KR100937205B1 - 개선된 특성을 갖는 혼성물질 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성성분이 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제의 미셀 중에 담지된 활성성분-미셀의 복합체가 메조 다공성 무기 구조체의 동공 중에 혼성화된 혼성물질, 그 제조방법, 및 그 혼성물질을 포함하는 완제품을 제공한다.
메조 다공성 무기 구조체, 혼성 물질, 약물 전달체

Description

개선된 특성을 갖는 혼성물질 및 그 제조 방법{Hybrid material having improved properties and processes for the preparation thereof}
본 발명은 개선된 특성을 갖는 혼성물질 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 수난용성 약물이 용이하게 혼성화될 수 있으며 약물의 세포 내로의 전달 효율이 개선된 혼성물질 및 그 제조방법에 관한 것이다.
약물 전달체(drug delivery system)의 개발은 신약 개발에 비하여 적은 시간 및 비용이 소요되는 매력으로 인해 최근 각광받고 있는 분야이다. 대부분의 약물 전달체는 고분자 중합체, 계면활성제, 및 기타 유기물과 배합하여 내상을 형성함으로써 약물의 안정화 및 서방성을 부여하고 있다. 이러한 종래의 약물 전달체들은 활성성분의 안정화 정도, 방출, 전달, 생체적합성, 사용감 등에서 고유한 특성들이 있으나 근본적인 불안정성으로 인하여 약물 전달체에 담지된 약물의 안정성 및 약물의 방출성에 문제를 가지고 있다. 이러한 문제를 해결하기 위한 방법 중 하나로서, 전달체로서 안정성이 우수한 이산화규소로 구성된 다공성 무기 구조체의 개발이 최근 이루어지고 있다(Atos JR, Kruk M, Mercuri LP et al. "Ordered Mesoporous Silica with Large Cage-Like Pores: Structural Identification and Pore Connectivity Design by Controlling the Synthesis Temperature and Time" J Am Chem Soc 2003; 125(3):821-829). 이러한 이산화화규소로 구성된 다공성 무기 구조체는 무기 전구체 및 미셀형성농도 이상의 공중합 고분자 양이온 계면활성제의 혼합 수용액을 수열 반응시켜 유기-무기 복합체를 형성시킨 다음, 그 유기-무기 복합체를 소성처리하여 공중합 고분자 양이온 계면활성제를 제거함으로써 제조할 수 있으며, 약물을 그 다공성 무기 구조체에 혼입시키기 위해 약물의 용액에 상기 제조된 다공성 무기 구조체를 혼합하여 약물을 메조 다공성 무기 구조체에 흡착시키는 방법을 수행한다.
이러한 다공성 무기 구조체는 수용액 내에서의 안정성이 우수하며, 원료비용이 절감되며 방출속도 조절이 용이하다는 장점을 가지고 있다. 그러나, 상기 다공성 무기 구조체 중에 약물을 혼입시키기 위해서는 상기한 바와 같은 다공성 무기 구조체의 수열 합성, 소성 과정, 및 약물의 흡착 과정을 포함한 3 단계 이상의 과정에 의해 제조될 수 있어 제조과정이 복잡할 뿐만 아니라, 다공성 무기 구조체에 약물을 단지 흡착시키는 과정에 의해 약물을 혼입시키기 때문에, 상기 수난용성 약물의 전달체로 이용할 수 없다는 단점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 제조방법이 보다 간단할 뿐만 아니라, 수난용성 약물까지도 용이하게 혼입시킬 수 있으며, 약물의 전달 효율이 향상된 메조 다공성 무기 구조체를 포함한 혼성물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 메조 다공성 무기 구조체를 포함한 혼성물질을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 메조 다공성 무기 구조체를 포함한 혼성물질을 포함하는, 화장품 또는 의약품과 같은 완제품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성을 위해 연구 노력한 결과, 본 발명자들은 약물과 같은 활성성분을 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제의 미셀 중에 담지시키고, 그 미셀을 메조다공성 무기 구조체의 동공 중에 혼성화시키면, 약물이 빛과 열에 안정하면서도 서방성을 나타내어 약물의 전달 효율을 증대시킬 수 있을 뿐만 아니라, 약물을 계면활성제의 미셀 중에 담지시켜 제조하므로 수난용성 약물을 용이하게 다공성 무기 구조체 중에 혼입시킬 수 있으며, 두 단계의 공정에 의해 간단하게 제조할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 활성성분이 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제의 미셀 중에 담지된 활성성분-미셀의 복합체가 메조 다공성 무기 구조체의 동공 중에 혼성화된 혼성물질을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 혼성물질을 제조하는 방법으로서,
활성성분, 임계 미셀형성농도 이상의 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제, 및 무기 전구체의 혼합 수용액을 25 내지 40℃에서 반응시켜 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제의 미셀 중에 활성성분이 담지된 활성성분-미셀의 복합체 형성 단계; 및
상기 활성성분-미셀의 복합체가 형성된 수용액을 80 내지 130℃에서 수열 반응시켜 유기-무기 복합체를 제조하는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 활성성분이 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제의 미셀 중에 담지된 활성성분-미셀의 복합체가 메조 다공성 무기 구조체의 동공 중에 혼성화된 혼성물질을 포함하는 화장품 또는 의약품과 같은 완제품을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명이 제공하는 다공성 무기 구조체 중에 활성성분이 혼성화된 혼성물질은, 활성성분이 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제의 미셀 중에 담지된 활성성분-미셀의 복합체가 메조 다공성 무기 구조체의 동공 중에 혼성화되어 형성되는 것을 특징으로 한다. 종래의 약물 전달체로서 사용되었던 다공성 무기 구조체는 우선 다공성 무기 구조체를 공중합 고분자 계면활성제와 함께 수열 합성한 다음 소성 과정에 의해 공중합 고분자 계면활성제를 날려보내어 다공성 무기 구조체를 제조한 다음, 이후에 약물을 다공성 무기 구조체 중의 중공에 흡착시킴으로써 약물을 다공성 무기구조체에 혼입시켰기 때문에 최종 생성물에는 공중합 고분자 계면활성제가 존재하지 않았다. 그러나, 본 발명에 따른 혼성물질은 공중합 고분자 계면활성제 가 미셀을 형성하고 그 미셀 내에 약물이 담지되어 형성된 약물-미셀의 복합체가 메조 다공성 무기 구조체의 동공 중에 혼성화된 형태를 가지므로, 공중합 고분자 계면활성제가 다공성 무기 구조체의 동공 중에 그대로 존재하게 된다.
상기 혼성물질에서 다공성 무기 구조체 중에 존재하는 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제는 소수성 및 친수성의 작용기가 모두 존재하는 양쪽성 중성 계면활성제로서 생체에 독성이 없어야 한다. 이러한 생체 친화성 공중합 고분자 계명활성제는 에틸렌옥사이드 및 프로필렌옥사이드 단위체로 구성된 삼중 공중합 고분자 (EOnPOmEOn: n은 20 내지 106의 정수이며, m은 40 내지 100의 정수이다)를 포함하지만, 상기 조건을 만족시키기만 하면 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 EOnPOmEOn으로는 예를 들어 EO106PO70EO106(F127) 또는 EO20PO70EO20(P123) 등이 있으며, 이에 한정된 것은 아니다.
상기 혼성물질을 구성하는 메조 다공성 무기 구조체는 종래에 개시되어 있는 약물 전달체에 적용 가능한 임의의 메조 다공성 무기 구조체가 사용될 수 있으며, 구체적으로는 Atos JR, Kruk M, Mercuri LP et al. "Ordered Mesoporous Silica with Large Cage-Like Pores: Structural Identification and Pore Connectivity Design by Controlling the Synthesis Temperature and Time" J Am Chem Soc 2003; 125(3):821-829 에 개시되어 있는 바와 같은 메조 다공성 무기 구조체가 이용될 수 있다. 본 발명에서 "혼성 물질"이란 단순한 혼합물(mixture)이 아니라 구성 성분 사이의 화학적 결합력을 바탕으로 이루어진 물질을 말한다.
상기 메조 다공성 무기 구조체는 생체 친화력이 우수한 물질이면서, 메조 다공성 무기 구조체를 형성할 수 있는 임의의 무기 물질로 이루어질 수 있다. 구체적으로는 이산화규소 및 이산화 티타늄으로 구성된 그룹에서 선택된 물질로 이루어질 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 혼성물질을 구성하는 메조 다공성 무기 구조체는 바람직하게는 구형을 띠며, 직경은 1 내지 10 ㎛ 일 수 있다. 상기 메조 다공성 무기 구조체의 동공의 크기는 2 nm 내지 10 nm인 것이 바람직하다. Cavallaro G, Pierro P, Palumbo FS, Testa F, Pasqua L, Aiello R. "Drug delivery devices based on mesoporous silicate" Drug Deliv 2004; 11(1):41-46에서 알려진 바와 같이 메조 크기를 갖는 균일한 동공 크기는 모세관 현상(capillary condensation)으로 흡착능뿐 아니라 규칙적인 서방특성을 갖는다. 이러한 메조 크기의 동공의 존재로 인해 메조 다공성 무기 구조체는 활성물질의 흡착 및 탈착 성질을 가진다. 따라서, 이러한 동공은 상기 혼성 물질에서 활성성분 및 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제가 다공성 무기 구조체 중에 존재하는 공간으로서, 메조 다공성 무기 구조체가 활성성분 및 생체 친화성 고분자를 포함하는 혼성 물질을 이루는 것을 가능하게 하며, 따라서 이러한 균일한 동공의 존재로 인해 메조 다공성 무기 구조체는 수난용성 약물의 분산성 및 서방성 향상에 효과적으로 활용될 수 있게 된다.
본 발명이 일 구현예에 따르면, 상기 메조 다공성 무기 구조체는 3 차원의 면심입방 동공 구조(face centered pore structure)를 갖는 이산화규소로 이루어진 물질일 수 있다. 상기 메조 다공성 무기 구조체는 메조 크기의 동공으로 이루어져 있으므로, 메조 다공성 무기 구조체의 입자 크기에 비해 상대적으로 큰 표면적을 가진다.
상기 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제의 미셀 중에 담지되어 상기 혼성물질 중에 포함되는 약물로는 수난용성 약물 등이 이용될 수 있으며, 대표적으로는 C2-세라마이드, 레티놀, 토코페롤, 또는 베타 케로틴 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 본 발명에 따른 혼성물질은
활성성분, 임계 미셀형성농도 이상의 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제, 및 무기 전구체의 혼합 수용액을 25 내지 40℃에서 반응시켜 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제의 미셀 중에 활성성분이 담지된 활성성분-미셀의 복합체 형성 단계; 및
상기 활성성분-미셀의 복합체가 형성된 수용액을 80 내지 130℃에서 수열 반응시켜 유기-무기 복합체를 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 활성성분, 임계 미셀형성농도 이상의 공중합 고분자 중성 계면 활성제, 및 무기 전구체의 혼합 수용액을 25 내지 40℃ 범위에서 반응시키면, 활성성분, 특히 수난용성 약물은 생체 친화성 공중합 고분자 중성 계면활성제의 소수성 작용기에 반데르발스 인력으로 흡착되어, 상기 계면활성제의 미셀 형성 시 미셀 내부로 활성성분이 유입된다. 이와 같이 활성성분이 상기 계면활성제의 미셀 내로 적절히 유입되기 위해서는, 상기 계면활성제는 임계 미셀형성농도 이상이고, 약물은 계면활성제의 중량 대비 100% 미만인 것이 바람직하다. 반응시간은 4 내지 24 시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 미셀의 형성이 이루어지는 것과 동시에 미셀의 외피에 수용액 중에 함유된 무기 전구체의 수소 결합이 이루어진다. 예를 들어, 이산화규소 전구체를 사용할 경우 실리케이트 수산화기가 미셀의 외피에 수소 결합하여 복합 구조(supramolecular assembly)를 이루게 된다. 이러한 복합 구조를 이루기 위해서는 수용액에서의 무기 전구체 및 공중합 고분자 중성 계면 활성제가 적절한 몰비로서 혼합되어야 하며, 바람직하게는 1:0.0035~0.005의 범위로 혼합될 수 있다. 또한, 무기 전구체가 미셀의 외피에 수소결합되기 위해서는 중성이어야 하며, 무기전구체의 표면 전하(등전점 pH=2)를 중성으로 만들기를 위해 산을 부가할 수 있다. 이러한 산으로는 예를 들어 염산, 황산, 또는 인산 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
그런 다음, 활성성분-미셀의 복합체가 형성된 수용액을 80 내지 130℃에서 수열반응(hydrothermal reaction)을 수행하게 되면, 상기 무기 전구체가 미셀의 외피에 수소 결합하여 형성된 복합 구조(supramolecular assembly)에서 이산화규소 원(silcia soruce)의 수화 및 축합(hydrolysis/condensation의 sol-gel process)이 진행되어 계면활성제 미셀을 무기 물질이 둘러싸는 형태의 약물을 포함한 생체 친화성 공중합 고분자-메조 다공성 무기 구조체의 혼성체를 형성하게 된다. 이러한 유기-무기 혼성체는 구형, 층상(lamella, 예: MCM-50), 육각형(hexagonal, 예: MCM-41), 및 입방(Cubic, 예: MCM-48, SBA-16) 구조일 수 있으며, 바람직하게는 구형이다. 상기 수열반응의 온도에 따라 이후에 생성되는 메조 다공성 무기 구조체의 동공의 크기가 달라질 수 있으며, 일반적으로 수열반응의 온도가 높을수록 동공의 크기가 커지며 동공이 균일하게 형성되는 경향이 있다. 상기 수열 반응 시간은 8시간 내지 24시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명이 제공하는 상기 혼성물질은 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제의 미셀 중에 활성성분이 담지되어 다공성 무기 구조체의 동공 중에 혼입되어 있는 형태를 가지므로, 수난용성 약물이 수용액 상태에서 우수한 분산능을 가질 수 있고 고온 및 빛에 대해 안정성을 부여할 수 있으며, 서서히 방출되는 서방성을 나타내어 활성성분 자체의 독성 또는 자극성을 낮추는 것을 가능하게 하는 장점이 있다. 따라서, 본 발명이 제공하는 상기 혼성체는 매우 우수한 안정성, 안전성, 및 서방성을 갖는 약품 또는 화장품의 원료로서 사용될 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 활성성분이 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제의 미셀 중에 담지된 활성성분-미셀의 복합체가 메조 다공성 무기 구조체의 동공 중에 혼성화된 혼성물질은 활성성분이 다공성 무기 구조체 내에 혼입되어 있어 약물이 빛과 열에 안정하면서도 서방성을 나타내어 약물 자체의 독성을 낮춤과 동시에 약물의 세포로의 전달 효율을 증대시킬 수 있을 뿐만 아니라, 약물을 계면활성제의 미셀 중에 담지시켜 제조되므로 수난용성 약물을 용이하게 다공성 무기 구조체 중에 혼입시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 혼성물질은 두 단 계의 간단한 공정에 의해 제조할 수 있는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 하지만, 하기 실시예는 예시적인 것에 지나지 않으며, 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 메조 다공성 무기 구조체의 제조(1)
무기 전구체인 TEOS(Si(OCH 2 CH3)4)와 공중합 고분자 양이온 계면활성제 F127(EO106PO70EO106)을 적절한 몰비(TEOS/F127 1:0.0035)로 혼합한 수용액 80 ml에 2 M HCl 용액 20 ml를 적가하였다. 이를 각 40℃에서 3 시간동안 반응 후 100℃에서 12 시간 수열반응시켜 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제-다공성 무기 구조체의 혼성물질을 형성시켰다.
실시예 2: C 2 - 세라마이드가 혼입된 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제-다공성 무기 구조체의 혼성물질의 제조(1)
무기 전구체인 TEOS(Si(OCH 2 CH3)4), 공중합 고분자 양이온 계면활성제 F127(EO106PO70EO106), 및 C2-세라마이드가 적절한 몰비(TEOS:F127:C2-ceramide = 1:0.0035:0.15)로 혼합된 수용액 80 ml에 2 M HCl 용액을 20 ml 적가하였다. 이 혼합 수용액을 40℃에서 3 시간동안 반응시킨 후, 100℃에서 12 시간동안 수열반응 시켜 C2-세라마이드가 혼입된 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제-다공성 무기 구조체의 혼성물질을 형성시켰다.
시험예 1: 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제-다공성 무기 구조체 혼성물질의 소각 X-선 산란분석
상기 실시예 1 및 2에서 제조된 혼성물질에 대해 소각 X-선 산란분석을 수행하였다. 별도로 상기 제조된 혼성물질의 다공성을 보다 명확하게 확인하기 위하여 550℃에서 6시간동안 소성 가공을 수행하여 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제를 제거한 다음, 소각 X-선 산란분석을 수행하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1의 a 및 b는 각각 소성 가공 전의 실시예 1 및 2에서 제조된 혼성물질의 결과이고, 도 1의 c 및 d는 각각 소성 가공 후의 실시예 1 및 2에서 제조된 혼성물질의 결과이다.
도 1의 결과로부터, 본 발명의 방법에 따르면 다공성 무기 구조체가 형성됨을 확인 할 수 있었다.
시험예 2: 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제-다공성 무기 구조체의 혼성물질의 열분석
상기 실시예 1 및 2에서 제조된 혼성물질을 대상으로 열분석을 실시하였다. 측정기기로서 Rigaku TAS-100 고분해능 열분석 장치를 이용하여 35 ~ 800 ℃ 범위 에서 수행하였다. 열 변화에 따른 질량 감소 및 열적 거동을 도 2에 도시하였다.
도 2의 a에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 생성물은 두 구간에서 생체 친화성 공중합 고분자의 발열 현상으로 인한 질량 감소가 관측되었으며, 도 2의 b에 나타난 바와 같이, 실시예 2의 생성물은 세 구간에서 생체 친화성 공중합 고분자 및 C2-세라마이드의 발열 현상으로 인한 질량 감소가 관측되었다. 이는 실시예 2에서 C2-세라마이드가 혼입된 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제-다공성 무기 구조체가 성공적으로 제조되었다는 것을 의미한다.
시험예 3: 생체 친화성 공중합 고분자-다공성 무기 구조체 혼성물질의 투과 전자 현미경 관찰
상기 실시예 1 및 2에서 제조된 생체 친화성 공중합 고분자-다공성 무기 구조체 혼성물질을 전자 투시 현미경으로 관찰하고, 사진 촬영을 실시하였다. 별도로 상기 제조된 혼성물질의 다공성을 보다 명확하게 확인하기 위하여 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제를 제거하기 위해 550℃에서 6시간동안 소성 가공을 수행한 다음, 투과 전자 현미경 관찰 및 사진 촬영을 하였다.
그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3의 a 및 b는 각각 소성 가공 전의 실시예 1 및 2에서 제조된 혼성물질의 결과이고, 도 3의 c 및 d는 각각 소성 가공 후의 실시예 1 및 2에서 제조된 혼성물질의 결과이다.
실시예 1에서 제조된 생체 친화성 공중합 고분자-다공성 무기 구조체 혼성 물질은 균일한 크기 및 모양의 동공이 관찰되었으며, 실시예 2에서 제조된 C2-세라마이드가 포함된 생체 친화성 공중합 고분자-다공성 무기 구조체의 혼성물질은 실시예 1에 제조된 샘플과 비교하여 볼 때 불규칙적인 동공의 모양이 관찰되었다.
이러한 전자 투시 현미경 관측 결과에서 발견되는 실시예 1 및 2의 혼성물질 간의 동공 모양의 변화는 실시예 2에서 제조된 혼성물질이 C2 -세라마이드가 생체 친화성 공중합 고분자의 미셀 중에 담지된 다음 다공성 무기 구조체 중에 혼성화되어 이루어진 것이라는 것을 반영한다.
시험예 4: 혼성물질의 시간의 경과에 따른 세라마이드 방출량 측정
실시예 2에서 제조된 혼성물질을 각각 7 개의 시험관에 15 mg씩 칭량하여 각각 증류수 20 mL에 분산시키고 36 ℃에서 270 rpm으로 회전하는 항온 시스템에서 반응시키고, 시간의 경과에 따라 각각의 상등액에 대해 C2-세라마이드의 농도를 HPLC-ELSD로 측정하였다.
우선 C2-세라마이드의 농도에 따라 검정곡선을 만들고, 그 검정곡선을 이용하여 상기 측정된 HPLC 스펙트럼으로부터 방출량을 알아내어, C2-세라마이드가 포함된 혼성물질의 C2-세라마이드 방출량을 시간 별로 도시하였다.
그 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4의 (b)는 실시예 2에서 제조된 혼성물질의 소성 가공 전의 약물 방출의 결과이며, 도 4의 (c)는 실시예 1에서 제조된 혼성 물질을 소성 가공한 다음, 세라마이드 수용액 중에서 반응시켜 세라마이드를 동공으로의 흡착을 통해 담지한 경우의 약물 방출의 결과이다.
도 4의 결과에 따르면, 실시예 2의 혼성물질이 C2-세라마이드의 약 70%를 10 시간에 걸쳐 서서히 방출하며, 약 30시간 이상 서서히 방출하는 것으로 나타났다. 또한, 실시예 1에서 제조된 혼성물질을 소성가공 후 세라마이드를 동공으로의 흡착에 의해 담지한 혼성물질과 비교하여 볼 때 24 시간에서 20%의 방출량 증대 효과를 관측하였다. 이결과는, 본 발명에 따른 활성성분이 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제의 미셀 중에 담지된 활성성분-미셀의 복합체의 공중합 고분자 계면활성제가 방출 용매에 대하여 약물의 분산성을 효율적으로 증대시켜 주는 것으로 판단된다.
시험예 5: 세포에서의 멜라닌 색소 생성량 측정
실시예 2에서 제조된 C2-세라마이드가 함유된 생체 친화성 공중합 고분자-다공성 무기 구조체 혼성물질의 효과를 알아보기 위한 시험을 실시하였다.
murin B16 세포를 대상으로 하여, 어떠한 물질로도 전혀 처리하지 않은 경우(A), 멜라닌 색소의 발현을 위해 알파-MSH를 첨가한 대조군(B), C2-세라마이드가 혼입되지 않은 실시예 1에서 제조된 혼성물질(C), C2-세라마이드가 혼입된 실시예 2에서 제조된 혼성물질(D), 및 C2-세라마이드 단독(E)를 각각 처리한 경우 murin B16 세포에 생성된 멜라닌 색소의 양을 검출하였다. 여기서 (D)의 경우는 (E)에 사용된 C2-세라마이드의 양과 동량으로 처리 하였다. murin B16 세포는 멜라닌을 만들어 밖으로 배출하는 특성을 가지고 있으므로 일정시간 배양한 후 그 배지의 색을 관찰하면 멜라닌의 합성 정도를 판단할 수 있다. 특정 샘플의 멜라닌 합성 저해 효과를 검색하기 위해서는 기본적인 멜라닌 합성량을 충분히 증가시키는 조건에서 멜라닌이 감소하는 패턴을 관찰하기 용이하므로 대조군 (A)를 제외한 모든 경우에 murine B16 세포를 α-MSH 호르몬으로 처리하였다. 실시예 2에서 제조된 혼성물질(D)의 멜라닌 생성 억제 효과를 측정하기 위하여 0.435 μg/ml로 처리하였고, C2-세라마이드 단독(E)으로 처리한 경우와의 비교를 통하여 본 발명에 따른 혼성물질의 기술적 가치를 알아보기 위하여, C2-세라마이드를 기준으로 동일한 몰농도 10 μM/ml로 세포에 처리하여 멜라닌 양을 측정하였다. 또한, 담체(vehicle)의 위양 효과(false positive effect)를 배제하기 위하여 실시예 1에서 제조된 혼성물질(C)를 0.435 μg/ml로 처리하였다. 특정 샘플에 대하여 세포가 민감하게 반응하여 세포의 성장이나 사멸에 영향을 줄 수 있으므로 세포의 수를 세어 멜라닌 측정 값을 보정하였다. 즉 동일 세포 수에 대한 멜라닌 양으로 환산하였으며 α-MSH를 처리하지 않은 대조군(100%로 규정)과 비교하여 %로 표시하였다.
상기 각각의 그룹 (A) 내지 (E)의 결과를 도 5에 나타내었다.
알파-MSH를 첨가한 대조군(B)와 비교한 결과 (C)는 멜라닌 색소가 감소되지 않았으며,(D)가 (E) 보다는 2배 멜라닌 색소 감소 효과가 우수하였다. 이러한 결 과로부터, 본 발명에 따른 혼성물질은 세포에 대한 약물의 전달 효과가 매우 우수하다는 것을 알 수 있다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제-다공성 무기 구조체 혼성물질의 소각 X-선 산란분석의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따라 제조된 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제-다공성 무기 구조체 혼성물질의 열분석의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3는 본 발명에 따라 제조된 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제-다공성 무기 구조체 혼성물질을 전자 투과 현미경으로 관찰한 결과를 촬영한 사진이다.
도 4는 본 발명에 따라 제조된 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제-다공성 무기 구조체 혼성물질의 시간의 경과에 따른 C2-세라마이드 방출량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따라 제조된 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제-다공성 무기 구조체 혼성물질의 세포에 대한 효과를 알아보기 위해 멜라닌 색소량의 변화를 비교 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.

Claims (15)

  1. 활성성분이, 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제 EOnPOmEOn (n은 20 내지 106의 정수이며, m은 40 내지 100의 정수이다)의 미셀 중에 담지된 활성성분-미셀의 복합체가 이산화규소 또는 이산화티타늄으로 이루어진 메조 다공성 무기 구조체의 동공 중에 혼성화된 혼성물질.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 메조 다공성 무기 구조체는 구형인 것을 특징으로 하는 혼성물질.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 메조 다공성 무기 구조체의 직경은 1 내지 10 ㎛인 것을 특징으로 하는 혼성물질.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 메조 다공성 무기 구조체의 동공의 크기는 2 내지 10 nm인 것을 특징으로 하는 혼성물질.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 활성성분은 수난용성 약물인 것을 특징으로 하는 혼성물질.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 수난용성 약물은 C2-세라마이드, 레티놀, 토코페롤, 및 베타카로틴으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 혼성물질.
  9. 활성성분, 임계 미셀형성농도 이상의 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제 EOnPOmEOn (n은 20 내지 106의 정수이며, m은 40 내지 100의 정수이다), 및 무기 전구체의 혼합 수용액을 25 내지 40℃에서 반응시켜 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제의 미셀 중에 활성성분이 담지된 활성성분-미셀의 복합체를 형성하는 단계; 및
    상기 활성성분-미셀의 복합체가 형성된 수용액을 80 내지 130℃에서 수열 반응시켜 유기-무기 복합체를 제조하는 단계를 포함하는, 제 1 항 및 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 혼성물질의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 활성성분-미셀의 복합체를 형성하는 단계에서 산을 부가하여 무기 전구체의 표면 전하를 중성으로 하는 단계를 추가로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 산은 염산, 황산, 또는 인산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 상기 무기 전구체는 테트라에틸 오르토실리케이트(TEOS), 테트라메틸 오르토실리케이트(TMOS), 이산화규소, 및 소듐 실리케이트로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제 9 항에 있어서, 상기 혼합 수용액 중의 활성성분의 농도는 생체 친화성 공중합 고분자 계면활성제에 대해 100 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 9 항에 있어서, 상기 혼합액 중의 무기전구체의 생체 친화성 고분자 계면활성제에 대한 몰비는 1:0.0035 ~ 1:0.005의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항, 및 제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 혼성물질을 포함하는 완제품.
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