KR101126132B1 - 항균 효과가 우수한 구강용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 비이온성 항균제를 함유하여 항균 효과가 우수한 치약 조성물에 관한 것으로, 히알루론산 및 그 금속염을 사용함으로써 비이온성 항균제의 구강내 전달 및 잔류효과를 증대시켜 충치, 잇몸 질환 및 구취 원인균의 성장을 효율적으로 억제함으로써 해당 질환을 예방 완화할 수 있도록 하였다.

비이온성항균제, 트리클로산, 티몰류, 페놀류, 히알루론산, 구취억제, 치약 조성물

Description

항균 효과가 우수한 구강용 조성물{Antibacterial Oral Composition}

본 발명은 비이온성 항균제의 구강내의 잔류시간을 연장함으로써 구강질환의 원인이 되는 세균에 보다 효과적으로 작용할 수 있도록 하는 구강용 조성물에 관한 것이다.

구강내의 세균은 플라그(plaque)를 형성하게 되는데 치아 전체에 걸쳐 생성되고 특히 잇몸과 치아 사이에 있는 플라그는 통상적인 칫솔질에 의해 잘 제거되지 않을 뿐만 아니라 석회화되어 치석으로 변하게되어 잇몸 질환을 유발시키는 원인이 된다.

이러한 플라그의 형성을 억제하기 위한 방편으로 항균제를 이용한 세균 증식 억제를 도모하는 방법이 제안되었고, 이에 따라 구강 제품에 항균제를 적용하려는 시도가 다양하게 행해졌다.

미국 특허 제4,022,880호에 따르면 항치석제로 아연화합물을 사용하고 이와 동시에 이온성 항균제를 사용할 경우 플라그의 형성이 저해됨을 제시하였다. 이 특허에 제시된 항균제로서는 양이온성인 구아나이드(guanide)와 4차암모늄 화합물, 비이온성인 할로겐화 살리시닐라이드(Halogenated salicynilide)와 할로겐화 히드 록시다이페닐 에테르(halogenated hydroxydiphenyl ether) 등을 제시하였다. 이외에도 양이온성 항균제인 클로로헥시딘(Chlorohexidine), 염화벤제토늄(Benzthonium chloride), 염화세틸피리디늄(Cetylpyridium Chloride) 등은 많은 연구가 이루어져 왔고 양치액과 같은 구강제품에 적용되어 상업적으로 많이 사용되어 온 성분이다.

그러나, 치약과 같은 제형에서는 함유되어 있는 음이온성 물질과 같이 사용되었을 경우에는 양이온성 항균제의 활성이 급격히 저하되어 항균효과가 발현되지 않는 문제가 있어, 일반적으로는 비이온성인 할로겐화 히드록시다이페닐 에테르(halogenated hydroxydiphenyl ether)의 일종인 2,4,4'-트리클로로-2'히드록시 디페틸 에테르(이하 트리클로산)에 대한 연구 및 상업적 활용이 가장 활발하게 진행되어 왔다.

미국 특허 제 4,894,220호에는 앞에서 기술한 할로겐화 살리시닐라이드(Halogenated salicynilide)와 할로겐화 히드록시다이페닐 에테르(halogenated hydroxydiphenyl ether)외에도 벤조산 에스테르(Benzoic ester), 할로겐화 카르바닐라이드(Halogenated carbanilide) 페놀 및 그 동족체, 알킬 및 아랄킬 할로페놀(Alkyl and Aralkyl Phenol) 류의 항균제가 제시되어 있으며, 대한민국 특허 제 0,396,526호 에 따르면 천연 식물로부터 분리된 잔토리졸(Xanthorrhizol)이라는 항균, 항염증 성분에 대해 소개하고 있다.

이러한 비이온성 항균제 중에서 특히 트리클로산의 구강내 잔류 효과를 향상시키기위한 다양한 시도가 있었는데, 일본 특허 제 2,806,031호에서는 특정한 분자량을 가진 알긴산을 트리클로산과 함께 배합함으로써 트리클로산의 구강내 잔류 효 과를 증대시키는 방법을 제시하였고, 대한민국 특허 제0,384,103호에서는 분자내 카르복실기를 가지고 수용액상태에서 극성을 띄는 ａ-하이드록시 프로판산, 푸마르산, DL-말레인산, 구연산, 글루콘산, DL-알라닌, DL-글루타민산 및 이들의 금속염으로 이루어진 물질과 평균 치환도가 1.2~1.6인 카르복시 알킬 셀룰로오스 및 그 염을 혼용하므로써 트리클로산의 잔류 효과를 높이는 방법을 제시하였는데, 알긴산 나트륨 및 카르복시 알킬 셀룰로오스 등의 경우에는 점막이나 치아에 대한 부착성이 그다지 높지 않기 때문에 실질적인 트리클로산 잔류 효과 상승을 기대하기 어려울 뿐만 아니라 치약의 점도를 유지하는 기본 물질로서 오랫동안 사용되어 온 물질로서 기술적인 진보성도 낮다고 할 수 있다.

또한, 미국특허 제 5,288,480호에 따르면 메틸비닐에테르-말레익 안하이드라이드 공중합체(copolymer of methylvinyl ether-maleic anhydride; 이하 PVM/MA 공중합체)가 비이온성 항균제의 구강내 전달과 잔류 효과를 향상시킬 수 있다고 하였다. 해당 성분은 의치의 접착제로 사용되는 것으로서 구강내 부착되어 잔류되는 효과는 우수할 것으로 예상되며 해당 기술에 대해서는 다수의 실험실적 임상적 효과에 대해 증명된 바가 있으며 상업적으로도 성공을 이룬 기술이라고 할 수 있다. 그러나, PVM/MA 공중합체는 불쾌한 냄새를 가지고 있고 많을 양을 적용할 시에는 물에 대한 용해도가 다소 낮아 제품을 제조함에 있어 에탄올과 같은 별도의 용제를 이용해서 충분히 용해시켜 주어야 하는 문제가 있다.

상기의 기술들이 수용성 고분자들을 사용한 것과 달리 고분자는 아니지만 상대적으로 분자량이 높으면서 친수기와 소수기를 포함하는 물질을 이용한 기술이 제 시되기도 하였는데, 대한민국 특허 공개 1998-0008210호에서는 우르소데스옥시콜린산(ursodesoxycholic acid)을 트리클로산과 배합하였을 경우에 트리클로산의 항균효과가 증대되었으며, 대한민국 특허 공개 2003-0088227호에서는 글리시리진산 디칼륨(dipotassium glycyrrhizinate)이 트리클로산의 구강내 초기 흡착과 세척 후 잔류 효과를 증대시켜 주며 그 효과는 미국특허 제 5,288,480호에서 제시한 PVM/MA 공중합체보다 우수하다고 하였다. 하지만, 우르데스옥시콜린산과 글리시리진산 디칼륨은 그 자체가 약리작용을 가지고 있는 성분이어서 무한정 사용할 수는 없는 단점이 있다.

본 발명은 비이온성 항균제의 구강내 전달 및 잔류 효과를 증대시키는 방법에 있어서 PVM/MA공중합체가 가지고 있는 단점을 보완하면서 동등 이상의 효과를 구현하기 위해 안전하고 제제학적으로 편리한 방법을 제시하고자 한다.

본 발명의 구강용 조성물은 히알루론산(Hyaluronic acid)또는 그 금속염이 트리클로산 같은 비이온성 항균제의 구강내 전달 및 잔류효과를 증대시켜 플라그의 형성을 효과적으로 억제하고 궁극적으로는 잇몸 질환의 발생 및 치석 형성을 억제시켜 준다.

본 발명의 구강용 조성물에서 사용된 히알루론산 및 그 금속염은 조성물 중 0.01% 내지 2중량%의 양으로서 사용되며 이들 농도 범위 이하에서는 그 효과가 미약하고 그 이상에서는 효과 상승 요인에 비하여 비용이 상승될 뿐만 아니라 과다한 점도가 형성되어 조성물의 사용성이 좋지 못하다.

본 발명에서 사용된 연마제들의 종류와 사용량은 침강 실리카, 실리카 겔, 지르코늄 실리케이트, 인산일수소칼슘, 무수인산일수소칼슘, 함수알루미나, 경질탄산칼슘, 중질탄산칼슘, 칼슘피로인산염, 불용성메타인산염 및 알루미늄실리케이트 중에서 선택되는 1종 이상을 치약 조성물 전체 중량의 5 내지 60 중량% 사용하여 최종 제품의 연마도가 20에서 100의 값을 나타내도록 하였으며 입자 크기도 연마제의 종류에 따라 다르지만 평균 입자경이 20마이크로 이하인 것을 사용하는 것이 바람직하다.

치약의 연마도에 대한 표준 기준은 없으나 시중에 시판되는 치약을 상대적으로 비교 분석시 약 50이하는 저연마도, 50에서 100이하는 중간연마도, 100 이상은 고연마도로 분류할 수 있으며 100이상의 연마도를 가지는 치약으로 장기간 양치할 경우 치경부마모증을 유발하여 지각과민증을 악화시킬 수 있게 되므로 되도록이면 낮은 연마도를 유지하는 것이 바람직하나 30이하의 연마도의 경우에는 프라그 제거효과가 미약하여 오히려 전체적인 구강환경의 악화를 초래할 수 있다.

치약 중 습윤제의 사용은 연고상의 제형을 만드는데 필수적인 성분으로 치약이 공기 중에 노출될 때 건조 고화되는 것을 방지하고 치약의 표면에 윤기를 제공할 뿐만 아니라 종류에 따라 양치시 감미 효과를 주는 역할을 한다.본 발명에서는 농글리세린(98%), 글리세린(85%), 소르비톨 수용액(70%), 비결정성 소르비톨 수용액(70%), 자이리톨, 폴리에틸렌글리콜류 및 프로필렌글리콜을 1종이상을 조성물 전체중량의 20 내지 70중량% 사용한다.

또한 통상적인 치약 조성물에서도 사용 목적에 따라 적당한 약효 성분을 사용할 수 있는데 치아에 불소막을 형성하여 충치균의 대사산물인 산(젖산 등)에 강하게 만드는 불화물의 사용은 치약 조성물에서 필수 성분이라 할 수 있다. 또한 치주 질환을 예방하기 위한 방법으로서 지혈 작용을 가지는 아미노카프론산, 트라넥사민산, 알란토인 및 알란토인 유도체와 여러 가지 비타민류가 동시에 사용될 수 있다.

치약 중의 결합제의 사용은 고체인 분말 성분과 액체 성분이 분리되지 않게 해주는 역할로 연고상의 치약에서는 필수적인 것이며, 수용성 고분자 라면 어떤 것이든 사용될 수 있다. 일반적으로 많이 사용되는 성분으로는 셀룰로오스로부터 유래된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 해조류로부터 추출된 카라기난류 및 미생물의 대사로부터 얻어지는 잔탄검 등을 들 수 있다.

방부제는 미생물에 대한 오염을 방지하여 치약의 보존을 장기화하는데 도움을 줄 수 있으며 대표적인 것으로 안신향산나트륨, 파라벤 류 등이 있다.

또한, 기포제의 사용은 제품의 사용감을 증진시키고 세정작용을 도와주며 기타 약효성분의 분산 및 침투를 신속하게 하고 계면 장력을 감소시킴으로써 구강내 이물질을 쉽게 떨어지게 하는 작용을 한다. 기포제로는 주로 음이온성 계면활성제인 라우릴황산나트륨이 사용되며 제형의 특성에 따라 보조적으로 비이온성 계면활성제인 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌의 공중합체(폴록사머), 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르 등이 사용된다.

그밖에 본 발명에 따른 치약 조성물의 사용감을 좋게 하기 위해 향료, 감미 제 및 색소류 등을 사용할 수 있으며 이러한 목적을 위해서는 식용 향료의 사용이 필수적이며 페파민트 오일, 스피아민트 오일, 세이지, 유칼립톨, 메틸살리실레이트 및 과일 추출물 등을 사용할 수 있다.

이하 본 발명을 실시예 및 비교예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하지는 않는다. 본 실험에서는 치약 조성물을 이용하였고 연마제는 실리카, 습윤제는 비결정성 소르비톨 수용액, 결합제는 카르복시메틸셀룰로오스, 감미제는 사카린, 기포제는 라우릴황산나트륨, 방부제는 벤조산나트륨으로 고정하고 그 성분들도 동일하게 하였으나 이들 조합을 달리하고 함량을 변화시키더라도 본 발명의 효과에 있어서의 차이는 거의 나타나지 않았다.

본 발명에서는 트리클로산의 구강내 전달 및 잔류 효과 증대를 위해 히알루론산나트륨을 사용하고 그 효과를 PVM/MA 공중합체와 비교하였다.

<실시예 1 및 비교예 1 내지 2>

(단위 : 중량 %)

구분	성분명	실시예	비교예
		1	1	2
연마제	침강실리카	20	20	20
습윤제	비결정성 소르비톨액(70%)	50	50	50
기포제	라우릴 황산나트륨	2	2	2
결합제	카르복시메틸셀룰로오스	0.8	0.8	0.8
효능 보조제	히알루론산 나트륨	0.02	-	-
	PVM/MA 공중합체	-	-	2
약효제	불화나트륨	0.22	0.22	0.22
	트리클로산	0.3	0.3	0.3
첨가제	향료	1	1	1
	사카린	0.25	0.25	0.25
용제	에탄올	-	-	1
	정제수	To 100

실험예 1: 비이온성 항균제의 치아 흡착 및 잔류 효과 평가

상기 표 1의 실시예 1와 비교예 1 내지 2의 조성물을 사용하여 항균제의 치아 흡착 및 잔류 효과를 측정하기 위하여 하이드록시아파타이트(Hydroxyapatite)를 정제성형기로 직경 10mm의 원판 형태로 제작한 뒤, 1,300℃ 에서 1시간 소결하여 하이드록시아파타이트 디스크(Disk)를 제조한 뒤 뮤신(mucin) 1% 용액에 24시간 동안 침적하여 뮤신으로 코팅이 되도록 하였다.

(1) 비이온성 항균제의 치아 흡착 효과 평가

① 실시예 1 및 비교예 1 내지 2의 치약 조성물들을 각각 타액:치약=1:2의 슬러리로 만든 다음 용기에 부은 뒤 교반을 시킨다.

② 치약 슬러리에 뮤신으로 코팅된 하이드록시아파타이트 디스크를 1시간 동안 처리하였다.

③ 처리된 하이드록시아파타이트 디스크를 정제수로 3회 세척한 뒤 메탄올을 이용하여 표면에 남아있는 트리클로산을 추출해 낸 다음 HPLC를 이용하여 정량하였다.

(2) 비이온성 항균제의 치아 잔류 효과 평가

① 실시예 1 및 비교예 1 내지 2의 치약 조성물들을 각각 타액:치약=1:2의 슬러리로 만든 다음 용기에 부은 뒤 교반을 시킨다.

② 치약 슬러리에 뮤신으로 코팅된 하이드록시아파타이트 디스크를 1시간 동안 처리하였다.

③ 처리된 하이드록시아파타이트 디스크를 정제수로 3회 세척한 뒤 다시 1% 뮤신 용액에 침적시켜 3시간 동안 처리한다.

④ 뮤신 용액에 침적시킨 하이드록시아파타이트 디스크를 정제수로 3회 세척한 뒤 메탄올을 이용하여 표면에 남아있는 항균제를 추출해 낸 다음 HPLC를 이용하여 정량하였다.

이 때의 결과는 표 2에 나타내었다

시 료		초기 흡착량(ppm)	잔류량(ppm)
실시예	1	65.3	39.5
비교예	1	12.0	5.6
	2	44.8	14.9

실시예 1과 비교예 1 및 비교예 2를 비교해 보면 실시예 1이 가장 높은 초기 흡착량과 잔류량을 가지고 있으며, 이를 바탕으로 본 발명에 따른 조성물이 비이온성 항균제를 치아 표면에 잘 전달하고 잔류 시간도 증대시키고 있음을 알 수 있다.

실험예 2: 비이온성 항균제의 점막 잔류 효과 평가

상기 표 1의 실시예 1과 비교예 1 내지 2의 조성물을 사용하여 항균제의 점막에의 잔류 효과를 측정하기 위하여 햄스터의 협낭을 이용하여 실험을 실시하였 다.

(1) 비이온성 항균제의 점막 흡착 효과 평가

① 실시예 1 및 비교예 1 내지 2의 치약 조성물들을 각각 타액:치약=1:2의 슬러리로 만든 다음 용기에 부은 뒤 교반을 시킨다.

② 햄스터 협낭을 적출하여 치약 슬러리에 30분간 처리하였다.

③ 처리된 햄스터 협낭을 3회 세척한 뒤 메탄올을 이용하여 표면에 남아있는 항균제를 추출해 낸 다음 HPLC를 이용하여 정량하였다.

(2) 비이온성 항균제의 치아 잔류 효과 평가

① 실시예 1 및 비교예 1 내지 2의 치약 조성물들을 각각 타액:치약=1:2의 슬러리로 만든 다음 용기에 부은 뒤 교반을 시킨다.

② 햄스터 협낭을 적출하여 치약 슬러리에 30분간 처리하였다.

③ 처리된 햄스터 협낭을 정제수로 3회 세척한 뒤 다시 1% 뮤신 용액에 침적시켜 3시간 동안 처리한다.

④ 뮤신 용액에 침적시킨 햄스터 협낭을 정제수로 3회 세척한 뒤 메탄올을 이용하여 표면에 남아있는 항균제를 추출해 낸 다음 HPLC를 이용하여 정량하였다.

이 때의 결과는 표 3에 나타내었다

시 료		초기 흡착량(ppm)	잔류량(ppm)
실시예	1	34.8	12.9
비교예	1	11.3	5.6
	2	35.6	13.8

실시예 1과 비교예 1 및 비교예 2를 비교해 보면 실시예 1과 비교예 2가 비슷한 초기 흡착량과 잔류량을 가지고 있으며, 이를 바탕으로 본 발명에 따른 조성물이 비이온성 항균제를 PVM/MA를 사용한 조성물과 유사한 수준으로 점막에 잘 전달하고 잔류 시간도 증대시키고 있음을 알 수 있다.

상기의 2가지 실험을 통해 히알루론산 및 그 염이 트리클로산의 치아 및 구강 점막의 흡착과 잔류 효과를 증대함을 알 수 있는데, 이는 히알루론산이 다수의 카르복실기와 하이드록실기를 보유하고 있는 독특한 구조를 갖고 있어 치아 및 점막의 흡착성이 우수하고 오랫동안 잔류가 가능할 뿐만 아니라, 소수성의 비이온성 항균제를 거대한 사슬 구조내에 잘 포획해 낼 수 있는 특성이 있기 때문인 것으로 판단된다.

본 발명은 비이온성 항균제의 구강내 전달 및 잔류 효과를 향상시킨 것으로 구강내 세균을 효과적이고 지속적으로 제거해 줌으로써 프라그의 형성을 억제하고, 이에 따라 잇몸 질환의 예방, 치석의 형성의 억제 더 나아가 입냄새 발생을 차단함으로써 종합적인 구강 건강을 증대시킬수 있다.

Claims (2)

1. 트리클로산을 함유하는 구강용 조성물에 있어서, 히알루론산 또는 그 금속염을 조성물 전체중량의 0.01 ~ 2 중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 구강용 조성물.
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