고 있어서, 본 발명은 이러한 문제점을 개선하고자 하였다. The particle leaching method is a method of forming voids by mixing a salt particle insoluble in a solution in which a biocompatible polymer is dissolved in an organic solvent to prepare a casting, and then removing a solvent, using water, and eluting and removing salt particles. However, in the particle leaching method, the amount of salt used is large and the size of the salt is controlled to control the pores, and thus there is a problem that the cells are damaged due to the remaining salt salt or rough shape. The emulsion lyophilization method is a method of forming voids by removing the organic solvent and water by lyophilizing a solution in which a biocompatible polymer is dissolved in an organic solvent and an emulsion of water. In the high pressure gas expansion method, a biocompatible polymer is placed in a mold without using an organic solvent to apply pressure to make pellets, and a high pressure gas is injected into the pellets at an appropriate temperature. It is a way. However, the emulsion freeze-drying method and the high-pressure gas expansion method lacks a space for cell growth and division, difficult control of pores and poor structure uniformity. Phase separation method adds a sublimable substance or solvent with different solubility to a solution in which a biocompatible polymer is dissolved in an organic solvent, and forms pores by phase separation of the solution according to sublimation or temperature change. There is a problem that cell culture is difficult because it is too small. The scaffolds produced by the particle leaching, emulsification freeze drying method, and high pressure gas expansion method have a membrane-like film between the pores, but the electrospinning scaffold is composed of actual nanofibers even between large pores. There is an advantage of having a structure similar to the outside air. When manufacturing nanofiber scaffold using electrospinning method, it has a lot of pores and has the advantage of controlling the size of the pores, but the membrane is made of a two-dimensional structure of the fiber (membrane) to grow cells to move micro There is no size pores, and as a result, cells adhere to the plane and thus cannot be used as scaffolds for tissue engineering having a three-dimensional structure (Yang et al., J. Biomater. Sci. Polymer Edn., 5: 1483-1479). , 2004; Yang et al., Biomaterials, 26: 2603-2610, 2005). In order to improve the two-dimensional structure of the electrospinning method, a method of manufacturing a nanofiber by a wet electrospinning method and a method of manufacturing a scaffold having a three-dimensional structure of pores by directly spraying salt particles is disclosed in Korea Patent Publication No. 2009-0041271. Is proposed in. However, the above method has a problem in that the salt particles are directly introduced, that is, a problem of obtaining a scaffold having rough pores formed by uneven distribution of the particles and excessive use thereof, and the present invention has been made to improve such a problem. .
따라서 본 발명은 종래 입자침출법의 단점을 개량한 생체재료로 적합하게 균일하고 충분한 공극을 가진 스캐폴드를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한 본 발명은 즉 염 수용액의 농도를 조절하여 간단하게 공극의 크기 및 공극도를 조절할 수 있는 스캐폴드의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing a scaffold having a uniform and sufficient porosity as a biomaterial that improves the disadvantages of the conventional particle leaching method. It is another object of the present invention to provide a method for producing a scaffold that can simply adjust the pore size and porosity by adjusting the concentration of an aqueous salt solution.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 생체적합성 고분자 용액을 제조하는 단계; 상기 고분자 용액을 전기방사하여 나노섬유 집합체를 제조하는 단계; 상기 나노섬유 집합체를 1차 동결건조하는 단계; 상기 동결건조된 나노섬유 집합체를 염 수용액에 침지시킨 후 2차 동결건조하는 단계; 및 상기 나노섬유 집합체를 압축한 후 염을 제거하는 단계를 포함하는 다공성 나노섬유 스캐폴드의 제조방법을 제공한다. In order to achieve the above object, the present invention comprises the steps of preparing a biocompatible polymer solution; Preparing a nanofiber aggregate by electrospinning the polymer solution; First lyophilizing the nanofiber aggregate; Immersing the lyophilized nanofiber aggregate in an aqueous salt solution and then performing second lyophilization; And it provides a method for producing a porous nanofiber scaffold comprising the step of removing the salt after compacting the nanofiber aggregate.
본 발명의 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 고분자는 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 알지네이트, 히알루론산, 덱스트란, 폴리락트산(poly(lactic acid)), 폴리글리콜산(poly(glycolic acid), PGA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA), 폴리-ε-(카프로락톤)(poly(ε-carprolactone)), 폴리오르토에스테르(polyorthoesters), 폴리비닐알콜(polyviniyalcohol), 폴리에틸렌글리콜(poly(ethyleneglycol)), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 폴리-N-이소프로필아크릴아마이드(poly(N-isopropyl acrylamide), 폴리(에틸렌옥사이드)-폴리(프로필렌옥사이드)-폴리(에틸렌옥사이드)공중합체(poly(ethyleneoxide)-poly(propyleneoxide)-poly(ethyleneoxide) copolymer), 폴리디옥사논-b-카프로락톤(poly(dioxanone-b-caprolactone), 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있다.According to a preferred embodiment of the present invention, the polymer is collagen, gelatin, chitosan, alginate, hyaluronic acid, dextran, poly (lactic acid), polyglycolic acid (poly (glycolic acid), PGA), poly (Lactic-co-glycolic acid) (poly (lactic-co-glycolic acid), PLGA), poly-ε- (caprolactone) (poly (ε-carprolactone)), polyorthoesters, polyvinyl alcohol ( polyviniyalcohol, polyethylene (poly (ethyleneglycol)), polyurethane (polyurethane), polyacrylic acid, poly-N-isopropyl acrylamide (poly (N-isopropyl acrylamide), poly (ethylene oxide)-poly ( Propylene oxide) -poly (ethylene oxide) copolymer (poly (ethyleneoxide) -poly (propyleneoxide) -poly (ethyleneoxide) copolymer, polydioxanone-b-caprolactone (poly (dioxanone-b-caprolactone), these It can be used selected from the group consisting of copolymers and mixtures thereof. All.
본 발명의 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 염 수용액의 농도는 1 내지 35중량%이다.According to another suitable embodiment of the present invention, the concentration of the aqueous salt solution is 1 to 35% by weight.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 공극도 95% 이상의 스캐폴드가 제공될 수 있다. According to another suitable embodiment of the present invention, scaffolds with a porosity of at least 95% may be provided.
본 발명은 종래 염 입자를 직접 투입함에 따라 입자의 고르지 못한 분포 및 과량 사용에 따른 거친 형상의 공극이 형성된 스캐폴드가 얻어지는 점을 개선할 수 있었다. 따라서 본 발명의 방법으로 제조된 다공성 나노섬유 스캐폴드는 동물의 세포외기질과 유사한 3차원 구조를 가지며, 충분한 양과 크기의 공극을 형성할 수 있어 세포의 증식에 탁월한 효과를 줄 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법은 비교적 쉽게 다공성이 부여된 스캐폴드를 제공할 수 있으며, 그 공극의 분포가 균일하고, 제조된 제품의 품질의 균일성을 확보할 수 있으며, 그리고 저비용으로 제조할 수 있는 장점이 있다. The present invention was able to improve the point that a conventional scaffold having a rough-shaped pores formed by the uneven distribution of the particles and the excessive use of the salt particles are directly added. Therefore, the porous nanofiber scaffold prepared by the method of the present invention has a three-dimensional structure similar to the extracellular matrix of the animal, and can form pores of sufficient amount and size, thereby providing an excellent effect on the proliferation of cells. In addition, the manufacturing method of the present invention can provide a scaffold imparted with porosity relatively easily, uniform distribution of voids, ensure uniformity of the quality of the manufactured product, and can be manufactured at low cost. There is an advantage.
도 1은 30중량%의 소금 수용액을 침지한 폴리락트산코글리콜산(PLGA) (7/3) 나노섬유 집합체를 (a) -20℃, (b) -70℃, (c) -190℃에서 소금 결정을 생성시킨 후 동결건조시켜서 형성된 소금 결정의 주사전자현미경 이미지를 나타낸 것이다.
도 2는 폴리락트산코글리콜산(PLGA) (7/3) 나노섬유 집합체를 (a) 10중량%, (b) 20중량%, (c) 30중량%의 소금 수용액에 침지시킨 후 -190℃에서 소금 결정을 생성하고 동결건조시켜 200 psi로 압축 시킨 PLGA 스캐폴드의 주사전자현미경 이미지를 나타낸 것이다.
도 3은 도 2의 PLGA 스캐폴드 내의 소금입자를 물로 용해하여 제거한 후의 주사전자현미경 이미지를 나타낸 것이다.
도 4는 폴리카프로락톤(PCL) 나노섬유 집합체를 (a) 10중량%, (b) 20중량%, (c) 30중량%의 소금 수용액에 침지시킨 후 -190℃에서 소금 결정을 생성하고 동결건조시켜 200 psi로 압축 시킨 PCL 스캐폴드의 주사전자현미경 이미지를 나타낸 것이다.
도 5는 도 4의 PCL 스캐폴드 내의 소금입자를 물로 용해하여 제거한 후의 주사전자현미경 이미지를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 스캐폴드를 물에 5회 반복하여 침지시켜 소금입자를 제거한 후에도 스캐폴드의 모양이 유지되는 것을 보여주는 도면이다. 1 shows polylactic acid coglycolic acid (PLGA) (7/3) nanofiber aggregates immersed in an aqueous 30% by weight salt solution at (a) -20 ° C, (b) -70 ° C, and (c) -190 ° C. Scanning electron microscope images of the salt crystals formed by the salt crystals produced by lyophilization are shown.
Figure 2 is a polylactic acid coglycolic acid (PLGA) (7/3) nanofiber aggregates (a) 10% by weight, (b) 20% by weight, (c) 30% by weight in an aqueous salt solution -190 ℃ Scanning electron microscopy images of PLGA scaffolds, which are salt crystals produced at, and lyophilized and compressed to 200 psi.
FIG. 3 shows a scanning electron microscope image after the salt particles in the PLGA scaffold of FIG. 2 are dissolved with water and removed.
FIG. 4 shows that the polycaprolactone (PCL) nanofiber aggregates are immersed in an aqueous solution of (a) 10 wt%, (b) 20 wt%, and (c) 30 wt% salt to form salt crystals at −190 ° C. and frozen. Scanning electron microscope images of PCL scaffolds dried and compressed to 200 psi are shown.
FIG. 5 shows a scanning electron microscope image after the salt particles in the PCL scaffold of FIG. 4 are dissolved by removing water.
6 is a view showing that the shape of the scaffold is maintained even after removing the salt particles by immersing the scaffold in accordance with the present invention five times.
본 발명은 종래 소금 입자를 직접 투입하는 방식의 다공성 나노섬유 스캐폴드의 제조방법을 개선한 것으로서, 염 입자를 직접 투입 사용함에 따라 제조된 스캐폴드의 거친 형상으로 인하여 세포가 손상되는 문제점을 해결하기 위하여 염 용액을 이용하여 균일한 공극 구조와 높은 공극도를 지닌 스캐폴드를 제조하는 방법에 관한 것이다. The present invention is to improve the manufacturing method of the porous nanofiber scaffold of the conventional method of directly adding salt particles, to solve the problem that the cells are damaged due to the rough shape of the prepared scaffold prepared by using the salt particles directly. The present invention relates to a method for producing a scaffold having a uniform pore structure and high porosity by using a salt solution.
본 발명의 다공성 나노섬유 스캐폴드 제조방법은 생체적합성 고분자 용액을 제조하는 단계; 상기 고분자 용액을 전기방사하여 나노섬유 집합체를 제조하는 단계; 상기 나노섬유 집합체를 1차 동결건조하는 단계; 상기 동결건조된 나노섬유 집합체를 염 수용액에 침지시킨 후 2차 동결건조하는 단계; 및 상기 나노섬유 집합체를 압축한 후 염을 제거하는 단계를 포함한다. Porous nanofiber scaffold manufacturing method of the present invention comprises the steps of preparing a biocompatible polymer solution; Preparing a nanofiber aggregate by electrospinning the polymer solution; First lyophilizing the nanofiber aggregate; Immersing the lyophilized nanofiber aggregate in an aqueous salt solution and then performing second lyophilization; And removing the salt after compacting the nanofiber aggregate.
이하, 본 발명을 도면과 함께 상세히 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in detail with the drawings.
본 발명의 다공성 나노섬유 스캐폴드를 제조하기 위한 생체적합성 고분자는 용액으로 전기방사될 수 있는 종래 알려진 천연 또는 인공의 생분해성 또는 비분해성의 어떤 고분자도 사용될 수 있다. 예를 들면, 콜라겐, 젤라틴, 키토산, 알지네이트, 히알루론산, 덱스트란, 폴리락트산(poly(lactic acid)), 폴리글리콜산(poly(glycolic acid), PGA), 폴리(락트산-co-글리콜산)(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA), 폴리-ε-(카프로락톤)(poly(ε-carprolactone)), 폴리오르토에스테르(polyorthoesters), 폴리비닐알콜(polyviniyalcohol), 폴리에틸렌글리콜(poly(ethyleneglycol)), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 폴리-N-이소프로필아크릴아마이드(poly(N-isopropyl acrylamide), 폴리(에틸렌옥사이드)-폴리(프로필렌옥사이드)-폴리(에틸렌옥사이드)공중합체(poly(ethyleneoxide)-poly(propyleneoxide)-poly(ethyleneoxide) copolymer), 폴리디옥사논-b-카프로락톤(poly(dioxanone-b-caprolactone), PDOCL), 이들의 공중합체 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. The biocompatible polymers for preparing the porous nanofiber scaffolds of the present invention can be used with any conventionally known natural or artificial biodegradable or nondegradable polymer that can be electrospun into solution. For example, collagen, gelatin, chitosan, alginate, hyaluronic acid, dextran, poly (lactic acid), polyglycolic acid (PGA), poly (lactic acid-co-glycolic acid) (poly (lactic-co-glycolic acid), PLGA), poly-ε- (caprolactone) (poly (ε-carprolactone)), polyorthoesters, polyviniyalcohol, polyethylene glycol (poly ( ethyleneglycol), polyurethane, polyacrylic acid, poly-N-isopropyl acrylamide, poly (ethylene oxide) -poly (propylene oxide) -poly (ethylene oxide Poly (ethyleneoxide) -poly (propyleneoxide) -poly (ethyleneoxide) copolymer, polydioxanone-b-caprolactone (poly (dioxanone-b-caprolactone) (PDOCL), copolymers thereof or their Mixtures can be used.
상기 고분자를 용해시키기 위한 용매로는 종래 당업계에 알려진 용매 중에서 고분자의 종류에 따라 적합하게 선택하여 사용할 수 있으며, 예컨대, 물, 메탄올, 에탄올, 헥산, 헵탄, 에테르, 프로판올, 아세톤, 디메틸아세트아마이드, 디메틸포름아마이드, 메틸렌클로라이드, 테트라클로로에탄, 다이옥산, 헥사플로로아이소프로판올, 클로로펜올 등이 사용될 수 있으며, 본 발명에서는 이들의 혼합물을 사용하는 것도 바람직하다. 본 발명은 고분자의 용해를 용이하게 하고 용매의 증발속도를 조절하고 응집현상을 방지하기 위하여, 혼합용매를 사용하였다. 혼합용매는 사용하는 생체적합성 고분자에 따라 적절하게 선택하면 되며, PLGA 고분자를 사용할 경우 바람직한 혼합 용매로는 아세톤과 디메틸포름아마이드, 메틸렌 클로라이드와 테트라클로로에탄을 들 수 있다. 아세톤과 디메틸포름아마이드, 메틸렌 클로라이드와 테트라클로로에탄의 혼합용매는 각각 부피비 7~9:3~1의 범위로 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다. The solvent for dissolving the polymer may be appropriately selected and used according to the type of polymer from a solvent known in the art, for example, water, methanol, ethanol, hexane, heptane, ether, propanol, acetone, dimethylacetamide , Dimethylformamide, methylene chloride, tetrachloroethane, dioxane, hexafluoroisopropanol, chlorophenol and the like can be used, and in the present invention, it is also preferable to use a mixture thereof. The present invention used a mixed solvent to facilitate the dissolution of the polymer, to control the evaporation rate of the solvent and to prevent aggregation. The mixed solvent may be appropriately selected according to the biocompatible polymer to be used, and when using the PLGA polymer, preferred mixed solvents include acetone, dimethylformamide, methylene chloride and tetrachloroethane. The mixed solvent of acetone and dimethylformamide, methylene chloride and tetrachloroethane is preferably used by mixing in a volume ratio of 7 to 9: 3 to 1, respectively.
고분자를 용매에 용해시켜 얻은 방사용액의 농도는 5 내지 35% 이하로 하는 것이 바람직한데, 이러한 농도 범위는 용액이 적당한 점도를 가지게 하여 균일한 방사를 가능하게 하기 때문에 원활하게 전기방사공정을 수행할 수 있으며, 얻어진 섬유 또한 균일한 형태를 가지게 한다. The concentration of the spinning solution obtained by dissolving the polymer in a solvent is preferably 5 to 35% or less. This range of concentration allows the solution to have a suitable viscosity to enable uniform spinning, thereby smoothly performing the electrospinning process. And the fibers obtained also have a uniform shape.
본 발명의 고분자 용액을 전기방사장치를 이용하여 전기방사하여 나노섬유 집합체를 제조한다. 본 발명에서 사용하는 전기방사는 습식 전기방사로, 응고액으로 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 응고액은 전기방사된 나노섬유가 응고되지 않고 잘 펼쳐져 있게 해준다. 따라서 응고액은 나노섬유 구성 고분자는 녹지 않으며, 고분자 용매는 잘 녹거나 혼합되는 물질이어야 용매가 나노섬유에서 잘 빠져나갈 수 있기 때문에 바람직하다. 본 발명의 제조방법에 있어서, 전기방사 공정 시 인가되는 전압은 10 내지 30kV의 범위 내로 설정하는 것이 안정적인 방사공정을 수행할 수 있어 바람직하며, 방사구와 집적판까지의 거리는 5 내지 30cm인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 15~30cm이다. 고분자 용액을 전기방사하는 공정은 통상의 공정처럼 금속판에 나노섬유를 방사하는 대신 응고욕에 방사하여 응고시키는 단계를 거친다. Nanofiber aggregates are prepared by electrospinning the polymer solution of the present invention using an electrospinning device. Electrospinning used in the present invention is wet electrospinning, it is preferable to use methanol as the coagulation liquid. The coagulating solution allows the electrospun nanofibers to spread out well without solidifying. Therefore, the coagulating solution is preferable because the nanofiber constituent polymer does not melt, and the polymer solvent must be a material that is well melted or mixed so that the solvent can escape from the nanofiber. In the manufacturing method of the present invention, the voltage applied during the electrospinning step is preferably set within the range of 10 to 30kV can perform a stable spinning process, the distance between the spinneret and the integrated plate is preferably 5 to 30cm. More preferably, it is 15-30 cm. The process of electrospinning the polymer solution undergoes the step of solidifying by spinning in a coagulation bath instead of spinning the nanofibers on the metal plate as in the usual process.
전기방사하여 얻어진 나노섬유 집합체는 1차 동결 건조하는 단계를 거치게 된다. 동결 건조는 재료를 동결시킨 다음 진공도가 높은 장치 내에서 액체 상태를 거치지 않고, 기체 상태의 증기로 승화시켜 건조하는 방법으로, 일반 건조방법보다 훨씬 고품질의 제품을 얻을 수 있고, 동결된 상태에서 수분이 제거되므로 건조된 제품은 가벼운 스폰지 형태를 가지는 특징을 가지며, 현재 식품과 제약, 미생물의 건조에 이용되어 고품질의 상품을 얻는 데에 매우 적합하게 사용되고 있다. 본 발명에서는 나노섬유 집합체를 1차 동결 건조하기 위하여, 나노섬유 집합체를 물이 담긴 욕조에서 잔존하는 응고액인 메탄올을 제거한 후, 액체질소를 이용하여 얼린 후 건조 챔버 내에서 진공 건조시키는 방법을 사용하였다. 동결 건조시 진공도는 50mmHg 이하로 하는 것이 바람직하다. The nanofiber aggregate obtained by electrospinning is subjected to the first freeze drying step. Freeze-drying is a method of freezing the material and then subliming it to gaseous vapor to dry it in a high vacuum device without going through the liquid state. Thus, a product of much higher quality can be obtained than a general drying method. As a result of this removal, the dried product has the characteristic of having a light sponge form, and is currently used for the drying of foods, pharmaceuticals, and microorganisms, and is very suitable for obtaining high quality products. In the present invention, in order to firstly freeze-dry the nanofiber aggregate, the nanofiber aggregate is removed by removing methanol, which is a coagulant remaining in a bath containing water, frozen with liquid nitrogen, and then vacuum dried in a drying chamber. It was. It is preferable that the vacuum degree at the time of freeze drying is 50 mmHg or less.
1차 동결 건조하여 얻어진 나노섬유 집합체를 염 수용액에 침지시킨 후 2차 동결 건조시키면, 도 1에 나타낸 바와 같이 소금 결정이 나노섬유 안에 형성된 나노섬유 집합체를 얻을 수 있다. 본 발명에서 바람직하게 사용될 수 있는 염은 염화나트륨(NaCl), 염화칼륨(KCl), 염화칼슘(CaCl2), 탄산칼슘(CaCO3), 황산마그네슘(MgSO4), 탄산수소암모늄(NH4HCO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산수소나트륨(NaHCO3) 등을 들 수 있으며, 가장 바람직하게는 염화나트륨이 사용될 수 있다. 기존의 염 입자를 직접 투입하는 경우는 염 입자의 분포가 고르지 못하여 스캐폴드의 공극 또한 고르지 못하고 또한 고체의 염 입자로 인해 스캐폴드 공극이 거친 표면을 갖게 되는 단점도 발생한다. 본 발명에서는 기존의 염의 직접 투입방법의 단점을 보완하고자 고체 입자를 직접 투입하는 방식이 아닌 수용액 상태에 고분자를 침지하는 방법을 사용하였다. 염 수용액의 농도는 1~35 중량%인 것이 바람직하며, 10~30 중량%이내로 하는 것이 공극 형성 정도, 공극 크기 및 공극 구조면에서 바람직하다. 염 수용액의 농도가 35% 이상이면 염이 물에 잘 녹지 않아서 적합하지 않다. 염 수용액의 농도에 따라서 생성되는 염 결정의 양이 달라지며 이에 따라서 공극의 크기와 양이 결정된다. 가장 바람직하게는 20-30중량%의 염 수용액을 사용하는 것으로, 도 3 내지 도 5를 통하여 알 수 있는 바와 같이 공극이 가장 균일하면서 충분하게 형성될 수 있다. 나노섬유 집합체 내에 염 수용액의 충분한 흡수를 위해서는 고분자의 종류에 따라 다르지만 30분-5시간 정도 침지시키는 것이 바람직하다. 동결 건조는 1차 동결 건조 방식과 동일하게 액체 질소를 사용하여 얼린 후 건조 챔버 내에서 동결 건조시키는 방법을 사용한다.When the nanofiber aggregate obtained by the first freeze drying is immersed in an aqueous salt solution and then subjected to the second freeze drying, as shown in FIG. 1, a nanofiber aggregate in which salt crystals are formed in the nanofibers can be obtained. Salts that may be preferably used in the present invention are sodium chloride (NaCl), potassium chloride (KCl), calcium chloride (CaCl 2 ), calcium carbonate (CaCO 3 ), magnesium sulfate (MgSO 4 ) , ammonium bicarbonate (NH 4 HCO 3 ), Sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), sodium bicarbonate (NaHCO 3 ), and the like, and most preferably sodium chloride may be used. When the existing salt particles are added directly, the distribution of the salt particles is uneven, so that the voids of the scaffold are also uneven, and the salt particles of the solid cause the scaffold voids to have a rough surface. In the present invention, a method of immersing a polymer in an aqueous solution rather than a method of directly injecting solid particles is used to compensate for the shortcomings of the conventional method of directly adding salts. It is preferable that the density | concentration of aqueous salt solution is 1-35 weight%, and it is preferable to set it as 10-30 weight% or less from a pore formation degree, a pore size, and a pore structure. If the concentration of the aqueous salt solution is 35% or more, the salt is insoluble in water and is not suitable. The amount of salt crystals produced depends on the concentration of the aqueous solution of salt, which in turn determines the size and amount of the pores. Most preferably using an aqueous solution of 20-30% by weight, as can be seen through FIGS. The voids may be formed most uniformly and sufficiently. In order to sufficiently absorb the aqueous salt solution in the nanofiber aggregate, it is preferably immersed for about 30 minutes to 5 hours depending on the type of polymer. Freeze drying uses a method of freezing with liquid nitrogen and freeze drying in a drying chamber in the same manner as the first freeze drying method.
상기 동결 건조에서 얻어진 염입자가 함유된 나노섬유의 집합체를 압축 가능한 금속 실린더에서 압축시킨 후, 염입자는 실온에서 물로 녹여 제거한다. 염 입자를 물에 녹여 제거할 때 침지를 여러 번하여 염을 완전하게 녹여 내는 것이 바람직하다. 도 6에 따르면, 본 발명의 스캐폴드는 물에 여러 번 침지하여 소금입자를 제거한 후에도 그 모양이 거의 동일하게 유지되고 있음을 알 수 있다. 그런 후 다시 3차 동결 건조하여 다공질의 나노섬유 스캐폴드를 얻는다. 3차 동결 건조 공정도 1차 동결 건조 방법과 동일하게 수행한다. 상기 금속 실린더 내에서의 압축시 압력은 온도와 고분자의 종류에 따라 달라질 수 있는데, 제조된 스캐폴드의 형태 안정성이 유지되는 압력이면 된다. 따라서 온도가 높으면 압력은 작아도 되며, 본 발명에 있어서는 가온하지 않는 조건에서 150 psi 이상으로 하며, 바람직하게는 200 psi 이상으로 하는 것이 좋다. 150 psi 이하의 압력으로 압축하게 되면, 스캐폴드의 형태안정성이 나빠지게 되어 염 결정을 완전하게 제거하기 어려운 단점이 있다.After the aggregate of the nanofibers containing the salt particles obtained by the lyophilization is compressed in a compressible metal cylinder, the salt particles are removed by dissolving with water at room temperature. When the salt particles are dissolved in water and removed, it is preferable to completely dissolve the salt by immersion several times. According to Figure 6, the scaffold of the present invention can be seen that the shape remains almost the same even after removing the salt particles by immersion in water several times. It is then third lyophilized again to obtain a porous nanofiber scaffold. The third freeze drying process is performed in the same manner as the first freeze drying method. The pressure during compression in the metal cylinder may vary depending on the temperature and the type of the polymer, as long as the pressure maintains the shape stability of the manufactured scaffold. Therefore, if temperature is high, a pressure may be small, and in this invention, you may be 150 psi or more in the conditions which are not heated, Preferably you may be 200 psi or more. When compressed to a pressure of 150 psi or less, the shape stability of the scaffold is deteriorated, there is a disadvantage that it is difficult to completely remove the salt crystals.
이하, 실시예를 통해 본 발명에 따라 제조된 스캐폴드에 대해 상세히 설명한다. 그러나 후술되는 실시예에 의해 본 발명의 기술적 사상이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the scaffold manufactured according to the present invention will be described in detail through examples. However, the technical spirit of the present invention is not limited by the embodiments described below.
[실시예 1 ~ 3][Examples 1 to 3]
아세톤:디메틸포름아마이드를 7:3의 부피비로 혼합한 혼합용매에 폴리락트산코글리콜산(PLGA)(7:3)(Mn=60,000g/mol, PDI=1.8) 20%를 녹여 고분자 용액을 제조하였다. 제조된 PLGA 용액을 방사구 선단부에서 집적판까지의 거리는 15cm로 전압은 13kV로 설정한 후, 0.7 ml/h의 속도로 밀어주면서 컬렉터 위의 메탄올을 10cm 높이로 담은 직경 25cm의 응고욕을 향해 전기 방사하였다. 이때 사용한 노즐의 크기는 18게이지였다. 전기 방사하여 제조된 나노섬유 집합체를 응고욕에서 건져 물이 담긴 비커에 담아서 메탄올을 물로 치환시켜 제거하였다. 그런 후 액체 질소로 얼려서 나노섬유 집합체를 1차 동결 건조하였다. 각 10, 20, 30wt%의 소금 수용액에 나노섬유 집합체를 5 시간 동안 침지시킨 후 건져서 액체 질소로 얼려서 2차 동결 건조하였다. 건조가 끝난 염입자가 함유된 나노섬유 집합체를 지름 4mm의 금속 실린더에 넣고 200 psi의 압력으로 압축한 후, 소금 입자를 실온에서 물로 녹여내고, 3차 동결 건조하여 다공성 나노섬유 스캐폴드를 제조하였다.A polymer solution was prepared by dissolving 20% polylactic acid coglycolic acid (PLGA) (7: 3) (Mn = 60,000 g / mol, PDI = 1.8) in a mixed solvent of acetone: dimethylformamide in a volume ratio of 7: 3. It was. The prepared PLGA solution was set at a distance of 15 cm from the tip of the spinneret to an integrated plate at a voltage of 13 kV, and then pushed at a rate of 0.7 ml / h, and then pushed toward a solidification bath of 25 cm in diameter containing 10 cm of methanol on the collector. Spinning. The size of the nozzle used at this time was 18 gauge. The nanofiber aggregates prepared by electrospinning were removed from the coagulation bath in a beaker containing water to replace methanol with water. The nanofiber aggregates were then first freeze-dried by freezing with liquid nitrogen. The nanofiber aggregates were immersed in an aqueous salt solution of 10, 20, and 30 wt% for 5 hours, dried, frozen with liquid nitrogen, and then freeze-dried. The nanofiber aggregate containing dried salt particles was placed in a metal cylinder with a diameter of 4 mm, compressed to a pressure of 200 psi, the salt particles were dissolved in water at room temperature, and lyophilized to prepare porous nanofiber scaffolds. .
[실시예 4 ~ 6][Examples 4 to 6]
클로로포름:디메틸포름아마이드 1:1의 부피비로 혼합한 혼합용매에 PCL(polycaprolactone)(Mn=112,000g/mol, PDI=1.4) 15%를 녹여 고분자 용액을 제조하였다. 제조된 PCL 용액을 방사구 선단부에서 집적판까지의 거리는 15cm로, 전압은 13kV로 설정한 후, 0.7ml/h의 속도로 밀어주면서 컬렉터 위의 메탄올을 10cm 높이로 담은 직경 25cm의 응고욕을 향해 전기 방사하였다. 이때 사용한 노즐의 크기는 18게이지였다. 전기 방사하여 제조된 나노섬유 집합체를 응고욕에서 건져 물이 담긴 비커에 담아서 메탄올을 물로 치환시켜 제거하였다. 그런 후 액체 질소로 얼려서 나노섬유 집합체를 1차 동결 건조하였다. 각 10, 20, 30wt%의 소금 수용액에 나노섬유 집합체를 5시간 동안 침지시킨 후 건져서 액체 질소로 얼려서 2차 동결 건조하였다. 건조가 끝난 염입자가 함유된 나노섬유 집합체를 지름 4mm의 금속 실린더에 넣고 200 psi의 압력으로 압축한 후, 염입자를 실온에서 물로 녹여내고, 3차 동결 건조하여 다공성 나노섬유 스캐폴드를 제조하였다.A polymer solution was prepared by dissolving 15% of PCL (polycaprolactone) (Mn = 112,000 g / mol, PDI = 1.4) in a mixed solvent of chloroform: dimethylformamide in a volume ratio of 1: 1. The prepared PCL solution was set at a distance of 15 cm from the tip of the spinneret to an integrated plate and a voltage of 13 kV, and then pushed at a rate of 0.7 ml / h to a solidification bath of 25 cm in diameter containing 10 cm of methanol on the collector. Electrospinning. The size of the nozzle used at this time was 18 gauge. The nanofiber aggregates prepared by electrospinning were removed from the coagulation bath in a beaker containing water to replace methanol with water. The nanofiber aggregates were then first freeze-dried by freezing with liquid nitrogen. The nanofiber aggregates were immersed in an aqueous salt solution of 10, 20, and 30 wt% for 5 hours, and then dried, frozen in liquid nitrogen, and lyophilized. The nanofiber aggregate containing the dried salt particles was placed in a metal cylinder of 4 mm in diameter, compressed at a pressure of 200 psi, the salt particles were dissolved in water at room temperature, and lyophilized to prepare porous nanofiber scaffolds. .
Claims (5)
상기 고분자 용액을 전기방사하여 나노섬유 집합체를 제조하는 단계;
상기 나노섬유 집합체를 1차 동결건조하는 단계;
상기 동결건조된 나노섬유 집합체를 10 내지 30중량% 농도의 염 수용액에 침지시킨 후 2차 동결건조하는 단계; 및
상기 나노섬유 집합체를 압축한 후 염을 실온에서 물로 제거하는 단계를 포함하는 다공성 나노섬유 스캐폴드의 제조방법. Preparing a biocompatible polymer solution;
Preparing a nanofiber aggregate by electrospinning the polymer solution;
First lyophilizing the nanofiber aggregate;
Immersing the lyophilized nanofiber aggregate in an aqueous salt solution at a concentration of 10 to 30% by weight, followed by secondary lyophilization; And
Method of producing a porous nanofiber scaffold comprising the step of removing the salt with water at room temperature after compressing the nanofiber aggregate.
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| Xua et al. | and Hao Fonga aProgram of Biomedical Engineering, South Dakota School of Mines and Technology, Rapid City, SD, United States, bDepartment of Biomedical Engineering, University of South Dakota, Sioux Falls, SD, United States, cCollege of Dentistry and Dental Clinics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
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Payment date: 20150626 Year of fee payment: 4 |
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| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160602 Year of fee payment: 5 |
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| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170626 Year of fee payment: 6 |
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| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |