KR101076682B1 - 표면 탄성파 바이오 센서, 표면 탄성파 센서의 제조 방법 및 이를 이용한 항원 검출 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 액상에 존재하는 미량의 물질을 항원-항체 반응의 특이적 결합에 따른 반응특성을 이용하여 단백질이나 병원성 세균 등과 같은 바이오 물질을 고감도로 검출할 수 있는 표면 탄성파 바이오 센서(surface acoustic wave bio-sensor), 상기 표면 탄성파 바이오 센서를 제조하는 방법 및 이용한 바이오 물질의 검출 방법에 관한 것이다.
본 발명에 의하면, Love파의 감도가 증가함으로써 액상 중에 존재하는 단백질이나 병원성 세균과 같은 바이오 물질의 미량까지도 정확하게 검출할 수 있다.
표면 탄성파 바이오 센서, 웨이브가이드, Love파

Description

표면 탄성파 바이오 센서, 표면 탄성파 센서의 제조 방법 및 이를 이용한 항원 검출 방법{A surface acoustic wave bio-sensor, a fabrication method of the surface acoustic wave bio-sensor and a method for detection of an antigen}
본 발명은 액상에 존재하는 미량의 물질을 항원-항체 반응의 특이적 결합에 따른 반응특성을 이용하여 단백질이나 병원성 세균 등과 같은 바이오 물질을 고감도로 검출할 수 있는 표면 탄성파 바이오 센서(surface acoustic wave bio-sensor), 상기 표면 탄성파 바이오 센서를 제조하는 방법 및 이용한 바이오 물질의 검출 방법에 관한 것이다.
표면 탄성파 센서는 1965년에 White와 Voltmer가 압전 부재 위에 interdigital transducer(IDT)를 제작하여 표면파를 발생시킬 수 있게 된 이 후 신호처리 소자에 이용되고 있다. 표면 탄성파(surface acoustic wave)는 등방성(isotropic) 매질이나 압전성을 갖는 이방성(anisotropy) 매질에서 전파하게 된 다. 이때 등방성 매질은 압전성이 없기 때문에 전기 신호로부터 표면 탄성파를 발생시키거나 수신하는 것이 불가능하다. 따라서 표면 탄성파를 센서로 이용하기 위해서는 압전 부재 위에 전기적 신호를 표면 탄성파로 전화시키는 IDT(interdigital transducer)를 형성한 후 상기 IDT를 통해 표면 탄성파를 송신하거나 수신하게 된다. 이러한 표면 탄성파는 전자파의 속도에 비해 105배 정도 늦고 동일 주파수에 비해 파장도 105배 정도 짧아 센서의 소형화가 가능하며, 고체 표면에서 전파될 때 감쇠가 매우 작으며 또한 전기음향 변환기를 이용하여 안정적이고 큰 에너지를 갖는 진동을 발생시킬 수 있다.
표면 탄성파는 경계면의 조건에 따라 Rayleigh파, Love파, Lamb파, Stonely파로 구분된다. 이 중에서 센서로 이용되는 표면 탄성파는 표면을 따라 이동하는 Rayleigh파와 Love파이다. Rayleigh파는 표면이 있는 경우 언제나 발생할 수 있으며, 파의 전파방향이 반시계 타원방향이고 입자가 운동하면서 입자의 체적이 변화하는 파이다. 이에 비해 Love파는 반무한체 위에 상대적으로 약한 강성을 갖는 웨이브가이드(wave guide)층이 존재하는 경우에만 발생하며 웨이브가이드 층에 입사된 수평횡파의 다중반사에 의해서만 발생한다. Love파는 수평횡파와 같은 방향으로 전파하며 Rayleigh 파와 달리 입자의 체적변화가 없이 전파한다. 이러한 Love파는 웨이브가이드층의 표면으로 갈수록 변위가 커지므로 표면에서의 작은 하중변화에 민감하게 반응하며 액상에서 표면 탄성파 에너지의 감쇠가 상대적으로 적다는 장점이 있다.
종래에는 이러한 Love파를 이용한 표면 탄성파 센서의 웨이브가이드 층으로 SiO2를 사용하였다. 그러나 SiO2의 횡파 속도는 약 2850 m/sec이며, 이는 압전 기판으로 사용되는 석영(quartz)의 횡파 속도인 5100 m/sec와 비교할 때 속도 차이가 크지 않아 측정 감도가 그리 높지 않다는 문제가 있었다. 특히 미량의 단백질이나 병원성 세균등이 가지는 생물학적 특이성을 이용하여 이들을 검출하는 바이오 센서의 경우에는 미량의 검출 대상 물질의 존재를 정확하게 검출하여야 하므로 높은 측정 감도를 필요로 한다.
본 발명은 Love파의 특성을 이용한 표면 탄성파 바이오 센서로서 특히 액상 형태로 존재하는 단백질이나 병원성 세균등과 같은 바이오 물질에 대하여 항원-항체 반응의 특이적 결합에 따른 반응특성을 이용하여 이를 고감도로 검출할 수 있는 표면 탄성파 바이오 센서 및 이를 제조하는 방법의 제공을 목적으로 한다. 또한 이러한 표면 탄성파 바이오 센서를 이용하여 액상 등에 미량 존재하는 항원을 검출하는 방법의 제공을 또 다른 목적으로 한다.
본 발명의 과제를 해결하기 위한 제 1 측면은 Love파를 이용한 고감도 표면 탄성파 바이오 센서를 제공하는 것이다. 본 발명의 제 1 측면에 따른 표면 탄성파 바이오 센서는 압전 부재와 상기 압전 부재 상에 이격되어 형성되는 입력 IDT 및 출력 IDT와 상기 입력 IDT 및 출력 IDT를 하부에 포함하도록 상기 압전 부재 상에 형성되며 포토레지스트 물질로 구성되는 웨이브가이드 층 및 상기 웨이브가이드층 상부에 형성되며, 그 상부에 항체 고정층이 형성되는 감지층을 포함한다. 이때, 상기 압전 부재는 석영, LiTiO3, LiNbO3중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 또한 상기 포토레지스트 물질은 PMMA, Novolac, PBS, COP 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 이러한 포토레지스트 물질은 압전 부재에 비해 강성이 현저하게 작으며 따라서 웨이브가이드 층을 따라 전파되는 Love파에 대한 감도를 향상시킬 수 있다. 한편 상기 감지층은 Au을 사용할 수 있으며, 감지층 상부에 형성되는 항체 고정층은 단백질 A 또는 단백질 G로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 과제를 해결하기 위한 제 2 측면은 Love파를 이용한 고감도 표면 탄성파 바이오 센서의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 제 2 측면에 따른 표면 탄성파 바이오 센서의 형성 방법은 압전 부재 상에 제 1 금속층을 도포하고 사진식각공정을 이용하여 입력 IDT 및 출력 IDT를 형성하는 단계와 상기 압전 부재와 상기 입력 IDT 및 출력 IDT 상에 포토레지스트 물질을 포함하는 웨이브가이드 층을 도포하는 단계와 노광 및 현상 공정을 이용하여 상기 입력 IDT 및 출력 IDT의 일부가 노출되도록 상기 웨이브가이드 층을 패터닝하는 단계 및 상기 웨이브가이드 상의 입력 IDT 및 출력 IDT 사이에 항체 고정층을 형성하기 위한 제 2 금속층을 형 성하는 단계를 포함한다. 이때 상기 항체 고정층을 형성하기 위한 제 2 금속층을 형성하는 단계는 상기 웨이브가이드 층 상부에 새도우 마스크를 인가하는 단계와 제 2 금속을 도포하는 단계 및 상기 새도우 마스크를 상기 웨이브가이드 층 상부로부터 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 과제를 해결하기 위한 제 3 측면은 Love파를 이용한 고감도 표면 탄성파 바이오 센서를 이용하여 항원을 검출하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 제 3 측면에 따른 표면 탄성파 바이오 센서를 이용한 항원 검출 방법은 상기 표면 탄성파 바이오 센서에 항체 고정층 형성 물질을 공급하여 감지층 상부에 항체 고정층을 형성하는 단계와 상기 표면 탄성파 바이오 센서에 항체를 공급하여 상기 항체 고정층 상부에 항체를 고정시키는 단계 및 상기 표면 탄성파 바이오 센서에 검출 대상 항원을 공급하여 상기 검출 대상 항원을 상기 항체 고정층과 결합시키는 단계를 포함한다. 이때 상기 각 단계 중 어느 하나 이상의 단계를 수행하기 전에 상기 표면 탄성파 센서로 안정화 가스를 공급하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이러한 안정화 가스는 센서의 동작 전에 감지층의 위상신호를 안정화 시키거나 또는 센서로 공급된 후 잔류하는 항체 고정층 물질이나 항체 등을 외부로 완전히 배출시켜 보다 이러한 잔류물들에 의한 간섭을 배제하여 정확한 신호 분석을 가능하게 한다.
본 발명에 의하면, Love파의 감도가 증가함으로써 액상 중에 존재하는 단백 질이나 병원성 세균과 같은 바이오 물질의 미량까지도 정확하게 검출할 수 있다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명한다.
도 1a은 본 발명에 따른 표면 탄성파 바이오 센서의 평면도 이며, 도 1b는 사시도 이다. 도 1a 및 도 1b로부터 알 수 있듯이 본 발명에 따른 표면 탄성파 바이오 센서는 압전 부재(100), 입력 IDT(102), 출력 IDT(104), 웨이브가이드층(106) 및 감지층(108)을 포함한다.
상기 압전 부재(100)로는 외부로부터 응력이 가해질 때 전기적 분극이 유기되거나 혹은 그 반대의 현상을 나타내는 재료로서 석영 또는 LiNbO3, LiTiO3 등과 같은 산화물을 포함한다. 상기 압전 부재(100)는 단결정 형태의 압전 단결정 기판이거나 소정의 기판에 박막의 형태로 형성될 수 있으며, 압전 세라믹스가 사용될 수 있다.
IDT는 외부로부터 입력되는 전자기파를 상기 압전 부재(100)에 전달하여 표면 탄성파를 발생시키는 입력 IDT(102)와 전달되는 표면 탄성파를 수신하여 이를 전자기파로 변환시키는 출력 IDT(104)로 구성되어 있다. 본 발명에서의 IDT는 도 2a 또는 도 2b에 도시된 바와 같이 빗살무늬 구조로서 바(bar) 형태의 금속 패턴(이하 핑거라고 함)이 물리적 전기적으로 이격된 후 특정 주기를 가지고 교호로 배열되는 구조를 갖는다. 교호로 이격되어 배열되는 핑거 간에는 교류 전압이 공급되게 되며 동일한 전압이 인가되는 핑거들은 그 단부 중 바깥쪽이 모두 연결되어 있다. 이때 서로 다른 전원이 연결되는 핑거는 도 2a에 도시된 것과 같이 하나씩 교호 배열될 수도 있고(이하 싱글 IDT), 2이상의 핑거를 주기로 교호 배열 될 수 있으며 도 2b에는 일예로서 2개의 핑거를 주기로 교호 배열되는 IDT 패턴(이하 더블 IDT)이 도시되어 있다. 이러한 IDT 패턴은 압전 부재(100)상에 금속층을 도포한 후 반도체 공정에서 이용되는 사진식각공정(photo-lithography process)를 이용하여 패터닝함으로서 구현할 수 있다. 이때 핑거 사이의 간격은 작동 주파수(즉, 검출에 사용되는 Love파의 주파수)의 파장에 의해 결정되며, 작동 주파수를 λ라고 할때 싱글 IDT에서의 간격은 λ/4 가 되며, 더블 IDT에서는 λ/8 가 된다.
입력 IDT(102)의 상호 이격된 핑거간에 교류 전원을 인가하는 경우 그 하부의 압전 부재의 표면에 서로 다른 극성의 전원이 번갈아 가며 인가되게 된다. 이에 따라 압전 부재의 표면 부근에서는 인가되는 교류 전원의 극성에 따라 전기적 분극이 발생되며 이로 인해 표면 탄성파가 형성되게 된다. 한편 출력 IDT(104)에서는 상술한 입력 IDT(102)에서의 변환 원리와 반대 원리로 입력 IDT(102)로부터 전달된 표면 탄성파를 수신하여 이를 전기적 신호 형태로 변환하게 된다.
상기 웨이브가이드 층(106)은 입력 IDT(102)에서 발생된 표면 탄성파가 Love파 형태로 출력 IDT(106)에 전파되도록 안내하는 층으로서 표면 탄성파 센서의 측정감도를 결정하는 부분이다. 웨이브가이드 층은 압전 부재(100) 상에 상기 입력 IDT(102) 및 출력 IDT(104)를 하부에 포함하도록 형성한다. 이때 웨이브가이드 층(106)은 포토레지스트(photoresist) 물질을 이용하여 형성한다. 또한 상기 포토레지스트 물질은 PMMA, Novolac, PBS, COP 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 이러한 포토레지스트 물질은 하부의 압전 부재(100)에 비해 밀도가 현저하게 작아 파동의 속도가 그 하부의 압전 부재(100)에 비해 현저하게 느리다. 따라서 웨이브가이드 층을 따라 전파되는 Love파에 대한 감도를 향상시킬 수 있다.
웨이브가이드 층(106)에서의 Love파를 해석하기 위하여 등방성, 비압전 물질에서의 운동 방정식을 가정하였다. 이 때 변위(uj)는 운동 방정식에 의해 다음과 표현된다.
Figure 112008082746122-pat00001
(13)
여기서,ρ = 밀도(Kg/m3),
λ 과 μ = LamQ상수,
Sij = 변형텐서.
여기서, 아인슈타인 합표시규칙(Einstein summation convention)이 이용되었으며 변형텐서 Sij는 다음과 같이 정의된다.
Figure 112008082746122-pat00002
(14)
어떤 특정 해의 경계조건에서는 다음과 같은 형태의 응력텐서 Tij가 필요하다.
Figure 112008082746122-pat00003
(15)
여기서, i=j이면 δij=1 이고 i≠j이면 δij=0 임.
따라서 Love파를 해석하기 위해 도 3과 같이 두께 w 인 등방성 압전 부재(밀도ρs, LamQ 상수 λs 와 μs) 위에 두께 d 인 웨이브가이드 층(밀도ρl, LamQ 상수 λl 와 μl)을 갖는 구조를 가정하였다. 이때 파의 진행방향은 x1방향이고 변위는 x2방향으로 발생한다. 운동 방정식의 해는 압전 부재과 웨이브가이드 층의 경계면에서 연속인 응력텐서의 Ti3 성분과 변위 uj의 두 가지 경계조건을 만족해야 한다.
Love파에 의해 발생하는 압전 부재(us)과 웨이브가이드 층(ul)의 변위는 다음과 같은 파동 방정식을 이용하여 구할 수 있다.
Figure 112008082746122-pat00004
(16)
Figure 112008082746122-pat00005
(17)
여기서, ω = 각속도(rad/s),
ν = 위상속도(m/s),
Figure 112008082746122-pat00006
=
Figure 112008082746122-pat00007
,
Al, Bl, Cs , Ds= 상수,
Tl, Ts = 웨이브 벡터.
Love파는 Ts가 실수이고 압전 부재의 전단속도가 웨이브가이드 층의 전단속도 보다 빠르며 압전 부재의 두께(w)가 무한대 일 때 발생한다.
운동 방정식에 식 (16)을 대입하면 Tl는 다음과 같이 표현된다.
Figure 112008082746122-pat00008
(18)
운동 방정식에 식 (17)을 대입하면 Ts은 다음과 같이 표현된다.
Figure 112008082746122-pat00009
(19)
주어진 경계조건에 의해 식 (16)과 (17)의 Al, Bl, Cs, Ds 상수들이 결정된다. 첫 번째 경계조건은 x3=0인 압전 부재와 웨이브가이드 층사이의 경계면에서 변위가 연속적이라는 것이다. 이 조건에 의해 상수들은 다음과 같은 관계를 갖는다.
Figure 112008082746122-pat00010
(20)
남아있는 경계조건에 모두 관련되어 있는 응력텐서의 Ti3성분은 식 (16)과 (17)의 해의 형식으로 사용하기 위해 다음과 같이 쓸 수 있다.
Figure 112008082746122-pat00011
(21)
두 번째 경계조건은 압전 부재와 웨이브가이드 층의 경계면에서 Ti3 성분의 연속성이다. 이 조건에 의해 상수 Al, Bl, Cs , Ds 들은 다음과 같은 관계를 갖는다.
Figure 112008082746122-pat00012
(22)
여기서, ξ는 다음과 같이 정의된다.
Figure 112008082746122-pat00013
(23)
남아있는 두개의 경계조건은 x3 = w와 x3 = d이며 두개의 자유표면에서 응력의 연속성을 나타내며 다음과 같이 쓸 수 있다.
Figure 112008082746122-pat00014
(24)
Figure 112008082746122-pat00015
(25)
식 (20)과 (21), (22), (23), (24), (25)의 경계조건들을 풀면 다음과 같은 분산 방정식이 얻어진다.
Figure 112008082746122-pat00016
(26)
이 때 변위에 대한 해는 다음과 같다.
Figure 112008082746122-pat00017
Figure 112008082746122-pat00018
(27)
Figure 112008082746122-pat00019
(28)
여기서, A = 임의의 상수.
식 (26)의 분산 방정식은 높은 비선형성에도 불구하고 수치 해석적으로 풀 수 있으며 주어진 압전 부재과 웨이브가이드 층의 깊이에 대해 가능한 모든 모드에서 Love파의 위상속도를 얻을 수 있다.
Ts가 양의 실수이고 압전 부재의 두께(w)가 무한할 때, 식 (26)은 Love파에 대한 분산 방정식으로 다음과 같이 표현된다.
Figure 112008082746122-pat00020
(29)
여기서, Ts는 양의 실수이지만, 두께(w)는 유한하므로 깊이에 따라 감소하는 압전 부재의 변위에 대한 해를 갖게 되고 이것은 유한한 두께를 갖는 압전 부재에서 Love파의 해로 간주할 수 있다. 유한한 두께의 압전 기판에서 발생하는 Love파의 경우 tan(Tld)항에 의해 다양한 Love파 모드가 얻어진다. 각 모드의 시작점에서 만족해야할 경계조건은 다음과 같다.
Figure 112008082746122-pat00021
(30)
Figure 112008082746122-pat00022
(31)
도 4는 식 (26)에 식 (18)과 (19)를 대입하여 웨이브가이드 층의 두께에 따른 Love파의 위상속도 변화를 나타낸 분산곡선이다. 이때 중심 주파수(fo)는 77 MHz와 155 MHz이다. 압전 부재의 두께(w)는 700 ㎛이고 전단속도(νs)는 5100 m/s이며 밀도(ρs)는 2655 kg/m3이다. 웨이브가이드 층의 전단속도(νl)는 1100 m/s이고 밀도(ρl) 1000 kg/m3이다.
표면 탄성파 센서의 질량감도(Sm)는 식 (26)의 분산 방정식을 이용하여 식 (32)와 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112008082746122-pat00023
Figure 112008082746122-pat00024
(32)
여기서,
Figure 112008082746122-pat00025
= 웨이브가이드 층에서 발생한 질량 변화(
Figure 112008082746122-pat00026
),
Figure 112008082746122-pat00027
= 위상속도 변화(
Figure 112008082746122-pat00028
),
Figure 112008082746122-pat00029
= 웨이브가이드 층의 두께가 0일 때 위상속도(
Figure 112008082746122-pat00030
),
Z = 웨이브가이드 층의 최적 두께(
Figure 112008082746122-pat00031
).
도 5은 도 4의 분산 곡선의 기울기 변화를 이용하여 웨이브가이드 층의 두께 변화에 따른 질량감도 변화를 나타낸 것이다. 식 (26)과 (32)를 이용한 수치해석 결과, 표면 탄성파 센서의 질량감도는 웨이브가이드 층의 두께가 λ/4일 때 가장 높고 중심 주파수의 크기에 비례하는 것으로 나타났다. 즉 상기 웨이브가이드 층의 두께는 상기 웨이브가이드 층을 따라 전달되는 Love파의 파장의 1/4 배일 때 최적화 될 수 있음을 알 수 있다.
감지층(108)은 웨이브가이드 층의 상부에 형성되며, 검출하고자 하는 항원에 의한 부하하중을 웨이브가이드 층(106)에 전달함으로써 이러한 부하하중에 따른 Love파의 변화을 유도하게 된다. 상기 감지층(108)의 상부에는 표면 탄성파 바이오 센서로 공급되는 항체를 안정적으로 고정시킬 수 있는 항체 고정층이 형성되게 된다. 이때 항체 고정층은 공급되는 항체와 안정적인 결합을이룰 수 있는 물질, 예를 들어 단백질 A나 단백질 G가 감지층(108)상부에 흡착됨으로써 형성될 수 있다. 따라서 감지층(108)은 이러한 항체 고정층과 친화력이 높은 물질, 예를 들어 Au가 사용될 수 있다.
감지층(108)에 항체 고정층이 형성되고 그 상부에 항체가 형성되는 경우, 액상 속에 존재하는 항원은 상기 항체와 항원-항체 반응을 통해 항체와 결합하게 된다. 이러한 항원의 항체와의 결합이 발생하는 경우 감지층(108)에 가해지는 부하하중은 항원-항체 반응 전후로 변화를 나타내게 된다. 이러한 부하하중의 변화가 그 하부의 웨이브가이드 층(108)을 통해 전파되는 Love파에 변화를 주게 되며, 이러한 변화를 전기적 신호로 수신하여 처리함으로써 항원의 존재를 검출할 수 있게 된다. 따라서 이때 감지층(108)은 그 자체가 웨이브가이드 층(106)에 주는 부하하중을 최소로 하는 것이 바람직하다.
도 6a 내지 도 6g에는 위와 같은 표면 탄성파 바이오 센서를 이용하여 항원을 검출하는 방법을 도시하였다. 우선 표면 탄성파 바이오 센서의 감지부(108)로 감지부(108)의 위상 신호를 안정화 시키기 위한 안정화 가스(600), 예를 들어 PBS(phosphate buffered saline)을 먼저 공급한다(도 6a). 다음, 항체 고정층 물질(602), 예를 들어 단백질 A나 단백질 G를 공급하여(도 6b) 감지층(108) 상부에 항체 고정층 물질층(604)을 형성한다(도 6c). 이때 항체 고정층 물질(604)을 충분히 공급하여 감지층(108) 상부의 전면이 항체 고정층(604)으로 도포 되도록 구현하는 것이 바람직하다. 이러한 항체 고정층(604) 형성 과정이 완료된 후 다시 안정화 가스를 표면 탄성파 바이오 센서로 공급하여 감지층(600)과 결합되지 못하고 잔류하는 항체 고정층 물질을 외부로 배출 시킬 수 있다. 다음, 검출하고자 하는 항원과 항원-항체 반응이 가능한 항체(606)를 공급한다(도 6d). 이때 공급된 항체(606)는 감지층(108) 위에 형성된 항체 고정층(604)상에 고정된다(도 6e). 이러한 항체(606)의 고정 단계가 완료된 후 다시 안정화 가스를 표면 탄성파 바이오 센서로 공급하여 항체 고정층(604)상에 고정되지 못하고 잔류하는 항체(606)를 외부로 배출 시킬 수 있다. 위와 같이 항체(606)의 고정 단계가 완료되면 항원을 검출할 수 있는 준비단계가 완료된다. 만약 미지의 항원(608)을 표면 탄성파 바이오 센서에 공급하는 경우(도 6f), 이 미지의 항원이 상기 항체와 항원-항체 반응을 일으킬 수 있는 항원이라면 상기 항체와 반응하여 항원-항체 결합체를 형성하게 된다(도 6g). 이러한 항원-항체의 결합 반응으로 인하여 항원-항체 반응 전후로 감지층(108)을 통해 웨이브가이드 층에 전달되는 부하하중의 변화가 유기된다. 이러한 감지층(108)을 통한 부하하중의 변화는 감지층(108)하부의 웨이브가이드층을 통해 전파되는 Love파의 파동 특성에 변화를 주게 되며, 이러한 파동특성의 변화를 출력 IDT가 감지함으로써 항원의 존재를 검출할 수 있게 된다.
실시예
이하 본 발명의 일실시예로서 제작된 표면 탄성파 바이오 센서 및 이를 이용한 실제 항체의 검출 방법을 기술한다. 도 7a 내지 도 7j에는 본 실시예에 따른 표면 탄성파 바이오 센서의 제작 단계가 도시 되어 있다.
제작된 표면 탄성파 바이오 센서의 압전 부재로는 석영 기판(700)을 사용하였다(도 7a). 압전 단결정 기판은 표면 탄성파 특성의 재현성과 균일성이 높고 내구성이 우수하며 양산성이 좋은 장점이 있다. 표면 탄성파 바이오 센서는 압전 기판의 선정에 있어 전기-기계 결합계수(
Figure 112011005553745-pat00032
), 압전 기판의 온도 특성 및 압전 기판의 재료상수 등을 고려하여야 한다. 석영 기판은 다른 압전 단결정 기판에 비해 온도변화에 대한 주파수 변화(Temperature Coefficient of Delay : TCD)가 0에 가깝고 재료상수가 높아 고감도 센서를 구현할 수 있다.
본 실시예에서는 표면 탄성파 센서를 제작하기 위해 4 inch 42.75o ST-cut 석영 웨이퍼(Hoffman Materials Inc., USA)를 압전 기판으로 선정하였다.
석영 기판(700)을 데코넥스(deconex)와 탈이온수(deionized water)를 6대 64로 배합한 용액에서 30분간 초음파 세척을 한 다음, 탈이온수에서 30분간 초음파 세척하였다. 그 다음 이소프로필알코올(isopropyl alcohol)에서 30분간 초음파 세척을 한 후 탈이온수로 세척하고 표면에 남아 있는 물기를 질소가스로 제거한 다음 잔류 수분을 제거하기 위해 오븐에서 충분히 건조하였다.
다음, 석영 기판(700)상에 IDT 형성을 위한 금속층(702)으로 Ti 및 Au를 직류 마그네트 스퍼터링법을 이용하여 순차적으로 증착하였다(도 7b). Ti/Au 층(702)은 직류 스퍼터(A-Tech Inc., Korea)를 이용하여 Ti와 Au를 각각 200 Å(20 nm)과 1000 Å(100 nm) 씩 증착하였다. Ti는 300 Watt, 5 mtorr에서 50초간 증착하였으며 Au는 87초간 증착하였다.
다음, Ti/Au 층(702) 상부에 스핀 코팅 장치(Applied Lab Inc., Korea)를 이용하였으며 포토레지스트 막(704)을 코팅하였다(도 7c), 이때 포토레지스트 막은 AZ1512(AZ Electronic Materials Inc., USA)로 형성하였다. 포토레지스트 막(704)은 2단계로 나누어서 코팅하였으며 우선 500 rpm에서 코팅한 후 1800 rpm으로 속도를 높여 30초간 코팅하였다. 포토레지스트 막(704) 형성 완료 후 90 ℃ 오븐에서 2분간 건조하여 휘발성 솔벤트를 제거하였다.
다음, IDT 패턴(706)을 형성하기 위해 IDT용 마스크를 이용하여 노광 한 후 현상하여 패터닝된 포토레지스트 막(704a)를 형성한 후(도 7d), 플라즈마 식각공정을 수행하여 입력 IDT 및 출력 IDT(702a)를 형성하였으며 식각이 완료된 후 잔류하는 포토레지스트 막을 제거하였다(도 7e). 이때 Ti/Au 층 식각에 사용된 가스와 사용량은 Ar의 경우 40 sccm, CF4의 경우 20 sccm이며 800/80 Watt, 7 mtorr 조건에서 80초간 식각하였다. 건식 식각 후 남아있는 포토레지스트 막은 아세톤에서 5분간 초음파 세척하여 제거하였다. 본 실시예에서는 도 2b의 더블 IDT 을 이용하여 표면 탄성파 송수신 특성을 확인하였다. 형성된 IDT 패턴의 핑거 사이의 간격은 상술한 바와 같이 작동 주파수의 1/8로 결정된다. 본 실시예서 설계된 작동 주파수는 77 MHz와 155 MHz였으며, ST-cut 석영 웨이퍼에서의 횡파의 속도는 약 5100 m/s이므로 작동 주파수가 77 MHz인 경우 더블 IDT finger의 간격은 8 ㎛ 였으며, 작동 주파수가 155 MHz인 경우 더블 IDT finger의 간격은 4㎛ 였다. 또한, IDT 핑거가 겹치는 넓이를 나타내는 창폭은 약
Figure 112011005553745-pat00033
이고 입력 IDT와 출력 IDT 사이의 거리는 약
Figure 112011005553745-pat00034
로 하였다. 입력 IDT와 출력 IDT의 쌍수는 각각 40쌍으로 설계하였다.
다음, SU-8 포토레지스트 막 용액(Microchem Inc., USA)을 이용하여 웨이브가이드 층(708)을 형성하였다(도 7f). 이때 웨이브가이드 층의 형성 방법은 포토레지스트 막의 도포 방법과 동일하였다. 상술한 바와 같이 표면 탄성파 센서의 질량감도는 웨이브가이드 층의 두께가 λ/4일 때 가장 우수한다. 따라서 77 MHz 표면 탄성파 센서의 최적 웨이브가이드 층의 두께는 3.6 ㎛이고 155 MHz 표면 탄성파 센서에서는 1.8 ㎛로 계산되었다. 3.6 ㎛ 두께의 웨이브가이드 층은 2단계로 나누어서 제작되었으며 우선 500 rpm에서 코팅한 후 1000 rpm으로 속도를 높여 40초간 코팅하여 제작하였다. 1.8 ㎛ 두께의 웨이브가이드 층도 2단계로 나누어 제작되었으며 우선 500 rpm에서 코팅한 후 4000 rpm으로 속도를 높여 50초간 코팅하여 제작하였다.
SU-8 포토레지스트 막 용액을 코팅한 기판은 90 ℃ 오븐에서 2분간 건조하여 휘발성 솔벤트를 제거하였다. 그 다음 전극연결 부위를 제작하기 위한 마스크를 이용하여 자외선 광원에 30초간 노출시켰다. 노광된 기판은 SU-8 포토레지스트 막 현상액에 담가 전극연결 부위(708a)가 드러나도록 충분히 현상하였다(도 7g). 현상된 기판은 탈이온수로 세척한 후 110 ℃ hot plate에서 2 시간 동안 충분히 건조시켰다.
다음, 제작된 새도우 마스크(710)를 웨이브가이드 층(708) 상부에 인가한 후(도 7h), 직류 스퍼터를 이용하여 Au 200 Å(712) 증착한 후(도 7i), 새도우 마스크(710)를 제거하여 감지층(712a)를 형성하였다(도 7j). 새도우 마스크는 얇은 금속판을 이용하여 제작되며, 사진식각공정을 거치지 않고 금속패턴을 형성하기 위하여 이용된다.
제작 공정이 완료된 기판은 다이아몬드 절단기를 이용하여 각 소자단위로 절단하였다.
제작된 표면 탄성파 바이오 센서의 주파수 응답특성을 분석하기 위해 벡터회로망 분석기(vector network analyzer)를 이용하여 S12 파라미터를 측정하였다. 도 8은 중심 주파수가 77 MHz인 경우의 주파수 응답특성을 나타내며 도 9는 중심 주파수가 155 MHz인 경우의 주파수 응답특성을 나타낸다. 제작된 표면 탄성파 바이오 센서들은 모두 설계 주파수인 77 MHz와 155 MHz에서 중심 주파수가 측정되었으며 삽입손실은 약 25 dB인 것으로 나타났다.
도 10에는 위와 같은 방법으로 제작된 표면 탄성파 바이오 센서를 이용하여 항원을 검출하기 위한 장치가 나타나 있다. 히터(1001)가 구비된 아크릴 케이스(1002) 내부에 제작된 표면 탄성파 바이오 센서(1003)를 장착하였으며 히터(1001)는 온도 센서(1004), 자동온도조절장치(1005) 및 무접점 릴레이(1006)를 통해 25 ℃ 로 일정하에 유지되도록 제어되었다. 표면 탄성파 바이오 센서로부터의 출력 신호처리는 8720D 벡터회로망 분석기(1007)를 이용하여 수행하였으며, USB/GBIP interface high speed USB 2.0(1008)로 연결된 컴퓨터(1009)에 그 결과를 출력 및 저장하였다. 실험에 사용된 가스는 정밀 주사기 펌프(1010)를 통해 20 ㎕/min로 일정하게 공급될 수 있도록 하였다.
표면 탄성파 바이오 센서의 감지층에 형성되는 항체 고정층은 단백질 G를 이용하여 형성하였다. 항체는 anti-mouse IgG 였으며, 검출하고자 하는 항원은 mouse IgG였다. 시험 시작 전 안정화 가스인 PBS을 감지부에 공급하여 위상신호를 안정화시켰으며 단백질 G를 공급하여 감지부의 Au막과 충분히 반응시켰다. 다음, PBS만 공급하여 Au와 결합하지 않고 남아있는 단백질 G를 제거하였다. 다음, 농도가 조절된 0.5, 1, 2, 3.3, 5 ㎍/㎖ anti-mouse IgG를 이용하여 같은 방법으로 반복하여 시험하였으며, 1, 2, 3.3 ㎍/㎖ mouse IgG를 이용하여 같은 방법으로 반복하여 시험하였다. Anti-mouse IgG의 반응 실험이 끝나면 50 ㎍/㎖의 bovine serum albumin(BSA)을 공급하여 표면 탄성파 바이오 센서의 감지부에 남아있는 공간이 없도록 하여 mouse IgG가 anti-mouse IgG하고만 반응하게 하였다. 도 11에는 항원-항체 반응에 따른 표면 탄성파 바이오 센서의 실시간 위상변화가 도시되어있다. 도 11로부터 Anti-mouse IgG의 최소검출농도는 0.5 ㎍/㎖(3.3 nmol)이며 Mouse IgG의 최소검출농도는 1 ㎍/㎖ 임을 알 수 있다. 도 12에 도시된 바와 같이 본 표면 탄성파 바이오 센서의 검출 정확도는 0.9714로서 매우 높은 정확도가 구현되었다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명에 따른 표면 탄성파 바이오 센서의 평면도 및 사시도 이다.
도 2 a 및 도 2b는 싱글 IDT 및 더블 IDC의 평면도 이다.
도 3은 웨이브가이드 층에서의 Love 파 분석을 위한 모델 구조이다.
도 4는 웨이브가이드 층의 두께에 따른 Love파의 위상속도 변화를 나타낸 분산곡선이다.
도 5은 도 4의 분산 곡선의 기울기 변화를 이용하여 웨이브가이드 층의 두께 변화에 따른 질량감도 변화를 나타낸 것이다.
도 6a 내지 도 6g는 본 발명에 따른 항원 검출 방법을 도시한 것이다.
도 7a 내지 도 7j는 본 발명에 따른 표면 탄성파 바이오 센서의 제작 방법을 도시한 것이다.
도 8은 중심 주파수가 77 MHz인 경우의 주파수 응답특성을 도시한 것이다.
도 9는 중심 주파수가 155 MHz인 경우의 주파수 응답특성을 도시한 것이다.
도 10에는 본 발명에 따르는 표면 탄성파 바이오 센서를 이용하여 항원을 검출하기 위한 장치를 도시한 것이다.
도 11은 항원-항체 반응에 따른 표면 탄성파 바이오 센서의 실시간 위상변화를 도시한 것이다.
도 12는 본 발명에 따르는 표면 탄성파 바이오 센서의 검출 정확도를 도시한 것이다.
<도면의 주요 부호에 대한 간략한 설명>
100 : 압전 부재 102 : 입력 IDT
104 : 출력 IDT 106 : 웨이브가이드 층
108 : 감지층

Claims (11)

  1. 압전 부재와
    상기 압전 부재 상에 이격되어 형성되는 입력 IDT 및 출력 IDT와
    상기 입력 IDT 및 출력 IDT를 하부에 포함하도록 상기 압전 부재 상에 형성되며 포토레지스트 물질로 구성되는 웨이브가이드 층과
    상기 웨이브가이드층의 상부에 형성되며, 그 상부에 항체 고정층이 형성되는 감지층
    을 포함하는 표면 탄성파 바이오 센서.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 압전 부재는 석영, LiNbO3, LiTiO3 중 어느 하나 이상을 포함하는 표면 탄성파 바이오 센서.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 포토레지스트 물질은 PMMA, Novolac, PBS, COP 중 어느 하나를 포함하는 표면 탄성파 바이오 센서.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 포토레지스트 물질은 SU-8 포토레지스트 막을 포함하는 표면 탄성파 바이오 센서.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 웨이브가이드 층의 두께는 상기 웨이브가이드 층을 따라 전달되는 Love파의 파장의 1/4 배인 표면 탄성파 바이오 센서.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 항체 고정층은 단백질 A 또는 단백질 G로부터 형성되는 표면 탄성파 바이오 센서.
  7. 압전 부재 상에 제 1 금속층을 도포하고 사진식각공정을 이용하여 입력 IDT 및 출력 IDT를 형성하는 단계와
    상기 압전 부재와 상기 입력 IDT 및 출력 IDT 상에 포토레지스트 물질을 포함하는 웨이브가이드 층을 도포하는 단계와
    포토노광 및 현상 공정을 이용하여 상기 입력 IDT 및 출력 IDT의 일부가 노출되도록 상기 웨이브가이드 층을 패터닝하는 단계와
    상기 웨이브가이드 상의 입력 IDT 및 출력 IDT 사이에 항체 고정층을 형성하기 위한 제 2 금속층을 형성하는 단계
    를 포함하는 표면 탄성파 바이오 센서의 형성 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 포토레지스트 물질은 PMMA, Novolac, PBS, COP 중 어느 하나를 포함하는 표면 탄성파 바이오 센서의 형성 방법.
  9. 제 1 항의 표면 탄성파 바이오 센서를 이용한 항원 검출 방법으로서,
    상기 표면 탄성파 바이오 센서에 항체 고정층 형성 물질을 공급하여 감지층 상부에 상기 항체 고정층을 형성하는 단계와,
    상기 표면 탄성파 바이오 센서에 항체를 공급하여 상기 항체 고정층 상부에 항체를 고정시키는 단계와
    상기 표면 탄성파 바이오 센서에 검출 대상 항원을 공급하여 상기 검출 대상 항원을 상기 항체 고정층과 결합시키는 단계
    를 포함하는 표면 탄성파 센서를 이용한 항원 검출 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 각 단계 중 어느 하나 이상의 단계를 수행하기 전에 상기 표면 탄성파 센서로 안정화 가스를 공급하는 단계를 더 포함하는 표면 탄성파 센서를 이용한 항원 검출 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 감지층은 Au이고, 상기 항체 고정층 형성 물질은 단백질 A 또는 단백질 G를 포함하는 표면 탄성파 바이오 센서를 이용한 항원 검출 방법.
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