KR101161151B1

KR101161151B1 - 전기 분사를 이용한 스텐트 또는 생체 이식물의 코팅 방법

Info

Publication number: KR101161151B1
Application number: KR1020090115872A
Authority: KR
Inventors: 한동근; 박귀덕; 김재진; 박철호; 조성배
Original assignee: 한국과학기술연구원
Priority date: 2009-11-27
Filing date: 2009-11-27
Publication date: 2012-07-02
Also published as: KR20110059214A

Abstract

본 발명은 (a) 코팅 용액을 분사 노즐에 공급하는 공정, (b) 고전압을 인가하여 상기 코팅 용액을 하전시키는 공정, 및 (c) 하전된 코팅 용액을 분사 노즐을 이용하여 분사하여 스텐트 또는 생체 이식물의 표면을 코팅하는 공정을 포함하는, 스텐트 또는 생체 이식물의 표면 코팅 방법, 상기 방법에 이용되는 전기 분사 코팅 장치, 및 표면 코팅된 스텐트 또는 생체 이식물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에서는 코팅 두께를 나노미터부터 마이크로미터 수준까지 조절할 수 있고, 다층 구조의 코팅을 형성시킬 수 있으며, 약물 방출형 기능성 코팅을 할 수 있으므로, 다양한 물질의 표면을 코팅하여 부가 가치가 높은 스텐트 또는 생체 이식물을 제공할 수 있다.

스텐트, 생체 이식물, 전기 분사, 코팅, 고분자, 약물, 생리 활성 물질

Description

전기 분사를 이용한 스텐트 또는 생체 이식물의 코팅 방법 {COATING METHOD FOR STENTS OR BIOMEDICAL IMPLANTS BY ELECTROSPRAY}

본 발명은 스텐트, 카테터(catheter), 임플란트 등과 같은 다양한 형태의 생체 이식물(biomedical implants)의 표면에 대한 전기 분사 코팅 방법 및 장치에 관한 것이다.

인간 및 동물의 혈관과 다른 강(cavity) 및 루멘(lumen)이 좁아져 있거나 벽면이 손상된 경우에는 스텐트를 이용하여 내부를 확장시킴으로써 원활한 혈류를 유도하는 것이 일반적인데, 이러한 용도로 사용되는 스텐트는 이식 가능한 튜브 형태 또는 그물망 형태의 관형(mesh tube) 장치이다.

현재까지 금속 소재로 제조된 스텐트는 시술 후 혈전 형성으로 인한 급성 폐쇄, 혈관 내벽에 대한 외상적 손상에 의한 내막 증식의 유도, 재협착, 이식 후 염증 반응을 일으킬 수 있고, 심한 경우 조직 괴사를 유발할 수도 있다. 이러한 생리학적 문제점을 보완 또는 제거하기 위하여 생체 적합성 고분자 물질 및 활성 약물을 스텐트 표면에 도입하려는 시도가 다양하게 이루어지고 있다.

특히 코팅은 간단한 공정으로 고기능성을 부여할 수 있는 방법이기 때문에, 다양한 생체 이식물에 적용되고 있다. 코팅 공정으로는 기계식 코팅, 가스 스프레이 코팅, 디핑(dipping), 분극 코팅(polarized coating), 정전 코팅(electrostatic coating) 등이 알려져 있다. 그러나 이러한 코팅법은 스텐트를 비롯한 기타의 생체 이식물, 특히 3차원 형태의 구조물 코팅 시에 내외면에 불균일하게 코팅될 뿐만 아니라, 코팅의 두께의 조절이 어렵다는 단점이 있다. 또한, 웨빙(webbing) 또는 스트링잉(stringing)이 없는 반복 코팅이 어렵고, 치료 성분의 첨가 역시 쉽지 않는 것으로 보고되고 있다.

최근 미국등록 특허 제6569099호, 대한민국 공개 특허공보 제10-2008-0041209호 및 제10-2008-0040728호에서는 초음파 코팅(ultrasound coating)법을 스텐트에 대한 코팅에 적용한 예를 보여주고 있으나, 코팅 두께의 불균일, 웨빙(webbing), 스트링잉(stringing), 미도금(bare spot), 치료 성분 소모, 과분사(over spray), 치료 성분의 유량 체적 제어의 어려움, 접착 문제 등의 문제점이 있다.

분사되는 미립자는 균일한 방울 크기 분포와 수십 마이크로 이하의 직경을 가져야 균일한 코팅이 이루어진다. 이러한 조건을 만족시키는 방법으로서 전기 분사 기술이 있다. 전기 분사에서는 고전압 하에서 액체 표면에 전하가 발생하고, 이들 전하 사이의 반발력에 의하여 입자 크기가 매우 작아지고, 입자의 크기 분포 또한 균일하게 된다. 이러한 전기 분사의 원리는 단백질 등에 대한 질량분석 분야의 전기 분사 이온화[electrospray ionization (ESI)][Fenn, J.B., Mann, M., Meng, C. K., Wong, S.F., Whitehouse, C.M., Science, 1989, 246, 64.], 용액 미립화 분 야의 전기수력학적 분사(electrohydrodynamic spray) [Cloupeau, M., Recipes for use of EHD spraying in cone-jet mode and notes on corona discharge elects, J. Aerosol Science, 1994, 25, 1143], 도장 분야의 정전 분무(electrostatic spray)[미국 특허 제 4,380,321호 및 미국 특허 제4,009,829호], 나노 섬유 분야의 전기방사(electrospinning)[대한민국 공개 특허공보 제2003-93892호, 대한민국 공개 특허공보 제2004-16320호], 전기 분사 방식의 박막 코팅[대한민국 공개 특허공보 제2007-13128호] 등에 적용되고 있다.

그러나, 의료용 스텐트나 생체 이식물은 3차원의 복잡한 구조를 가지고 있기 때문에 의료용 스텐트 및 생체 이식물의 코팅에 적용함에 있어서는 해결하여야 하는 문제점이 아직 많다. 예를 들면, 3차원 스텐트의 표면을 코팅하고자 하는 경우, 노즐의 위치 및 설치, 균일한 코팅을 위한 스텐트의 회전 등의 문제를 해결하여야 한다. 또한, 더욱이 코팅 물질에 따라 적합한 장치가 선택되어야 하고, 스텐트 또는 생체 이식물에 약물을 함침시키는 경우에는 약물의 용출 속도가 조절되어야 한다.

본 발명은 상기한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 전기 분사법을 이용하는 스텐트 또는 생체 이식물의 표면 코팅 방법, 상기 방법에 사용하기 위한 전기 분사 코팅 장치, 및 전기 분사법을 이용하여 표면 코팅 스텐트 또는 생체 이식물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 상기 목적은 다음의 것들에 의하여 달성된다.

(1) (a) 코팅 용액을 분사 노즐에 공급하는 공정, (b) 고전압을 인가하여 상기 코팅 용액을 하전시키는 공정, 및 (c) 하전된 코팅 용액을 분사 노즐을 이용하여 분사하여 스텐트 또는 생체 이식물의 표면을 코팅하는 공정을 포함하는, 스텐트 또는 생체 이식물의 표면 코팅 방법.

(2) (a) 코팅 용액을 분사 노즐에 공급하는 공정, (b) 고전압을 인가하여 상기 코팅 용액을 하전시키는 공정, (c) 하전된 코팅 용액을 분사 노즐을 이용하여 분사하여 스텐트 또는 생체 이식물의 표면을 코팅하는 공정을 포함하는, 전기 분사를 이용하는 표면 코팅 스텐트 또는 생체 이식물의 제조 방법.

(3) 1종 이상의 코팅 용액을 공급하는 용액 공급부, 고전압을 인가하여 상기 코팅 용액을 하전시키는 고전압 제공부, 하전된 코팅 용액을 수송하여 미립자 형태로 분사하는 1개 이상의 분사 노즐, 스텐트 또는 생체 이식물을 고정, 회전 및 이동시킬 수 있는 모터를 포함하는 전기 분사 코팅 장치.

본 발명에 따라 3차원 스텐트 또는 생체 이식물에 균일한 표면 및 약물이 함침된 고기능성 전기 분사 코팅법이 제공되었다. 스텐트 또는 생체 이식물의 표면에 대한 본 발명에 따른 전기 분사 코팅법은 균일한 표면 코팅이 가능하고, 다양한 기능성을 부여할 수 있으며, 코팅의 두께를 수십 나노미터에서 수십 마이크로미터까지 조절할 수 있고, 다층 구조로 이루어진 기능성 코팅이 가능하다.

또한, 본 발명에서는 간단한 코팅 장치를 사용하기 때문에 생산비 절감을 가져올 수 있다. 본 발명에 따른 전기 분사를 이용한 스텐트 또는 생체 이식물의 코팅 방법 및 이를 위한 장치는 신기능 부여, 고부가 가치 제품 생산을 가능할 뿐만 아니라 공정의 단순함을 통해 생산비의 절감 효과를 기대할 수 있다.

본 발명은 (a) 코팅 용액을 분사 노즐에 공급하는 공정, (b) 고전압을 인가하여 상기 코팅 용액을 하전시키는 공정, 및 (c) 하전된 코팅 용액을 분사 노즐을 이용하여 분사하여 스텐트 또는 생체 이식물의 표면을 코팅하는 공정을 포함하는, 스텐트 또는 생체 이식물의 표면 코팅 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 (a) 코팅 용액을 분사 노즐에 공급하는 공정, (b) 고전압을 인가하여 상기 코팅 용액을 하전시키는 공정, (c) 하전된 코팅 용액을 분사 노즐을 이용하여 분사하여 스텐트 또는 생체 이식물의 표면을 코팅하는 공정을 포함하는, 전기 분사를 이용하는 표면 코팅 스텐트 또는 생체 이식물의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 스텐트 및 생체 이식물은 스테인리스 스틸, 코발트 크롬, 탄탈륨, 티타늄, 니티놀, 금, 백금, 은, 마그네슘 및 이들의 합금으로 구성된 군에서 선택되는 금속류; 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리-L-락트산(poly-L-lactic acid, PLLA), 폴리-D,L-락트산(poly-D,L-lactic acid, PDLLA), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(polylactic-co-glycolic acid, PLGA), 폴리-ε-카프로락톤(poly-ε-caprolactone, PCL), 폴리아미노산(polyaminoic acid), 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르 및 이들의 공중합체로 구성된 군에서 선택되는 생분해성 고분자; 알지네이트(alginate), 키토산(chitosan), 아가로스(agarose), 콜라겐(collagen) 및 엘라스틴(elastin)으로 구성된 군에서 선택되는 천연 고분자; 폴리스티렌(polystyrene), 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylate), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리디메틸플로라이드(polydimethylfloride), 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane) 및 폴리테트라플루오로에틸렌(polytetrafluoroethylene)으로 구성된 군에서 선택되는 비분해성 고분자; 및 이들의 조합 중의 어느 한 가지 재료로 이루어진 것일 수 있다.

상기 공정 (a)에서는 용액 공급부 내의 저장조에 저장되어 있는 코팅 용액에 압력을 가하거나, 코팅 용액을 일정한 속도로 밀어서 코팅 용액을 공급한다.

코팅 용액은 이송 펌프를 이용하여 저장조로부터 분사 노즐까지, 바람직하게는 일정한 속도 및 압력으로 수송된다. 수송 속도는 0.001-50 ml/h, 바람직하게는 0.1-20 ml/h이다. 수송 속도가 0.001 ml/h 미만이면 코팅이 잘 되지 않으며, 50 ml/h를 넘으면 너무 과도한 코팅이 되어 바람직하지 않다.

상기 공정 (b)에서는 교류 또는 직류 고전압 장치를 이용하여 고전압을 인가한다. 상기 고전압은 단위 거리(cm)당 0.1-30 kV로 할 수 있다. 전압이 0.1 kV 미만이면 코팅이 약하게 되고, 30 kV를 넘으면 코팅이 불균일하게 되어 바람직하지 않다.

고전압은 분사 노즐에 또는 코팅 용액에 직접 인가될 수 있다. 예컨대, 고전압은 분사 노즐에 직접 연결되어 있는 고전압 인가 장치에 의하여, 코팅 용액의 이동 중에 접촉하는 금속 물질에 의하여, 또는 중심이 분사 노즐의 중심과 동일하게 되도록 배치된 링 구조체에 의하여 인가될 수 있다. 대안으로서, 고전압은 코팅 용액이 저장되어 있는 저장조에 직접 인가될 수도 있다.

상기 분사 노즐은 튜브 또는 노즐 형태일 수 있고, 그 내경은 0.001-10 mm이고, 외경이 0.002-30 mm인 것이 좋은데, 이는 분사 노즐의 내경과 외경이 이 범위보다 작으면 코팅액이 분사되기 어렵고, 너무 크면 코팅액을 조절하기가 쉽지 않기 때문이다.

상기 코팅 용액은 고분자, 치료용 약물, 생리 활성 물질 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 물질이 유기 용매, 물 또는 이들의 혼합물에 용해, 유화 또는 현탁되어 있는 것이다.

상기 유기 용매는 아세톤, 다이옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 자일렌, 벤젠 및 헥사플루오로이소프로판올로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것이다. 필요한 경우, 온도를 올려서 고체상의 코팅 재료를 액체 상태로 변화시켜서 사용할 수 있다.

상기 코팅 용액이 고분자와, 치료용 약물 또는 생리 활성 물질을 함유하는 경우, 0.01-50 중량%의 고분자와, 0.001-50 중량%의 치료용 약물 또는 생리 활성 물질을 함유하는 것이 좋다. 고분자, 치료용 약물 또는 생리 활성 물질의 함량이 이 범위보다 적으면 코팅 효과가 적고, 지나치게 많으면 독성 등의 부작용을 나타낼 수 있어서 바람직하지 않다.

상기 고분자는 폴리글리콜산(PGA), 폴리-L-락트산(PLLA), 폴리-D,L-락트산(PDLLA), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르 및 이들의 공중합체로 구성된 군에서 선택되는 생분해성 고분자; 알지네이트, 키토산, 아가로스, 콜라겐 및 엘라스틴으로 구성된 군에서 선택되는 천연 고분자; 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리우레탄, 폴리디메틸플로라이드, 폴리디메틸실록산 및 폴리테트라플루오로에틸렌으로 구성된 군에서 선택되는 비분해성 고분자 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것일 수 있다.

또한, 상기 코팅 용액은 세라믹 물질을 더 함유하는 것일 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 세라믹은 인산칼슘계(calcium phosphates) 세라믹, 생활성 유리(bioactive glasses) 또는 이들의 복합체일 수 있고, 특히 하이드록시아파타이트(HA), 제삼인산칼슘(TCP), 제사인산칼슘(TTCP), 제이인산칼슘(DCPA), 유리 세라믹(glass ceramics) 또는 이들의 복합체, 실리카/글라스, 실리카/인산칼슘계 복합체 등을 들 수 있다. 이들 세라믹 물질은 코팅에 조직 적합성을 부여하거나, 약물 또는 생리 활성 물질을 전달하는 역할을 한다.

상기 치료 약물은 덱사메타손(dexamethasone), 파클리탁셀(paclitaxel), 시롤리무스(sirolimus), 타크로리무스(tacrolimus), 미코페놀릴산(mycophenolic acid), 에스트라디올(estradiol), 질소 산화물(nitric oxide, NO) 공여자(donor) 및 내피 프로제니터(endothelial progenitor) 세포(EPC) 항체로 구성된 군에서 선택되는 것일 수 있고, 상기 생리 활성 물질은 맥관 내피 성장 인자(vascular endotherial growth factor, VEGF), 섬유모세포 성장 인자(fibroblast growth factor, FGF), 골 형태 발생 단백질 (bone morphogenetic protein, BMP), 성장 분화 인자(growth differentiation factor, GDF), 변환(transforming) 성장 인자-β (TGF-β), 인슐린 유사 성장 인자 (IGF), 표피(epidermal) 성장 인자(EGF), 신경 세포(neuron) 성장 인자(NGF), 간세포(hepatocyte) 성장 인자(HGF), 혈소판 유도(platelet-derived) 성장 인자(PDGF) 등의 성장 인자일 수 있다.

본 발명에서는 서로 상이한 2종 이상의 코팅 용액을 사용하여 스텐트 또는 생체 이식물의 표면에 다층 구조의 코팅을 형성시킬 수 있는데, 이 경우 공정 (c)에서는 하나 이상의 분사 노즐을 사용하여 2종 이상의 코팅 용액을 각각 독립적으로 동시에 또는 단계적으로 전기 분사함으로서 다층 구조의 코팅을 형성시킬 수 있다.

단층의 코팅에서 코팅의 두께는 간단하게 분사되는 용액의 부피 (또는 시간)를 늘림으로써 조절된다. 이는 분사된 미립자들이 스텐트 또는 금속 이식물의 표면에 계속 적층된다는 것을 의미한다. 따라서 제1 코팅 용액을 임의의 시간 동안 전기 분사하여 코팅한 다음, 제2 코팅 용액을 전기 분사하면 간단하게 이층 구조로 코팅할 수 있다. 나아가, 제2 코팅 용액을 전기 분사하여 코팅한 다음, 제3 코팅 용액을 전기 분사하면 삼층 구조로 코팅할 수 있다. 이때 각 코팅 용액의 분사 시간 및 부피를 조절함으로써, 각 층의 두께를 간편하게 조절할 수 있다. 이러한 과정을 반복하면 다층 구조체를 제조할 수 있다.

또한, 본 발명에서는 상기 공정 (c)에서 고분자를 함유하는 코팅 용액을 코팅하고, 이어서 치료용 약물 또는 생리 활성 물질과 고분자를 함께 함유하는 코팅 용액을 코팅할 수도 있다. 이때 코팅 용액에 적당한 고분자를 첨가하면 약물의 용출 속도를 제어할 수 있다. 약물 용출 속도를 제어하기 위한 물질로는 앞에서 기술한 것과 같은 생분해성 고분자, 비분해성 고분자, 또는 세라믹과 같은 무기물 등을 사용할 수 있다. 이때 고분자는 코팅 용액에 대하여 0.001-95 중량%, 바람직하게는 0.01-50 중량%로, 치료용 약물 또는 생리 활성 물질은 0.00001-99 중량%, 바람직하게는 0.001-50 중량%로 첨가될 수 있다.

또한, 본 발명은 1종 이상의 코팅 용액을 공급하는 용액 공급부, 고전압을 인가하여 상기 코팅 용액을 하전시키는 고전압 제공부, 하전된 코팅 용액을 수송하여 미립자 형태로 분사하는 1개 이상의 분사 노즐, 스텐트 또는 생체 이식물을 고정, 회전 및 이동시킬 수 있는 모터를 포함하는 전기 분사 코팅 장치에 관한 것이다.

상기 용액 공급부는 코팅 용액 저장조를 포함할 수 있다. 또한, 용액 공급부는 저장조에 압력을 가하여 코팅 용액이 공급되도록 하거나 또는 코팅 용액을 일정한 속도로 밀어주는 수단, 예를 들면 이송 펌프를 포함할 수 있다.

상기 고전압 제공부는 교류 또는 직류 고전압 장치를 포함하는 것으로서, 분사 노즐에 고전압을 인가하는 수단, 코팅 용액의 수송 중에 코팅 용액과 접촉하여 고전압을 인가하는 금속 물질, 코팅 용액 저장조에 고전압을 인가하는 수단, 또는 분사 노즐과 중심이 동일하게 되도록 배치된 링 구조의 구조체를 포함할 수 있다.

상기 분사 노즐은 튜브 또는 노즐 형태로서, 그 내경이 0.001-10 mm이고, 외경이 0.002-30 mm로 되어 있다. 분사노즐의 재질은 스텐레스 스틸, 구리, 금, 은, 실리콘 고무, 테프론, 폴리프로펠렌(polypropylene) 및 폴리에틸렌(polyethylene)으로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 재료로 만들어진 것이다.

고전압 하에서 전기 분사된 미립자를 스텐트 또는 생체 이식물 표면에 균일하게 코팅하기 위해서는 멘들(mendle)을 이용하여 스텐트 또는 생체 이식물을 고정시키고, 또한 회전 및/또는 왕복 운동이 가능한 동력부(모터)를 필요로 한다. 이때 전기 분사 장치의 축을 분사 노즐과 수직으로 고정시키는 것이 바람직하다. 회전 속도는 0.1-10000 rpm, 바람직하게는 100-500 rpm이고, 좌우 이동 속도는 0-1000 회/분, 바람직하게는 10-100 회/분이 좋다.

도 1은 본 발명에 따라 전기 분사 코팅법을 이용하여 스텐트 또는 생체 이식물의 표면 코팅 방법 및 장치에 관한 모식도이다.

실시예

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 스텐트에 대한 생체 적합성 고분자의 코팅

폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA)를 다이옥산에 0.01-10 중량%의 농도로 용해시킨 코팅 용액을 준비하였다. 분사 노즐로는 내경이 0.01-0.5 mm인 스테인레스 스틸 재질의 튜브 형 노즐을 사용하였다. 직류의 양전하 고전압부를 사용하여 전압을 단위 거리(cm)당 10 kV로 하고, 분사 노즐부터 스텐트까지의 거리는 5 cm로 하고, 수송 펌프를 이용하여 용액의 수송 속도를 10 ml/h로 하여 스테인레스 스틸 스텐트에 전기 분사 코팅을 실시하였다.

전기 분사 시간 및 부피를 조절함으로써 코팅 두께를 1 나노미터부터 1,000 마이크로미터 수준까지 조절하였다. 도 2는 전기 분사 부피에 따른 코팅 두께를 도시한 것이다.

실시예 2: 약물 방출 스텐트의 제조

시롤리무스(sirolimus)를 0.001-50 중량% 농도로 다이옥산에 용해시킨 고분자 코팅 용액을 준비하였다. 상기 코팅 용액을 실시예 1에 기재된 것과 동일한 조건에서 전기 분사하여, 코발트-크롬 스텐트의 표면에 약물이 함유된 고분자 코팅층을 형성시켰다. 상기 고분자로는 PLGA, PLLA 및 PCL을 각각 중량비 0.01-50%로 사용하였다.

코팅 용액의 수송 속도를 0.1-10 ml/h로 하여 전기 분사하여, 코팅 두께가 10 μm가 되도록 하였다.

코팅 후에 코팅된 약물 방출 스텐트를 PBS 용액에 넣고, 자외선분광분석기를 이용하여 용출되는 약물을 정량하였다. 또한 제조된 약물 방출 스텐트의 관상동맥 동물 실험 결과, 미처리 금속 스텐트에 비하여 재협착이 현저하게 감소하였다.

실시예 3: 다중층 코팅 약물 방출 생체 이식물의 제조

시롤리무스와 PCL을 각각 0.01-10 중량%의 농도로 다이옥산에 용해시킨 제1 코팅 용액을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 조건에서 1-30분 동안 치과 티타늄 임플란트에 전기 분사하여 제1 코팅층을 형성시켰다.

이어서, 덱사메타손(dexamethasone)과 PLGA를 각각 0.01-50 중량%의 농도로 다이옥산에 용해시킨 제2 코팅 용액을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 조건에서 1-30분 동안 전기 분사하여 상기 제1 코팅층의 위에 제2 코팅층을 형성시켰다. 제1 코팅층의 두께는 10 μm이었고, 제2 코팅층 코팅 후에, 코팅 층의 전체 두께는 20 μm이었다. 제조된 치과 임플란트의 뼈세포 배양 결과, 미처리 임플란트에 비하여 현저한 뼈세포 유도 및 성장을 나타내었다.

도 2는 본 발명의 실시예 1에서의 전기 분사 시간에 따른 코팅 두께를 도시한 것이다.

* 도면 부호에 대한 설명*

100: 용액 공급부 101: 저장조

102: 이송 펌프 103: 고전압 제공부

104: 분사 노즐

105: 스텐트 이동 및 회전 장치

106: 스텐트 및 멘들

Claims

(a) 코팅 용액을 분사 노즐에 0.1 - 20 ml/h로 공급하는 공정,

(b) 상기 분사 노즐에 직접 연결된 고전압 인가 장치에 의하여 고전압이 인가되고 상기 코팅 용액을 하전시키는 공정,

(c) 분사 노즐을 이용하여 상기 하전된 코팅 용액을 미립자 형태로 분사하는 전기 분사 코팅법을 이용하여 스텐트 또는 생체 이식물의 표면을 균일하게 코팅하는 공정을 포함하고,

상기 분사 노즐의 내경은 0.01 - 0.5 mm인 것이고, 상기 고전압은 단위 거리(cm)당 10 - 30 kV인 것이며,

상기 고전압의 인가는 상기 코팅 용액이 이동하는 동안에 접촉하는 금속 물질에 의하여, 중심이 분사 노즐의 중심과 동일하게 되도록 배치된 링 구조체에 의하여, 또는 코팅 용액에 직접 인가되는 것이며,

상기 분사 노즐은 회전 속도 100-500 rpm, 좌우 이동 속도 10-100 회/분으로 스텐트 또는 생체 이식물의 표면을 코팅하는 것인, 스텐트 또는 생체 이식물의 표면 코팅 방법.
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제1항에 있어서, 상기 스텐트 또는 생체 이식물은 스테인레스 스틸, 코발트 크롬, 탄탈륨, 티타늄, 니티놀, 금, 백금, 은, 마그네슘 및 이들의 합금으로 구성된 군에서 선택되는 금속; 폴리글리콜산, 폴리-L-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르 및 이들의 공중합체로 구성된 군에서 선택되는 생분해성 고분자; 알지네이트, 키토산, 아가로스, 콜라겐 및 엘라스틴으로 구성된 군에서 선택되는 천연고분자; 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리우레탄, 폴리디메틸플로라이드, 폴리디메틸실록산, 폴리테트라플루오로에틸렌으로 구성된 군에서 선택되는 비분해성 고분자; 또는 이들의 조합 중의 어느 한 가지로 이루어진 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 코팅 용액은 고분자, 치료용 약물 및 생리 활성 물질로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 물질이 유기 용매, 물 또는 이들의 혼합물에 용해, 유화 또는 현탁되어 있는 것인 방법.
제9항에 있어서, 상기 유기 용매는 아세톤, 다이옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 자일렌, 벤젠 및 헥사플루오로이소프로판올로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것인 방법.
제9항에 있어서, 상기 코팅 용액은 고분자와, 치료용 약물 또는 생리 활성 물질을 함유하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 상기 코팅 용액은 0.01-50 중량%의 고분자와, 0.001-50 중량%의 치료용 약물 또는 생리 활성 물질을 함유하는 것인 방법.
제9항 또는 제11항에 있어서, 상기 고분자는 폴리글리콜산, 폴리-L-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르 및 이들의 공중합체로 구성된 군에서 선택되는 생분해성 고분자; 알지네이트, 키토산, 아가로스, 콜라겐 및 엘라스틴으로 구성된 군에서 선택되는 천연 고분자; 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리우레탄, 폴리디메틸플로라이드, 폴리디메틸실록산 및 폴리테트라플루오로에틸렌으로 구성된 군에서 선택되는 비분해성 고분자 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제9항에 있어서, 상기 코팅 용액은 인산칼슘계 세라믹, 생활성 유리 또는 이 들의 복합체를 더 함유하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 서로 상이한 2종 이상의 코팅 용액을 사용하여 스텐트 또는 생체 이식물의 표면에 다층 구조의 코팅을 형성시키는 것인 방법.
제1항 또는 제15항에 있어서, 상기 공정 (c)에서는 서로 상이한 2종 이상의 코팅 용액을 각각 독립적으로 또는 단계적으로 전기 분사하여 스텐트 또는 생체 이식물의 표면에 다층 구조의 코팅을 형성시키는 것인 방법.
제16항에 있어서, 상기 공정 (c)에서는 고분자를 함유하는 코팅 용액을 먼저 코팅하고, 이어서 치료용 약물 또는 생리 활성 물질과 고분자를 함께 함유하는 코팅 용액을 코팅하는 것인 방법.
(a) 코팅 용액을 분사 노즐에 0.1 - 20 ml/h로 공급하는 공정,

(b) 상기 분사 노즐에 직접 연결된 고전압 인가 장치에 의하여 고전압이 인가되고 상기 코팅 용액을 하전시키는 공정,

(c) 분사 노즐을 이용하여 상기 하전된 코팅 용액을 미립자 형태로 분사하는 전기 분사 코팅법을 이용하여 스텐트 또는 생체 이식물의 표면을 균일하게 코팅하는 공정을 포함하고,

상기 분사 노즐의 내경은 0.01 - 0.5 mm인 것이고, 상기 고전압은 단위 거리(cm)당 10 - 30 kV인 것이고,

상기 고전압의 인가는 상기 코팅 용액이 이동하는 동안에 접촉하는 금속 물질에 의하여, 중심이 분사 노즐의 중심과 동일하게 되도록 배치된 링 구조체에 의하여, 또는 코팅 용액에 직접 인가되는 것이며,

상기 분사 노즐은 회전 속도 100-500 rpm, 좌우 이동 속도 10-100 회/분으로 스텐트 또는 생체 이식물의 표면을 코팅하는 것인,

전기 분사를 이용하여 균일하게 표면 코팅된 표면 코팅 스텐트 또는 생체 이식물의 제조 방법.
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제18항에 있어서, 상기 스텐트 또는 생체 이식물은 스테인레스 스틸, 코발트 크롬, 탄탈륨, 티타늄, 니티놀, 금, 백금, 은, 마그네슘 및 이들의 합금으로 구성 된 군에서 선택되는 금속; 폴리글리콜산, 폴리-L-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르 및 이들의 공중합체로 구성된 군에서 선택되는 생분해성 고분자; 알지네이트, 키토산, 아가로스, 콜라겐 및 엘라스틴으로 구성된 군에서 선택되는 천연고분자; 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리우레탄, 폴리디메틸플로라이드, 폴리디메틸실록산, 폴리테트라플루오로에틸렌으로 구성된 군에서 선택되는 비분해성 고분자; 또는 이들의 조합 중의 어느 한 가지로 이루어진 것인 방법.
제18항에 있어서, 상기 코팅 용액은 고분자, 치료용 약물 및 생리 활성 물질로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 물질이 유기 용매, 물 또는 이들의 혼합물에 용해, 유화 또는 현탁되어 있는 것인 방법.
제26항에 있어서, 상기 유기 용매는 아세톤, 다이옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 자일렌, 벤젠 및 헥사플루오로이소프로판올로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 것인 방법.
제26항에 있어서, 상기 코팅 용액은 고분자와, 치료용 약물 또는 생리 활성 물질을 함유하는 것인 방법.
제28항에 있어서, 상기 코팅 용액은 0.01-50 중량%의 고분자와, 0.001-50 중 량%의 치료용 약물 또는 생리 활성 물질을 함유하는 것인 방법.
제26항 또는 제28항에 있어서, 상기 고분자는 폴리글리콜산, 폴리-L-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리락트산-글리콜산 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르 및 이들의 공중합체로 구성된 군에서 선택되는 생분해성 고분자; 알지네이트, 키토산, 아가로스, 콜라겐 및 엘라스틴으로 구성된 군에서 선택되는 천연 고분자; 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리우레탄, 폴리디메틸플로라이드, 폴리디메틸실록산 및 폴리테트라플루오로에틸렌으로 구성된 군에서 선택되는 비분해성 고분자 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제26항에 있어서, 상기 코팅 용액은 인산칼슘계 세라믹, 생활성 유리 또는 이들의 복합체를 더 함유하는 것인 방법.
제18항에 있어서, 서로 상이한 2종 이상의 코팅 용액을 사용하여 스텐트 또는 생체 이식물의 표면에 다층 구조의 코팅을 형성시키는 것인 방법.
제18항 또는 제32항에 있어서, 상기 공정 (c)에서는 서로 상이한 2종 이상의 코팅 용액을 각각 독립적으로 동시에 또는 단계적으로 전기 분사하여 스텐트 또는 생체 이식물의 표면에 다층 구조의 코팅을 형성시키는 것인 방법.
제33항에 있어서, 상기 공정 (c)에서는 고분자를 함유하는 코팅 용액을 먼저 코팅하고, 이어서 치료용 약물 또는 생리 활성 물질과 고분자를 함께 함유하는 코팅 용액을 코팅하는 것인 방법.
1종 이상의 코팅 용액을 분사노즐에 0.1 - 20 ml/h로 공급하는 용액 공급부,

고전압을 인가하여 상기 코팅 용액을 하전시키는 고전압 제공부,

하전된 코팅 용액을 수송하여 미립자 형태로 분사하고, 내경은 0.01 - 0.5 mm인 1개 이상의 분사 노즐,

스텐트 또는 생체 이식물을 고정, 회전 및 이동시킬 수 있는 모터를 포함하고,

상기 고전압은 단위 거리(cm)당 10 - 30 kV이며,

상기 고전압의 인가는 상기 분사 노즐이 직접 연결된 인가장치에 의하여 이루어지며, 상기 코팅 용액이 이동하는 동안에 접촉하는 금속 물질에 의하여, 중심이 분사 노즐의 중심과 동일하게 되도록 배치된 링 구조체에 의하여, 또는 코팅 용액에 직접 인가되는 것이고,

상기 코팅 용액을 하전시켜 미립자 형태로 분사하여 스텐트 또는 생체 이식물의 표면에 균일하게 코팅하는 것이며,

상기 분사 노즐은 회전 속도가 100-500 rpm이고, 좌우 이동 속도가 10-100 회/분인 것인 전기 분사 코팅 장치.
제35항에 있어서, 상기 용액 공급부는 코팅 용액 저장조와, 코팅 용액에 압력을 가하여 코팅 용액이 공급되도록 하는 수단 또는 코팅 용액을 일정한 속도로 밀어주는 수단을 포함하는 것인 장치.
제35항에 있어서, 상기 고전압 제공부는 교류 또는 직류 고전압 장치를 포함하는 것인 장치.
제35항에 있어서, 상기 고전압 제공부는 고전압을 인가하는 수단으로서 분사 노즐에 고전압을 인가하는 수단, 코팅 용액의 수송 중에 코팅 용액과 접촉하여 고전압을 인가하는 금속 물질, 용액 공급부 내에 구비된 코팅 용액 저장조에 고전압을 인가하는 수단, 또는 분사 노즐과 중심이 동일하게 되도록 배치된 링 구조의 구조체를 포함하는 것인 장치.
제35항에 있어서, 상기 분사 노즐은 튜브 또는 노즐 형태인 장치.
제35항에 있어서, 상기 분사 노즐은 외경이 0.002-30 mm인 장치.
제35항에 있어서, 상기 분사 노즐은 스테인레스 스틸, 구리, 금, 은, 실리콘 고무, 테프론, 폴리프로펠렌 및 폴리에틸렌으로 구성된 군에서 1종 이상 선택되는 재료로 이루어진 것인 장치.
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제35항에 있어서, 스텐트 또는 생체 이식물을 고정, 회전 및 이동시킬 수 있는 모터는 고정된 스텐트 또는 생체 이식물을 회전 또는 왕복 운동시키거나, 또는 회전 및 왕복 운동을 동시에 시키는 수단을 포함하는 것인 장치.