KR101174470B1 - Magnetic silica-liposome nanospheres and preparation method thereof - Google Patents

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Abstract

본 발명은 실리카가 코팅된 자성 리포좀 나노입자 및 이의 제조방법에 관한 것으로써, 보다 상세하게는 양친매성 분자 및 철을 포함하는 리포좀 입자 및 상기 입자 외부에 실리카가 코팅됨으로써, 목적으로 하는 물질의 흡착 또는 탈착이 가능하고, 결합한 특정 물질을 운반해서 특정한 장소에 방출시킬 수 있는 자성 리포좀 나노입자와; 양친매성 분자 및 철전구체 포함하는 리포좀 입자의 표면에 실리카 코팅 및 상기 실리카 코팅된 리포좀 입자를 수소기체에 의해 환원하는 단계를 포함하는 자성 리포좀 나노입자의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a silica-coated magnetic liposome nanoparticles and a method for preparing the same, and more specifically, liposome particles containing amphiphilic molecules and iron and silica coated on the outside of the particles, thereby adsorbing a target material. Or magnetic liposome nanoparticles capable of desorption and for transporting a specific substance bound thereto to be released to a specific place; The present invention relates to a method for preparing magnetic liposome nanoparticles comprising a silica coating on a surface of a liposome particle including an amphiphilic molecule and an iron precursor and reducing the silica coated liposome particle by hydrogen gas.

Description

자성 실리카 리포좀 나노입자 및 이의 제조방법 {Magnetic silica-liposome nanospheres and preparation method thereof}Magnetic silica liposome nanoparticles and preparation method thereof {Magnetic silica-liposome nanospheres and preparation method}

본 발명은 수용액상에서 인지질(phospholipid) 분자들의 자기조립 과정으로 형성되는 구형의 리포좀의 친수성 표면을 실리카로 코팅하고, 상기 실리카가 코팅된 구형의 리포좀 나노입자를 수소기체로 환원시켜 제조된 자성 실리카 리포좀 나노입자에 관한 것이다.
The present invention is a magnetic silica liposome prepared by coating a hydrophilic surface of a spherical liposome formed by the self-assembly process of phospholipid molecules in aqueous solution with silica, and reducing the silica-coated spherical liposome nanoparticles with a hydrogen gas. It relates to nanoparticles.

리포좀은 한 분자내에 친수성기와 소수성기를 동시에 가지는 인지질(phospholipid)과 같은 분자가 수용액 또는 유기용매에서 용매분자와 인지질분자사이의 상호작용에 따라 응집하여 형성하는 구형의 입자이다. Liposomes are spherical particles in which molecules such as phospholipids having both hydrophilic and hydrophobic groups in one molecule aggregate by forming interactions between solvent molecules and phospholipid molecules in an aqueous solution or an organic solvent.

리포좀은 세포의 이중막과 같은 유동성이 있는 인공적 구조체로, 내부에 친수성 공간이 존재하고 이러한 친수성 공간은 수용성 물질을 내포시킬 수 있으며, 외부에는 리포좀의 양전하 및 음전하 그리고 기능기를 활용하여 생체물질의 고정화가 가능한 구조를 가진다.A liposome is an artificial structure with fluidity, such as a double membrane of cells, and has a hydrophilic space inside, and the hydrophilic space can contain a water-soluble substance, and externally immobilizes a biomaterial by using a positive charge, a negative charge, and a functional group of the liposome. Has a possible structure.

이러한 구조의 리포좀은 그 자체가 신축성이 있어 구조 변경이 용이하며, 구조와 성분을 달리함으로써 전혀 새로운 물성과 기능을 부여할 수 있다는 점과 생체적합성과 분해성 및 안정성이 뛰어나다는 장점이 있다. 또한 내부에 유전자나 효소 또는 단백질 같은 생물학적인 물질을 담지할 수 있으며 담지한 물질을 외부환경에 대해 보호할 수 있는 특성이 있다.The liposomes of such a structure are elastic in themselves and thus easy to change their structure, and have different advantages in terms of biocompatibility, degradability, and stability. In addition, it can carry biological materials such as genes, enzymes or proteins inside, and has the property to protect the supported materials against the external environment.

이와 같은 특성으로 약물 전달 시스템, 표적 약물, 효소의 고정화, 유전자 전이, 촉매, 단백질 분리 등 제약 및 의료 산업을 비롯하여 화장품, 식품 첨가제 분야에 널리 활용되고 있다.These properties are widely used in the pharmaceutical and medical industries, including drug delivery systems, target drugs, enzyme immobilization, gene transfer, catalysts, and protein isolation, as well as in cosmetics and food additives.

기존의 리포좀 제조방법으로는 양친매성 분자인 포스파티딜콜린을 이용한 얇은 막 수화방법(thin film hydration method)이 널리 사용되고 있다. 그러나 이 방법은 복잡한 과정을 거쳐야 하기 때문에 시간과 비용이 많이 드는 단점이 있었다. As a conventional liposome manufacturing method, a thin film hydration method using an amphiphilic molecule, phosphatidylcholine, is widely used. However, this method has a disadvantage of being time-consuming and expensive because it requires a complicated process.

2002년 Ishi등은 레시틴과 용매를 일정한 비율로 혼합함으로써 리포좀이 형성됨을 보고하였다(Langmuir 2002, 18, 5984-5988).In 2002, Ishi et al. Reported the formation of liposomes by mixing lecithin and solvent in a constant proportion (Langmuir 2002, 18, 5984-5988).

리포좀은 그것을 구성하고 있는 인지질 분자들이 물리적 또는 생물학적으로 산화 또는 가수분해 과정에 의해 리포좀 자체가 무너질 수 있다는 단점이 있다. 이러한 단점을 극복하기 위해 리포좀 표면을 polyelectrolyte로 감싸는 (Langmuir, 2009, 25, 6793-6799) 방법이 사용되었다.Liposomes have the disadvantage that the phospholipid molecules constituting them can be destroyed physically or biologically by the oxidation or hydrolysis process. To overcome this drawback, a method of wrapping liposome surfaces with polyelectrolyte (Langmuir, 2009, 25, 6793-6799) was used.

최근에는 실리카로 리포좀 표면을 코팅하거나 그 위에 특정의 기능기를 결합시켜 다양한 기능성을 갖게 하는 연구가 활발히 이루어지고 있다.
Recently, research has been actively conducted to coat liposome surfaces with silica or to bind specific functional groups thereon to have various functionalities.

본 발명은 Fe3 +이온이 함침된 리포좀을 제조하고, 리포좀의 표면을 실리카로 코팅하여 외부환경에 대한 내구성을 확보하며, 자성을 띠게 하여 손쉽게 분리가 가능한 기능성 자성 리포좀 나노입자를 제공하고자 한다.The present invention is to prepare a liposome impregnated with Fe 3 + ions, to coat the surface of the liposome with silica to secure durability against the external environment, to provide a magnetic magnetic liposome nanoparticles that can be easily separated by magnetic.

또한, 본 발명은 리포좀을 틀로 이용하여 실리카로 리포좀 표면을 효율적으로 코팅하는 방법 및 수소기체를 이용한 환원방법으로 자성을 띠게 하는 자성 리포좀 나노입자를 제조하는 방법을 제공하고자 한다.
In addition, the present invention is to provide a method for efficiently coating a liposome surface with silica using a liposome as a frame and a method for producing magnetic liposome nanoparticles to be magnetic by a reduction method using hydrogen gas.

1. 양친매성 분자 및 철을 포함하는 리포좀 입자 및 상기 입자 외부에 실리카가 코팅된 자성 리포좀 나노입자.1. Liposomal particles comprising amphiphilic molecules and iron and magnetic liposome nanoparticles coated with silica on the outside of the particles.

2. 위 1에 있어서, 자성 리포좀 나노입자는 직경이 400 내지 600 ㎚인 자성 리포좀 나노입자.2. In the above 1, the magnetic liposome nanoparticles are 400 to 600 nm in diameter magnetic liposome nanoparticles.

3. 위 1에 있어서, 양친매성 분자는 천연 인지질, 천연인 지질의 수소첨가 생성물, 합성 지질, 합성 지질의 유도체, 및 합성 지질의 가수분해에 의해 수득되는 지방산 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 지질인 자성 리포좀 나노입자.3. Amphiphilic molecule according to the above 1, at least one member selected from the group consisting of natural phospholipids, hydrogenated products of natural lipids, synthetic lipids, derivatives of synthetic lipids, and fatty acid mixtures obtained by hydrolysis of synthetic lipids Magnetic liposome nanoparticles that are lipids.

4. 위 1에 있어서, 철은 양친매성 분자 1 중량에 대하여 8 ? 12 중량비로 포함하는 것인 자성 리포좀 나노입자.4. In the above 1, iron is 8 ~ 8 weight per 1 amphiphilic molecule Magnetic liposome nanoparticles comprising 12 by weight.

5. 양친매성 분자 용액에 철 전구체 수용액을 혼합하여 리포좀 입자 용액를 제조하는 단계; 상기 리포좀 입자 용액에 실리카 전구체를 적가하여 표면에 실리카가 코팅된 리포좀 입자를 제조하는 단계; 및 상기 실리카가 코팅된 리포좀 입자를 수소기체 분위기 하에서 환원하여 자성 리포좀 나노입자를 제조하는 단계를 포함하는 자성 리포좀 나노입자의 제조방법.5. preparing a liposome particle solution by mixing the iron precursor aqueous solution to the amphiphilic molecular solution; Preparing a liposome particle coated with silica on a surface by dropwise adding a silica precursor to the liposome particle solution; And reducing the silica-coated liposome particles under a hydrogen gas atmosphere to prepare magnetic liposome nanoparticles.

6. 위 5에 있어서, 리포좀 입자 용액은 양친매성 분자, 철 전구체(0.1M Fe3+ 함유 수용액)및 용매는 1 : 8 ? 12 중량비 : 8 ? 12 중량비 범위로 혼합되는 자성 리포좀 나노입자의 제조방법.6. In the above 5, the liposome particle solution is an amphiphilic molecule, iron precursor (0.1M Fe 3+ containing aqueous solution) and the solvent is 1: 8? 12 weight ratio: 8? Method for producing magnetic liposome nanoparticles mixed in a 12 weight ratio range.

7. 위 6에 있어서, 양친매성 분자는 천연 인지질, 천연인 지질의 수소첨가 생성물, 합성 지질, 합성 지질의 유도체, 및 합성 지질의 가수분해에 의해 수득되는 지방산 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 지질인 자성 리포좀 나노입자의 제조방법.7. The amphipathic molecule of claim 6, wherein the amphipathic molecule is at least one selected from the group consisting of natural phospholipids, hydrogenated products of natural lipids, synthetic lipids, derivatives of synthetic lipids, and fatty acid mixtures obtained by hydrolysis of synthetic lipids. Method for producing magnetic liposome nanoparticles that are lipids.

8. 위 6에 있어서, 철 전구체는 Fe3 +이온을 포함하는 화합물인 자성 리포좀 나노입자의 제조방법.8. In the above 6, the iron precursor is a method for producing a magnetic liposome nanoparticles containing a Fe 3 + ion.

9. 위 6에 있어서, 용매는 알콜계 용매인 자성 리포좀 나노입자의 제조방법.9. In the above 6, wherein the solvent is an alcohol solvent solvent magnetic liposome nanoparticles manufacturing method.

10. 위 5에 있어서, 실리카 전구체는 테트라메틸오르쏘 실리케이트, 테트라에틸오르쏘 실리케이트 또는 이들의 혼합물인 자성 리포좀 나노입자의 제조방법.10. The method according to the above 5, wherein the silica precursor is tetramethyl ortho silicate, tetraethyl ortho silicate or a mixture thereof.

11. 위 5에 있어서, 실리카 전구체는 pH 5 이하에서 리포좀 입자 용액에 적가하는 자성 리포좀 나노입자의 제조방법. 11. The method according to the above 5, wherein the silica precursor is dropwise added to the liposome particle solution at pH 5 or less.

12. 위 5에 있어서, 실리카 전구체는 한방울씩 적가하는 자성 리포좀 나노입자의 제조방법. 12. In the above 5, the silica precursor is dropwise dropwise dropwise magnetic liposome nanoparticles manufacturing method.

13. 위 5에 있어서, 실리카 전구체는 적가 후에 600 내지 700 rpm으로 교반하는 단계를 추가로 포함하는 자성 리포좀 나노입자의 제조방법. 13. In the above 5, wherein the silica precursor is added dropwise after stirring at 600 to 700 rpm method for producing a magnetic liposome nanoparticles.

14. 위 5에 있어서, 환원은 700 ~ 900℃에서 수행되는 자성 리포좀 나노입자의 제조방법.
14. In the above 5, the method of producing magnetic liposome nanoparticles reduction is carried out at 700 ~ 900 ℃.

본 발명의 자성 리포좀 나노입자는 표면이 실리카로 코팅되어 다양한 기능기를 결합이 용이하므로 특정한 물질과의 상호작용을 통해 원하는 물질의 흡착 또는 탈착이 가능하다. 또한, 자성을 띄고 있어 결합한 특정 물질을 운반해서 특정한 장소에 방출시킬 수 있는 이점이 있다.Since the magnetic liposome nanoparticles of the present invention are coated with silica to facilitate various functional groups, the magnetic liposome nanoparticles can be adsorbed or desorbed through a specific material. In addition, the magnetic properties have the advantage of being able to transport the specific material bound to be released to a specific place.

따라서, 본 발명의 자성 리포좀 나노입자는 의약품, 항체등의 전달물질에 사용하기 위한 소재이며, 의학 분야 뿐만아니라 중금속의 분리 같은 환경분야 등의 다양한 분야에서 유용하게 사용될 수 있다. Therefore, the magnetic liposome nanoparticles of the present invention are materials for use in delivery materials such as pharmaceuticals and antibodies, and can be usefully used in various fields such as the medical field as well as the environmental field such as the separation of heavy metals.

또한 본 발명의 자성 리포좀 입자는 제조방법이 간단하여 대량 생산에 용이하다.
In addition, the magnetic liposome particles of the present invention are easy to mass production because of the simple manufacturing method.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 자성 리포좀 나노입자의 제조방법을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 철전구체가 포함된 리포좀과 이를 실리카로 코팅한 후의 리포좀의 투과전자현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 표면에 실리카가 코팅된 자성 리포좀 나노입자의 장방출형전자현미경사진(왼쪽)과 사진을 토대로 계산한 입자의 크기분포도(오른쪽)를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 리포좀, Fe3 +이 함침된 리포좀 및 표면에 실리카가 코팅된 리포좀의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 실리카가 코팅된 리포좀의 열무게분석 그래프를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 Fe3+ 이온이 함침된 리포좀을 800℃에서 2시간 동안 수소기체로 환원시켜 자성을 갖는 띠는 자성 리포좀 나노입자를 나타낸 것이다.1 illustrates a method of preparing magnetic liposome nanoparticles according to an embodiment of the present invention.
Figure 2 shows a transmission electron micrograph of a liposome containing an iron precursor and a liposome after coating it with silica according to an embodiment of the present invention.
Figure 3 shows the size distribution (right) of the particles calculated on the basis of long-release electron micrographs (left) and photographs of the magnetic liposome nanoparticles coated with silica according to an embodiment of the present invention.
Figure 4 shows the FT-IR spectrum of liposomes, Fe 3 + impregnated liposomes and silica-coated liposomes according to an embodiment of the present invention.
Figure 5 shows a thermogravimetric analysis graph of the silica-coated liposomes according to an embodiment of the present invention.
FIG. 6 shows a band-shaped magnetic liposome nanoparticle having magnetic properties by reducing the Fe 3+ ion-impregnated liposome with hydrogen gas at 800 ° C. for 2 hours according to an embodiment of the present invention.

본 발명은 양친매성 분자 및 철을 포함하는 리포좀 입자 및 상기 입자 외부에 실리카가 코팅된 자성 리포좀 나노입자에 관한 것이다.The present invention relates to liposome particles comprising an amphiphilic molecule and iron and magnetic liposome nanoparticles coated with silica on the outside of the particles.

또한 본 발명은 양친매성 분자 용액에 철 전구체 수용액을 혼합하여 리포좀 입자 용액를 제조하는 단계; 상기 리포좀 입자 용액에 실리카 전구체를 적가하여 표면에 실리카가 코팅된 리포좀 입자를 제조하는 단계; 및 상기 실리카가 코팅된 리포좀 입자를 수소기체 분위기 하에서 환원하여 자성 리포좀 나노입자를 제조하는 단계를 포함하는 자성 리포좀 나노입자의 제조방법에 관한 것이다..
In another aspect, the present invention is to prepare a liposome particle solution by mixing the iron precursor aqueous solution to the amphiphilic molecular solution; Preparing a liposome particle coated with silica on a surface by dropwise adding a silica precursor to the liposome particle solution; And reducing the silica-coated liposome particles under a hydrogen gas atmosphere to produce magnetic liposome nanoparticles.

이하 본 발명에 따른 자성 리포좀 나노입자의 제조 단계를 도 1을 참고하여 살펴보면 다음과 같다.Hereinafter, the manufacturing steps of the magnetic liposome nanoparticles according to the present invention will be described with reference to FIG. 1.

본 발명은 양친매성 분자 용액에 철 전구체 수용액을 혼합하여 리포좀 입자 분산액를 제조한다. 종래 리포좀을 구성하고 있는 인지질 분자 내의 인산 음이온 간의 정전기적 반발력을 감소시키기 위해 사용되는 Na+ 대신에 철 전구체(Fe3+)을 사용한다.The present invention prepares liposome particle dispersion by mixing the iron precursor aqueous solution to the amphiphilic molecular solution. Iron precursors (Fe 3+ ) are used in place of Na + , which is used to reduce the electrostatic repulsion between phosphate anions in phospholipid molecules that make up conventional liposomes.

양친매성 분자 용액은 양친매성 분자가 용매에 용해된 것이다. 이때 용매는 양친매성 분자를 용해시킬 수 있는 것이면 특별히 한정하지 않으며, 바람직하기로는 알콜계, 보다 바람직하기로는 메탄올을 사용하는 것이 좋다.Amphiphilic molecular solutions are those in which amphiphilic molecules are dissolved in a solvent. At this time, the solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the amphiphilic molecules, preferably alcohol, more preferably methanol.

양친매성 분자는 당 분야에서 일반적으로 사용되는 것으로 특별히 한정하지 않으며, 일례로 인지질을 사용할 수 있다.Amphiphilic molecules are generally used in the art, and are not particularly limited. For example, phospholipids may be used.

구체적으로 포스파티딜콜린(레시틴), 대두 레시틴, 리조레시틴 (lysolecithin), 스핑고마이엘린(sphingomyelin), 포스파티딘산, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탄올아민, 디포스파티딜글리세롤, 카르디오리핀 (cardiolipin), 플라즈마로겐로부터 선택되는 천연 인지질; 천연인지질의 수소첨가 생성물; 디세틸포스페이트, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디올레오일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜세린, 엘레오스테아로일포스파티딜콜린, 엘레오스테아로일포스파티딜에탄올아민 및 엘레오스테아로 일포스파티딜세린의 합성 지질; 합성 지질의 유도체; 및 합성 지질의 가수분해에 의해 수득되는 지방산 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 지질이 사용될 수 있다. 바람직하기로 포스파티딜콜린을 사용하는 것이 좋다.Specifically, phosphatidylcholine (lecithin), soy lecithin, lysolecithin, sphingomyelin, phosphatidine acid, phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, phosphatidylethanolamine, diphosphatidylglycerol, cardiolipin (cardiolipin) ), Natural phospholipid selected from plasmagen; Hydrogenated products of natural phospholipids; Dicetylophosphate, distearoylphosphatidylcholine, dioleoylphosphatidylethanolamine, dipalmitoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylethanolamine, dipalmitoylphosphatidylserine, eleostaroylphosphatidylcholine, eleostaloylolamine, Synthetic lipids of osteophosphatidylserine; Derivatives of synthetic lipids; And one or more lipids selected from fatty acid mixtures obtained by hydrolysis of synthetic lipids. Preferably, phosphatidylcholine is used.

철 전구체는 당 분야에서 일반적으로 사용되는 것으로 특별히 한정하지는 않으나, 일례로 Fe3 +이온을 포함하는 화합물을 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 FeCl3를 사용하는 것이 좋다. 이러한 철 전구체는 수용액 상으로 사용한다.Iron precursor is not particularly limited to the one commonly used in the art, may be used a compound containing Fe 3 + ions as an example, preferably, it is better to use a FeCl 3 decided. This iron precursor is used in the aqueous phase.

리포좀 입자 분산액은 양친매성 분자, 철 전구체 및 용매를 포함하며, 양친매성 분자 1 중량에 대하여 철 전구체(0.1M Fe3 + 함유 수용액) 8 ? 12 중량비, 용매 8 ? 12 중량비 범위로 혼합된다.Liposome particle dispersion is an amphiphilic molecule, an iron precursor and a solvent, an iron precursor (Fe 3 + 0.1M-containing aqueous solution) with respect to the weight of the amphipathic molecule 1 8? 12 weight ratio, solvent 8? Mixed in a 12 weight ratio range.

철 전구체의 함량이 8 중량비 미만이면 그 양이 미미하여 자성의 효과 발생이 어려우며 12 중량비를 초과하는 경우에는 리포좀 입자의 제조가 용이하지 않은 문제가 있다.If the content of the iron precursor is less than 8% by weight, the amount is insignificant, it is difficult to produce a magnetic effect, if the content exceeds 12% by weight there is a problem that the production of liposome particles is not easy.

또한 용매의 함량이 8 중량비 미만이면 양친매성 분자의 분산이 용이하지 않아 입자 형성이 어려우며 12 중량비를 초과하는 경우에는 제조되는 입자의 수율이 낮아 경제적이지 못한 문제가 있다.In addition, when the content of the solvent is less than 8% by weight of the amphiphilic molecule is not easy to disperse the particles are difficult to form, if the amount exceeds 12 by weight, the yield of the particles produced is not economical problem.

다음으로 상기 리포좀 입자 용액에 실리카 전구체를 적가하여 표면에 실리카가 코팅된 리포좀 입자를 제조한다.Next, a silica precursor is added dropwise to the liposome particle solution to prepare silica-coated liposome particles.

리포좀 입자 표면에 실리카 물질의 유기 기능을 부여하는 것은 표면 극성(친수성, 소수성, 게스트 분자와의 결합)의 조절, 표면 반응성의 변화, 외부 공격으로부터 표면 보호, 물질의 벌크 특성(기계적, 과학적 특성) 변화 등을 할 수 있게 하기 위한 것이다.Imparting the organic function of silica material to the surface of liposome particles is controlled by surface polarity (hydrophilicity, hydrophobicity, binding to guest molecules), changes in surface reactivity, surface protection from external attack, bulk properties of the material (mechanical and scientific properties) It is to enable change and the like.

실리카는 비정질 실리카와 같이 표면에 많은 실라놀(Si-OH) 그룹이 존재하는데, 이는 유기 기능성을 고정시킬 수 있는 지점으로서의 역할을 한다. 유기 그룹으로의 표면 변화는 실라놀 그룹이 에탄올 등과의 에스테르화 반응을 일으킬 가능성이 있음에도 불구하고, 규화작용(silicification)을 통해 이루어진다. Silica, like amorphous silica, has many silanol (Si-OH) groups on its surface, which serves as a point to fix organic functionality. The surface change to the organic group is made through silicification, although the silanol group is likely to cause an esterification reaction with ethanol or the like.

실리카 전구체는 테트라메틸오르쏘 실리케이트, 테트라에틸오르쏘 실리케이트 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하기로는 테트라메틸오르쏘 실리케이트를 사용하는 것이 좋다.The silica precursor may use tetramethylortho silicate, tetraethylortho silicate or mixtures thereof, preferably tetramethylortho silicate.

실리카 전구체의 적가는 상기 리포좀 입자 용액에 알콜계 용매(에탄올 등)를 혼합하여 리포좀 입자를 분산시킨 후 주사기를 이용하여 천천히 한방울씩 적가한다.The dropwise addition of the silica precursor is mixed with an alcohol-based solvent (ethanol, etc.) in the liposome particle solution to disperse the liposome particles, and slowly dropwise dropwise using a syringe.

이때, 리포좀 입자 용액은 pH 5이하, 바람직하기로는 pH 2.5 내지 3.5 이하의 산성 용액 조건에서 실리카 전구체를 적가한다. 통상 실리카 코팅시 흔히 사용되는 암모니아수를 이용한 염기성 조건하에서의 반응은 생성된 리포좀 자체를 파괴하는 경향이 있으므로 산성 용액 조건에서 수행한다.At this time, the liposome particle solution is added dropwise silica precursor under acidic solution conditions of pH 5 or less, preferably pH 2.5 to 3.5 or less. The reaction under basic conditions using ammonia water, which is commonly used in silica coating, is generally carried out under acidic solution conditions because it tends to destroy the resulting liposomes themselves.

적가가 끝난 후에는 상온에서 격렬하게 바람직하기로는 600 내지 700 rpm의 속도로 교반한다. 교반은 5시간 이상, 바람직하기로는 6 내지 7시간 동안 수행한다. 반응이 끝난 후 용액의 pH는 약 3정도 정도를 유지한다.After the dropping, the mixture is stirred vigorously at room temperature, preferably at a speed of 600 to 700 rpm. Agitation is carried out for at least 5 hours, preferably for 6 to 7 hours. After the reaction, the pH of the solution is maintained at about 3.

이후에 반응용액을 3500 내지 4500 rpm에서 약 10분 동안 원심분리시킨 후 여액을 버리고 침전물을 따로 골라내어 반응하지 않은 실리카 전구체를 제거하기 위해 알콜계 용매(에탄올 등)로 3회 이상 세척한다. 공기 중에서 밤새 건조시켜 철 이온(Fe3 +이온)이 함침되고 표면에 실리카가 코팅된 구형의 리포좀 나노입자를 얻는다. 이때, 구형의 리포좀 나노입자의 크기는 대략 400 내지 600 nm정도였다. Thereafter, the reaction solution is centrifuged at 3500 to 4500 rpm for about 10 minutes, the filtrate is discarded, and the precipitate is separated out and washed three times with an alcohol solvent (such as ethanol) to remove unreacted silica precursor. Dried overnight in air to iron ions (Fe + 3 ion) is obtained for the impregnation of the liposomal nanoparticles coated on the surface of spherical silica. At this time, the size of the spherical liposome nanoparticles was about 400 to 600 nm.

상기 실리카가 코팅된 리포좀 입자를 수소기체 분위기 하에서 환원하여 자성 리포좀 나노입자를 제조한다.The silica-coated liposome particles are reduced in a hydrogen gas atmosphere to prepare magnetic liposome nanoparticles.

환원은 700 내지 900 ℃, 바람직하기로는 약 800 ℃에서 1 내지 3시간 동안 수행하여 철 이온을 환원시킨다. 이때 리포좀 나노입자는 철 이온(Fe3 +)의 환원으로 엷은 갈색에서 검은색으로 변한다. The reduction is carried out at 700 to 900 ° C., preferably at about 800 ° C. for 1 to 3 hours to reduce the iron ions. The liposomal nanoparticle is changed to black in a light brown-reduction of iron ions (Fe + 3).

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연하다.
Hereinafter, preferred examples are provided to aid the understanding of the present invention, but the following examples are merely for exemplifying the present invention, and it will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications can be made within the scope and spirit of the present invention. It is natural that such variations and modifications fall within the scope of the appended claims.

실시예Example 1 :  One : 리포좀Liposome 제조 Produce

FeCl3를 증류수에 녹여 0.1 M FeCl3 수용액을 제조하였다. 별도로 메탄올 50g에 레시틴(le에 t앨 t 5 g앨 넣어 녹여 레시틴 용액을 제조하였다.FeCl 3 was dissolved in distilled water to prepare a 0.1 M FeCl 3 aqueous solution. Separately, lecithin was dissolved in 50 g of methanol (le t 5 g in allel to prepare a lecithin solution).

상기 레시틴 용액에 0.1 M FeCl3 수용액 45 g을 가한 후 흔들어 준 후 정치시켜 리포좀 입자 용액을 제조하였다.
45 g of 0.1 M FeCl 3 aqueous solution was added to the lecithin solution, and then shaken to prepare a liposome particle solution.

실시예Example 2 :  2 : 리포좀Liposome 입자의 표면의 실리카 코팅 Silica coating of the surface of the particles

상기 제조예 1의 리포좀 입자 용액 10g에 에탄올 50g을 넣고 자석교반기로 잘 저어 리포좀 입자 분산액을 제조하였다.50 g of ethanol was added to 10 g of the liposome particle solution of Preparation Example 1, and stirred well with a magnetic stirrer to prepare a liposome particle dispersion.

리포좀 입자 분산액을 상온에서 격렬하게 교반하면서 테트라에틸오르쏘 실리케이트 (tetraethyl orthosilicate,TEOS) 2 mL를 천천히 약 12 분의 시간내에서 나누어 한 방울씩 적가하였다. 이때 반응 용액은 상온에서 6시간 동안 교반시켜 주었다.While liposome particle dispersion was vigorously stirred at room temperature, 2 mL of tetraethyl orthosilicate (TEOS) was slowly added dropwise dropwise in about 12 minutes. At this time, the reaction solution was stirred for 6 hours at room temperature.

상기 반응 용액을 원심분리기로 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리한 후 여액은 버리고 침전물을 에탄올로 3번 세척하였다. 세척한 생성물을 공기중에서 건조시켜 실리카가 코팅된 구형 리포좀 나노입자를 제조하였다.
The reaction solution was centrifuged at 4000 rpm for 10 minutes with a centrifuge and the filtrate was discarded and the precipitate was washed three times with ethanol. The washed product was dried in air to prepare spherical liposome nanoparticles coated with silica.

실시예Example 3 : 자성  3: magnetic 리포좀Liposome 나노입자의 제조 Preparation of Nanoparticles

상기 실리카가 코팅된 구형 리포좀 나노입자를 밀폐된 용기에 넣고 800℃에서 2시간 동안 수소기체를 흘려 주었다. 이후 상온으로 냉각시켜 검은색의 분말의 자성 리포좀 나노입자를 제조하였다.
The silica coated spherical liposome nanoparticles were placed in a sealed container and hydrogen gas was flowed at 800 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature to prepare a magnetic powder of black liposome nanoparticles.

도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 철전구체가 포함된 리포좀과 이를 실리카로 코팅한 후의 리포좀의 투과전자현미경 사진을 나타낸 것으로, 실리카 코팅 이후에도 구형의 리포좀 나노입자가 유지됨을 확인할 수 있다. 2 shows a transmission electron microscope photograph of a liposome containing an iron precursor and a liposome after coating it with silica according to an embodiment of the present invention, and it can be seen that spherical liposome nanoparticles are maintained even after silica coating.

도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 표면에 실리카가 코팅된 자성 리포좀 나노입자의 장방출형전자현미경사진(왼쪽)과 사진을 토대로 계산한 입자의 크기분포도(오른쪽)를 나타낸 것으로, 제조된 자성 리포좀 나노입자의 직경이 400 내지 600 ㎚ 범위를 유지함을 확인할 수 있었다.Figure 3 shows the size distribution (right) of the particles calculated on the basis of long-release electron micrographs (left) and photographs of the magnetic liposome nanoparticles coated with silica according to an embodiment of the present invention, the prepared It was confirmed that the diameter of the magnetic liposome nanoparticles was maintained in the 400 to 600 nm range.

도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 리포좀, Fe3 +이 함침된 리포좀 및 표면에 실리카가 코팅된 리포좀의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 것으로, 각각의 물질이 제조되었음을 확인할 수 있었다.Figure 4 shows the FT-IR spectrum of liposomes, Fe 3 + impregnated liposomes and silica-coated liposomes according to an embodiment of the present invention, it was confirmed that each material was prepared.

도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 실리카가 코팅된 리포좀의 열무게분석 그래프를 나타낸 것으로, 0℃ ~ 700℃에서는 실리카가 코팅된 리포좀의 수분과 유기물인 리포좀이 손실됨을 볼 수 있었으며 약 10%의 손실을 확인할 수 있었다. 5 is a graph showing a thermogravimetric analysis of silica coated liposomes according to one embodiment of the present invention. At 0 ° C. to 700 ° C., the moisture and organic matter of the silica coated liposomes were lost. A loss of% could be confirmed.

도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 Fe3 + 이온이 함침된 리포좀을 열적 변화가 없고 안정한 800℃에서 2시간 동안 수소기체로 환원시켜 입자가 자성을 갖는다는 것을 확인한 것이다.6 is confirmed that by reducing the thermal variation without the Fe + 3 ions is impregnated liposomes according to one embodiment of the present invention in the stable 800 ℃ with hydrogen gas for 2 hours, the particles having magnetism.

Claims (14)

포스파티딜콜린(레시틴), 대두 레시틴, 리조레시틴 (lysolecithin), 스핑고마이엘린(sphingomyelin), 포스파티딘산, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탄올아민, 디포스파티딜글리세롤, 카르디오리핀 (cardiolipin), 플라즈마로겐로부터 선택되는 천연 인지질; 천연인지질의 수소첨가 생성물; 디세틸포스페이트, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디올레오일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜세린, 엘레오스테아로일포스파티딜콜린, 엘레오스테아로일포스파티딜에탄올아민 및 엘레오스테아로 일포스파티딜세린의 합성 지질; 합성 지질의 유도체; 및 합성 지질의 가수분해에 의해 수득되는 지방산 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 양친매성 분자 및 철을 포함하는 리포좀 입자 및 상기 입자 외부에 실리카가 코팅된 것으로, 상기 철은 양친매성 분자 1 중량에 대하여 8 ? 12 중량비로 포함하는 것인 자성 리포좀 나노입자.
Phosphatidylcholine (lecithin), soy lecithin, lysolecithin, sphingomyelin, phosphatidine acid, phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, phosphatidyl inositol, phosphatidylethanolamine, diphosphatidylglycerol, cardiolipin (cardiolipin), Natural phospholipids selected from plasmalogens; Hydrogenated products of natural phospholipids; Dicetylophosphate, distearoylphosphatidylcholine, dioleoylphosphatidylethanolamine, dipalmitoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylethanolamine, dipalmitoylphosphatidylserine, eleostaroylphosphatidylcholine, eleostaloylolamine, Synthetic lipids of osteophosphatidylserine; Derivatives of synthetic lipids; And liposome particles comprising iron and at least one amphiphilic molecule selected from a fatty acid mixture obtained by hydrolysis of synthetic lipids and silica coated on the outside of the particles, wherein the iron is based on 1 weight of the amphipathic molecule. ? Magnetic liposome nanoparticles comprising 12 by weight.
청구항 1에 있어서, 자성 리포좀 나노입자는 직경이 400 내지 600 ㎚인 자성 리포좀 나노입자.
The magnetic liposome nanoparticle of claim 1, wherein the magnetic liposome nanoparticle has a diameter of 400 to 600 nm.
삭제delete 삭제delete 양친매성 분자 용액에 0.1M Fe3+ 함유 철 전구체 수용액을 혼합하여, 양친매성 분자, 철 전구체(0.1M Fe3+ 함유 수용액)및 용매는 1 : 8 ? 12 중량비 : 8 ? 12 중량비 범위로 혼합되는 리포좀 입자 용액를 제조하는 단계;
상기 리포좀 입자 용액에 실리카 전구체를 적가 후, 600 내지 700 rpm으로 교반하여 표면에 실리카가 코팅된 리포좀 입자를 제조하는 단계; 및
상기 실리카가 코팅된 리포좀 입자를 수소기체 분위기 하에서 700 내지 900 ℃에서 1 내지 3시간 동안 환원하여 자성 리포좀 나노입자를 제조하는 단계를 포함하는 자성 리포좀 나노입자의 제조방법.
Amphipathic a mixture of 0.1M Fe 3+ iron-containing precursor solution to the molecular solution, an amphipathic molecule, iron precursor (Fe 3+ aqueous solution containing 0.1M) and the solvent is from 1: 8? 12 weight ratio: 8? Preparing a liposome particle solution mixed in a 12 weight ratio range;
Adding a silica precursor to the liposome particle solution and stirring the solution at 600 to 700 rpm to produce silica coated liposome particles on the surface; And
Reducing the silica-coated liposome particles in a hydrogen gas atmosphere at 700 to 900 ℃ for 1 to 3 hours to produce a magnetic liposome nanoparticles comprising the steps of producing magnetic liposome nanoparticles.
삭제delete 청구항 5에 있어서, 양친매성 분자는 포스파티딜콜린(레시틴), 대두 레시틴, 리조레시틴 (lysolecithin), 스핑고마이엘린(sphingomyelin), 포스파티딘산, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탄올아민, 디포스파티딜글리세롤, 카르디오리핀 (cardiolipin), 플라즈마로겐로부터 선택되는 천연 인지질; 천연인지질의 수소첨가 생성물; 디세틸포스페이트, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디올레오일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜세린, 엘레오스테아로일포스파티딜콜린, 엘레오스테아로일포스파티딜에탄올아민 및 엘레오스테아로 일포스파티딜세린의 합성 지질; 합성 지질의 유도체; 및 합성 지질의 가수분해에 의해 수득되는 지방산 혼합물로부터 선택되는 1종 이상인 자성 리포좀 나노입자의 제조방법.
The method according to claim 5, wherein the amphiphilic molecule is phosphatidylcholine (lecithin), soy lecithin, lysolecithin, sphingomyelin, phosphatidic acid, phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, phosphatidyl inositol, phosphatidylethanolamine, diphosphatidyl Natural phospholipids selected from glycerol, cardiolipin, plasmogen; Hydrogenated products of natural phospholipids; Dicetylophosphate, distearoylphosphatidylcholine, dioleoylphosphatidylethanolamine, dipalmitoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylethanolamine, dipalmitoylphosphatidylserine, eleostaroylphosphatidylcholine, eleostaloylolamine, Synthetic lipids of osteophosphatidylserine; Derivatives of synthetic lipids; And at least one magnetic liposome nanoparticle selected from fatty acid mixtures obtained by hydrolysis of synthetic lipids.
삭제delete 청구항 5에 있어서, 용매는 알콜계 용매인 자성 리포좀 나노입자의 제조방법.
The method of claim 5, wherein the solvent is an alcoholic solvent.
청구항 5에 있어서, 실리카 전구체는 테트라메틸오르쏘 실리케이트, 테트라에틸오르쏘 실리케이트 또는 이들의 혼합물인 자성 리포좀 나노입자의 제조방법.
The method of claim 5, wherein the silica precursor is tetramethylortho silicate, tetraethylortho silicate or a mixture thereof.
청구항 5에 있어서, 실리카 전구체는 pH 5 이하에서 리포좀 입자 용액에 적가하는 자성 리포좀 나노입자의 제조방법.
The method of claim 5, wherein the silica precursor is added dropwise to the liposome particle solution at a pH of 5 or less.
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